Што се НСАИЛ. Нестероидни антиинфламаторни лекови за третман на зглобови: класификација, листа

Воспалението е еден од патолошките процеси кои карактеризираат бројни болести. Од општа биолошка гледна точка, ова е заштитна и адаптивна реакција, меѓутоа, во клиничката пракса, воспалението секогаш се смета како комплекс на патолошки симптоми.

Антиинфламаторните лекови се група на лекови кои се користат за лекување на болести кои се засноваат на воспалителниот процес. Во зависност од хемиската структура и карактеристиките на механизмот на дејство, антиинфламаторните лекови се поделени во следниве групи:

Стероидни антиинфламаторни лекови - глукокортикоиди;

Основни антиинфламаторни лекови со бавно дејство.

Ова поглавје, исто така, ќе ја разгледа клиничката фармакологија на парацетамол. Овој лек не е класифициран како антиинфламаторен лек, но има аналгетски и антипиретик ефект.

25.1. НЕСТЕРОИДНИ АНТИИНФЛАМАТОРНИ ЛЕКОВИ

Според хемиската структура, НСАИЛ се деривати на слаби органски киселини. Овие лекови, соодветно, имаат слични фармаколошки ефекти.

Класификацијата на современите НСАИЛ според хемиската структура е претставена во Табела. 25-1.

Сепак, класификацијата на НСАИЛ врз основа на нивната селективност за COX изоформите, претставена во Табела 1, е од клиничко значење. 25-2.

Главните фармаколошки ефекти на НСАИЛ вклучуваат:

Антивоспалителен ефект;

Анестетички (аналгетски) ефект;

Антипиретик (антипиретик) ефект.

Табела 25-1.Класификација на нестероидни антиинфламаторни лекови по хемиска структура

Табела 25-2.Класификација на нестероидни антиинфламаторни лекови врз основа на селективност за циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2

Клучен елемент во механизмот на фармаколошките ефекти на НСАИЛ е инхибицијата на синтезата на простагландин, поради инхибицијата на ензимот COX, главниот ензим во метаболизмот на арахидонската киселина.

Во 1971 година, група истражувачи од ОК, предводени од Џ. Во истата година, тие, исто така, изнесоа хипотеза дека антипростагландинската активност на НСАИЛ е она што лежи во основата на нивните антиинфламаторни, антипиретик и аналгетски ефекти. Во исто време, стана очигледно дека, бидејќи простагландините играат исклучително важна улога во физиолошката регулација на гастроинтестиналниот тракт и бубрежната циркулација, развојот на патологијата на овие органи е карактеристичен несакан ефект што се јавува за време на третманот со НСАИЛ.

Во раните 90-ти, се појавија нови факти кои овозможија да се земат предвид простагландините како централни посредници на најважните процеси што се случуваат во човечкото тело: ембриогенеза, овулација и бременост, метаболизам на коските, раст и развој на клетките на нервниот систем, поправка на ткивата. , бубрежна и гастроинтестинална функција, тонирање на крвните садови и коагулација на крвта, имунолошки одговор и воспаление, клеточна апоптоза итн. Откриено е постоење на две изоформи на COX: структурен изоензим (COX-1), кој го регулира производството на простагландини вклучени во нормалната (физиолошка) функционална активност на клетките и индуциран изоензим (COX-2), чија експресија е регулирана со имунолошки медијатори (цитокини) вклучени во развојот на имунолошкиот одговор и воспалението.

Конечно, во 1994 година, беше формулирана хипотеза според која антиинфламаторните, аналгетските и антипиретичните ефекти на НСАИЛ се поврзани со нивната способност да го инхибираат COX-2, додека најчестите несакани ефекти (оштетување на гастроинтестиналниот тракт, бубрезите, оштетен тромбоцитна агрегација) се поврзани со супресија на активноста на COX-1.

Арахидонската киселина, формирана од мембрански фосфолипиди под влијание на ензимот фосфолипаза А 2, од една страна, е извор на воспалителни медијатори (проинфламаторни простагландини и леукотриени), а од друга страна, голем број на биолошки активни супстанции вклучени во физиолошките процеси на телото од него се синтетизираат (простациклин, тромбоксан А. 2. гастропротективни и вазодилатациони простагландини и др.). Така, метаболизмот на арахидонската киселина се врши на два начина (сл. 25-1):

Патот на циклооксигеназа, како резултат на кој простагландините, вклучувајќи ги простациклин и тромбоксан А 2, се формираат од арахидонска киселина под влијание на циклооксигеназа;

патека на липоксигеназа, како резултат на која леукотриените се формираат од арахидонска киселина под влијание на липоксигеназа.

Простагландините се главните посредници на воспалението. Тие ги предизвикуваат следните биолошки ефекти:

Сензибилизирајте ги ноцицепторите на медијаторите за болка (хистамин, брадикинин) и спуштете го прагот на болка;

Зголемете ја чувствителноста на васкуларниот ѕид на други медијатори на воспаление (хистамин, серотонин), предизвикувајќи локална вазодилатација (црвенило), зголемување на васкуларната пропустливост (едем);

Тие ја зголемуваат чувствителноста на центрите за терморегулација на хипоталамусот на дејството на секундарните пирогени (IL-1, итн.) формирани под влијание на микроорганизми (бактерии, вируси, габи, протозои) и нивните токсини.

Така, општо прифатениот концепт на механизмот на аналгетски, антипиретик и антиинфламаторни ефекти на НСАИЛ се заснова на инхибиција на синтезата на проинфламаторни простагландини преку инхибиција на циклооксигеназата.

Утврдено е постоење на најмалку два изоензими на циклооксигеназа, COX-1 и COX-2 (Табела 25-3). COX-1 е изоформа на циклооксигеназа која се изразува во нормални услови и е одговорна за синтезата на простаноиди (простагландини, простациклин, тромбоксан А 2) вклучени во регулацијата на физиолошките функции на телото (гастропротекција, агрегација на тромбоцити, бубрежна крв проток, тон на матката, сперматогенеза итн.) . COX-2 е индуцирана изоформа на циклооксигеназа вклучена во синтезата на проинфламаторни простагландини. Експресијата на генот COX-2 е стимулирана во мигрирачките и другите клетки со воспалителни медијатори - цитокини. Аналгетските, антипиретичните и антиинфламаторните ефекти на НСАИЛ се должат на инхибицијата на COX-2, додека несаканите реакции на лекот (улцерогеност, хеморагичен синдром, бронхоспазам, токолитички ефект) се должат на инхибиција на COX-1.

Табела 25-3.Компаративни карактеристики на циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2 (според D. De Witt et al., 1993)

Утврдено е дека тродимензионалните структури на COX-1 и COX-2 се слични, но сепак забележуваат „мали“ разлики (Табела 25-3). Така, COX-2 има „хидрофилни“ и „хидрофобни“ џебови (канали), за разлика од COX-1, кој има само „хидрофобен“ џеб во својата структура. Овој факт овозможи да се развијат голем број на лекови кои високо селективно го инхибираат COX-2 (види Табела 25-2). Молекулите на овие лекови имаат таква структура

турнејата дека нивниот хидрофилен дел го врзуваат за „хидрофилниот“ џеб, а хидрофобниот дел - за „хидрофобниот“ џеб на циклооксигеназата. Така, тие можат да се врзат само за COX-2, кој има и „хидрофилен“ и „хидрофобен“ џеб, додека повеќето други НСАИЛ, кои комуницираат само со „хидрофобниот“ џеб, се врзуваат и за COX-2 и за COX. -1.

Познато е за постоењето на други механизми на антиинфламаторно дејство на НСАИЛ:

Утврдено е дека анјонските својства на НСАИЛ им овозможуваат да навлезат во двослојот на фосфолипидните мембрани на имунокомпетентните клетки и директно влијаат на интеракцијата на протеините, спречувајќи ја клеточната активација во раните фази на воспалението;

НСАИЛ го зголемуваат нивото на интрацелуларен калциум во Т-лимфоцитите, што ја зголемува пролиферацијата и синтезата на IL-2;

НСАИЛ ја прекинуваат активацијата на неутрофилите на ниво на Г-протеин. Според антиинфламаторната активност на НСАИЛ, можно е да се организира

по следниов редослед: индометацин - флурбипрофен - диклофенак - пироксикам - кетопрофен - напроксен - фенилбутазон - ибупрофен - метамизол - ацетилсалицилна киселина.

Поголем аналгетик отколку антиинфламаторно дејство имаат оние НСАИЛ кои, поради нивната хемиска структура, се неутрални, помалку се акумулираат во воспалително ткиво, побрзо продираат во БББ и го потиснуваат COX во централниот нервен систем, а исто така влијаат и на таламичните центри. на чувствителност на болка. Имајќи го предвид централниот аналгетски ефект на НСАИЛ, не може да се исклучи нивното периферно дејство поврзано со анти-ексудативното дејство, што ја намалува акумулацијата на медијаторите за болка и механичкиот притисок врз рецепторите за болка во ткивата.

Антитромбоцитниот ефект на НСАИЛ се должи на блокирање на синтезата на тромбоксан А2. Значи, ацетилсалицилната киселина неповратно го инхибира COX-1 во тромбоцитите. При земање на единечна доза на лекот, клинички значително намалување на агрегацијата на тромбоцитите кај пациент се забележува 48 часа или повеќе, што значително го надминува времето на неговото отстранување од телото. Обновувањето на способноста за агрегација по неповратна инхибиција на COX-1 од ацетилсалицилна киселина се јавува, очигледно, поради појавата на нови популации на тромбоцити во крвотокот. Сепак, повеќето НСАИЛ реверзибилно го инхибираат COX-1, и затоа, како што се намалува нивната концентрација во крвта, се забележува обновување на способноста за агрегација на тромбоцитите кои циркулираат во васкуларното корито.

