Damar endotelinin böyümə faktoru. Damar endotelial böyümə faktoru (VEGF insan)

Damar endotelinin böyümə faktoru (Damar endotelial böyümə faktoru, VEGF)

Quruluş və funksiya baxımından oxşar böyümə faktorları ailəsi. Müəyyən edilmiş nümayəndələrdən birincisi olan VEGF-A “vaskulotropin” (vaskulotropin, VAS) və ya damar keçiriciliyi faktoru (VPF) kimi ortaya çıxdı. Daha sonra VEGF-B, -C, -D və PIGF (Plasenta böyümə faktoru) aşkar edilmişdir.

VEGF-lər damarların böyüməsini, yayılmasını və keçiriciliyini təşviq edən mitogenlər tərəfindən ifraz olunan endotelə spesifik polipeptidlərdir. VEGF-lərin ifadəsi bir sıra stimullar, xüsusən də yüksək dozada qlükoza ilə stimullaşdırılır. VEGF-lər hiperqlikemiyanın yaratdığı mikrosirkulyasiya disfunksiyasında patogen rol oynayır. VEGF-lərin post-reseptor reaksiyalarının transduksiya mexanizmi fosfolipaz C-nin aktivləşdirilməsini əhatə edir; lakin araxidon turşusu məhsullarının sintezindən asılı olmayaraq, DAG vasitəsilə təsirin həyata keçirilməsinin mümkün yolları var.

endotelial polipeptid damarlarının böyüməsi

ENDOTELİAL DAMARLARIN BÖYÜMƏSİ FATORLARI. İzoformalar. (Damar Endotelial Böyümə Faktorları, VEGF-A, -B, -C, -D)

Struktur. Ümumi xüsusiyyətlər.

VEGF-A. Daxil olan amin turşusu qalıqlarının sayına görə fərqlənən ümumi gendən dörd izoforma əmələ gəlir: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF, MW 14-dən 42 kDa-a qədər.

İzoformalar oxşar bioloji aktivliyə malikdir, lakin heparinə yaxınlıqda fərqlənir. Onlar VEGFR-1, VEGF-2 reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqədə olduqda öz fəaliyyətlərini həyata keçirirlər (şəkil).

VEGF-A pleiotrop funksiyaları olan damar endotel hüceyrələrinin böyümə faktorunun aktivliyinə malikdir: artan miqrasiya, proliferasiya, boru hüceyrə strukturlarının formalaşması. VEGF-A-nın unikal funksiyalarına görə, keçiricilik, iltihab və angiogenez proseslərinin korrelyasiyasını həyata keçirir. VEGF-A mRNT-nin ekspressiyası damar bölgələrində və yumurtalıqlarda embriogenezin bütün mərhələlərində, ilk növbədə kapilyarlaşmaya məruz qalan hüceyrələrdə qeyd edilmişdir. Aydındır ki, amil birbaşa endoteldə sintez olunmur və onun təsiri parakrin xarakter daşıyır. VEGF-A-nın ekspressiyası makrofaqlarda, T hüceyrələrində, astrositlərdə, hamar əzələ hüceyrələrində, kardiyomiyositlərdə, endoteldə, keratinositlərdə induksiya olunur. Faktor bir sıra şişlərlə ifadə edilir. VEGF-A aktivləşməsinin əsas səbəblərindən biri hipoksiyadır.

VEGF-B. Əsasən beyində, skelet əzələlərində və böyrəklərdə ifadə edilir. VEGF-A ilə birgə ifadə A/B heterodimerləri əmələ gətirə bilər. Əvvəlkidən fərqli olaraq, VEGF-B ifadəsi hipoksiya ilə induksiya olunmur. VEGF-B-nin yetkin orqanizmin koronar damarlarının vaskulyarizasiyasında iştirakı qeyd edilmişdir. Endotel hüceyrələrində plazminogen aktivliyini tənzimləyir. VEGF-B mRNA-nın yarımxaricolma dövrünün təhlili tənzimləmənin kəskin deyil, xroniki olduğunu göstərir. VEGF-B yalnız VEGFR-1 reseptoruna bağlanır.

VEGF-C (və ya VEGF ilə əlaqəli faktor, VRF və ya VEGF-2). Ürəyin, plasentanın, ağciyərlərin, böyrəklərin, nazik bağırsaqların və yumurtalıqların yetkin hüceyrələrində ifadə edilir. Embrional inkişaf dövründə beynin mezenximasında olması qeyd edildi; venoz və limfa damar sistemlərinin inkişafında rol oynayır. Fəaliyyəti VEGFR-2 və - VEGFR-3 reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə həyata keçirir. VEGF-C və flt-4 reseptorunun ifadəsi ilkin mədə xərçəngi ilə bağlıdır (Liu et al. 2004). Faktorun antikorları in vivo olaraq antikanser terapiyasının angiogenik sınağı üçün istifadə edilə bilər (Ran et al. 2003).

VEGF-D (və ya c-fos-induksiya etdiyi böyümə faktoru, FIGF). Yetkin bir orqanizmin ağciyərlərində, ürəyində, kiçik bağırsaqlarında ifadə edilir; endotel hüceyrələrinə qarşı orta mitogen aktivliyə malikdir. Bununla belə, VEGF-D formasının tam funksiyası naməlum olaraq qalır. Faktorun fəaliyyəti əsasən VEGFR-2 və - VEGFR-3 reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə həyata keçirilir.

VEGF reseptorları. Üç reseptor VEGF ailəsinin təsirlərinə vasitəçilik edir: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Onların hər biri strukturunda IgG-yə bənzər hüceyrədənkənar motivləri və hüceyrədaxili tirozin kinaz domenini ehtiva edən III sinif reseptor tirozin kinazlarına aiddir. VEGFR-1 və VEGFR-2 endotel hüceyrələrində ifadə edilir və angiogenezdə iştirak edir. VEGFR-2 hematopoietik hüceyrələrin markeri hesab olunur. VEGFR-3 - embrional prelimfatik damarların spesifik markeri; bəzi şişlərdə müəyyən edilir.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

FİZİOLOJİ REAKSİYALAR

• tPA uPA proteazlarının induksiyası
• Qan damarlarının morfogenezi
• Damar keçiriciliyinin artması
• Monositlərin və makrofaqların kemotaksisi
• Damar endotel hüceyrələrinin differensiyası
• Mitogenez: mikrotubulların əmələ gəlməsi
• Hematopoetik kök hüceyrə etiketlənməsi
• Limfa damarlarının morfogenezi
• Limfatik endotel hüceyrələrinin diferensiasiyası
• Endotel hüceyrələrinin kemotaksisi

VEGF-lərin bioloji və tibbi aspektləri haqqında yeni məlumatlar.

• · İnkişaf etməkdə olan beyində angiogenez və neyrogenez neyronlarda və damar endotelində geniş şəkildə mövcud olan VEGF-lər və reseptorlar tərəfindən tənzimlənir (Emmanueli et al. 2003). Flt-1 tipli reseptorlar hipokampusda, aqranulyar korteksdə və striatumda yerləşir; flk-1 tipli reseptorlar neonatal beyin strukturlarında hər yerdə mövcuddur (Yang et al. 2003).
• · VEGF və flt-1 və flk-1 reseptorları söküldükdə, embrion dövrdə heyvanların yüksək ölümcül olması aşkar edilir; Bu məlumatlara əsaslanaraq, damar komponentindən asılı olmayan və böyüklərdə neyrogenezin tənzimləyicisi rolunu oynayan VEGF-lərin neyroprotektiv funksiyaları irəli sürülüb (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Siçovullarda məşqlə stimullaşdırılan hipokampal hüceyrə neyrogenezi və yaddaş funksiyaları birbaşa VEGF ifadəsi ilə bağlıdır (Fabel et al. 2003).
• · VEGF beynin işemik nahiyələrində angiogenezi artırır və nevroloji defisiti azaldır; işemik insultun kəskin mərhələsində spesifik antikorlar tərəfindən VEGF-nin blokadası qan-beyin baryerinin keçiriciliyini azaldır və hemorragik transformasiya riskini artırır (Zhang et al. 2000). Siçovulların beyin toxumalarının xroniki hipoperfuziyası VEGF mRNT-nin və peptidin özünün uzunmüddətli ifadəsinə səbəb olur ki, bu da stimullaşdırılmış angiogenezlə əlaqələndirilir (Hai et al. 2003).
• · Beynin qısamüddətli qlobal işemiyası birinci gün ərzində yetkin siçovullarda VEGF və VEGF mRNT səviyyəsinin artmasına səbəb olur. Eynilə, 10 günlük siçovullarda hipoksik beyin işemiyası neyronlarda VEGF-nin sürətlə artmasına səbəb olur. Hər iki halda VEGF-lərin ifadəsi HIF-1alfa (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) aktivləşməsi ilə əlaqələndirilir (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · VEGF onurğa beyninin mexaniki zədələnməsində damar endotel hüceyrələrinin proliferasiyasını stimullaşdırır; bu təsirlər Flk-1 və Ftl-1 reseptorlarının ifadəsi ilə həyata keçirilir. Prostaglandin E2-nin mikroinyeksiyaları VEGF aktivliyini stimullaşdırır (Skold et al. 2000). Beyin hüceyrələrinin zədələnməsi ilə aktivləşən astrositoz və sonrakı reparativ proseslər glial fibrilyar turşu zülalının (GFAP) ifadəsi ilə müşayiət olunur; reaktiv astrositoz və stimullaşdırılmış VEFG ifadəsi reparativ angiogenezdə ardıcıl addımları təşkil edir (Salhina et al. 2000).
• · VEGF qan-beyin baryerinin keçiriciliyinin dəyişməsi və onun zədələnməsindən sonra beyin ödeminin inkişafı faktorlarından biridir. VEGF ifraz edən neytrofillərin zədələnmiş nahiyənin parenximasına erkən yeridilməsi ödemin inkişafından əvvəl baş verən qan-beyin baryerinin keçiriciliyinin fazalı pozulması ilə əlaqələndirilir (Chodobski et al. 2003). Kontuziyadan sonra ilk 3 saat ərzində bəzi astrositlərdə VEGF ifadəsi və zədələnmiş toxumada endotel damar hüceyrələrində KDD/fik-1 reseptorunun aktivləşməsi qeyd olunur; kapilyar keçiriciliyin artması ilə əlaqəli bu proseslər ödemə səbəb olur (Suzuki et al. 2003). VEGF-lərin və onların reseptorlarının fəaliyyətini maneə törədə bilən agentlər beyin ödeminin müalicəsi üçün maraq doğurur (Josko & Knefel, 2003-cü il araşdırmasına baxın).
• · VEGF-nin siçovul zolaqlarının dopaminergik neyronlarında sintez olunduğu müəyyən edilmişdir. Yetkin siçovulların striatumuna VEGF-nin birdəfəlik bolus yeridilməsi damarların inkişafını stimullaşdırdı; 14 günlük ventral mezensefalon hüceyrələrinin VEGF ilə əvvəlcədən işlənmiş striatal bölgəyə transplantasiyası kiçik qan damarlarının homojen böyüməsi ilə nəticələndi. Parkinson patologiyası modelində əldə edilən nəticələr beyin funksiyasını yaxşılaşdırmaq üçün VEGF ifadə edən transplantlardan istifadənin mümkünlüyünü göstərir (Pitzer et al. 2003).
• · VEGF-nin angiogenezə təsir etmək qabiliyyəti onun şiş inkişafı və metastazda iştirakını izah edir.

Digər neyrotrofik böyümə faktorları (TGF-alfa, əsas FGF, PD-ECGF) ilə yanaşı, VEGF müəyyən karsinomaların (Hong et al. 2000) və prostat şişlərinin (Kollerman & Helpap, 2001) genezisi ilə əlaqələndirilmişdir. Artan zərdab VEGF səviyyələri bəzi karsinoma formalarında şiş böyüməsinin markeri kimi xidmət edə bilər (Hayes et al. 2004). VEGF fəaliyyətinin molekulyar mexanizmi bcl-2 zülalının stimullaşdırılması və siçanlarda və insanlarda adenokarsinoma hüceyrələrində apoptotik prosesin inhibə edilməsi ilə əlaqələndirilir (Pidgeon et al. 2001).

PLATENTAL Böyümə Faktoru (PIGF)

MV 29 kDa. Əvvəlcə glioma hüceyrələrinin mədəniyyətindən təcrid olunur. O, plasentada ifadə edilir, trofoblastlara avtokrin şəkildə təsir edir, daha az dərəcədə ürək, ağciyərlər və tiroid bezində. Hipoksiya PIGF istehsalını stimullaşdırmır, lakin hipoksiya zamanı PIGF/VEGF-A heterodimerləri birgə ifadə oluna bilər. PIGF və flt-1 reseptorunun yüksək səviyyələri hamilə qadınlarda preeklampsiyanın proqnozlaşdırılmasıdır (Levine et al. 2004) PIGF-2 izoformu (MB 38 kDa) VEGFR-1 reseptoru üçün liqand rolunu oynayır; PIGF-1-dən fərqli olaraq, tərkibində heparin bağlayan domen var.