НСАИЛ имаат умерен десензибилизирачки ефект поврзан со следните механизми:

Инхибиција на простагландините во фокусот на воспалението и леукоцитите, што доведува до намалување на моноцитната хемотакса;

Намалување на формирањето на хидрохептанотриеноична киселина (ја намалува хемотаксата на Т-лимфоцитите, еозинофилите и полиморфонуклеарните леукоцити во фокусот на воспалението);

Инхибиција на бластната трансформација (поделба) на лимфоцитите поради блокада на формирањето на простагландини.

Најизразен десензибилизирачки ефект на индометацин, мефенаминска киселина, диклофенак и ацетилсалицилна киселина.

Фармакокинетика

Заедничко својство на НСАИЛ е прилично високата апсорпција и орална биорасположивост (Табела 25-4). Само ацетилсалицилна киселина и диклофенак имаат биорасположивост од 30-70%, и покрај високиот степен на апсорпција.

Полуживотот на елиминација за повеќето НСАИЛ е 2-4 часа.Меѓутоа, долгорочните циркулирачки лекови како што се фенилбутазон и пироксикам може да се даваат 1-2 пати на ден. Сите НСАИЛ, со исклучок на ацетилсалицилна киселина, се карактеризираат со висок степен на врзување за плазма протеините (90-99%), што, при интеракција со други лекови, може да доведе до промена на концентрацијата на нивните слободни фракции во крвта плазма.

НСАИЛ се метаболизираат, како по правило, во црниот дроб, нивните метаболити се излачуваат преку бубрезите. Метаболичките производи на НСАИЛ обично немаат фармаколошка активност.

Фармакокинетиката на НСАИЛ е опишана како модел со две комори, каде што една од коморите е ткиво и синовијална течност. Терапевтскиот ефект на лековите кај артикуларните синдроми е до одреден степен поврзан со стапката на акумулација и концентрацијата на НСАИЛ во синовијалната течност, која постепено се зголемува и опстојува многу подолго отколку во крвта по прекинот на лекот. Сепак, не постои директна корелација помеѓу нивната концентрација во крвта и синовијалната течност.

Некои НСАИЛ (индометацин, ибупрофен, напроксен) се елиминираат од телото за 10-20% непроменети, и затоа состојбата на екскреторната функција на бубрезите може значително да ја промени нивната концентрација и конечниот клинички ефект. Стапката на елиминација на НСАИЛ зависи од големината на администрираната доза и pH вредноста на урината. Бидејќи многу од лековите во оваа група се слаби органски киселини, тие побрзо се излачуваат во алкална урина отколку во кисела урина.

Табела 25-4.Фармакокинетика на некои нестероидни антиинфламаторни лекови

Индикации за употреба

Како патогенетска терапија, НСАИЛ се препишуваат за синдром на воспаление (меки ткива, мускулно-скелетни систем, по операции и повреди, ревматизам, неспецифични лезии на миокардот, белите дробови, паренхимните органи, примарна дисменореа, аднекситис, проктитис, итн.). НСАИЛ се исто така широко користени во симптоматски третман на синдром на болка од различно потекло, како и во фебрилни состојби.

Значително ограничување во изборот на НСАИЛ се компликациите од гастроинтестиналниот тракт. Во овој поглед, сите несакани ефекти на НСАИЛ се конвенционално поделени во неколку главни категории:

Симптоматски (диспепсија): гадење, повраќање, дијареа, запек, металоиди, болка во епигастричниот регион;

НСАИЛ-гастропатија: субепителни хеморагии, ерозии и чиреви на желудникот (поретко - дуоденални улкуси), откриени при ендоскопски преглед и гастроинтестинално крварење;

НСАИЛ ентеропатија.

Симптоматски несакани ефекти се забележани кај 30-40% од пациентите, почесто со долготрајна употреба на НСАИЛ. Во 5-15% од случаите, несаканите ефекти се причина за прекин на терапијата во првите 6 месеци. Во меѓувреме, диспепсијата, според ендоскопскиот преглед, не е придружена со ерозивни и улцеративни промени во гастроинтестиналната мукоза. Во случаи на нивно појавување (без посебни клинички манифестации), главно со широко распространет ерозивен и улцеративен процес, се зголемува ризикот од крварење.

Според анализата на FDA, гастроинтестиналната повреда поврзана со НСАИЛ е одговорна за 100.000-200.000 приеми во болница и 10.000-20.000 смртни случаи секоја година.

Основата на механизмот за развој на НСАИЛ гастропатија е инхибиција на активноста на ензимот COX, кој има два изомери - COX-1 и COX-2. Инхибицијата на активноста на COX-1 доведува до намалување на синтезата на простагландините во гастричната слузница. Експериментот покажа дека егзогено администрираните простагландини ја зголемуваат отпорноста на мукозната мембрана на такви штетни агенси како што се етанол, жолчни киселини, раствори на киселина и сол, како и НСАИЛ. Затоа, функцијата на простагландините во однос на гастродуоденалната мукоза е заштитна, обезбедувајќи:

Стимулација на лачењето на заштитни бикарбонати и слуз;

Зајакнување на локалниот проток на крв на мукозната мембрана;

Активирање на клеточната пролиферација во процесите на нормална регенерација.

Ерозивни и улцеративни лезии на желудникот се забележани и со парентерална употреба на НСАИЛ и со нивната употреба во супозитории. Ова уште еднаш ја потврдува системската инхибиција на производството на простагландини.

Така, намалувањето на синтезата на простагландините, а со тоа и на заштитните резерви на мукозната мембрана на желудникот и дуоденумот, е главната причина за гастропатија на НСАИЛ.

Друго објаснување се заснова на фактот дека веќе кратко време по администрацијата на НСАИЛ, се забележува зголемување на пропустливоста на мукозната мембрана за водородни и натриумови јони. Се сугерира дека НСАИЛ (директно или преку проинфламаторни цитокини) може да предизвикаат апоптоза на епителните клетки. Доказите се обезбедени со ентерично обложени НСАИЛ, кои многу поретко и поретко предизвикуваат промени во гастричната слузница во првите недели од третманот. Сепак, со нивната долготрајна употреба, сè уште е веројатно дека резултирачката системска супресија на синтезата на простагландин придонесува за појава на гастрични ерозии и чиреви.

Значењето на инфекцијата H. pyloriкако фактор на ризик за развој на ерозивни и улцеративни лезии на желудникот и дуоденумот во повеќето странски клинички студии не е потврден. Присуството на оваа инфекција е поврзано првенствено со значително зголемување на бројот на дуоденални улкуси и само мало зголемување на улкусите локализирани во желудникот.

Честата појава на вакви ерозивни и улцеративни лезии зависи од присуството на следните фактори на ризик [Nasonov E.L., 1999].

Апсолутни фактори на ризик:

Возраст над 65 години;

Патологија на гастроинтестиналниот тракт во историјата (особено пептични улкуси и гастрично крварење);

Истовремени заболувања (конгестивна срцева слабост, артериска хипертензија, бубрежна и хепатална инсуфициенција);

Третман на истовремени болести (земање диуретици, АКЕ инхибитори);

Земање високи дози на НСАИЛ (релативен ризик 2,5 кај луѓе кои земаат ниски дози и 8,6 кај луѓе кои земаат високи дози на НСАИЛ; 2,8 кога се лекуваат со стандардни дози на НСАИЛ и 8,0 кога се третираат со високи дози на лекови);

Истовремена употреба на неколку НСАИЛ (ризикот се удвојува);

Комбинирана употреба на НСАИЛ и глукокортикоиди (релативен ризик за 10,6 повисок отколку кога се земаат само НСАИЛ);

Комбиниран внес на НСАИЛ и антикоагуланси;

Третман со НСАИЛ за помалку од 3 месеци (релативен ризик 7,2 за оние кои се лекуваат помалку од 30 дена и 3,9 за оние кои се лекуваат повеќе од 30 дена; ризик 8,0 за третман за помалку од 1 месец, 3,3 за третман од 1 до 3 месеци и 1,9 - повеќе од 3 месеци);

Земање НСАИЛ со долг полуживот и неселективни за COX-2.

Можни фактори на ризик:

Присуство на ревматоиден артритис;

Женски;

Пушење;

внес на алкохол;

Инфекција H. pylori(податоците се неконзистентни).

Како што може да се види од горенаведените податоци, улогата на НСАИЛ е исклучително важна. Меѓу главните карактеристики на НСАИЛ-гастропатијата, беше идентификувана доминантната локализација на ерозивни и улцеративни промени (во антрумот на желудникот) и отсуството на субјективни симптоми или умерени симптоми.

Ерозиите на желудникот и дуоденумот поврзани со употребата на НСАИЛ често не манифестираат никакви клинички симптоми или пациентите имаат само блага, понекогаш се јавува болка во епигастричниот регион и/или диспептични нарушувања, на кои пациентите често не им придаваат важност и затоа ги прават не барајте медицинска помош. Во некои случаи, пациентите толку се навикнуваат на нивната блага абдоминална болка и непријатност што кога одат на клиника за основната болест, тие дури и не ги пријавуваат кај лекарот што посетува (основната болест многу повеќе ги загрижува пациентите). Постои мислење дека НСАИЛ го намалуваат интензитетот на симптомите на гастроинтестинални лезии поради нивниот локален и општ аналгетски ефект.