Mündəricat

1. Neoangiogenezin tənzimlənməsi

2. Şişin angiogenezi

Vaskuloendotelial böyümə faktoru

. Vaskuloendotelial böyümə faktoru C

. Vaskuloendotelial böyümə faktoru D

. VEGF reseptorları

. Fibroblast böyümə faktoru

. epidermal böyümə faktoru

. Transformasiya edən böyümə faktoru α

. Transformasiya edən böyümə faktoru β

. trombositlərin böyümə faktoru

. plasental böyümə faktoru

. Hepatositlərin böyümə faktoru

. Angiogenin

. Angiopoetinlər-1 və -2

. Epitel mənşəli piqment faktoru

. Azot oksidi

. Matris metalloproteinazaları

. Endostatin

. kök hüceyrə faktoru

. Lösemik hüceyrələri inhibə edən amil

. beyin neyrotrop faktoru

Bölmə İxtisarlar

EGF - epidermal böyümə faktoru

FGF - fibroblast böyümə faktoru

HGF - hepatositlərin böyümə faktoru

IGF - insulinə bənzər böyümə faktorları

MMRS - matris metalloproteinazaları

PDGF - Trombositlərin böyüməsi faktoru

PLGF - plasental böyümə faktoru

TGF - transformasiya edən böyümə faktorları

TIMP - inhibitorlar

MMP SCF - kök hüceyrə faktoru

VEGF - Vaskuloendotelial artım faktoru

Artım amilləri trofik tənzimləyici maddələr qrupuna birləşmiş molekulyar çəkisi 5-50 kDa olan polipeptidlərdir. Hormonlar kimi, bu amillər bir çox hüceyrələrə geniş bioloji təsir göstərir - onlar mitogenezi, kemotaksisi və differensiasiyanı stimullaşdırır və ya maneə törədirlər. Hormonlardan fərqli olaraq böyümə faktorları adətən bütün toxumalarda olan qeyri-ixtisaslaşmış hüceyrələr tərəfindən istehsal olunur və endokrin, parakrin və avtokrin təsir göstərir. Endokrin amillər istehsal olunur və qan axını ilə uzaq hədəf hüceyrələrə daşınır. Öz "hədəflərinə" çataraq, hədəf hüceyrələrin xüsusi yüksək yaxınlıqlı reseptorları ilə qarşılıqlı əlaqədə olurlar. Parakrin amillər diffuziya yolu ilə yayılması ilə fərqlənir. Hədəf hüceyrə reseptorları adətən istehsalçı hüceyrələrin yaxınlığında yerləşir. Avtokrin amillər bu amillərin birbaşa mənbəyi olan hüceyrələrə təsir göstərir. Əksər polipeptid böyümə faktorları parakrin və ya avtokrin şəkildə fəaliyyət göstərir. Bununla belə, insulinə bənzər böyümə faktoru (IGF) kimi bəzi amillər endokrin təsir göstərə bilir.

Neoangiogenezin tənzimlənməsi

Dokuların normal fəaliyyəti qan damarları tərəfindən oksigenin müntəzəm çatdırılmasından asılıdır. Qan damarlarının necə əmələ gəldiyini başa düşmək son on ildə tədqiqatların çox hissəsinin diqqət mərkəzində olmuşdur. Embrionlarda vaskulogenez qan damarlarının endotel hüceyrə prekursorlarından de novo əmələ gəlməsi prosesidir. Angiogenez artıq mövcud olan damar sistemindən yeni qan damarlarının əmələ gəlməsi prosesidir. İnkişafda, toxumaların normal böyüməsində, yaraların sağalmasında, qadınlarda reproduktiv sikldə (plasentanın və sarı cismin inkişafı, yumurtlama) mühüm rol oynayır və müxtəlif xəstəliklərdə də böyük rol oynayır. Şişlərin böyüməsi xüsusi maraq doğurur. Bu, şişin böyüməsinə imkan verən yeni qan təchizatı sisteminin formalaşmasıdır. Şiş angiogenezi kimi təsvir edilən bu proses həm də şiş hüceyrələrinin yayılmasının və metastazların böyüməsinin tərkib hissəsidir. Neoangiogenez prosesi, zədələnmə şəraitində toxumaların uzunmüddətli uyğunlaşması üçün lazımdır. Bu zaman diaqnostik əhəmiyyətə malik olan böyümə faktorlarının qana qismən daxil olması baş verir.

Neoangiogenezin aşağıdakı mərhələləri fərqləndirilir:

1. endotel keçiriciliyinin artması və bazal membranın məhv edilməsi;

2. endotel hüceyrələrinin miqrasiyası;

3. endotel hüceyrələrinin çoxalması;

4. endotel hüceyrələrinin "yetişməsi" və damarların yenidən qurulması.

Neoangiogenez proseslərinin tənzimlənməsinin əsas mexanizmi angiogen amillərin sərbəst buraxılmasıdır, onların mənbələri endotel və mast hüceyrələri, makrofaqlar və s. əsas damarların filiallarının meydana gəlməsi ilə zirzəmi membranı. Ehtimal olunur ki, endotelial yapışma molekullarının, məsələn, E-selektinin ifadəsinin aktivləşdirilməsi endoteliositlərin miqrasiya mexanizmində böyük əhəmiyyət kəsb edir. Stabil vəziyyətdə endotelositlər çoxalmır və yalnız arabir (7-10 ildə bir dəfə) bölünür. Angiogen böyümə faktorlarının və sitokinlərin təsiri altında endoteliyositlərin proliferasiyası aktivləşir, bu da damarların yenidən qurulması ilə başa çatır, bundan sonra yeni yaranan damar sabit vəziyyətə keçir.

Yeni damarların böyüməsi onun stimulyatorları və inhibitorları arasındakı balansla müəyyən edilir. Stimulyatorların damar əmələ gəlməsinin inhibitorlarına nisbətinin aşağı dəyəri ilə neoangiogenez bloklanır və ya aşağı intensivlikdə olur, əksinə nisbətin yüksək dəyərlərində neoangiogenez aktiv şəkildə tetiklenir.

Neoangiogenez stimulyatorları: vaskuloendotelial böyümə faktoru (VEGF), fibroblast böyümə faktoru (FGF), angiogenin, epidermal böyümə faktoru (EGF), trombositdən qaynaqlanan böyümə faktoru (PDGF), transformasiya edən böyümə faktorları α (TGF-α) və β (TGF-β) ), insulinə bənzər böyümə faktoru 1 (IGF-1), NO, interleykin-8 və matris metalloproteinazaları (MMPs) kimi qeyri-spesifik amillər.

Neoangiogenez inhibitorları: endostatin, həll olunan VEGF reseptorları (sVEGFR), trombospondin, angiostatin (plazminogen fraqmenti), vazostatin, restin, MMP inhibitorları (TIMP-1, TIMP-2).

Şişin angiogenezi

Tez yetişən və sabitləşən adi, normal damarlardan fərqli olaraq, şiş qan damarlarında struktur və funksional anormallıqlar var. Onların tərkibində damar endoteliyası ilə funksional əlaqədə olan və damar strukturlarının sabitləşməsi və olgunlaşması üçün son dərəcə vacib olan perisitlər, hüceyrələr yoxdur. Bundan əlavə, gəmi1. 2. 3. 4. Bu şiş şəbəkəsi xaotik bir quruluşa malikdir, burulma və damar keçiriciliyinin artmasıdır və onun yaşaması və yayılması böyümə faktorlarından asılıdır. Əsasən böyümə faktorlarının həddindən artıq istehsalı ilə əlaqədar olan bu damar anomaliyaları şiş böyüməsi üçün əlverişli şərait yaradır.

Xərçəng hüceyrələri neoangiogenez stimulyatorlarının səviyyəsinin artması ilə xarakterizə olunur. Qan təchizatı olmadıqda, şişlər diffuziya yolu ilə oksigen və qida alır və adətən diametri 1-2 mm-dən çox böyümür. Angiogenezin başlanğıcı yeni qan tədarükünün formalaşmasına gətirib çıxarır və şişin sürətli böyüməsini və metastazını asanlaşdırır, beləliklə aktivləşir. Şişin angiogenezində bir çox böyümə faktorları iştirak etsə də, VEGF onların ən güclü və dominant olduğu aşkar edilmişdir. Şişin qan tədarükünün pozulması onun sonrakı böyüməsini maneə törədə bilər. Güman edilir ki, şiş böyüməsini bloklamaq angiogenez böyümə faktorlarının əmələ gəlməsini və fəaliyyətini basdırmaqla və ya yeni əmələ gələn, yetişməmiş qan damarlarına birbaşa təsir etməklə mümkündür. Şişə təsir etmənin bu üsulu onun erradikasiyasına səbəb olmur, ancaq böyüməsini məhdudlaşdırır, xəstəliyi ləng xroniki prosesə çevirir. Anti-VEGF terapiyası yeni şiş damarlarının böyüməsini maneə törədir və yeni əmələ gələn damar yatağının reqressiyasına səbəb olur.

Vaskuloendotelial böyümə faktoru (VEGF, VEGF A)

VEGF müxtəlif hüceyrə növləri tərəfindən istehsal olunan heterodimerik qlikoprotein böyümə faktorudur. VEGF-A-nın ən azı 5 variantı müəyyən edilmişdir: VEGF 121 , VEGF 165 , VEGF 183 , VEGF 189 , VEGF 206 . VEGF-nin digər variantları VEGF-B, -C, -D adlanır. VEGF 165 əksər toxumalarda üstünlük təşkil edən formadır. Kaposi sarkoması VEGF 121 və VEGF 165-i ifadə edir. VEGF 121 və VEGF 165 həll olunan formalardır, VEGF 189 və VEGF 206 isə heparin tərkibli membran proteoqlikanlarına bağlıdır. BFGF (əsas forma) və PDGF kimi digər endotel hüceyrə mitogenlərindən fərqli olaraq, VEGF 226 amin turşusu prekursoru kimi sintez olunur.

VEGF damar epitel hüceyrələri üçün potensial mitogendir. Damar keçiriciliyinə güclü təsir göstərir, müxtəlif eksperimental sistemlərdə güclü angiogen zülaldır və patoloji vəziyyətlərdə neovaskulyarizasiya proseslərində iştirak edir. VEGF və bFGF arasında angiogenezin induksiyasına sinergik təsir göstərir. VEGF-nin damar keçiriciliyinə təsir etmək qabiliyyəti subnormal və patoloji şəraitdə qan-beyin baryerinin funksiyalarının dəyişdirilməsinə bu böyümə faktorunun cəlb edilməsi imkanını nəzərdə tutur. VEGF-A həmçinin endotel hüceyrələrində NO sintetaza yolu ilə vazodilatasiyaya səbəb olur və monosit miqrasiyasını aktivləşdirə bilər.

VEGF-A xəstələrin plazmasında və zərdabında aşkarlana bilər, lakin onun serum səviyyəsi xeyli yüksəkdir. Beyin şişi olan xəstələrdə əmələ gələn kistlərin tərkibində və ya assit mayesində son dərəcə yüksək səviyyələr aşkar edilə bilər. Trombositlər yığıldıqdan sonra VEGFA buraxır və şiş hüceyrələri üçün başqa bir əsas mənbə ola bilər. Müxtəlif tədqiqatlar göstərmişdir ki, yüksək serum VEGF-A səviyyələri ilə xərçəng xəstələrində pis proqnozla əlaqəsi trombositlərin yüksəlməsi ilə əlaqələndirilə bilər. Şişlər sümük iliyində meqakaryositlərin istehsalını stimullaşdıran və trombositlərin sayını artıran sitokinlər və böyümə faktorları ifraz edə bilər. Bu, öz növbəsində, VEGF-A-nın şişə çatdırılmasının başqa, dolayı gücləndirilməsinə səbəb ola bilər. Bundan əlavə, VEGF-A artan angiogenez və ya damar keçiriciliyinin artması ilə əlaqəli bir çox digər patoloji proseslərdə iştirak edir. VEGF-A-nın mühüm rol oynadığı nümunələr psoriaz və revmatoid artrit, həmçinin yumurtalıqların hiperstimulyasiya sindromudur. Diabetik retinopatiya həmçinin VEGF-A-nın yüksək intraokulyar səviyyələri ilə əlaqələndirilir və VEGFA funksiyasının inhibə edilməsi sarı cismin funksiyasının bloklanması səbəbindən sonsuzluğa səbəb ola bilər. VEGF-A-nın şiş böyüməsi üçün əhəmiyyəti in vivo proliferasiyanı bloklamaq, həmçinin VEGF və ya VEGF reseptorlarından birinə qarşı antikorları bloklamaq üçün VEGF reseptorlarından istifadə etməklə aydın şəkildə nümayiş etdirilmişdir. Nəticədə, VEGF-A funksiyasına müdaxilə, angiogenez və metastazın qarşısını almağa yönəlmiş dərmanların inkişafı üçün əsas marağa çevrildi. Hazırda dünyada 110-dan çox əczaçılıq şirkəti bu cür antaqonistlərin hazırlanmasında iştirak edir. Onların yanaşmalarına VEGF-A və ya onun reseptorlarının antaqonistləri, tirozin kinazların selektiv inhibitorları daxildir. VEGF siqnalının hədəflənməsi bir çox xəstəliklər üçün çox mühüm terapevtik təsir göstərə bilər və gələcək (anti)angiogen terapiyaların inkişafı üçün əsas ola bilər.

Vaskuloendotelial böyümə faktoru C (VEGF-C)

VEGF-C VEGF ailəsinə aiddir. Angiogen və limfangiogen xüsusiyyətlərə malik olduğu sübut edilmişdir. VEGF ailəsi və onların reseptorları damar endotelinin inkişafı və böyüməsində iştirak edir. Bu ailənin iki zülalı, VEGF-C və -D, mitogen rolunu oynayan VEGFR3 reseptoru vasitəsilə limfa damarlarının endotel hüceyrələrinə tənzimləyici təsir göstərir.

VEGF-C-nin ifadəsi onkohematoloji xəstəliklərlə əlaqələndirilir. VEGF-C-nin reseptorlarla birlikdə ifadəsi şiş hüceyrələrinin sağ qalmasına və çoxalmasına kömək edir. VEGF-C-nin artan ifadəsi mədə-bağırsaq traktının bədxassəli şişlərində göstərilmişdir ki, bu da invazyon, limfa düyünlərinin metastazları və sağ qalma müddətinin azalması ilə əlaqələndirilir.

Vaskuloendotelial böyümə faktoru D (VEGF-D)

VEGF-D (həmçinin c-fos-induksiya faktoru və ya FIGF kimi tanınır) VEGF-C-yə çox yaxındır. VEGF-C-yə oxşar struktur homologiyası və reseptor spesifikliyinə malikdir, buna görə də VEGF-D və VEGF-C-nin VEGF alt ailəsinə ayrıla biləcəyinə inanılır. VEGF-D əvvəlcə mərkəzi VEGF reseptorlarını bağlayan homoloji domenə (VHD) əlavə olaraq unikal N- və C-terminal propeptidləri ehtiva edən bir xəbərçi zülal kimi sintez edilir. VEGF ailəsinin digər üzvlərində N və C-terminal propeptidləri aşkar edilməmişdir. Bu propeptidlər biosintez zamanı proteolitik olaraq parçalanır və nəticədə monovalent VHD dimerlərindən ibarət yetkin, ifraz olunmuş forma yaranır.

VEGF-C kimi, VEGF-D də hüceyrə səthində VEGF tirozin kinaz reseptor 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) və VEGFR3-ə bağlanır. Bu reseptorlar damar və limfatik endotel hüceyrələrində lokallaşdırılmışdır və angiogenez və limfogenezdən məsuldurlar. VEGFD-nin yetkin forması bu reseptorlara VEGF-D-nin orijinal proformasından daha çox yaxınlıq ilə bağlanır. VEGF-D geninin ekspressiyası inkişaf etməkdə olan embrionlarda, xüsusən də ağciyər mezenximasında göstərilmişdir. VEGF-D də şiş hüceyrələrində lokallaşdırılır. Yetkin toxumalarda VEGF-D mRNT ürək, ağciyər, skelet əzələsi və nazik bağırsaqda ifadə edilir.

VEGF reseptorları (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Bir çox sitokin reseptorları proteolitik parçalanma və hüceyrə səthindən ayrıldıqdan sonra həll olunan formada mövcuddur. Bu həll olunan reseptorlar qan dövranında sitokinləri bağlaya və neytrallaşdıra bilirlər. VEGF-A üçün üç reseptor var: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) və -3 (Flt-4). Onların hamısı hüceyrədənkənar domenlərində yeddi Ig bənzər təkrardan ibarətdir. VEGFR1-R3 əsasən proliferasiya edən damar selikli endotelində və/və ya infiltrasiya edən bərk şişlərdə ifadə edilir. Bununla belə, VEGFR2 VEGFR1-dən daha geniş yayılmışdır və damar mənşəli bütün endotel hüceyrələrində ifadə edilir. VEGFR2 həmçinin seminifer boruların, Leydig hüceyrələrinin və Sertoli hüceyrələrinin nazik təbəqələrindəki endotel və perivaskulyar kapilyar hüceyrələrdə mövcuddur. VEGFR2 VEGF-A, -C və -D-ni bağlayır. Həm PlGF, həm də VEGF-ni yüksək yaxınlıqla bağlayan VEGFR1-dən fərqli olaraq, VEGFR2 yalnız VEGF-ni yüksək yaxınlıqla bağlayır, lakin PlGF-ni deyil.

Bu reseptorlar angiogenezdə mühüm rol oynayır. sVEGFR-1 bu prosesin inhibitorudur. VEGF-yə bağlanaraq, VEGF-nin hədəf hüceyrələrlə qarşılıqlı əlaqəsinin qarşısını alır. VEGFR2-nin antikorlar tərəfindən funksional inaktivasiyası angiogenezi poza və şiş hüceyrələrinin işğalının qarşısını ala bilər. Damar endotel hüceyrələrində HİV-1 Tat zülalının yaratdığı angiogenez VEGFR2 vasitəsi ilə həyata keçirilir. Tat xüsusi olaraq VEGFR2-ni bağlayır və aktivləşdirir. Tat-induksiya etdiyi angiogenez VEGFR2-ni bloklaya bilən agentlər tərəfindən inhibə edilir.

Fibroblast böyümə faktoru (FGF)

FGF ailəsinə hazırda 19 müxtəlif zülal daxildir. Başlanğıcda, iki forma xarakterizə edildi: asidik (aFGF) və əsas (bFGF).

a və bFGF müxtəlif genlərin məhsullarıdır və 53%-ə qədər homologiyanı bölüşürlər. aFGF molekulu m.m olan sadə polipeptid zənciri ilə təmsil olunur. 16,8 kDa. Mm. bFGF-nin müxtəlif formaları 16,8 ilə 25 kDa arasında dəyişir. bFGF formaları arasında funksional fərqlər tapılmadı.

FGF-nin bioloji aktivliyi müxtəlifdir. Onlar neyroektodermal və mezenximal mənşəli müxtəlif hüceyrələr üçün mitogenlər, potensial mitogenlər və angiogenezin stimulyatorlarıdır, in vivo və in vitroda müxtəlif neyron növlərinin hüceyrələrinin diferensiasiyasını dəstəkləyir və stimullaşdırır. a və bFGF ilə yanaşı, ailəyə onkoproteinlər int-2 (FGF-3) və hst (FGF-4), FGF-5, keratinositlərin böyümə faktoru və damar endotelinin böyümə faktoru daxildir. FGF-3 və -4, ehtimal ki, potensial onkogen olan bFGF ilə sıx bağlıdır. Klinik məlumatlar bFGF-nin şiş neoangiogenezindəki rolunu dəstəkləyir. Beləliklə, bu amilin səviyyəsinin artması uşaqlarda və böyüklərdə bir çox bərk şişlərdə, leykozlarda və limfomalarda prosesin aqressivlik dərəcəsi ilə əlaqələndirilir və şiş prosesinin aqressivliyi üçün proqnostik amil kimi xidmət edə bilər. bFGF embriogenez zamanı damar sisteminin inkişafı və saxlanması üçün vacibdir və həmçinin erkən sağalma və ürək-damar xəstəliklərində əsas angiogen amildir.

Epidermal böyümə faktoru (EGF)

EGF - m.m ilə qlobulyar zülal. Endodermal, ektodermal və mezodermal mənşəli müxtəlif hüceyrələrdə güclü mitogen rolunu oynayan 53 amin turşusu qalığından ibarət 6,4 kDa. EGF qanda, onurğa beyni mayesində, süddə, tüpürcəkdə, mədə və pankreas şirələrində olur. Üroqastron kimi tanınan sidik böyümə faktoru da EGF ilə eynidir. EGF sintezinin əsas yeri tüpürcək vəziləridir. EGF in vitro şəraitində fibroblastlar, böyrək epiteli, glial hüceyrələr, yumurtalıqların qranuloza hüceyrələri və tiroid hüceyrələri də daxil olmaqla epidermal və epitel hüceyrələrinin proliferasiyasını nəzarət edir və stimullaşdırır. EGF həmçinin embrion hüceyrələrin proliferasiyasını stimullaşdırır və sümük toxumasından kalsiumun sərbəst buraxılmasını artırır. Sümük rezorbsiyasını təşviq edir və fibroblastlar və epitel hüceyrələri üçün güclü bir kimyəvi cəlbedicidir. EGF tək və digər sitokinlərlə kombinasiyada yaraların sağalması və angiogenezdə vasitəçilik edən kritik amildir. O, həmçinin mədə turşusu ifrazının inhibitoru kimi fəaliyyət göstərir. Tüpürcək, sidik, mədə şirəsi, seminal maye və süd kimi bəzi bədən mayeləri yüksək səviyyədə EGF ehtiva edir.

EGF kanserogenezdə mühüm rol oynayır. Müəyyən şəraitdə hüceyrələrin bədxassəli olmasına səbəb ola bilər. EGF c-fos və c-myc proto-onkogenlərini induksiya edir. İmmunoreaktiv EGF-nin bioloji təsirləri TGF-α-nın təsirlərinə bənzəyir. Hər iki faktorun eyni reseptorlara bağlandığını qeyd etmək vacibdir. Bununla belə, EGF TGF-α-dan 50% daha effektivdir.

Transformasiya edən böyümə faktoru α (TGF-α)

TGF-α-nın əsas mənbəyi karsinomalardır. Makrofaqlar və keratinositlər (bəlkə də digər epitel hüceyrələri) də TGF-α ifraz edir. TGF-α fibroblastları, endotelial inkişafı stimullaşdırır. Bu angiogen faktordur. EGF kimi, TGF-α hüceyrə proliferasiyasının tənzimlənməsində, həmçinin şiş hüceyrələrinin böyüməsinin tənzimlənməsində iştirak edir.

Transformasiya edən böyümə faktoru β (TGF-β)

TGF-β ailəsinə bir qrup homolog heterodimerik TGFβ-1, -2, -3 və -4 zülalları daxildir. İmmunitet sisteminin hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan əsas izoform TGF-β1-dir. Bütün TGF-β 112 amin turşusu qalığından ibarətdir. TGF-β2-nin strukturu ilk 20 amin turşusu qalığı üzərində TGF-β1 ilə 50% homologiyanı və 21-36 fraqmenti üçün 85% homologiyaya malikdir. TGF-β1 və -β2 arasında funksional fəaliyyətdə heç bir fərq tapılmadı. TGF-β bir çox növ hüceyrə və toxuma tərəfindən istehsal olunur: aktivləşdirilmiş T-limfositlər və makrofaqlar, trombositlər, böyrəklər, plasenta.

Faktor əsas dimerlə birlikdə prekursor molekulunun əlavə zəncirlərinin fraqmentlərini ehtiva edən qeyri-aktiv formada istehsal olunur. Aktivləşmə proteinazların (plazmin, katepsin və s.) köməyi ilə bu fraqmentlərin parçalanması şəklində baş verir. Müxtəlif hüceyrələr də TGF-β üçün hədəf kimi xidmət edir, çünki onun yüksək yaxınlıqlı reseptorunun ifadəsi geniş yayılmışdır. TGFβ immunitet sisteminə təsir etdikdə, inhibitor təsirlər üstünlük təşkil edir. Amil hematopoezi, iltihablı sitokinlərin sintezini, limfositlərin IL-2, -4 və -7-yə reaksiyasını, sitotoksik NK və T hüceyrələrinin əmələ gəlməsini maneə törədir. Eyni zamanda, hüceyrələrarası matrisdə zülalların sintezini gücləndirir, yaraların sağalmasına kömək edir və anabolik təsir göstərir.

Polimorfonükleer leykositlərə gəldikdə, TGF-β iltihablı sitokinlərin antaqonisti kimi çıxış edir. TGF-β geninin söndürülməsi otoimmün prosesə əsaslanan ölümcül ümumiləşdirilmiş iltihablı patologiyanın inkişafına gətirib çıxarır. Beləliklə, o, immun cavabın və hər şeydən əvvəl iltihablı reaksiyanın tərs tənzimlənməsinin elementidir. Eyni zamanda, TGF-β humoral reaksiyanın inkişafı üçün də vacibdir: immunoqlobulinlərin biosintezini IgA izotipinə keçir. Angiogenezi stimullaşdırır. Qan plazmasında TGF-β səviyyəsi şişin vaskulyarizasiyası ilə müsbət əlaqələndirilir.

Trombositlərin böyümə faktoru (PDGF)

PDGF insan qanında tapılan potensial mitogen polipeptidlərdən biridir. O, iki zəncirdən ibarətdir: A və B, AA-, BB- və AB-izoformalarında bağlıdır. Bu üç izoforma həm funksional xassələrə, həm də ifrazat rejiminə görə fərqlənir. AA və AB formaları istehsalçı hüceyrədən sürətlə ifraz olunsa da, BB forması əsasən istehsal edən hüceyrə ilə əlaqəli olaraq qalır. PDGF-nin yalnız dimerik formaları reseptorlara bağlana bilər. İki fərqli reseptor növü müəyyən edilmişdir. α reseptoru A və ya B polipeptidini, β reseptoru isə yalnız B polipeptidini bağlayır. Bioloji təsirlərin bütün spektri bu üç PDGF molekulu və iki reseptor, onların fərqli ifadəsi və aktivliyinin tənzimlənməsinin mürəkkəb hüceyrədaxili mexanizmləri ilə bağlıdır. Serumdakı PDGF mənbəyi trombosit α-qranullardır, baxmayaraq ki, makrofaqlar və endotel hüceyrələri də bu amili yarada bilər. Müəyyən mərhələlərdə plasental hüceyrələr və neonatal aorta düz əzələ hüceyrələri də PDGF mənbəyi kimi xidmət edir.

AA izoformu üstünlük olaraq fibroblastlar, damar hamar əzələ hüceyrələri, osteoblastlar, astrositlər, COLO (kolon karsinoması) və WLM (Wilm şişi) hüceyrə xətləri tərəfindən ifraz olunur. BB sintezi makrofaglar, Langerhans adacıq hüceyrələri, qeyri-angiogen epitel və SW (tiroid karsinoma) hüceyrə xətti ilə əlaqələndirilir. Hər iki zəncir (A və B) istehsal edən hüceyrələr arasında neyronlar, böyrək mezangial hüceyrələri, glioma və mezotelyoma hüceyrə xətləri və trombositlər məlumdur. İlkin məlumatlar insan trombositlərinin təxminən 70% PDGF-AB və 30% -BB ehtiva etdiyini irəli sürdü. Bununla belə, daha yeni tədqiqatlar göstərdi ki, 70%-ə qədər PDGF-AA mümkündür və əvvəlki məlumatlar artefaktdır. İfraz edilən PDGF dimer(lər)inin növü istehsal edilən mRNT-dən asılıdır və həmçinin tərcümənin effektivliyi, sekresiya və hüceyrədaxili deqradasiyadan təsirlənə bilər.

B zəncirinin və c-sis proto-onkogeninin struktur eyniliyi, PDGF-nin yoluxmuş hüceyrələrin virusun yaratdığı bədxassəli transformasiyasında rol oynaya biləcəyini göstərir. PDGF kəskin iltihabın tənzimlənməsində, yaraların sağalmasında və çapıqların əmələ gəlməsində iştirak edir. Alveolyar makrofaqlardan ayrılan PDGF ağciyər fibrozunun inkişafında iştirak edir. Həmçinin müəyyən edilmişdir ki, ateroskleroz, qlomerulonefrit, miyelofibroz və keloid əmələ gəlməsinin inkişafı PDGF ilə bağlıdır. EGF kimi, PDGF də fos, myc və jun kimi proto-onkogenlərin ifadəsini induksiya edir. PDGF həmçinin CNS neyronlarında hər yerdə mövcuddur, burada hüceyrələrin sağ qalması və bərpasında, qlial hüceyrələrin yayılması və diferensiasiyasında vasitəçilikdə mühüm rol oynadığı düşünülür.