Најчесто, првите клинички симптоми на ерозивни и улцеративни лезии на желудникот и дуоденумот се појава на слабост, потење, бледило на кожата, мало крварење, а потоа повраќање и мелена. Резултатите од повеќето студии нагласуваат дека ризикот од НСАИЛ гастропатија е максимален во првиот месец од нивното назначување. Затоа, при долготрајно препишување на НСАИЛ, секој лекар мора да ги процени можните ризици и придобивки од неговото препишување и да посвети посебно внимание на факторите на ризик за НСАИЛ гастропатија.

Во присуство на фактори на ризик и развој на диспептични симптоми, индициран е ендоскопски преглед. Ако се откријат знаци на НСАИЛ гастропатија, неопходно е да се одлучи дали е можно да се одбие да се земаат НСАИЛ или да се избере метод за заштита на гастроинтестиналната мукоза. Откажувањето на лекови, иако тоа не води до лек за НСАИЛ-гастропатија, но ви овозможува да ги запрете несаканите ефекти, да ја зголемите ефикасноста на терапијата против чир и да го намалите ризикот од повторување на улцеративниот ерозивен процес во гастроинтестиналниот тракт. Ако е невозможно да се прекине третманот, просечната дневна доза на лекот треба да се намали колку што е можно повеќе и да се спроведе заштитна терапија на гастроинтестиналната мукоза, што помага да се намали гастротоксичноста на НСАИЛ.

Постојат три начини за медицински надминување на гастротоксичноста: гастроцитопротектори, лекови кои ја блокираат синтезата на хлороводородна киселина во желудникот и антациди.

Во средината на 80-тите години на минатиот век, се синтетизираше мизопростол - синтетички аналог на простагландин Е, кој е специфичен антагонист на негативните ефекти на НСАИЛ врз мукозата.

Спроведено во 1987-1988 година. контролираните клинички испитувања ја покажаа високата ефикасност на мизопростол во третманот на гастропатија индуцирана од НСАИЛ. Познатата студија MUCOSA (1993-1994), која опфати повеќе од 8 илјади пациенти, потврди дека мизопростолот е ефикасен профилактичко средство кое, со долготрајна употреба на НСАИЛ, значително го намалува ризикот од развој на сериозни гастродуоденални компликации. Во Соединетите Американски Држави и Канада, мизопростол се смета за лек од прва линија за третман и превенција на гастропатија индуцирана од НСАИЛ. Врз основа на мизопростол, создадени се комбинирани лекови кои содржат НСАИЛ, на пример, артротек * кој содржи 50 mg диклофенак натриум и 200 μg мизопростол.

За жал, мизопростолот има голем број значајни недостатоци, првенствено поврзани со неговото системско дејство (доведува до развој на диспепсија и дијареа), незгодниот режим на администрација и високата цена, што ја ограничи неговата дистрибуција во нашата земја.

Друг начин за заштита на гастроинтестиналната мукоза е омепразол (20-40 mg / ден). Класичната студија ОМНИУМ (омепразол наспроти мизопростол) покажа дека омепразолот во целина е ефикасен во третманот и спречувањето на гастропатија индуцирана од НСАИЛ како и мизопростолот што се користи во стандардна доза (800 mcg/ден за четири дози на третман и 400 mcg за две профилакса) . Во исто време, омепразол подобро ги ублажува диспептичните симптоми и многу поретко предизвикува несакани ефекти.

Сепак, во последниве години, почнаа да се акумулираат докази дека инхибиторите на протонската пумпа кај гастропатија индуцирана од НСАИЛ не секогаш го даваат очекуваниот ефект. Нивното терапевтско и профилактичко дејство во голема мера може да зависи од различни ендо- и егзогени фактори, а пред се од инфекцијата на слузницата. H. pylori.Во услови на инфекција со Helicobacter pylori, инхибиторите на протонската пумпа се многу поефикасни. Ова е потврдено од студиите на D. Graham et al. (2002), кој вклучуваше 537 пациенти со историја на ендоскопски откриени гастрични улкуси и долготрајна употреба на НСАИЛ. Критериум за вклучување беше отсуството H. pylori.Резултатите од студијата покажаа дека инхибиторите на протонската пумпа (како профилактичко средство) се значително помалку ефикасни од гастропротективниот мизопростол.

Монотерапијата со неапсорбирачки антациди (Maalox *) и сукралфат (лек со филмски, антипепсични и цитопротективни својства), и покрај неговата употреба за ублажување на симптомите на диспепсија, е неефикасна и во однос на третманот и превенцијата на НСАИЛ гастропатија

[Насонов Е.Л., 1999].

Според епидемиолошките студии во Соединетите Држави, приближно 12-20 милиони луѓе земаат и НСАИЛ и антихипертензивни лекови, а генерално, НСАИЛ ги препишуваат повеќе од една третина од пациентите кои страдаат од артериска хипертензија.

Познато е дека простагландините играат важна улога во физиолошката регулација на васкуларниот тонус и функцијата на бубрезите. Простагландините, кои го модулираат вазоконстрикторното и антинатриуретичното дејство на ангиотензин II, комуницираат со компонентите на RAAS, имаат вазодилатациона активност во однос на крвните садови на бубрезите (PGE 2 и простациклин) и имаат директен натриуретичен ефект (PGE 2).

Со инхибиција на системска и локална (интрабубрежна) синтеза на простагландин, НСАИЛ може да предизвикаат зголемување на крвниот притисок не само кај пациенти со артериска хипертензија, туку и кај луѓе со нормален крвен притисок. Утврдено е дека кај пациенти кои редовно земаат НСАИЛ, се забележува зголемување на крвниот притисок во просек за 5,0 mm Hg. Ризикот од артериска хипертензија индуцирана од НСАИЛ е особено висок кај постарите луѓе кои земаат НСАИЛ долго време, со истовремени заболувања на кардиоваскуларниот систем.

Карактеристично својство на НСАИЛ е интеракцијата со антихипертензивните лекови. Утврдено е дека НСАИЛ како индометацин, пи-

Роксикам и напроксен во средни терапевтски дози и ибупрофен (во висока доза) имаат способност да ја намалат ефикасноста на антихипертензивните лекови, чија основа на хипотензивното дејство е доминирана од механизмите зависни од простагландин, имено β-блокатори (пропранолол, атенолол ), диуретици (фуросемид), празосин, каптоприл.

Во последниве години, гледиштето дека НСАИЛ кои се поселективни за COX-2 од COX-1, не само што го оштетуваат гастроинтестиналниот тракт во помала мера, туку и покажуваат помала нефротоксична активност, доби одредена потврда. Утврдено е дека COX-1 е изразен во атериоли, гломерулите на бубрезите и собирните канали и игра важна улога во регулирањето на периферниот васкуларен отпор, бубрежниот проток на крв, гломеруларна филтрација, екскреција на натриум, синтеза на антидиуретици. хормон и ренин. Анализата на резултатите за ризикот од развој на артериска хипертензија за време на третманот со најчестите НСАИЛ во споредба со литературните податоци за селективноста на лековите за COX-2/COX-1 покажа дека третманот со лекови кои се поселективни за COX-2 е поврзан со помал ризик од артериска хипертензија во споредба со помалку селективни лекови.

Според концептот на циклооксигеназа, најпрепорачливо е да се препишат краткотрајни, брзо дејство и брзо излачувани НСАИЛ. Тие првенствено вклучуваат лорноксикам, ибупрофен, диклофенак, нимесулид.

Антитромбоцитниот ефект на НСАИЛ, исто така, придонесува за појава на гастроинтестинално крварење, иако со употребата на овие лекови може да се појават и други манифестации на хеморагичен синдром.

Бронхоспазам со употреба на НСАИЛ најчесто се јавува кај пациенти со таканаречената аспиринска варијанта на бронхијална астма. Механизмот на овој ефект е исто така поврзан со блокадата на НСАИЛ COX-1 во бронхиите. Во исто време, главниот метаболички пат на арахидонската киселина е липоксигеназата, што резултира со зголемување на формирањето на леукотриени, кои предизвикуваат бронхоспазам.

И покрај фактот дека употребата на селективни COX-2 инхибитори е побезбедна, веќе има извештаи за несакани ефекти на овие лекови: развој на акутна бубрежна инсуфициенција, одложено заздравување на чир на желудникот; реверзибилна неплодност.

Опасен несакан ефект на дериватите на пиразолон (метамизол, фенилбутазон) е хематотоксичност. Релевантноста на овој проблем се должи на широката употреба на метамизол (аналгин*) во Русија. Во повеќе од 30 земји, употребата на метамизол е строго ограничена или

генерално забрането. Оваа одлука се заснова на Меѓународната студија за агранулоцитоза (IAAAS), која покажа дека метамизолот го зголемува ризикот од агранулоцитоза за 16 пати. Агранулоцитозата е прогностички неповолна несакана реакција на терапијата со деривати на пиразолон, која се карактеризира со висока смртност (30-40%) како резултат на инфективни компликации поврзани со агранулоцитоза (сепса, итн.).

Треба да се спомене и ретка, но прогностички неповолна компликација на терапијата со ацетилсалицилна киселина - Рејевиот синдром. Рејевиот синдром е акутна болест која се карактеризира со тешка енцефалопатија во комбинација со масна дегенерација на црниот дроб и бубрезите. Развојот на Рејевиот синдром е поврзан со употребата на ацетилсалицилна киселина, обично по вирусна инфекција (грип, сипаници итн.). Најчесто, Рејевиот синдром се развива кај деца со врв на возраст од 6 години. Со Рејевиот синдром се забележува висока стапка на смртност, која може да достигне 50%.