Plasental böyümə faktoru (PlGF)

PlGF - qlikoprotein c m.m. 46-50 kDa, VEGF ailəsinə aiddir (VEGF ilə 42% homologiya). PlGF həm də daha uzaqda olsa da, böyümə faktorlarının PDGF ailəsinə homologdur. PlGF-nin iki izoforması var: -1 və -2, PlGF-2-də heparin bağlayan domeninin olması ilə fərqlənir. PlGF ekstravillöz trofoblastın yayılmasını təmin edir. Adından da göründüyü kimi, PlGF ilk dəfə insan plasentasında normal şəraitdə müəyyən edilmişdir. O, həmçinin göbək venasının kapilyarları və endotel, sümük iliyi, uşaqlıq yolu, NK hüceyrələri və keratinositlər kimi digər toxumalarda da ifadə edilir. PlGF müxtəlif patoloji şəraitdə, o cümlədən yaraların sağalması və şiş əmələ gəlməsi zamanı da yüksəlir. VEGF ilə müqayisədə neovaskulyarizasiyada PlGF-nin rolu daha az başa düşülür. O, endotel hüceyrələrinin in vitro ömrünü, böyüməsini və miqrasiyasını artıra bilər və bəzi in vivo modellərdə vaskulyarizasiyanı təşviq edə bilər. PlGF aktivliyi faktorun VEGFR1 ilə birbaşa qarşılıqlı təsiri ilə özünü göstərə bilər. VEGFR1-in VEGF üçün rezervuar rolunu oynaması və PlGF-nin reseptorla bağlanaraq VEGF-ni əvəz edərək VEGFR2-ni aktivləşdirmək üçün buraxması təklif edilmişdir. PlGF sinergik olaraq VEGF-in induksiya etdiyi angiogenezi və damar keçiriciliyini gücləndirə bilər. Fizioloji olaraq davam edən hamiləliyin birinci trimestrinin sonundan ikinci trimestrinin sonuna qədər PlGF konsentrasiyası 4 dəfə artır.

Hepatosit böyümə faktoru (HGF)

HGF, həmçinin səpilmə faktoru (SF) adlanır, disulfid bağı ilə bağlanmış iki alt hissədən ibarətdir: α (69 kDa) və β (34 kDa). HGF çoxfunksiyalı sitokindir, mitogen rolunu oynayır və onun orqanogenez və toxuma təmirindəki funksiyası ilə bağlıdır. O, ağciyər, döş, mədəaltı vəzi, adenokarsinoma, çoxsaylı miyelom və hepatoselüler karsinomada bədxassəli böyümə və metastazda iştirakını nəzərdə tutan qan damarlarının əmələ gəlməsini və hüceyrə proliferasiyasını stimullaşdırmaq qabiliyyətinə malikdir. Döş xərçəngi şiş hüceyrələrində HGF bcl-x ifadəsini güclü şəkildə induksiya edir və beləliklə apoptozu maneə törədir. HGF davamlı olaraq sümük iliyinin stromal hüceyrələri tərəfindən istehsal olunur və hematopoezi stimullaşdırır.

Angiogenin (ANG)

ANG m.m olan tək zəncirli qeyri-qlikosilsiz polipeptiddir. 14 kDa, RISBASE ribonukleazlar ailəsinə aiddir (xüsusi bioloji funksiyaları olan ribonukleazlar). Bu ailənin molekulları təkcə ribonukleaz aktivliyi nümayiş etdirmir, həm də xüsusi bioloji təsirlərə malikdir. ANG-nin ardıcıllığı pankreas ribonukleazı ilə 35% eynidir. İnsan angiogeninin amin turşusu səviyyəsində siçan ANG ilə 75% eyni olduğu və siçan sistemlərində "işlədiyi" göstərilmişdir. ANG endotel, hamar əzələ hüceyrələri, fibroblastlar, sütunlu bağırsaq epiteli, limfositlər, ilkin adenokarsinoma hüceyrələri və bəzi şiş hüceyrə xətləri ilə ifadə edilir. Angiogenin reseptoru məlum deyil. Aktinin bir reseptor və ya bağlayıcı molekul kimi angiogeninin hərəkətlərinin təzahürü üçün zəruri olduğuna inanılır.

Funksional olaraq, ANG ən çox angiogenez prosesi ilə əlaqələndirilir. Hesab edilir ki, əvvəlcə o, aktinə bağlanır, sonra isə aktin-ANG kompleksinin dissosiasiyası baş verir, ardınca toxuma plazminogen aktivatorunun aktivləşməsi baş verir. Nəticədə, laminin və fibronektin kimi bazal membran komponentlərinin deqradasiyasına kömək edən plazmin əmələ gəlir. Bazal membranın məhv edilməsi neovaskulyarizasiya zamanı endotel hüceyrələrinin miqrasiyası üçün ilkin şərtdir. ANG-nin əsasən ekstravaskulyar və ya perivaskulyar təsir göstərdiyi görünsə də, normal zərdabda ng/mL konsentrasiyasında dövran edən ANG aşkar edilmişdir. Patoloji proseslərdə mədəaltı vəzi xərçəngi və arterial tıkanıklığı olan xəstələrdə yüksək ANG səviyyəsi aşkar edilmişdir.

Angiopoetinlər-1 və -2 (Ang)

Ang-1 və -2 damar toxumasının inkişafını tənzimləyən böyümə faktorları ailəsinə aid olan qlikoproteinlərdir. Ang-1 498 amin turşusu qalığından, Ang-2 467-dən ibarətdir. Ang-1 və -2-nin AA ardıcıllığı 60% eynidir. Hər iki Ang əsasən endotel hüceyrələrində olan tirozin kinaz-2 (Tie-2) reseptoru ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. Bununla belə, Tie-2-ni aktivləşdirə bilməyən iki alternativ forma ilə Ang-1-in ən azı üç alternativ splicing variantı var. Beləliklə, onlar Ang-1-in əsas aktiv formasının endogen supressorları kimi çıxış edirlər. Bundan əlavə, Ang-1 və -2 Tie-2 reseptoru ilə qarşılıqlı əlaqədə rəqib kimi çıxış edir; buna görə də, Ang-2 hüceyrə tipindən asılı olaraq Tie-2 reseptorunun ya supressoru, ya da aktivatoru kimi çıxış edir.

Ang-1 və -2 damar toxumasının sürətli inkişafı ilə embrionda aktiv şəkildə ifadə edilir. Ang-1 geninin silinməsi ürək və qan damarlarının inkişafında ciddi qüsurlar səbəbindən embrionda ölümcül nəticələrə səbəb olur. Ang-2, embrionun damar sisteminin formalaşmasında Ang-1 kimi əhəmiyyətli rol oynamasa da, onun olmadığı halda vaskulyarizasiya da pozulur ki, bu da erkən ölümə səbəb olur. Yetkin bir orqanizmdə Ang-1 əsasən endotel hüceyrələri, meqakaryositlər və trombositlər tərəfindən sintez olunur, Ang-2 isə yerli olaraq ifadə edilir: yumurtalıqlar, uşaqlıq və plasenta. Ang-1 qan damarlarının inkişafını və yenidən qurulmasını tənzimləyir, endotel hüceyrələrinin sağ qalmasını artırır. Ang-1-in Tie-2 ilə qarşılıqlı təsiri zamanı endotel hüceyrələrinin sağ qalması PI3K/AKT mexanizmini əhatə edir və eyni qarşılıqlı təsirdə (liqand/reseptor) hüceyrə miqrasiyası bir neçə kinazın (PI3K, PAK, FAK) iştirakı ilə baş verir. Əksinə, Ang-2 tək fəaliyyət göstərərək, endotel hüceyrələrinin ölümünə və damarların reqressiyasına səbəb olur, baxmayaraq ki, VEGF ilə sinergik olaraq, yeni damarların əmələ gəlməsinə kömək edə bilər. Ang-1 VEGF ilə sinerji təsir göstərirsə, onun həddindən artıq istehsalı toxumaların vaskulyarizasiyasının artmasına səbəb olur. Beləliklə, Ang-1 və -2 damar böyüməsini birgə tənzimləyən antaqonistlər kimi çıxış edirlər.

Anjiyopoietinlərin təsiri qan axınının damar endoteliyası ilə məhdudlaşmır - onlar limfoid sisteminin damarlarının formalaşmasında iştirak edə bilərlər. Ang-1 digər bioloji təsirlərə malikdir, məsələn, neytrofillərin və eozinofillərin yapışmasını və miqrasiyasını gücləndirir, damar divarının keçiriciliyini tənzimləyir. Həmçinin, Ang-1 sinir hüceyrələrinin böyüməsinə və sağ qalmasına səbəb ola bilər, dendritik hüceyrələrin təşkilini tənzimləyir. Ang-1 və -2 yüksək səviyyələri xərçəng angiogenezini artırır. Dolaşan Ang-1-in yüksək konsentrasiyası hipertoniya və xərçənglə əlaqələndirilir.

Epitel mənşəli piqment faktoru (PEDF)

PEDF (50 kDa MW, serpin ailəsinə aiddir) ilk dəfə retinal epitel hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan və in vitro və in vivo neyronların sağ qalmasını təşviq edən amil kimi müəyyən edilmişdir. Digər tərəfdən, PEDF-nin kapilyar endotel hüceyrələrinin apoptozunu induksiya etmək xüsusiyyətinə malik olduğu və bununla da retinanın avaskulyar təbiətini qoruduğu göstərilmişdir. Torlu qişanın innervasiyası və mikrovaskulaturasının tənzimlənməməsi ilə xarakterizə olunan bir çox oftalmoloji xəstəliklərdə PEDF göz xəstəliklərində mühüm tənzimləyicidir. Bundan əlavə, PEDF-nin eksperimental neyroblastomada çoxfunksiyalı antitümör fəaliyyətinə malik olduğu göstərilmişdir, çünki Schwann hüceyrələri tərəfindən istehsal olunan PEDF neyroblastoma hüceyrələrində differensiallaşdırılmış, daha az bədxassəli fenotip yaradır, Schwann hüceyrələrinin daha da böyüməsini və sağ qalmasını təşviq edir və angiogenezi maneə törədir.

Azot oksidi (NO)

NO-nun bioloji təsiri, güclü vazodilatator xüsusiyyətlərinə cavabdeh olan endoteldən asılı rahatlaşdırıcı amil (EDRF) kimi müəyyən edildikdən sonra ümumiyyətlə tanınır. O vaxtdan bəri, NO sinir fəaliyyətindən immunitet sisteminin tənzimlənməsinə qədər funksiyaları tənzimləyən pleiotrop bioloji vasitəçi kimi müəyyən edilmişdir. Təxminən bir neçə saniyəlik qısa in vivo yarı ömrü olan sərbəst radikaldır. Bu baxımdan bioloji mayelərdə NO-nun dolayı təyini üçün daha stabil NO metabolitlərinin, nitrit (NO 2-) və nitratın (NO 3-) səviyyəsindən istifadə edilir. Nümunələrə sepsis, reproduksiya, infeksiyalar, hipertoniya, məşq, 2-ci tip diabet, hipoksiya və xərçənglə əlaqəli səviyyələrin dəyişməsi daxildir.

NO NADPH-nin iştirakı ilə L-argininin oksidləşməsi zamanı əmələ gəlir. Oksidləşmə sitrulinin əmələ gəlməsi ilə NO-sintaza (NOS) ailəsinin fermentlərinin üç izoformundan birinin iştirakı ilə baş verir. NOS ailəsinin üzvlərinə neyron (nNOS/NOS1), endotel (eNOS/NOS3) və induksiya olunan (iNOS/NOS2) NO sintazaları daxildir. Adından göründüyü kimi, nNOS CNS və PNS neyronlarında yüksək şəkildə ifadə edilir və həmçinin skelet əzələsi miyositləri, ağciyər epitel hüceyrələri və dəri mast hüceyrələri də daxil olmaqla digər toxuma hüceyrələrində olur; eNOS endoteldə ifadə edilir və neyronlarda, dəri fibroblastlarında, keratinositlərdə, tiroid follikulyar hüceyrələrində, hepatositlərdə və hamar əzələ hüceyrələrində də aşkar edilə bilər. iNOS müxtəlif toxumalarda, o cümlədən xondrositlərdə, epitel hüceyrələrində, hepatositlərdə, glial toxumada və immun sisteminin müxtəlif hüceyrə tiplərində ifadə edilir. Ümumiyyətlə, eNOS və nNOS ifadəsi davamlıdır və Ca2+-dan asılı kalmodulin tərəfindən tənzimlənir, iNOS sintezi isə endotoksin və iltihablı sitokinlər tərəfindən induksiya olunur və Ca2+ təsirinə nisbətən həssasdır.

NO lipiddə həll olunduğuna görə, o, saxlanılmır, de novo sintez olunur və membranlardan sərbəst yayılır. NO-nun hədəf hüceyrələrə təsiri müxtəlif mexanizmlər vasitəsilə həyata keçirilir. Məsələn, guanylylcyclase (GC) fermentinin NO vasitəçiliyi ilə aktivləşdirilməsi ikinci xəbərçi 3',5'-siklik quanozin monofosfatın (cGMP) əmələ gəlməsini kataliz edir. cGMP, hamar əzələlərin daralmasının tənzimlənməsi, hüceyrə ömrü, proliferasiya, aksonal funksiya, sinaptik plastiklik, iltihab, angiogenez və siklik nukleotid qapılı kanal fəaliyyətinin tənzimlənməsi kimi bir sıra bioloji funksiyalarda iştirak edir. NO həmçinin peroksinitritə (ONOO-) çevrilmə, S-nitrozotiolların əmələ gəlməsi və arginin ehtiyatlarının tükənməsi mexanizmləri vasitəsilə antitümör və antimikrobiyal agentdir. NO üçün başqa bir təklif olunan rol, sitoxrom oksidazın inhibəsi vasitəsilə mitoxondrial tənəffüsün inhibə edilməsidir. NO həmçinin sistein qalıqlarının tiol qrupu vasitəsilə əlavə olunmaqla post-translational nitrosilasiya yolu ilə zülalın fəaliyyətini dəyişdirə bilər.

Matris metalloproteinazaları (MMPs)

İnsan MMP-ləri matrisi parçalayan fermentlər ailəsidir. MMP-lər birləşdirici toxumalarda olan hüceyrədənkənar matrisin demək olar ki, bütün komponentlərinə (kollagen, fibronektin, laminin, proteoqlikanlar və s.) münasibətdə deqradasiya qabiliyyətinə malikdir. Amin turşusu ardıcıllığı səviyyəsində oxşarlığa əlavə olaraq, bütün MMP-lər hüceyrədənkənar amillərin təsiri altında aktiv substratı parçalayan proteinazalara çevrilən qeyri-aktiv prekursorlardan əmələ gəlir. MMP-lərin əmələ gəlmə mənbələri fibroblastlar, makrofaqlar, damar divarının hamar əzələ hüceyrələri və neytrofillərdir. Hər hansı bir şiş stromal hüceyrələrdə MMP əmələ gəlməsinin güclü induktorudur. Şiş böyüməsinin və metastazın işğalını təşviq etməklə yanaşı, MMP-lər eyni zamanda neoangiogenezin güclü stimulyatorlarıdır. MMP-lərin endogen və sintetik inhibitorları potensial antitümör agentləri kimi istifadə olunur, onların əsas məqsədi neoangiogenezin yatırılmasıdır.

Endostatin

Kollagenin bioloji aktiv C-terminal fraqmenti VIII c m.m. 20 kDa. Kollagen kimi zülallar ailəsinə aiddir. Normal şəraitdə qan damarlarının həddindən artıq böyüməsinin qarşısını almaq üçün yeni damarların əmələ gəlməsi və orijinal damarların yenidən qurulması prosesləri müvafiq böyümə faktorlarının nəzarəti altında aparılır. Şişin angiogenezi zamanı damarların böyüyən şiş kütləsinə nüfuz etməsi müşahidə olunur. Endostatin xüsusi olaraq endotel hüceyrələrinin proliferasiyasını maneə törədir. Müvafiq olaraq, angiogenezi və şiş böyüməsini maneə törədir. Endostatin terapiyası hazırda I Faza klinik sınaqlarındadır.

Digər diaqnostik böyümə faktorları

Kök hüceyrə faktoru (SCF)

SCF istehsalçıları sümük iliyinin stromal hüceyrələri, fibroblastlar, endotel hüceyrələri, Sertoli hüceyrələridir. Onun əsas hədəf hüceyrələri hematopoietik kök hüceyrələr, müxtəlif hematopoietik nəsillərin erkən törədilmiş törəmələri və mast hüceyrələridir. SCF IL-3, GM-CSF və IL-7 və eritropoetin ilə sinergik olaraq multipotent progenitor hüceyrələrin diferensiasiyasını aktivləşdirir. O, timusda T-limfosit prekursorlarının ən gənc formalarının yayılmasının saxlanmasında iştirak edir. Mast hüceyrələrinə münasibətdə əsas böyümə faktoru və kemotaktik agentdir.

SCF limfosit və eritrosit sələflərinin diferensiasiyasının induktoru kimi mühüm klinik əhəmiyyətə malikdir. SCF tərifi miyelodisplastik sindromun müalicəsində və sümük iliyi transplantasiyasından sonra böyük maraq doğurur.

Lösemik hüceyrə inhibitor faktoru (LIF)

LIF hematopoetik sələflərin proliferasiyasını artırır. LIF-in xərçəng xəstələrində kaxeksiya sindromuna səbəb olduğu sübut edilmişdir. LIF reseptor komponenti gp130 (CD130) IL-6 və -11 reseptorlarının bir hissəsidir.

Beyin mənşəli neyrotrop faktor (BDNF)

1 Ali Peşə Təhsili Dövlət Təhsil Müəssisəsi “A.İ.Adna Saratov Dövlət Tibb Universiteti. VƏ. Razumovski Rusiya Səhiyyə və Sosial İnkişaf Nazirliyi, Saratov

Damar endotelinin böyümə faktorunun (VEGF) tədqiqinə həsr olunmuş yerli və xarici ədəbiyyatın təhlili əsasında, onun angiogenezin tənzimlənməsində aparıcı rolu, hipoksiyanın angiogen və antiangiogen amillərinin balansında dəyişikliklər və angiogenezin "yanılması" müxtəlif xəstəliklər göstərilir. VEGF ifadəsi bədxassəli neoplazmalarda baş verir və şişlə çevrilmiş toxumaların biologiyasında iştirak edir. Şiş toxumasında VEGF ifadəsinin artması böyrək xərçəngi və əzələ-invaziv olmayan sidik kisəsi xərçəngi olan xəstələrdə qan zərdabında protein səviyyəsinin artması ilə müşayiət olunur ki, bu da xəstəliyin residivinin aşkarlanmasında proqnostik marker kimi tövsiyə oluna bilər.

damar endotelinin böyümə faktoru

angiogenez

bədxassəli neoplazmalar

böyrək xərçəngi

əzələ invaziv olmayan sidik kisəsi xərçəngi

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Metastatik böyrək xərçənginin məqsədyönlü müalicəsi üçün yeni imkanlar.Onkourologiya. - 2009. - № 3. – S. 8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Sidik kisəsi xərçənginin proqnozunda morfoloji və molekulyar bioloji amillər: t.ü.f.d. dis. … dr. bal. Elmlər. - M., 2009. - 45 s.

3. Danilçenko D.İ. Sidik kisəsi xərçənginin diaqnostikası üçün yeni minimal invaziv metodların kliniki qiymətləndirilməsi və tətbiqi: Ph.D. dis. … Dr. med. Elmlər: 14.00.40. - Sankt-Peterburq, 2008. - 38 s.

4. Kadagidze Z.G., Shelepova V.M. Müasir klinik praktikada şiş markerləri // Vest. Moskva Oncol. Tot. - 2007. - №1. – S. 56–9.

5. Karyakin O.B., Popov A.M. Disseminasiya olunmuş böyrək hüceyrəli karsinoması olan xəstələrdə sunitinibin effektivliyi.Onkurologiya. - 2008. - №1. – S. 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Klinikada şişlərin bioloji markerləri - nailiyyətlər, problemlər, perspektivlər // Molekulyar tibb. - 2008. - № 3. – S. 48–55.

7. Kuşlinski N.E., Gerşteyn E.S., Lyubimova N.V. Şişlərin bioloji markerləri: metodoloji aspektlər və klinik tətbiqi // Moskva Onkoloji Cəmiyyətinin bülleteni. - 2007. - №1. – S. 5–7.

8. Böyrənin sporadik şəffaf hüceyrəli karsinomalarında VHL genində molekulyar genetik pozğunluqlar və bəzi supressor genlərin metilasiyası / D.S. Mixayilenko, M.V. Qriqoryeva, V.V. Zemlyakova və başqaları // Onkurologiya. - 2010. - No 2. – S. 32–36.

9. Mixaylenko D.S. Nemtsova M.V. Böyrək xərçənginin molekulyar genetik markerləri // Rus onkologiya jurnalı. - 2007. - № 4. – S. 48–51.

10. Böyrək və sidik kisəsinin bədxassəli yenitörəmələrində angiogenezin tənzimlənməsi / L.V. Spirin, I.V. Kondakova, E.A. Usynin və başqaları. // Sibir onkologiya jurnalı. - 2008. - № 4. – S. 65–70.

11. Stepanova E.V., Barışnikov A.Yu., Lichinitser M.R. İnsan şişlərinin angiogenezinin qiymətləndirilməsi // Müasir biologiyada irəliləyişlər. - 2000. - T. 120(6). – C. 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Böyrək hüceyrəli karsinomada angiogen amillər // Onkurologiya. - 2008. - № 5. – S. 82–87.

13. Böyrək hüceyrəli karsinoması olan xəstələrin qan serumunda, şiş və böyrək parenximasında damar endotelinin böyümə faktoru və onun 2-ci tip reseptoru / M.F. Trapeznikova, P.V. Glibin, V.G. Tumanyan və başqaları // Urologiya. - 2010. - № 4. – S. 3–7.

14. Filçenkov A.A. Angiogenez inhibitorlarının terapevtik potensialı // Onkologiya. - 2007. - No 9. - S. 321-328.

15. Şaxpazyan N.K. Sidik kisəsinin səthi xərçənginin diaqnostikasında şiş markerlərinin, böyümə faktorlarının, angiogenezin və apoptozun əhəmiyyəti: t.ü.f.d. dis. … səmimi. bal. Elmlər. - Saratov, 2010. - 20 s.

16. Metastatik böyrək hüceyrəli karsinomasında sağ qalmanın proqnozlaşdırılması üçün angiogenez və digər markerlər / F.I. Ələmdari, T. Rasmuson, K. Qrankvist və b. // Scand J Urol Nephrol. - 2007. - Cild. 41(1). – S. 5–9.

17. Şişin vaskulyarizasiyasının molekulyar mexanizmi / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Tənqid. Rev. oncol. Hematol. - 2005. - Cild. 54(1). – S. 53–61.

18. Histomorfoloji kəmiyyət və qRT-PCR mRNA ifadə profilinə əsaslanan yüksək dərəcəli şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinoma aşağı dərəcəli böyrək hüceyrəli karsinoma ilə müqayisədə daha yüksək angiogen aktivliyə malikdir / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden və başqaları. // Br J Cancer - 2007. - Cild. 96(12). – S. 1888–95.

19. Metastatik böyrək hüceyrəli karsinomasının müalicəsində mövcud strategiyalar: molekulyar hədəfləmə agentləri haqqında yeniləmə / J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol et al. // BJU Int. - 2007. - Cild. 99. – S. 274–280.

20. Sidik kisəsi xərçəngində proqnostik faktor kimi damar endotelinin böyümə faktorunun serum səviyyələri / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et al. // J. Urol. - 2001. - Cild. 166. - S. 1275-1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Yeni angiogen siqnal yolları və damar hədəfləri // Annu. Rev. Farmakol. Toksikol. - 2004. - Cild. 44. – S. 219–238.

22. Kəmiyyət gen ifadəsi profillərinə əsaslanaraq ilkin təqdimatda qeyri-invaziv papilyar kisəsi xərçənginin residivinin və irəliləməsinin proqnozlaşdırılması / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams və başqaları. // EUR Urol. - 2010. - Cild. 57. – S. 12–20.

23. Cao Y. Şiş angiogenezi və terapiyası // Biomed. Farmakoter. - 2005. - Cild. 59. – S. 340–343.

24. Carmeliet P. Həyatda, xəstəlikdə və tibbdə angiogenez // Təbiət. - 2005. - Cild. 438. – S. 932–936.

25. Carmeliet P. Angiogenez və arteriogenez mexanizmləri // Təbiət təbabəti. - 2000. - Cild. 6. – S. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Xərçəng və digər xəstəliklərdə angiogenez. // Təbiət. - 2000. - Cild. 407. – S. 249–257.

27. Damar endotelial böyümə faktoruna yönəldilmiş terapiya ilə müalicə olunan metastatik klirensli böyrək hüceyrəli karsinoması olan xəstələrdə nəticə ilə əlaqəli klinik amillər / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson və başqaları. // Xərçəng. - 2007. - Cild. 110. – S. 543–50.

28. Sitokeratinlərin, nüvə matriks zülallarının, Lewis antigeni və epidermal böyümə faktoru reseptorunun insan sidik kisəsi şişlərində rolu / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. // Int. J. Onkol. - 2003. - Cild. 23(3). – S. 757–762.

29. Aydın hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinomasında damar endotelinin böyümə faktorunun ifadəsinin proqnostik əhəmiyyəti / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic və başqaları. // Pathol Res Pract. - 2007. - Cild. 203(2). – S. 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Endogen angiogenez inhibitorları terapevtik agentlər kimi: tarixi perspektivlər və gələcək istiqamət // Son Xəstələr Anticancer Drug Discov. - 2006. - Cild. 1(2). - S. 223-236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Damar endotelinin böyümə faktoru və oksigen homeostazında pozğunluqlara damar düzəlişləri // Am J Physiol Cell Physiol. - 2001. - Cild. 280(6). - S. 1367-74.

32. Dvorak H.F. Şişlər: sağalmayan yaralar. Şiş stroma nəsli və yara iyileşmesi arasında oxşarlıqlar // N Engl J Med 1986. Cild. 315. S. 1650-9.

33. Dvorak H.F. Damar keçiricilik faktoru / damar endotelinin böyümə faktoru: şiş angiogenezində kritik bir sitokin və diaqnostika və terapiya üçün potensial hədəf // J. Clin. oncol. - 2002. - Cild. 20. – S. 4368–80.

34. Xərçəngdə angiogenez: molekulyar mexanizm, klinik təsir / M.E. Einchorn, A. Kleespies, M.K. Angele və başqaları. // Langenbecks tağı. Surg. - 2007. - Cild. 392(2). - S. 371-379.

35. Metastatik böyrək hüceyrəli karsinoması (AVOREN) olan xəstələrdə bevasizumab plus interferon alfa-2a-nın III faza sınağı: Ümumi sağ qalmanın yekun təhlili / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // J Clin Oncol. - 2010. - Cild. 28. – S. 2144–50.

36. Rapamisin insan sidik kisəsi xərçəngində in vitro artımı və angiogenetik amillərin sərbəst buraxılmasını maneə törədir / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt et al. // Urologiya. - 2009. - Cild. 73(3). – S. 665–668.

37. Ferrara N. Fizioloji angiogenezin tənzimlənməsində damar endotelinin böyümə faktorunun rolu // Am. J Physiol. Hüceyrə fiziol. - 2001. - Cild. 280. - S. 1358-1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. VEGF və onun reseptorlarının biologiyası // Nat Med. - 2003. - Cild. 9.-Səh.669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Damar endotelinin böyümə faktoru: əsas biologiya və klinik təsirlər // EXS. - 1997. - Cild. 79. – S. 209–32.

40. Figg W.D., Folkman J.E. Angiogenez: Elmdən Tibbə İnteqrativ Yanaşma. New York, Random House tərəfindən redaktə edilmişdir. - 2008. - S. 601.