Нарушената бубрежна функција се должи на инхибиторниот ефект на НСАИЛ врз синтезата на вазодилатационите простагландини во бубрезите, како и на директниот токсичен ефект врз ткивото на бубрезите. Во некои случаи, постои имуноалергиски механизам на нефротоксичното дејство на НСАИЛ. Фактори на ризик за развој на бубрежни компликации се срцева слабост, артериска хипертензија (особено нефрогена), хронична бубрежна инсуфициенција, прекумерна тежина. Во првите недели од земањето НСАИЛ, може да се влоши со бубрежна инсуфициенција поврзана со забавување на гломеруларната филтрација. Степенот на нарушена бубрежна функција варира од мало зголемување на креатининот во крвта до анурија. Исто така, голем број пациенти кои примаат фенилбутазон, метамизол, индометацин, ибупрофен и напроксен може да развијат интерстицијална нефропатија со или без нефротски синдром. За разлика од функционалната бубрежна инсуфициенција, органска лезија се развива со долготрајна употреба на НСАИЛ (повеќе од 3-6 месеци). По прекинот на лековите, патолошките симптоми се повлекуваат, исходот на компликацијата е поволен. Задржување на течности и натриум се забележува и при земање НСАИЛ (првенствено фенилбутазон, индометацин, ацетилсалицилна киселина).

Хепатотоксично дејство може да се развие според имуноалергиски, токсичен или мешан механизам. Имуноалергискиот хепатитис најчесто се развива на почетокот на третманот со НСАИЛ; нема врска помеѓу дозата на лекови и сериозноста на клиничките симптоми. Токсичниот хепатитис се развива против позадината на долготрајната употреба на лекови и, како по правило, е придружен со жолтица. Најчесто, оштетувањето на црниот дроб се евидентира со употреба на диклофенак.

Лезии на кожата и мукозните мембрани се забележани во 12-15% од сите случаи на компликации со употреба на НСАИЛ. Типично, кожните лезии се јавуваат на 1-3-та недела од употребата и често имаат бениген тек, манифестиран со осип со чешање (шарлах или морбилиформен), фотосензитивност (осипот се појавува само на отворени површини на телото) или уртикарија, која обично се развива паралелно со едемот. Потешките кожни компликации вклучуваат полиморфна еритема (може да се развие при земање какви било НСАИЛ) и пигментарна фиксирана еритема (специфична за пиразолонските лекови). Употребата на деривати на енолинска киселина (пиразолони, оксиками) може да биде комплицирана од токсикодермија, развој на пемфигус и егзацербација на псоријазата. Ибупрофен се карактеризира со развој на алопеција. Локалните кожни компликации може да се развијат со парентерална или кожна употреба на НСАИЛ, тие се манифестираат како хематоми, индурации или реакции слични на еритема.

Исклучително ретко, при употреба на НСАИЛ, се развива анафилактичен шок и едем на Квинке (0,01-0,05% од сите компликации). Фактор на ризик за развој на алергиски компликации е атопична предиспозиција и историја на алергиски реакции на лекови од оваа група.

Оштетувањето на невросензорната сфера при земање НСАИЛ е забележано кај 1-6%, а при употреба на индометацин - до 10% од случаите. Главно се манифестира со вртоглавица, главоболки, замор и нарушувања на спиењето. Индометацинот се карактеризира со развој на ретинопатија и кератопатија (таложење на лекот во мрежницата и рожницата). Долготрајната употреба на ибупрофен може да доведе до развој на оптички невритис.

Менталните нарушувања при земање НСАИЛ може да се манифестираат во форма на халуцинации, конфузија (најчесто при земање индометацин, до 1,5-4% од случаите, ова се должи на високиот степен на пенетрација на лекот во централниот нервен систем). Можеби минливо намалување на острината на слухот при земање ацетилсалицилна киселина, индометацин, ибупрофен и лекови од групата пиразолон.

НСАИЛ се тератогени. На пример, земањето ацетилсалицилна киселина во првиот триместар може да доведе до расцепување на горното непце кај фетусот (8-14 случаи на 1000 набљудувања). Земањето НСАИЛ во последните недели од бременоста придонесува за инхибиција на активноста на трудот (токолитички ефект), што е поврзано со инхибиција на синтезата на простагландин F 2a; исто така може да доведе до предвремено затворање на дуктус артериозус кај фетусот и развој на хиперплазија во пулмоналните крвни садови.

Контраиндикации за назначување на НСАИЛ - индивидуална нетолеранција, пептичен улкус на желудникот и дуоденумот во акутната фаза; гастроинтестинално крварење, леукопенија, тешко оштетување на бубрезите, I триместар од бременост, доење. Ацетилсалицилна киселина е контраиндицирана кај деца под 12-годишна возраст.

Во последниве години, се покажа дека долготрајната употреба на селективни инхибитори на COX-2 може да доведе до значително зголемување на ризикот од кардиоваскуларни компликации, а особено хронична срцева слабост, миокарден инфаркт. Поради оваа причина, rofecoxib® е дерегистриран ширум светот. И во однос на другите селективни COX-2 инхибитори, се формираше идејата дека овие лекови не се препорачуваат за употреба кај пациенти со висок ризик од кардиоваскуларни компликации.

При спроведување на фармакотерапија со НСАИЛ, неопходно е да се земе предвид можноста за нивна интеракција со други лекови, особено со индиректни антикоагуланси, диуретици, антихипертензивни и антиинфламаторни лекови од други групи. Треба да се запомни дека НСАИЛ може значително да ја намалат ефикасноста на речиси сите антихипертензивни лекови. Кај пациенти со CHF, употребата на НСАИЛ може да ја зголеми фреквенцијата на декомпензација поради израмнување на позитивните ефекти на АКЕ инхибиторите и диуретиците.

Тактики на избор на нестероидни антиинфламаторни лекови

Антивоспалителниот ефект на НСАИЛ треба да се процени во рок од 1-2 недели. Доколку третманот довел до очекуваните резултати, се продолжува до целосно исчезнување на воспалителните промени.

Според сегашната стратегија за управување со болката, постојат неколку принципи за препишување НСАИЛ.

Индивидуализирано: дозата, начинот на администрација, формата на дозирање се одредува индивидуално (особено кај деца), земајќи го предвид интензитетот на болката и врз основа на редовно следење.

„Скалила“: постепено анестезија во согласност со унифицирани дијагностички пристапи.

Навременост на администрација: интервалот помеѓу инјекциите се одредува според сериозноста на болката и фармакокинетските карактеристики на дејството на лековите и неговата дозирана форма. Можно е да се користат лекови со долго дејство, кои, доколку е потребно, може да се надополнат со лекови со брзо дејство.

Адекватност на начинот на администрација: предност се дава на орална администрација (наједноставна, ефективна и најмалку болна).

Често настанатата акутна или хронична болка е причина за долготрајна употреба на НСАИЛ. Ова бара проценка не само на нивната ефикасност, туку и на безбедноста.

За да се изберат потребните НСАИЛ, неопходно е да се земе предвид етиологијата на болеста, карактеристиките на механизмот на дејство на лекот, особено неговата способност да го зголеми прагот на перцепција на болката и да го прекине, барем привремено, спроведувањето на импулс на болка на ниво на 'рбетниот мозок.

Кога се планира фармакотерапија, треба да се земе предвид следново.

Антивоспалителниот ефект на НСАИЛ директно зависи од нивниот афинитет за COX, како и од нивото на киселост на растворот на избраниот лек, што обезбедува концентрација во областа на воспаление. Аналгетското и антипиретичкото дејство се развива побрзо, толку понеутрална pH има растворот на НСАИЛ. Таквите лекови побрзо продираат во централниот нервен систем и ги инхибираат центрите на чувствителност на болка и терморегулација.

Колку е пократок полуживотот, толку е помалку изразена ентерохепаталната циркулација, толку е помал ризикот од кумулација и несакани интеракции со лекови и побезбедни НСАИЛ.

Чувствителноста на пациентите на НСАИЛ дури и во една група варира во голема мера. На пример, кога ибупрофен е неефикасен кај ревматоиден артритис, напроксенот (исто така дериват на пропионска киселина) ја намалува болката во зглобовите. Кај пациенти со воспалителен синдром и истовремен дијабетес мелитус (во кој глукокортикоидите се контраиндицирани), употребата на ацетилсалицилна киселина е рационална, чие дејство е придружено со благ хипогликемичен ефект поврзан со зголемување на навлегувањето на гликоза од ткивата.

Дериватите на пиразолон, а особено фенилбутазонот, се особено ефикасни кај анкилозен спондилитис (Бехтеревова болест), ревматоиден артритис, еритема нодозум итн.

Бидејќи многу НСАИЛ, кои имаат изразен терапевтски ефект, предизвикуваат голем број несакани ефекти, нивниот избор треба да се направи земајќи го предвид развојот на предвидениот несакан ефект (Табела 25-5).

Тешкотијата за избор на НСАИЛ кај автоимуните болести се должи и на фактот дека тие имаат симптоматски ефект и не влијаат на текот на ревматоидниот артритис и не го спречуваат развојот на зглобната деформација.

Табела 25-5.Релативен ризик од компликации од гастроинтестиналниот тракт при употреба на нестероидни антиинфламаторни лекови

Забелешка. За 1, беше земен ризикот од развој на компликации од гастроинтестиналниот тракт со употреба на плацебо.

За ефикасен аналгетски ефект, НСАИЛ мора да имаат висока и стабилна биорасположивост, брзо постигнување на максимална концентрација во крвта и краток и стабилен полуживот.

Шематски, НСАИЛ може да се подредат на следниов начин:

Опаѓачко антиинфламаторно дејство: индометацин - диклофенак - пироксикам - кетопрофен - ибупрофен - кеторолак - лорноксикам - ацетилсалицилна киселина;

Во опаѓачки редослед на аналгетска активност: лорноксикам - кеторолак - диклофенак - индометацин - ибупрофен - ацетилсалицилна киселина - кетопрофен;

Според ризикот од кумулација и непожелни интеракции со лекови: пироксикам - мелоксикам - кеторолак - ибупрофен - диклофенак - лорноксикам.