41. Folkman J. Yumurtalıq xərçəngi angiogenezində yeni bir əlaqə: lizofosfatidik turşu və damar endotelial böyümə faktorunun ifadəsi // J Natl Xərçəng İnstitutu. - 2001. - Cild. 93(10). – S. 734–735.

42. Folkman J. Xərçəng, damar, revmatoid və digər xəstəliklərdə angiogenez // Nat Med. - 1995. - Cild. 1(1). – S. 27–31.

43. Folkman J. Anti-angiogenez: bərk şişlərin müalicəsi üçün yeni konsepsiya // Ann. Surg. - 1972. - Cild. 175(3). - S. 409-416.

44. Folkman J. Angiogenez üzrə tədqiqatın klinik tətbiqləri // New England Journal of Medicine. - 1995. - Cild. 333(26). - S. 1757-1763.

45. Folkman J. Angiogenezin şiş böyüməsində və metastazında rolu // Semin. oncol. - 2002. - Cild. 29. – S. 15–18.

46. ​​Folkman J. Şiş angiogenezi: terapevtik təsirlər // N. Engl. J. Med. - 1971. - Cild. 285. - S. 1182-1186.

47. Folkman J. Şişlərin angiogenezdən asılı olduğuna dair dəlil nədir? © Oxford University Press tərəfindən redaktə edilmişdir. - 1990. - S. 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Angiogen amillər // Elm. - 1987. - Cild. 235. – S. 442–7.

49 Furcht L.T. Angiogenezə nəzarət edən kritik amillər: hüceyrə məhsulları, hüceyrə matrisi və böyümə faktorları // Lab Invest. - 1986. - Cild. 55(5). – S. 505–9.

50. Grosjean J., Kiriakidis S., Reilly K. et al. Endotel hüceyrələrinin sağ qalmasında vaskulyar endotel böyümə faktoru siqnalı: NFkappaB üçün rol // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Cild. 340. – S. 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. Böyrək hüceyrəli karsinomada mTOR yolu // Expert Rev Anticancer Ther. - 2008. - Cild. 8. – S. 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Şiş angiogenezinin molekulyar tənzimlənməsi: mexanizm və terapevtik təsir // EXS. - 2006. - Cild. 96. – S. 223–268.

53. Anjiyopoietinlərin və VEGF-nin vasitəçilik etdiyi şişlərdə damar kooption, reqressiya və böyümə / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton et al. // Elm. - 1999. - Cild. 284. – S. 1994–8.

54. Bədxassəli sümük şişləri olan xəstələrin serumunda damar endotelinin böyümə faktorunun (VEGF) konsentrasiyası / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatrik Onkol. - 2001. - R. 601-4.

55. Neoadjuvant kemoterapi və radikal sistektomiyadan sonra sidik kisəsi xərçənginin residiv və metastazını proqnozlaşdırmaq üçün angiogenez faktorunun ifadəsinin proqnostik dəyəri / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima və başqaları. // Klinika. xərçəng. Res. - 2000. - Cild. 6. – S. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Xərçəngdə TGF-β siqnalının Ubiquitin-dən asılı tənzimlənməsi // Neopalasiya. - 2006. - Cild. 8. – S. 677–688.

57. Aydın hüceyrə və papiller böyrək hüceyrəli karsinoması arasında damar endotelinin böyümə faktoru üçün müxtəlif izoform nümunələri / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Int. - 2006. - Cild. 97(5). - S. 1102-1108.

58. Yenidən qurulmuş von Hippel-Lindau (VHL) şiş bastırıcı kompleksi ilə HIF-α ubiquitinasiyasının aktivləşdirilməsi / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. //Proc. Natl. akad. Elm ABŞ. - 2000. - Cild. 97. – S. 10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. et al. Müalicə olunmamış osteosarkomada damar endotelial böyümə faktorunun ifadəsi ağciyər metastazını və pis proqnozu proqnozlaşdırır // Clin Cancer Res. - 2000. - Cild. 6. – S. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Angiogenez inhibitorlarının klinik tərcüməsi // Nat Rev Xərçəng. - 2002. - Cild. 2. – S. 727–739.

61. Metastatik böyrək hüceyrəli karsinoması olan xəstələrin sağ qalmasını proqnozlaşdırmaq üçün şiş markerlərindən istifadə / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu et al. // J. Urol. - 2005. - Cild. 173. - S. 1496-1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Şiş angiogenezini hədəf alan xərçəng müalicəsi üçün seçilmiş xəstələrin nəzərdən keçirilməsi // Son Xəstələr Antikanser Dərman Discov. - 2006. - Cild. 1(2). - S. 153-161.

63. Böyrək hüceyrəli karsinoması: mərhələləndirmə, proqnozlaşdırma və hədəflənmiş molekulyar terapiyada yeni sərhədlər / J.S. Lam, O. Şvarts, J.T. Leppert və başqaları. // J Urol. - 2005. - Cild. 173. - S. 1853-62.

64. Arterial endotel hüceyrələrində vaskulyar endotelial artım faktoru ilə Notch 1 və Dll4-ün tənzimlənməsi: arteriogenez və angiogenezin modulyasiyası üçün təsirlər / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li et al. // Mol. hüceyrə. Biol. - 2003. - Cild. 23. – S. 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Xərçəngdə HIF yolunun aktivləşdirilməsi // Curr Opin Genet Dev. - 2001. - Cild. 11. – S. 293–9.

66. McMahon G. Şiş angiogenezində VEGF reseptor siqnalı // Onkoloq. - 2000. - Cild. 5(11). – S. 3–10.

67. Qismən nefrektomiya nümunələrində pT1a şəffaf hüceyrəli karsinomada Fuhrman dərəcəli və damar endotelial böyümə faktorunun proqnostik rolu / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Urologiya. - 2005. - Cild. 174(4). - S. 1208-12.

68. Böyrək hüceyrəli karsinomada siklooksogenaz -2-nin ifadəsi: şiş hüceyrələrinin proliferasiyası, apoptoz, angiogenez, matrix metalloproteinaz-2 ifadəsi və sağ qalma ilə korrelyasiya / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // Klinika. Xərçəng Res. - 2003. - Cild. 9. - S. 1741-1749.

69. Şişin inkişafı ilə əlaqəli sidik kisəsinin keçid hüceyrəli karsinomalarında damar endotelinin böyümə faktorunun və angiopoietin-1 və -2 yollarının dəyişdirilməsi / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska et al. // Antixərçəng Res. - 2004. - Cild. 24(5A). - S. 2745-56.

70. Papetti M., Herman İ.M. Normal və şişdən qaynaqlanan angiogenezin mexanizmləri / Am J Physiol Cell Physiol. - 2002. - Cild. 282(5). – S. 947–70.

71. Böyrək hüceyrəli karsinomalarda damar endotelinin böyümə faktorunun ifadəsi / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura et al. //Virchows Arch. - 2000. - Cild. 436(4). mP. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. 2006-cı ildə və metastatik böyrək hüceyrəsi xərçəngi üçün sitokin terapiyasının rolu // J Clin Oncol. - 2006. - Cild. 24. – S. 5584–92.

73. Patel P.H., Çadalavada R.S.V., Çaqanti R.S.K. və b. Böyrək hüceyrəli karsinomada von Hippel-Lindau yolunun hədəflənməsi // Clin. Xərçəng Res. - 2006. - Cild. 12(24). – S. 7215–7220.

74. VEGF və VEGFR-1 böyrək hüceyrəli karsinomasının epiteliya və stromal hüceyrələri tərəfindən birgə ifadə edilir / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et al. // Xərçəng. - 2008. - Cild. 112(2). S. 433–42.

75. Şiş spesifik sidik matrisi metalloproteinaz barmaq izi: yüksək molekulyar ağırlıqlı sidik matrisi metalloproteinaz növlərinin müəyyən edilməsi / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin və başqaları. // Klinik Xərçəng Araşdırması. - 2008. - Cild. 14(20). - S. 6610-6617.

76. Böyrək hüceyrəli karsinoması olan xəstələrdə damar endotelinin böyümə faktorunun serum səviyyəsinin artması / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Xərçəng Res. - 1999. - Cild. 90(8). - S. 874-879.

77. Nəzarət qrupu ilə müqayisədə böyrək hüceyrəli karsinomalı xəstələrdə damar endotelial artım faktorunun (VEGF) və endostatinin serum səviyyələri / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. // AVRO. Urol. - 2007. - Cild. 51(1). - S. 168-173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Xərçəng xəstələrində dövran edən angiogen amillərin klinik nəticələri // J Clin One. - 2001. - Cild. 4. - S. 1207-1225.

78. Böyrək hüceyrəli karsinomada angiogenez: mikrodamar sıxlığının, damar endotelinin böyümə faktorunun və matriks metalloproteinazlarının qiymətləndirilməsi / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // Int J Urol. - 2002. - Cild. 9(9). - S. 509-14.

Son illərdə müxtəlif xəstəliklərin diaqnostikasında damar endotelinin böyümə faktorunun (VEGF) öyrənilməsinə dair ədəbiyyatda çoxsaylı tədqiqatlar ortaya çıxdı. FRES -
dimer, molekulyar çəkisi 34-42 kDa olan heparin bağlayan zülaldır. VEGF 1989-cu ildə Napoleon Ferrara tərəfindən təcrid edilib və bu zülalın sintezindən məsul olan gen indi müəyyən edilib. VEGF, strukturca oxşar iki membran tirozin kinaz reseptoru (VEGF-1 və VEGF-2 reseptorları) ilə qarşılıqlı əlaqədə olmaqla, onları aktivləşdirir və endotel hüceyrələrinin böyüməsini və yayılmasını stimullaşdıran proseslərin siqnal kaskadını tetikler.

Son 10 ildə bir sıra xəstəliklərin inkişafında angiogenezin rolunun fəal öyrənilməsinə başlanılmışdır. Angiogenez, mövcud bir damardan yeni qan damarlarının meydana gəlməsinə səbəb olan tipik bir proses kimi təsnif edilir. Embrion və postnatal toxumaların normal böyüməsi, endometriumun yayılması, yumurtalıqda follikulun və sarı cismin olgunlaşması, yaraların sağalması, işemiya ilə stimullaşdırılan kollateral damarların əmələ gəlməsi üçün lazımdır. Qan damarlarının əmələ gəlməsi iki proseslə müəyyən edilir: vaskulogenez və angiogenez. Vaskulogenez embrion qan adalarında angioblastların (endotel hüceyrələrinin prekursorları) differensasiyasına aiddir, onlar birləşmədən sonra ürək-damar sistemini əmələ gətirir və ya endodermal orqanları vaskulyarlaşdırır. Angiogenez ilkin damar strukturlarında endotel hüceyrələrinin yayılması və miqrasiyasını əhatə edir və ektodermal və mezenximal orqanların vaskulyarizasiyasını, kapilyar şəbəkənin yenidən qurulmasını təşviq edir. Angiogenez prosesində endotel hüceyrələri bölünməyə başlayır (onların populyasiyasının ikiqat artım sürəti demək olar ki, 100 dəfə artır), zirzəmi membranından keçərək birləşdirici toxuma daxil olan endotel qönçəsi əmələ gətirir. Endotel hüceyrələrinin aktivləşməsi endotel hüceyrələrinin özündə əmələ gələn böyümə faktorları, həmçinin hüceyrədənkənar matrisin komponentləri ilə təmin edilir. Bu amillərin dayandırılması endotel hüceyrələrini istirahət vəziyyətinə qaytarır.

Fizioloji və patoloji şəraitdə angiogenezin aktivləşməsi üçün əsas stimul oksigen çatışmazlığıdır. Məlumdur ki, hipoksiya hipoksiyaya səbəb olan amillərin yığılmasına kömək edir - HIF (HIF-1α və HIF-1β) . Bu amillər hüceyrə nüvəsinə daxil olur, müvafiq HIF-ə cavabdeh olan yerə bağlanır və bir çox genin, o cümlədən damar endotelinin böyümə faktoru üçün genlərin transkripsiyasını dəyişdirir. Nəticədə, VEGF və fibroblast böyümə faktorları da daxil olmaqla, pro-angiogen amillərin ifadəsində artım var. Hipoksiya zamanı VEGF "in vitro" səviyyəsini artıra bilən bir sıra hüceyrələr var. Bunlara fibroblastlar, hamar və zolaqlı əzələ miyositləri, retinal piqment epiteli, astrositlər və endotel hüceyrələri və bəzi şiş hüceyrələri daxildir. Pro-angiogen amillərin təsiri antiangiogen amillərin təsirindən artıq olduğu anda, endotel hüceyrələri adi hərəkətsiz vəziyyətindən aktiv vəziyyətə keçir və "angiogenez işə salınır".

Hal-hazırda, angiogenezin həm aktivatorları, həm də inhibitorları müəyyən edilmişdir ki, onlar birbaşa və ya dolayı yolla endotel hüceyrələrinin yayılmasını və damarların böyüməsini aktivləşdirir və maneə törədir. Angiogenezin tənzimlənməsi inhibitorlar və aktivatorlar arasında dinamik qarşılıqlı təsir prosesidir.

Bazal membranların və hüceyrədənkənar matrisin qırılması, "angiogenezin işə salınmasından" sonra, əsasən matriks metalloproteinazalarının (MMPs) aktivliyinin artması nəticəsində vacibdir.

MMP-lər angiogenez prosesində mühüm rol oynayır. Onlar fizioloji pH dəyərlərində onun üzvi komponentlərinin məhv edilməsi yolu ilə birləşdirici toxumanın yenidən qurulmasında iştirak edən Zn 2 + - və Ca 2 + -dan asılı endopeptidazalar ailəsinə aiddir. MMP-lər öz adlarını hüceyrədənkənar matrisin əsas zülallarını xüsusi olaraq hidroliz etmək qabiliyyətinə görə aldılar.

Bu matris dəyişiklikləri endotel hüceyrələrinin ekstravaskulyar boşluğa miqrasiyasını və hüceyrədənkənar matrisin aktiv proteolizini təşviq edir. Nəticədə, endotel hüceyrələri lümenli borular şəklində təşkil edilir və yeni bir kapilyar şəbəkə meydana gəlir. Kapilyar böyümə prosesi hüceyrəyə kifayət qədər yaxınlıq əldə olunana qədər davam edir. Daha sonra angiogenez istirahət mərhələsinə keçir (qadın reproduktiv sistemində angiogenik dövrlər istisna olmaqla). Toxuma kütləsinin hər bir artımı adekvat damar sıxlığını saxlayan neovaskulyarizasiya ilə müşayiət olunur.

Bədxassəli yenitörəmələrin inkişafı zamanı şiş formalaşması 2-4 mm diametrə çatdıqdan sonra onun daha da böyüməsi kiçik venulaları əhatə edən endotel hüceyrələrindən kapilyarlar şəbəkəsinin əmələ gəlməsini tələb edir.Angiogen və antiangiogen faktorlar arasında sabit tarazlıq olduqda, şiş hüceyrələri uzun müddət qeyri-aktiv vəziyyətdə qala bilər. Angiogenez faktorlarının fəaliyyətinin üstünlüyü nəticəsində şiş böyüməsi başlayır. Şişin böyüməsi prosesində əmələ gələn kapilyar şəbəkə morfoloji quruluşuna görə normaldan kəskin şəkildə fərqlənir. Şişlərdə damarların formalaşması pozulmuş mitogen stimullaşdırma və dəyişdirilmiş hüceyrədənkənar matrisin fonunda baş verir. Bu, əsasən kapilyar tipli qüsurlu damarların inkişafına gətirib çıxarır ki, bu da tez-tez fasiləsiz bazal membrana və pozulmuş endotel membranına malikdir. Endotel şiş hüceyrələri ilə əvəz edilə bilər, bəzən isə tamamilə yoxdur. Əvvəlcə damarlar şişə bitişik toxumalarda yaranır, bu da sonradan onların şiş hüceyrələri ilə əvəzlənməsini təmin edir.

Bir sıra eksperimental və klinik tədqiqatlar zamanı aşkar edilmişdir ki, şiş böyüməsinin aktivləşməsi VEGF və digər böyümə faktorlarının (fibroblast böyümə faktoru, epidermal böyümə faktoru, transformasiya edən böyümə faktoru-α) ifadəsini artırır. Bu, onun metastazına kömək edən şişin damar yatağının inkişafını və formalaşmasını təmin edir.

Hazırda müxtəlif xəstəliklər zamanı qan zərdabında böyümə faktorlarının konsentrasiyasının öyrənilməsinə başlanılmışdır. Son onillikdə müəyyən edilmişdir ki, angiogenezin aktivləşməsi bir sıra xəstəliklərlə müşayiət olunur: revmatoid artrit, damar yatağının aterosklerotik lezyonları və s. Ən böyük maraq, bədxassəli yenitörəmələrdə qan serumunda onların əsas olan VEGF-nin kəmiyyət tərkibinin qiymətləndirilməsidir. Xərçəng xəstələrinin qan zərdabında VEGF-nin təyin edilməsinin differensial diaqnostikada istifadə olunan əlavə tədqiqat kimi müalicənin dinamikasında ilk növbədə məqsədyönlü davam edən terapiyanın effektivliyini qiymətləndirmək, proqnostik məlumat vermək üçün istifadə oluna biləcəyi güman edilir.

Belə ki, son illərdə döş, ağciyər, prostat və osteosarəti olan xəstələrdə şiş toxuması hüceyrələrində və qan zərdabında VEGF-nin ifadəsini öyrənmək üçün bir sıra tədqiqatlar aparılmışdır.
koma.

Böyrək xərçənginin (RC) inkişafını anlamaqda mühüm addım VEGF-nin şiş angiogenezinin əsas tənzimləyicisi kimi tanınması idi. Böyrək şişləri tərkibində heterojendir və böyrək hüceyrəli karsinomalarının bir neçə irsi formaları ilə təmsil olunur. Bunlara şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinoması (von Hippel-Lindau sindromu), irsi papiller böyrək hüceyrəli karsinoması, xromofob böyrək hüceyrəli karsinoması (Birt-Hogg-Dube sindromu) daxildir. Şəffaf hüceyrəli karsinomaların kanserogenezində ən xarakterik hadisə VHL geninin (von Hippel-Lindau sindromu) inaktivasiyasıdır və nəticədə angiogenezi artıran molekullar da daxil olmaqla bir çox böyümə faktorlarının anormal istehsalı ilə nəticələnir. VHL zülalı normal oksigenləşmə şəraitində ubiquitinin transkriptom faktorlarına (hipoksiya induksiya edən amil) bağlanmasına kömək edən E3 ubiquitin liqase-nin bir hissəsidir.
HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α). Hipoksik şəraitdə E3 ubiquitin ligase daxilindəki VHL kompleksi transkriptom faktorlarına bağlanmır. Müvafiq olaraq HIF-1α və HIF-1β faktorları hüceyrələrdə toplanır. Və bu kompleks nüvəyə nüfuz edir, müvafiq HIF-ə cavabdeh olan yerə bağlanır və bir çox genin, o cümlədən VEGF-A və digər angiogenez amillərinin ifadəsinə cavabdeh olan genin transkripsiyasını dəyişir. Beləliklə, VHL genindəki mutasiya angiogenezi stimullaşdıran amillərin toplanmasına səbəb olur.

Məlumdur ki, VEGF sağlam böyrək toxumasında aşkar edilmir, lakin bütün növ böyrək şişlərində artan protein ifadəsi baş verir. Mikro damarların sıxlığı, matrix metalloproteinaz-2-nin ifadə səviyyəsi ilə birlikdə 7 sm-dən çox olan böyük şişləri göstərir.

Müəyyən edilmişdir ki, RP olan xəstələrdə praktiki olaraq sağlam insanlarla müqayisədə qan zərdabında VEGF-nin miqdarı əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır. Şişdən təsirlənmiş böyrəklərin damarlarından əldə edilən VEGF serumunun səviyyəsi qarşı tərəfdəki böyrəklərdən alınan VEGF zərdabının səviyyəsindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənirdi. Bundan əlavə, nefrektomiyadan sonra serum VEGF səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdi. Serum VEGF səviyyələri böyrək şişinin həcmi və metastazların olması ilə əlaqələndirildi. Həmçinin müəyyən edilmişdir ki, serum VEGF səviyyəsi 100 pq/ml-dən yuxarı olduqda, bu testin RP üçün həssaslığı 80%, spesifikliyi isə 72,7% təşkil edir, ona görə də serum VEGF-nin təyini RP-nin mümkün markeri kimi qəbul edilə bilər. Bir sıra tədqiqatlar göstərmişdir ki, VEGF səviyyəsindəki dəyişiklik RP-də müstəqil proqnostik marker kimi istifadə edilə bilməz. Həmçinin aşkar edilmişdir ki, qan zərdabında VEGF səviyyəsinin təyini xəstəliyin sürətlə irəliləməsi olan xəstələrin müəyyən edilməsində diaqnostik əhəmiyyət kəsb edə bilər. M.F.-nin əsərlərində. Trapeznikova, P.V. Glibina, N.E. Kushlinsky və başqaları (2009) dəyişilməmiş böyrək toxuması ilə müqayisədə RP-də şiş toxumasında daha yüksək səviyyələrdə VEGF olduğunu qeyd etmişlər. Eyni zamanda, şişdə VEGF səviyyəsi xərçəngin diferensiallaşma dərəcəsinin azalması və xəstəliyin mərhələsinin artması ilə əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır.

RP olan xəstələrdə qan zərdabında VEGF səviyyəsində dəyişikliklərin klinik və diaqnostik əhəmiyyətinin öyrənilməsi hədəf terapiyanın yeni üsullarının ortaya çıxması səbəbindən davam edir.

Molekulyar genetik tədqiqatlar zamanı VHL geninin inaktivasiyası, HİF-in hiperproduksiyası və ya şiş toxumasında neoangiogenez proseslərini tənzimləyən P3IK-AKT-mTOR siqnal yolunun aktivləşməsi ilə bağlı şiş əleyhinə təsirlər üçün potensial hədəflər müəyyən edilmişdir. : VEGF, trombositlərin böyümə faktoru (TGF), böyümə faktorlarına tirozin kinaz reseptorları (VEGFR, TFRR), həmçinin siqnal proteini mTOR. Bu hədəflərə təsir edən 6 hədəflənmiş agentin böyrək hüceyrə şişlərində effektivliyi sübut edilmişdir: VEGF-yə monoklonal anticisimlər (bevasizumab), VEGF inhibitorları (sunitinib, sorafenib, pazopanib), mTOR inhibitorları (temsirolimus, everolimus). Hər bir dərman öz dərmanı təyin edir
niş.

Bununla belə, inkişaf etmiş RP-nin məqsədyönlü terapiyası üçün optimal rejim hələ müəyyən edilməmişdir. Üstəlik, RP olan xəstələrin müalicəsində bu əsaslı fərqli dərman qrupunun klinik praktikada istifadəsinin ilk nəticələri yeni tətbiq olunan problemlərin yaranmasına səbəb oldu. Beləliklə, hədəfə davamlı şişləri olan xəstələrdə və klinik sınaqlara daxil edilməyən "uyğun olmayan" xəstələrdə hədəf terapiyanın xüsusiyyətləri müəyyən edilməmişdir. Müalicənin effektivliyinin əsas göstəriciləri olan palliativ nefrektomiya və məqsədyönlü müalicəyə göstərişlər müəyyən edilməmişdir.

Sidik kisəsi xərçənginin (BC) inkişafı həm də xəstələrdə bir sıra genetik risk faktorlarının müəyyən edilməsi ilə bağlıdır. Müəyyən edilmişdir ki, sidik kisəsinin xərçəng şişinin inkişafı üçün urotelial hüceyrələrin nəzarətsiz bölünməsinin mümkünlüyünü müəyyən edən genetik mutasiyanın olması zəruridir. Sidik kisəsi xərçəngi üçün spesifik mutasiyalar bunlardır: HRAS1 onkogeninin aktivləşdirilməsi, RB1 supressor geninin inaktivasiyası, proliferasiyanı tənzimləyən genlərin zədələnməsi (CDKN2A və INK4B), p53 anti-onkogeninin zədələnməsi, DNT təmiri üçün uyğunsuzluq genin inaktivasiyası, silinməsi p16 geninin, 9p lokusunun mikrosatellit qeyri-sabitliyi, TP53 geninin silinməsi, FGFR3 geninin 7-ci ekzonunda mutasiya. Sidik kisəsi xərçənginin bütün selikli qişanın xəstəliyi olduğuna dair geniş yayılmış fikrin təsdiqi yuxarıda göstərilən bir çox mutasiyaların eyni xəstədə təkcə şiş toxumasında deyil, həm də normal uroteliumda baş verməsinin yüksək tezliyidir.

Hal-hazırda, sidik kisəsi xərçəngində angiogenezin ən əhəmiyyətli amilləri müəyyən edilmişdir ki, bunun üçün xəstəliyin klinik və morfoloji əlamətləri və nəticəsi ilə əlaqəsi müəyyən edilmişdir. Bunlara mikrodamarların sıxlığı, hipoksiyanın səbəb olduğu amillər (VEGF və başqaları) daxildir. VEGF həm də BC-də şiş angiogenezinin aktivləşdirilməsində əsas amil hesab olunur. Şaxpazyanın tədqiqatında N.K. (2010) qeyri-əzələ invaziv sidik kisəsi xərçəngi (NMIBC) olan xəstələrdə qan zərdabında VEGF səviyyəsinin artmasının şiş böyüməsi prosesinin aktivləşməsi ilə əlaqəli olduğunu müəyyən etdi. Sidik kisəsi xərçəngi olan xəstələrdə VEGF səviyyəsinin öyrənilməsi məqsədəuyğundur, çünki onun səviyyəsi şiş toxumasındakı mikrodamarların sıxlığı ilə əlaqələndirilir. VEGF RMP-də proqnostik faktor hesab olunur. Damar keçiriciliyi artdıqca və nəticədə invazivlik və şişə metastaz vermək qabiliyyəti artdıqca, invaziv sidik kisəsi xərçəngi olan xəstələrin qan zərdabında VEGF səviyyəsi əhəmiyyətli dərəcədə artır. Əməliyyatdan əvvəlki mərhələdə qan zərdabında onun səviyyəsinin müəyyən edilməsi sistektomiyadan sonra invaziv sidik kisəsi xərçəngində residiv riskini qiymətləndirmək üçün proqnostik marker ola bilər. VEGF kəmiyyətinin təyini həmçinin şiş metastazlarının (qan səviyyəsi > 400 pg/mL) diaqnozuna kömək edir.

Çox sayda təmiz tədqiqata baxmayaraq, böyrək və sidik kisəsinin şiş xəstəlikləri olan xəstələrdə qan zərdabında VEGF-nin öyrənilməsinin klinik və diaqnostik əhəmiyyəti müəyyən edilməmişdir.

2009-cu ildən etibarən "A.İ. adına Saratov Dövlət Tibb Universiteti" Ali Peşə Təhsili Dövlət Təhsil Müəssisəsinin Mərkəzi Elmi-Tədqiqat Laboratoriyasının laboratoriyasında aparılan qan zərdabında VEGF-nin tərkibinin öyrənilməsində. VƏ. Rusiya Səhiyyə və Sosial İnkişaf Nazirliyinin Razumovski" göstərir ki, qan serumunda VEGF-nin tərkibinin öyrənilməsi damar yatağının aterosklerotik lezyonlarının formalaşmasının ilkin mərhələlərini proqnozlaşdırmaq üçün laboratoriya proqnozlaşdırıcıları və meyarları kimi təklif edilə bilər. onkouroloji xəstəlikləri olan xəstələrdə (UR və NMIBC) şiş böyüməsinin aktivliyini qiymətləndirmək və residiv diaqnozunda.