Антипиретичниот ефект на НСАИЛ е добро изразен во лекови со висока и ниска антиинфламаторна активност. Нивниот избор зависи од индивидуалната толеранција, можните интеракции со употребените лекови и предвидените несакани реакции.

Во меѓувреме, кај децата, парацетамолот (ацетаминофен *), кој не е НСАИЛ, е лек на избор како антипиретик. Ибупрофен може да се користи како антипиретик од втора линија за нетолеранција или неефективност на парацетамол. Ацетилсалицилна киселина и метамизол не треба да се препишуваат на деца под 12-годишна возраст поради ризик од развој на Рејевиот синдром и агранулоцитоза, соодветно.

Кај пациенти со висок ризик од крварење или перфорација поради чирови индуцирани од НСАИЛ, треба да се земе предвид истовремена администрација на НСАИЛ и инхибитори на протонска пумпа или синтетички аналог на простагландин мизопростал*. Се покажа дека антагонистите на рецепторот на хистамин H2 спречуваат само дуоденални улкуси и затоа не се препорачуваат за профилактички цели. Алтернатива на овој пристап е назначувањето на селективни инхибитори кај такви пациенти.

Евалуација на ефикасноста на нестероидните антиинфламаторни лекови

Критериумите за ефикасноста на НСАИЛ се одредуваат според болеста во која се користат овие лекови.

Следење на аналгетската активност на НСАИЛ.И покрај објективноста на нејзиното постоење, болката е секогаш субјективна. Затоа, ако пациентот, поднесувајќи поплаки за болка, не прави никакви обиди (експлицитни или скриени) да се ослободи од неа, вреди да се сомневате во неговото присуство. Напротив, ако пациентот страда од болка, тој секогаш го покажува тоа или на другите, или на себе, или бара да посети лекар.

Постојат неколку начини да се процени интензитетот на синдромот на болка и ефективноста на терапијата (Табела 25-6).

Најчести методи се употребата на визуелна аналогна скала и скала за ослободување од болка.

При користење на визуелна аналогна скала, пациентот го означува нивото на сериозноста на синдромот на болка на скала од 100 милиметри, каде што „0“ - нема болка, „100“ - максимална болка. При следење на акутната болка, нивото на болка се одредува пред администрацијата на лекот и 20 минути по администрацијата. При следење на хроничната болка, временскиот интервал за проучување на интензитетот на болката се поставува индивидуално (според посетите на лекар, можно е пациентот да води дневник).

Скалата за ублажување на болката се користи за да се процени ефективноста на ублажувањето на болката. 20 минути по администрацијата на лекот, на пациентот му се поставува прашањето: „Дали интензитетот на вашата болка се намали по администрацијата на лекот во споредба со болката пред администрацијата на лекот?“. Можните одговори се оценуваат во поени: 0 - болката воопшто не се намали, 1 - малку намалена, 2 - намалена, 3 - значително намалена, 4 - целосно исчезна. Исто така, важно е да се процени времето на појава на посебен аналгетски ефект.

Табела 25-6.Методи за оценување на интензитетот на синдромот на болка

времетраење на утринската вкочанетостопределена во часови од моментот на будењето.

Артикуларен индекс- вкупната јачина на болката што се јавува како одговор на стандардниот притисок врз тестниот зглоб во областа на зглобниот простор. Болката во зглобовите кои тешко се палпираат се одредува според обемот на активни и пасивни движења (колк, 'рбет) или компресија (зглобови на стапалата). Болката се проценува на систем со четири точки:

0 - нема болка;

1 - пациентот зборува за болка на местото на притисок;

2 - пациентот зборува за болки и намуртени;

3 - пациентот се обидува да го запре ударот на зглобот. Заедничка сметкаопределена со бројот на споеви во кои

болка при палпација.

Функционален индекс LIутврдени со помош на прашалник, кој се состои од 17 прашања кои ја објаснуваат можноста за изведување

голем број елементарни активности во домаќинството кои вклучуваат различни групи на зглобови.

Исто така, за да се процени ефективноста на НСАИЛ, се користи индексот на оток - вкупниот нумерички израз на отокот, кој визуелно се оценува според следната градација:

0 - отсутен;

1 - сомнително или слабо изразено;

2 - експлицитно;

3 - силен.

Се проценува оток за лактот, зглобот, метакарпофалангеалните, проксималните интерфалангеални зглобови на рацете, коленото и зглобовите на глуждот. Обемот на проксималните интерфалангеални зглобови се пресметува вкупно за левата и десната рака. Силата на компресија на раката се проценува или со помош на специјален уред или со стискање на манжетната на тонометарот исполнет со воздух до притисок од 50 mm Hg. Пациентот ја држи раката за три компресии. Земете ја предвид просечната вредност. Во случај на оштетување на зглобовите на нозете, се користи тест кој го проценува времето потребно за патување на еден сегмент од патеката. Функционалниот тест кој го проценува опсегот на движење во зглобовите се нарекува Кајтел тест.

25.2. ПАРАЦЕТАМОЛ (АЦЕТАМИНОФЕН*)

Механизам на дејство и главни фармакодинамски ефекти

Механизмот на аналгетско и антипиретичко дејство на парацетамол е малку различен од механизмот на дејство на НСАИЛ. Постои претпоставка дека ова првенствено се должи на фактот дека парацетамолот ја инхибира синтезата на простагландини со селективна блокада на COX-3 (COX-специфична изоформа за централниот нервен систем) во централниот нервен систем, имено директно во хипоталамичните центри на терморегулација и болка. Покрај тоа, парацетамолот го блокира спроведувањето на импулсите на „болката“ во централниот нервен систем. Поради отсуство на периферно дејство, парацетамолот практично не предизвикува такви несакани реакции на лекот како што се чиреви и ерозии на гастричната слузница, антитромбоцитно дејство, бронхоспазам и токолитичко дејство. Поради претежно централното дејство, парацетамолот нема антиинфламаторно дејство.

Фармакокинетика

Апсорпцијата на парацетамол е висока: се врзува за плазма протеините за 15%; 3% од лекот се излачува преку бубрезите непроменет

форма, 80-90% се конјугира со глукуронска и сулфурна киселина, што резултира со формирање на конјугирани метаболити, нетоксични и лесно се излачуваат преку бубрезите. 10-17% од парацетамолот се оксидира со CYP2E1 и CYP1A2 за да се формира N-ацетилбензохинонеимин, кој пак, со комбинирање со глутатион, се претвора во неактивно соединение кое се излачува преку бубрезите. Терапевтски ефективна концентрација на парацетамол во крвната плазма се постигнува кога се администрира во доза од 10-15 mg/kg. Помалку од 1% од лекот поминува во мајчиното млеко.

Парацетамолот се користи за симптоматски третман на синдром на болка (блага и умерена јачина) од различно потекло и фебрилен синдром, често придружен со „настинки“ и заразни болести. Парацетамол е лек на избор за аналгетик и антипиретик кај децата.

За возрасни и деца над 12 години, единечна доза на парацетамол е 500 mg, максималната единечна доза е 1 g, фреквенцијата на администрација е 4 пати на ден. Максималната дневна доза е 4 g. Кај пациенти со нарушена функција на црниот дроб и бубрезите, интервалот помеѓу земањето парацетамол треба да се зголеми. Максималните дневни дози на парацетамол кај деца се прикажани во Табела. 25-7 (повеќекратно назначување - 4 пати на ден).

Табела 25-7.Максималната дневна доза на парацетамол кај деца

Несакани ефекти и контраиндикации за назначувањето

Поради присуството на централно дејство во парацетамолот, тој практично е лишен од такви несакани реакции на лекот како што се ерозивни и улцеративни лезии, хеморагичен синдром, бронхоспазам и токолитичко дејство. При употреба на парацетамол, развој на нефротоксичност и хематотоксичност (агранулоцитоза) е малку веројатен. Општо земено, парацетамолот добро се поднесува и моментално се смета за еден од најбезбедните антипиретици аналгетици.

Најсериозната несакана реакција на парацетамолот е хепатотоксичноста. Се јавува при предозирање со овој лек (земајќи повеќе од 10 g во исто време). Механизмот на хепатотоксично дејство на парацетамол е поврзан со особеностите на неговиот метаболизам. На

зголемувањето на дозата на парацетамол го зголемува количеството на хепатотоксичниот метаболит N-ацетилбензохинонеимин, кој, поради резултирачкиот недостаток на глутатион, почнува да се комбинира со нуклеофилните групи на хепатоцитни протеини, што доведува до некроза на ткивото на црниот дроб (Табела 25 -8).

Табела 25-8.Симптоми на интоксикација со парацетамол

Потрагата по механизмот на хепатотоксичното дејство на парацетамол доведе до создавање и имплементација на ефективен метод за третман на интоксикација со овој лек - употреба на N-ацетилцистеин, кој ги надополнува резервите на глутатион во црниот дроб и во првиот 10-12 часа во повеќето случаи има позитивен ефект. Ризикот од хепатотоксичност на парацетамол се зголемува со хронична злоупотреба на алкохол. Ова се должи на два механизми: од една страна, етанолот ги исцрпува резервите на глутатион во црниот дроб, а од друга страна предизвикува индукција на изоензимот цитохром P-450 2E1.

Контраиндикации за назначување на парацетамол - преосетливост на лекот, откажување на црниот дроб, недостаток на гликоза-6-фосфат дехидрогеназа.

Интеракција со други лекови

Клинички значајните интеракции на парацетамол со други лекови се прикажани во Додатокот.

25.3. ОСНОВНИ ЛЕКОВИ СО БАВНО ДЕЈСТВО ПРОТИВ ВОСПАЛЕНИЕ

Во групата на основна или „модифицирачка“ болест спаѓаат лекови кои се хетерогени по хемиска структура и механизам на дејство и се користат за долготрајна терапија на ревматоиден артритис и други воспалителни болести поврзани со лезии.

јадете сврзно ткиво. Конвенционално, тие можат да се поделат во две подгрупи.

Лекови со бавно дејство со неспецифични имуномодулаторни ефекти:

Препарати од злато (ауротиопрол, миокризин*, ауранофин);

Д-перициламини (пенициламин);

Деривати на хинолин (хлорокин, хидроксихлорокин).

Имунотропни лекови кои индиректно ги запираат воспалителните промени во сврзното ткиво:

Имуносупресиви (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин);

Сулфа лекови (сулфасалазин, месалазин). Заедничките фармаколошки ефекти што ги имаат овие лекови се како што следува:

Способност да се инхибира развојот на коскената ерозија и уништување на 'рскавицата на зглобовите при неспецифични воспалителни реакции;

Претежно индиректен ефект на повеќето лекови врз локалниот воспалителен процес, посредуван преку патогенетските фактори на имунолошката врска на воспалението;

Бавен почеток на терапевтски ефект со латентен период за многу лекови од најмалку 10-12 недели;

Одржување знаци на подобрување (ремисија) неколку месеци по повлекувањето.

Механизам на дејство и главни фармакодинамски ефекти

Препаратите од злато, намалувајќи ја фагоцитната активност на моноцитите, го нарушуваат навлегувањето на антигенот и ослободувањето на IL-1 од нив, што доведува до инхибиција на пролиферацијата на Т-лимфоцитите, намалување на активноста на Т-помагачите, супресија на производството на имуноглобулини од Б-лимфоцитите, вклучувајќи го и ревматоидниот фактор, и формирањето на имуни комплекси.

Д-пенициламин, формирајќи сложено соединение со бакарни јони, е во состојба да ја потисне активноста на Т-помошниците, да го стимулира производството на имуноглобулини од Б-лимфоцитите, вклучително и ревматоидниот фактор и да го намали формирањето на имуни комплекси. Лекот влијае на синтезата и составот на колаген, зголемувајќи ја содржината на алдехидни групи во него што ја врзуваат компонентата C 1 на комплементот, го спречува вклучувањето на целиот систем на комплементот во патолошкиот процес; ја зголемува содржината на фракцијата растворлива во вода и ја инхибира синтезата на фибриларен колаген богат со хидроксипролин и дисулфидни врски.

Главниот механизам на терапевтско дејство на дериватите на хинолин е имуносупресивен ефект поврзан со нарушен метаболизам на нуклеинска киселина. Ова доведува до клеточна смрт. Се претпоставува дека лековите го нарушуваат процесот на расцепување на макрофагите и презентацијата на автоантигени од ЦД+ Т-лимфоцитите.

Со инхибиција на ослободувањето на IL-1 од моноцитите, тие го ограничуваат ослободувањето на простагландините Е 2 и колагеназата од синовијалните клетки. Намалувањето на ослободувањето на лимфокини спречува појава на клон на сензибилизирани клетки, активирање на системот на комплементот и Т-убијци. Се верува дека препаратите од кинолин ги стабилизираат клеточните и субклеточните мембрани, го намалуваат ослободувањето на лизозомалните ензими, како резултат на што го ограничуваат фокусот на оштетувањето на ткивото. Во терапевтски дози, тие имаат клинички значајни антиинфламаторни, имуномодулаторни, како и антимикробни, намалување на липидите и хипогликемични ефекти.

Лековите од втората подгрупа (циклофосфамид, азатиоприн и метотрексат) ја нарушуваат синтезата на нуклеинските киселини и протеините во сите ткива, нивното дејство е забележано во ткивата со брзо делливи клетки (во имунолошкиот систем, малигните тумори, хематопоетското ткиво, гастроинтестиналната мукоза, ). Тие ја инхибираат поделбата на Т-лимфоцитите, нивната трансформација во помошни, супресори и цитостатски клетки. Ова доведува до намалување на соработката на Т- и Б-лимфоцитите, инхибиција на формирањето на имуноглобулини, ревматоиден фактор, цитотоксини и имуни комплекси. Циклофосфамидот и азатиопринот се поизразени од метотрексат, ја инхибираат трансформацијата на лимфоцитната бласт, синтезата на антителата, инхибицијата на одложената хиперсензитивност на кожата и намалувањето на нивото на гама и имуноглобулини. Метотрексат во мали дози активно влијае на индикаторите на хуморалниот имунитет, голем број ензими кои играат улога во развојот на воспалението, потиснувајќи го ослободувањето на IL-1 од мононуклеарни клетки. Треба да се забележи дека терапевтскиот ефект на имуносупресивите во дозите што се користат кај ревматоиден артритис и други имуноинфламаторни заболувања не одговара на степенот на имуносупресија. Веројатно, ова зависи од инхибиторниот ефект врз клеточната фаза на локалниот воспалителен процес, а самиот антиинфламаторен ефект исто така се припишува на циклофосфамид.

За разлика од цитостатиците, имуносупресивниот ефект на циклоспорин е поврзан со селективно и реверзибилно потиснување на производството на IL-2 и Т-клеточниот фактор на раст. Лекот ја инхибира пролиферацијата и диференцијацијата на Т-лимфоцитите. Главните целни клетки за циклоспорин се ЦД4+ Т (помошни лимфоцити). Со влијание врз

лабораториски податоци циклоспорин е споредлив со другите основни лекови и е особено ефикасен кај пациенти со анергија на кожата, низок сооднос на ЦД4, ЦД8 и Т-лимфоцити во периферната крв, со зголемување на нивото на НК-клетки (природни убијци) и намалување во бројот на клетки кои изразуваат IL-2- рецептори (Табела 25-9).

Табела 25-9.Најверојатни цели за антиинфламаторни лекови

Фармакокинетика

Кризанол (мрсна суспензија на златна сол, содржи 33,6% метално злато) се користи интрамускулно, лекот се апсорбира од мускулите прилично бавно. Максималната концентрација во плазмата обично се постигнува по 4 часа.По единечна интрамускулна инјекција од 50 mg (препарат растворлив во вода кој содржи 50% метално злато), неговото ниво достигнува максимум (4,0-7,0 μg/ml) во рок од 15-30 минути до 2 часа Препаратите од злато се излачуваат со урина (70%) и измет (30%). Т 1/2 во плазмата е 2 дена, а полуживотот е 7 дена. По еднократна администрација, нивото на злато во крвниот серум во текот на првите 2 дена брзо се намалува (до 50%), останува на истото ниво 7-10 дена, а потоа постепено се намалува. По повторени инјекции (еднаш неделно), нивото на злато во крвната плазма се зголемува, достигнувајќи рамнотежна концентрација од 2,5-3,0 μg / ml по 6-8 недели, меѓутоа, не постои врска помеѓу концентрацијата на златото во плазмата и неговата терапевтски и несакани ефекти, а токсичниот ефект е во корелација со зголемување на неговата слободна фракција. Биорасположивоста на оралната подготовка на злато - ауранофин (содржи 25% метално злато) е 25%. Со својот дневен

прием (6 mg / ден), концентрацијата на рамнотежа се постигнува по 3 месеци. Од земената доза, 95% се губи во фецесот, а само 5% во урината. Во крвната плазма, златните соли се врзуваат за протеините за 90%, се распределуваат нерамномерно во телото: тие најактивно се акумулираат во бубрезите, надбубрежните жлезди и ретикулоендотелниот систем. Кај пациенти со ревматоиден артритис, највисоки концентрации се наоѓаат во коскената срцевина (26%), црниот дроб (24%), кожата (19%), коските (18%); во синовијалната течност, неговото ниво е околу 50% од нивото во крвната плазма. Во зглобовите, златото е претежно локализирано во синовијалната мембрана, а поради посебен тропизам за моноцитите, поактивно се акумулира во областите на воспаление. Преку плацентата продира во мали количини.

Д-пенициламин, земен на празен стомак, се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт за 40-60%. Диететските протеини придонесуваат за негова трансформација во сулфид, кој слабо се апсорбира од цревата, па затоа внесот на храна значително ја намалува биорасположивоста на Д-пенициламинот. Максималната плазма концентрација по единечна доза се постигнува по 4 часа.Во крвната плазма, лекот интензивно се врзува за протеините, во црниот дроб се претвора во два неактивни растворливи во вода метаболити кои се излачуваат преку бубрезите (сулфид-пенициламин и цистеин- пенициламин-дисулфид). Т 1/2 кај лица со нормално функционирање на бубрезите е 2,1 час, кај пациенти со ревматоиден артритис се зголемува во просек за 3,5 пати.

Лековите со кинолин добро се апсорбираат од дигестивниот тракт. Максималната концентрација во крвта се постигнува во просек по 2 часа.Со непроменета дневна доза нивното ниво во крвта постепено се зголемува, времето за постигнување на рамнотежна концентрација во крвната плазма се движи од 7-10 дена до 2-5 недели . Хлорокинот во плазмата е 55% врзан за албуминот. Поради поврзаноста со нуклеинските киселини, неговата концентрација во ткивата е многу повисока отколку во крвната плазма. Неговата содржина во црниот дроб, бубрезите, белите дробови, леукоцитите е 400-700 пати поголема, во мозочното ткиво 30 пати поголема отколку во крвната плазма. Поголемиот дел од лекот се излачува во урината непроменет, а помал дел (околу 1/3) се биотрансформира во црниот дроб. Полуживотот на хлорокинот се движи од 3,5 до 12 дена. Со закиселување на урината, стапката на излачување на хлорокин се зголемува, со алкализација се намалува. По прекинот на внесот, хлорокинот полека исчезнува од телото, останувајќи на местата на таложење 1-2 месеци; по продолжена употреба, неговата содржина во урината се открива неколку години. Лекот лесно ја преминува плацентата, интензивно се акумулира во феталниот ретинален пигментен епител, а исто така се врзува за ДНК, ја инхибира синтезата на протеини во феталните ткива.