Təqdim olunan yerli və xarici ədəbiyyatın təhlili, tədqiqatın öz nəticələrimiz klinik diaqnostika laboratoriyalarının praktikasında qan zərdabında VEGF-nin kəmiyyət təyininin geniş tətbiqi üçün əsasdır. Bu göstərici müxtəlif xəstəliklərdə "angiogenez"ə keçid proseslərini xarakterizə edən əsas biomarkerlərə aid edilə bilər. RP və NMIBC olan xəstələrdə qan zərdabında VEGF səviyyəsinin artması xəstəliyin residivinin təsdiqedici göstəricisi hesab edilə bilər.

Rəyçilər:

Karyakina E.V., tibb elmləri doktoru, professor, aparıcı elmi işçi Rusiya Səhiyyə və Sosial İnkişaf Nazirliyinin "SarNIITO" Federal Dövlət Müəssisəsinin Laboratoriya və Funksional Diaqnostika Şöbəsi, Saratov;

Konopatskova O.M., tibb elmləri doktoru, A.İ. adına fakültə cərrahiyyə və onkologiya kafedrasının professoru. S.R. Saratov Dövlət Tibb Universitetinin Mirtvortseva Dövlət Ali Peşəkar Təhsil Təşkilatı. VƏ. Razumovski Rusiya Səhiyyə Nazirliyi, Saratov.

Əsər redaksiyaya 26 avqust 2011-ci ildə daxil olub.

Biblioqrafik keçid

30 ildir ki, angiogenezin - yeni qan damarlarının formalaşması prosesinin - xərçəng əleyhinə terapiyanın mühüm hədəfinə çevrilə biləcəyi irəli sürülür. Və yalnız bu yaxınlarda bu fürsət reallaşdı. Klinik məlumatlar göstərdi ki, əsas pro-angiogen molekulu, damar endotelial böyümə faktorunu (VEGF) hədəf alan humanizə edilmiş monoklonal antikor, bevasizumab, kimyaterapiya ilə birlikdə birinci sıra terapiya olaraq metastatik kolorektal xərçəngi olan xəstələrdə gözlənilən ömrü artıra bilər. narkotik. Burada VEGF-nin xərçəng əleyhinə terapiya üçün etibarlı bir fəaliyyət nöqtəsi olduğunu göstərmək üçün VECF-nin funksiyalarını və əhəmiyyətini müzakirə edirik.

VEGF nədir?

VEGF, VEGF reseptor ailəsi üçün liqandlar olan struktur olaraq əlaqəli zülallar ailəsinin bir üzvüdür. VEGF iki yaxından əlaqəli membran tirozin kinaz reseptorlarına (VEGF reseptoru-1 və VEGF reseptoru-2) bağlanaraq və aktivləşdirərək yeni qan damarlarının inkişafına (angiogenez) və yetişməmiş qan damarlarının sağ qalmasına (damar dəstəyi) təsir göstərir. Bu reseptorlar qan damar divarının endotel hüceyrələri tərəfindən ifadə edilir (Cədvəl 1). VEGF-nin bu reseptorlara bağlanması, son nəticədə damar endotel hüceyrələrinin böyüməsini, sağ qalmasını və yayılmasını stimullaşdıran siqnal kaskadını tetikler. Endotel hüceyrələri vazokonstriksiya və vazodilatasiya, antigen təqdimatı kimi müxtəlif proseslərdə iştirak edir və həmçinin bütün qan damarlarının - həm kapilyarların, həm də damarların və ya arteriyaların çox vacib elementləri kimi xidmət edir. Beləliklə, endotel hüceyrələrini stimullaşdırmaqla VEGF angiogenez prosesində mərkəzi rol oynayır.

Damar endotelinin böyümə faktorunu (VEGF insan) etmək nə üçün vacibdir?

VEGF embriogenez zamanı və erkən postnatal dövrdə adekvat fəaliyyət göstərən damar sisteminin formalaşması üçün son dərəcə vacibdir, lakin böyüklərdə onun fizioloji fəaliyyəti məhduddur. Siçanlar üzərində aparılan təcrübələr aşağıdakıları göstərdi:

• VEGF geninin bir və ya iki allelinin hədəflənmiş zədələnməsi embrionun ölümünə səbəb olur.
• Erkən postnatal inkişaf zamanı VEGF inaktivasiyası da ölümə səbəb olur
• Yetkin siçanlarda VEGF-nin zədələnməsi hər hansı açıq anormalliklərlə əlaqəli deyil, çünki onun rolu follikulyar inkişaf, yaraların sağalması və qadınlarda reproduktiv dövrlə məhdudlaşır.

Yetkinlərdə angiogenezin məhdud dəyəri o deməkdir ki, VEGF aktivliyinin boğulması mümkün terapevtik məqsəddir.

Artıq iyul ayında, ayaq damarlarının işemiyasının müalicəsi üçün ilk rus gen terapiyası dərmanı bazarda görünə bilər. Keçən ilin sentyabrında neovaskulgen (adlandırıldığı kimi) Roszdravnadzorda qeydiyyata alınıb. Ola bilər ki, tezliklə dövlət satınalmalarına da təqdim olunsun. Dərmanı yaradan və "hüceyrə, gen və post-genomik texnologiyalara əsaslanan" dərman və xidmətləri inkişaf etdirən və bazara çıxarmağa çalışan biotexnologiya şirkəti olan İnsan Kök Hüceyrə İnstitutu yeni məhsuldan elmdə bir sıçrayış kimi danışır. Bununla belə, bir çox ekspert yeni dərmanı fərqli qiymətləndirir və bunun əslində “xəstələri çaşdırmaqdan” getdiyini iddia edir.

İyunun 3-də İnsan Kök Hüceyrə İnstitutunun (HSCI) tibbi direktoru Roman Deev çıxışında qeyd edib ki, hazırda dünyada yalnız üç gen terapiya dərmanı qeydiyyatdan keçib, onlardan biri neovaskulgendir və bu, Avropada ilk gen terapiya dərmanıdır. ümumiyyətlə. "Gen terapiyası sahəsində 1500 klinik sınaqdan təxminən 20-si damar patologiyası olan xəstələrin müalicəsi istiqamətindədir və neovaskulgen artıq effektivliyini göstərdi, bəzi dərmanlar isə uzaqlaşdı" dedi Deev. Görünür, yerli dərman istehsalçılarının fəxr edəcəkləri bir şey var! Bəs yeni dərman həqiqətən effektiv və təhlükəsizdirmi və onun istifadəsi xəstələrə nə qədər başa gələcək?

Sübutlu Tibb Mütəxəssisləri Cəmiyyəti İnsan Kök Hüceyrə İnstitutunun elmi bir qurum deyil, kommersiya təşkilatı olduğuna diqqət çəkir.

İki enjeksiyonun qiyməti təxminən 100 min rubl təşkil edir. "Neovaskulgenin təsir mexanizmi terapevtik angiogenez prinsipinə əsaslanır" dedi HSCI direktoru Artur İsaev. – Dərman damar endotelinin böyümə faktorunun sintezindən məsul olan yeri ehtiva edən dairəvi DNT molekuludur. Dərmanın yerli tətbiqi yeni damarların böyüməsini və inkişafını stimullaşdırır. Tədqiqatçılar əmindirlər ki, bir çox xəstələr üçün dərman amputasiyaya alternativ ola bilər. Terapiyanın "uğurunun" faizi, professor R.E. Kalinin (Ryazan Dövlət Tibb Universiteti), 93,6% təşkil etdi.

Rusiyada damarların angioplastika və damar müalicəsi sistemi düzəldilməyib. Amputasiyaların qarşısını almaq üçün "yüksək texnologiyalı qayğı" hesab edilən şey uzun illərdir ki, əksər ölkələrdə gündəlik praktikadır.

Rusiyada da dərmanlarla bağlı vəziyyət pisdir. Cərrahiyyə İnstitutunun böyük elmi işçisi. Vişnevski Leonid Blatun deyir ki, mükəmməl məlhəmlər və dərmanlar mövcud olduqda, Rusiya Federasiyasının klinikalarında xəstələr "həqiqətən yalnız ən köhnəlmiş dərmanlara çıxış əldə edirlər", çünki müasir dərmanlar müalicə standartlarına daxil deyil.

Neovaskulgen nə qədər təhlükəsizdir? Vurğulamaq lazımdır ki, insan hüceyrəsinə yeni gen daxil edildikdə, xəstə onkoloji risklərlə üzləşə bilər. Buna görə də bu hərəkət rejimi olan dərmanlar əvvəllər təsdiqlənməmişdir. Kimyəvi Biologiya və Fundamental Tibb İnstitutunun direktoru, akademik Valentin Vlasov deyir: "Tədqiqatçının hüceyrə böyüməsi faktoru üzərində hərəkət edə biləcəyi, zülal artımını təmin edəcək bir autogen təqdim edərək onu stimullaşdıra biləcəyi nəzəriyyəsi ümumiyyətlə düzgündür" dedi. - Yəni gen texnologiyasının köməyi ilə virus götürülür və o, istədiyi geni hüceyrəyə çatdırır.

Bu mövzuda

Rusiyada qeydiyyatda olmayan dərmanı sağalmaz oğluna poçt vasitəsilə sifariş edən Moskva sakini Yelena Boqolyubovaya qarşı hüquq-mühafizə orqanları cinayət işi başlatmayıb.

"Mən Kök Hüceyrə İnstitutu layihəsi və neovaskulgen dərmanı ilə tanışam" dedi Valentin Vlasov. - Bu halda virus vektorundan söhbət gedə bilməz. İstisna etmirəm ki, inyeksiyadan sonra çox qısa müddət ərzində bu məhsulun köməyi ilə zülal sintezi baş verir və görünür ki, bu, xəstəyə pis bir şey gətirmir, amma bunu təsdiqləmək üçün yaxşı bir şey gətirirmi? , çox ciddi sübut bazasına ehtiyac var”.

Ekspert qeyd edib ki, təqdim olunan görüntülərə əsaslanaraq belə bir nəticəyə gəlmək kifayət qədər çətindir: “Onlara necə baxmaq, rentgen şəkillərinin hansı rezolyusiya ilə çəkildiyini, necə işlənib hazırlanmasını – bu, hamısının vicdanındadır. tədqiqatçılar. Görünür, kiçik damarların budaqlanmasıdır. Dərman haqqında hesabat təmtəraqlı idi, amma deyə bilərəm ki, əgər belə bir təsir varsa, o zaman çox qısa bir müddətdir, yalnız bir neçə gün davam edə bilər. Və dərmandan möcüzəvi təsir gözləmək üçün heç bir səbəb yoxdur. Akademik Vlasovun fikrincə, alimlər uzunmüddətli zülal istehsalı prosesinə nail olmalıdırlar və buna yalnız istənilən geni hüceyrəyə “daxil etməklə” nail olmaq olar, lakin tədqiqatçılar bunu hələ xəstə üçün təhlükəsiz edə bilməyiblər.

Hətta Neovasculgen tədqiqatının nəticələrini dərc edən jurnal da eyni şirkətə məxsus kimi görünür. Mütəxəssislərin fikrincə, suallar klinik sınaqların aparılmasında tələsikliyə, onlarda təsadüfiləşdirmənin olmamasına səbəb olur (nəticələrə maraq istisna olmaqla, aparılması üçün xüsusi alqoritm). Dərmanın yeridilmə yeri şübhə altına alındı, onun təsviri "plazmid konstruksiyası" dır.

Nəticədə, mütəxəssislər "istehlakçını çaşdırmaq" haqqında danışa biləcəyimiz qənaətinə gəldilər, çünki qan axını olmayan böyük gəmilər heç vaxt bərpa olunmur. Tədqiqatçılar iki il ərzində xəstələrə fayda vəd edir, lakin faktiki sınaq cəmi altı ay davam etdi. Belə bir dərmanın yan təsirlərinin bildirilməməsi də şübhə doğurur.Alimlərin terapiya üçün yeni imkanlar tapmaq istəyi mübahisə doğurmur. Ancaq bütün bunlar tətbiq edilməzdən əvvəl uzun illər araşdırma və güclü sübut tələb edir.

20-50% hallarda alt ekstremitələrin kritik işemiyası olan xəstələr ilkin amputasiya adlanan əməliyyatdan sağ qalırlar, lakin bir ildən sonra əməliyyat olunanların yalnız yarısından bir qədər çoxu hər iki ayağını saxlayır. Hər beşinci şəxs ölür və hər dördüncü halda artıq “böyük amputasiya” həyata keçirilir. Aydındır ki, bir çox xəstələr sözün əsl mənasında möcüzəvi müalicə üçün növbəyə duracaqlar. Onların arasında çoxlu sayda şəkərli diabet xəstələri olacaq.

Rusiyada diabetik ayaq sindromu ilə ağırlaşan şəkərli diabet xəstələrinin sayı təxminən 4 milyon nəfərdir. Halların yarısında belə bir komplikasiya amputasiya üçün əsas göstəricidir. Xəstələrin demək olar ki, yarısında bu fəsadın müalicəsi gec başlayır. Eyni zamanda, Avropa ölkələri ilə müqayisədə, Rusiyada ayaqların damarlarında çox az travmatik endovaskulyar əməliyyatlar aparılır. Rusiya Dövlət Tibb Universitetinin məlumatına görə. N.İ. Piroqovun sözlərinə görə, AB ölkələrində ayaqların periferik damarlarının ağırlaşmalarının 8% -i amputasiya ilə başa çatır, Rusiyada isə bu rəqəm daha yüksəkdir və diabetes mellitusda 50% -ə çatır. Rusiya Tibb Elmləri Akademiyasının prezidenti, Səhiyyə və Sosial İnkişaf Nazirliyinin Endokrinoloji Tədqiqat Mərkəzinin direktoru İvan Dedovun sözlərinə görə, diabet xəstələrinin təxminən 8-10%-i diabetik ayaq sindromundan, 50%-ə qədəri isə diabetik ayaq sindromundan əziyyət çəkir. risk qrupuna aid edilə bilər. Amputasiyadan sonra xəstələrin ölümü iki dəfə artır, lakin belə xəstələr əməliyyat olunmazsa, iki il ərzində qanqrenadan öləcəklər.