Циклофосфамидот добро се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт, неговата максимална концентрација во крвта се постигнува по 1 час, врската со протеинот е минимална. Во отсуство на нарушена функција на црниот дроб и бубрезите, до 88% од лекот во крвта и црниот дроб се биотрансформира во активни метаболити, од кои алдофосфамид е најактивниот. Може да се акумулира во бубрезите, црниот дроб, слезината. Циклофосфамид во непроменета форма (20% од администрираната доза) и во форма на активни и неактивни метаболити се излачува од телото со урина. Т 1/2 е 7 часа.Во случај на нарушена бубрежна функција, можно е зголемување на сите, вклучително и токсични, ефекти.

Азатиопринот добро се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт, претворајќи се во телото (во лимфоидното ткиво поактивно отколку кај другите) во активниот метаболит 6-меркаптопурин, од кои T 1/2 од крвта е 90 минути. Брзото исчезнување на азатиоприн од крвната плазма се должи на неговото активно навлегување од ткивата и понатамошната биотрансформација. Т 1/2 од азатиоприн е 24 часа, не продира низ БББ. Се излачува во урината и непроменет и како метаболити - S-метилирани производи и 6-тиоурична киселина, која се формира под влијание на ксантин оксидаза и предизвикува развој на хиперурикемија и хиперурикурија. Блокадата на ксантин оксидаза со алопуринол ја забавува конверзијата на 6-меркаптопурин, намалувајќи го формирањето на урична киселина и зголемувајќи ја ефективноста и токсичноста на лекот.

Метотрексат се апсорбира од 25-100% од гастроинтестиналниот тракт (60-70% во просек); апсорпцијата не се менува со зголемување на дозата. Делумно, метотрексат се метаболизира преку цревната флора, биорасположивоста варира во голема мера (28-94%). Максималната концентрација се постигнува по 2-4 часа.Внесувањето на храна го зголемува времето на апсорпција за повеќе од 30 минути, без да влијае на нивото на апсорпција и биорасположивоста. Метотрексат се врзува за плазма протеините за 50-90%, практично не продира во BBB, неговата биотрансформација во црниот дроб е 35% кога се зема орално и не надминува 6% кога се администрира интравенски. Лекот се излачува со гломеруларна филтрација и тубуларна секреција, околу 10% од метотрексатот што влегол во телото се излачува во жолчката. Т 1/2 е 2-6 часа, меѓутоа, неговите полиглутамински метаболити се откриваат интрацелуларно најмалку 7 дена по единечна доза, а 10% (со нормална бубрежна функција) се задржува во телото, останувајќи главно во црниот дроб (неколку месеци) и бубрези (колку недели).

Во циклоспорин, поради варијабилноста на апсорпцијата, биорасположивоста варира во голема мера и изнесува 10-57%. Макси-

мала концентрација во крвта се постигнува по 2-4 часа.Повеќе од 90% од лекот е поврзан со крвните протеини. Нерамномерно се распределува помеѓу поединечните клеточни елементи и плазмата: во лимфоцитите - 4-9%, во гранулоцитите - 5-12%, во еритроцитите - 41-58% и во плазмата - 33-47%. Околу 99% од циклоспоринот се биотрансформира во црниот дроб. Се излачува во форма на метаболити, главниот пат на елиминација е гастроинтестиналниот тракт, не повеќе од 6% се излачува во урината, а 0,1% е непроменет. Полуживотот е 10-27 (просечно 19) часа.Минималната концентрација на циклоспорин во крвта, при која се забележува терапевтски ефект, е 100 ng / l, оптималната е 200 ng / l, а нефротоксичната концентрација е 250 ng / l.

Индикации за употреба и режим на дозирање

Препаратите од оваа група се користат кај голем број имунопатолошки инфламаторни заболувања. Болестите и синдромите кај кои може да се постигне клиничко подобрување со помош на основни лекови се прикажани во Табела. 25-13.

Дозите на лекови и режимот на дозирање се прикажани во табела. 25-10 и 25-11.

Табела 25-10.Дози на основни антиинфламаторни лекови и режим на нивно дозирање

Крајот на табелата. 25-10

Табела 25-11.Карактеристики на лекови кои се користат за имуносупресивна терапија

*Само како интравенска шок терапија.

Третманот со златни препарати се нарекува хризо-, или ауротерапија. Првите знаци на подобрување понекогаш се забележуваат по 3-4 месеци континуирана хризотерапија. Кризанол е пропишан, почнувајќи со една или повеќе пробни инјекции во мали дози (0,5-1,0 ml од 5% суспензија) со интервал од 7 дена и потоа преминувајќи на неделна инјекција од 2 ml од 5% раствор за 7-8. месеци. Оценете го резултатот од третманот најчесто по 6 месеци од почетокот на употребата. Првичните знаци на подобрување може да се појават по 6-7 недели, а понекогаш дури по 3-4 месеци. Кога ќе се постигне ефектот и добрата толеранција, тогаш интервалите се зголемуваат на 2 недели, а по 3-4 месеци, додека се одржуваат знаците на ремисија, до 3 недели (терапија на одржување, спроведена речиси доживотно). Кога ќе се појават првите знаци на егзацербација, неопходно е да се вратите на почести инјекции на лекот. Миокризин* се користи слично: пробна доза - 20 mg, терапевтска доза - 50 mg. Доколку нема ефект во рок од 4 месеци, препорачливо е да се зголеми дозата до 100 mg; ако нема ефект во следните неколку недели, миокризин* се откажува. Ауранофин се користи за иста должина на време од 6 mg на ден, поделено во 2 дози. Некои пациенти треба да ја зголемат дозата до 9 mg / ден (со неефективност за 4 месеци), други - само во доза од 3 mg / ден, дозата е ограничена со несакани ефекти. Комплетна медицинска историја на алергија на лекови, заболувања на кожата и бубрезите, комплетна крвна слика, биохемиски профил и анализа на урината. проучени пред почетокот на хризотерапијата, го намалуваат ризикот од несакани ефекти. Во иднина, на секои 1-3 недели потребно е да се повторуваат клиничките тестови на крвта (со одредување на бројот на тромбоцити) и општите тестови на урина. Со протеинурија која надминува 0,1 g/l, златните препарати привремено се откажуваат, иако повисокото ниво на протеинурија понекогаш исчезнува без прекин на терапијата.

Д-пенициламин за третман на ревматоиден артритис се пропишува во почетна доза од 300 mg/ден. Ако нема ефект во рок од 16 недели, дозата се зголемува месечно за 150 mg / ден, достигнувајќи 450-600 mg / ден. Лекот се препишува на празен стомак 1 час пред или 2 часа по оброкот и не порано од 1 час по земањето други лекови. Можна е интермитентна шема (3 пати неделно), што овозможува да се намали зачестеноста на несаканите реакции додека се одржува клиничката ефикасност. Клиничкото и лабораториското подобрување се јавува по 1,5-3 месеци, поретко во претходните периоди на терапија, посебен терапевтски ефект се постигнува по 5-6 месеци, а радиолошкото подобрување - не порано од 2 години. Доколку нема ефект во рок од 4-5 месеци, лекот треба да се прекине. Често, за време на третманот, се забележува егзацербација, понекогаш завршувајќи со спонтана ремисија, а во други случаи бара зголемување на дозата или премин кон двојна дневна доза. При земање на Д-пенициламин, може да се развие „секундарна неефикасност“: клиничкиот ефект добиен на почетокот се заменува со постојано влошување на ревматоидниот процес, и покрај тековната терапија. За време на третманот, покрај внимателното клиничко следење, неопходно е да се испитува периферната крв (вклучувајќи го и бројот на тромбоцити) на секои 2 недели во првите 6 месеци, а потоа еднаш месечно. Тестовите на црниот дроб се прават еднаш на секои 6 месеци.

Терапевтскиот ефект на дериватите на кинолин се развива бавно: неговите први знаци се забележуваат не порано од 6-8 недели од почетокот на терапијата (за ревматизам порано - по 10-30 дена, а за ревматоиден артритис, субакутен и хроничен лупус еритематозус - само по 10-12 недели). Максималниот ефект понекогаш се развива само по 6-10 месеци континуирана терапија. Вообичаената дневна доза е 250 mg (4 mg/kg) хлорокин и 400 mg (6,5 mg/kg) хидроксихлорокин. Во случај на слаба толеранција или кога ќе се постигне ефект, дозата се намалува за 2 пати. Препорачаните ниски дози (не повеќе од 300 mg хлорокин и 500 mg хидроксихлорокин), кои не се инфериорни во ефикасноста на високите, избегнуваат сериозни компликации. Во текот на лекувањето потребно е да се преиспита хемограмот, пред да се започне со третман, а потоа на секои 3 месеци, треба да се спроведува офталмолошка контрола со преглед на фундусот и видните полиња, темелно испитување за визуелните нарушувања.

Циклофосфамид се администрира орално после јадење, во дневна доза од 1-2 до 2,5-3 mg / kg во 2 дози, а големи дози се администрираат интравенски како болус според интермитентна шема - 5000-1000 mg / m 2 секоја од нив. Понекогаш третманот се започнува со половина доза. Со двете шеми, нивото на леукоцити не треба да се намалува под 4000 на 1 mm 2. На почетокот на третманот, треба да се направи комплетна крвна слика, одредување на тромбоцити и уринарен седимент.

на секои 7-14 дена, а кога ќе се постигне клинички ефект и ќе се стабилизира дозата, на секои 2-3 месеци. Третманот со азатиоприн започнува со пробна дневна доза од 25-50 mg во текот на првата недела, а потоа ја зголемува за 0,5 mg / kg на секои 4-8 недели, што доведува до оптимална - 1-3 mg / kg во 2-3 дози. Лекот се администрира орално после јадење. Неговиот клинички ефект се развива не порано од 5-12 месеци по почетокот на терапијата. На почетокот на третманот, лабораториска контрола (клинички тест на крвта со број на тромбоцити) се врши на секои 2 недели, а кога дозата е стабилизирана, еднаш на секои 6-8 недели. Метотрексат може да се користи орално, интрамускулно и интравенозно. Како основен агенс, лекот најчесто се користи во доза од 7,5 mg / недела; кога се користи орално, оваа доза се дели на 3 дози по 12 часа (за подобрување на толеранцијата). Неговото дејство се развива многу брзо, почетниот ефект се појавува по 4-8 недели, а максимумот - до 6-ти месец. Во отсуство на клинички ефект по 4-8 недели, со добра подносливост на лекот, неговата доза се зголемува за 2,5 mg / недела, но не повеќе од 25 mg (за да се спречи развој на токсични реакции и влошување на апсорпцијата). Во доза на одржување од 1/3 - 1/2 од терапевтската доза, метотрексат може да се администрира со деривати на хинолин и индометацин. Парентерален метотрексат се администрира со развој на токсични реакции од гастроинтестиналниот тракт или со неефикасност (недоволна доза или мала апсорпција од гастроинтестиналниот тракт). Растворите за парентерална администрација се подготвуваат непосредно пред администрацијата. По укинувањето на метотрексат, по правило, се развива егзацербација помеѓу 3-та и 4-та недела. Во процесот на лекување, составот на периферната крв се следи на секои 3-4 недели и тестови на црниот дроб се прават на секои 6-8 недели. Применетите дози на циклоспорин варираат во прилично широк опсег - од 1,5 до 7,5 mg / kg / ден, но надминувањето на вредноста од 5,0 mg / kg / ден е непрактично, бидејќи, почнувајќи од ниво од 5,5 mg / kg / ден , фреквенцијата на компликации се зголемува. Пред започнување на третманот се врши детален клинички и лабораториски преглед (одредување на нивото на билирубин и активноста на ензимите на црниот дроб, концентрацијата на калиум, магнезиум, урична киселина во крвниот серум, липиден профил, анализа на урината). За време на третманот, се следи крвниот притисок и нивото на серумскиот креатинин: ако се зголеми за 30%, дозата за еден месец се намалува за 0,5-1,0 mg / kg / ден, со нормализирање на нивото на креатинин, третманот се продолжува, а ако е отсутен, се прекинува.

Несакани ефекти и контраиндикации за назначувањето

Основните лекови имаат многу, вклучително и тешки, несакани ефекти. При нивното препишување потребно е да се споредат очекуваните позитивни промени со можните непожелни.

ми реакции. Пациентот треба да биде информиран за клиничките симптоми на кои е потребно внимание и кои треба да се известат кај лекарот.

Несакани ефекти и компликации при препишување на златни препарати се забележани кај 11-50% од пациентите. Најчести се пруритус, дерматитис, уртикарија (понекогаш, во комбинација со стоматитис и конјунктивитис, тие бараат откажување во комбинација со назначување на антихистаминици). При тежок дерматитис и треска, унитиол* и глукокортикоиди се додаваат во третманот.

Често се забележува протеинурија. Со губење на протеини од повеќе од 1 g / ден, лекот се откажува поради ризик од развој на нефротски синдром, хематурија и бубрежна инсуфициенција.

Хематолошките компликации се релативно ретки, но бараат посебна внимателност. Тромбоцитопенијата бара прекин на лекот, третман со глукокортикоиди, хелатни соединенија. Можни се панцитопенија и апластична анемија; второто може да биде и фатално (потребно е откажување од лекот).

Парентералната администрација на миокризин е комплицирана со развојот на нитритоидна реакција (вазомоторна реакција со пад на крвниот притисок) - на пациентот му се препорачува да лежи 0,5-1 час по инјектирањето.

Ретко се забележуваат некои несакани ефекти: ентероколитис со дијареа, гадење, треска, повраќање, абдоминална болка по прекин на лекот (во овој случај се препишуваат глукокортикоиди), холестатска жолтица, панкреатитис, полиневропатија, енцефалопатија, иритис (иритис) , инфилтрација на белите дробови ( "златна" светлина). Во такви случаи, прекинувањето на лекот е доволно за да се обезбеди олеснување.

Можни перверзии на вкусот, гадење, дијареа, мијалгија, мегифонксија, еозинофилија, златни наслаги во рожницата и леќата. Овие манифестации бараат медицински надзор.

Несаканите ефекти при употреба на Д-пенициламин се забележани во 20-25% од случаите. Најчесто тоа се хематопоетски нарушувања, најтешки од нив се леукопенија (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

Ретките компликации вклучуваат фиброзен алвеолитис, оштетување на бубрезите со протеинурија над 2 g/ден и нефротски синдром. Овие состојби бараат прекин на лекот.

Неопходно е да се обрне внимание на такви компликации како што се намалување на чувствителноста на вкус, дерматитис, стоматитис, гадење, губење

апетитот. Фреквенцијата и сериозноста на несаканите реакции на Д-пенициламин зависат и од самиот лек и од основната болест.

При препишување на лекови со кинолин, несаканите ефекти ретко се развиваат и практично не бараат укинување на второто.

Најчестите несакани ефекти се поврзани со намалување на гастричната секреција (гадење, губење на апетит, дијареа, надуеност), со развој на вртоглавица, несоница, главоболки, вестибулопатија и губење на слухот.

Многу ретко се развива миопатија или кардиомиопатија (намалување Т, СВна електрокардиограм, нарушувања на спроводливоста и ритамот), токсична психоза, конвулзии. Овие несакани ефекти исчезнуваат по повлекувањето и/или симптоматската терапија.

Ретки компликации вклучуваат леукопенија, тромбоцитопенија, хемолитична анемија и кожни лезии во форма на уртикарија, лихеноидни и макулопапуларни осип и, исклучително ретко, Lyell-ов синдром. Најчесто, ова бара прекин на лекот.

Најопасна компликација е токсичната ретинопатија, која се манифестира со стеснување на периферните видни полиња, централен скотом, а подоцна и со оштетување на видот. Откажувањето на лекот, по правило, доведува до нивна регресија.

Ретките несакани ефекти вклучуваат фотосензитивност, нарушувања на пигментацијата на кожата, косата и инфилтрација на рожницата. Овие манифестации се реверзибилни и бараат набљудување.

Имуносупресивите имаат вообичаени несакани ефекти кои се карактеристични за кој било лек од оваа група (види Табели 25-11), во исто време, секој од нив има свои карактеристики.

Фреквенцијата на несакани ефекти на циклофосфамид зависи од времетраењето на употребата и индивидуалните карактеристики на организмот. Најопасната компликација е хеморагичен циститис со исход во фиброза, а понекогаш и со рак на мочниот меур. Оваа компликација е забележана во 10% од случаите. Потребно е прекинување на лекот дури и со симптоми на дијареа. Алопеција, дистрофични промени во косата и ноктите (реверзибилни) се забележуваат главно со употреба на циклофосфамид.

Сите лекови може да развијат тромбоцитопенија, леукопенија, панцитопенија, кои, со исклучок на азатиоприн, се развиваат бавно и се регресираат по прекинот.

Можни токсични компликации во форма на интерстицијална белодробна фиброза како одговор на циклофосфамид и метотрексат. Вториот дава таква ретка компликација како цироза на црниот дроб. Тие се исклучително ретки за азатиоприн и бараат прекин и симптоматска терапија.

Најчести компликации за оваа група се гастроинтестинални нарушувања: гадење, повраќање, анорексија, дијареа и болки во стомакот. Тие се

имаат дозно-зависен ефект и најчесто се јавуваат со азатиоприн. Со него, можна е и хиперурикемија, која бара прилагодување на дозата и назначување на алопуринол.

Метотрексат подобро се поднесува од другите основни лекови, иако зачестеноста на несаканите ефекти достигнува 50%. Покрај горенаведените несакани ефекти, можни се губење на меморијата, стоматитис, дерматитис, малаксаност, замор, што бара прилагодување или откажување на дозата.

Циклоспорин има помалку непосредни и долгорочни несакани ефекти во споредба со другите имуносупресивни агенси. Можен развој на артериска хипертензија, минлива азотемија со дозно-зависен ефект; хипертрихоза, парестезија, тремор, умерена хипербилирубинемија и ферментемија. Најчесто се појавуваат на почетокот на третманот и исчезнуваат сами од себе; само со постојани компликации, потребно е повлекување на лекот.

Општо земено, појавата на несакани ефекти може значително да го надмине бавно развиениот терапевтски ефект на имуносупресивите. Ова мора да се земе предвид при изборот на основен лек. Компликациите заеднички за нив се претставени во Табела. 25-12.

Табела 25-12.Несакани ефекти на имуносупресиви

"0" - не е опишано, "+" - опишано, "++" - опишано релативно често, "?" - нема податоци, "(+)" - клиничката интерпретација не е позната.

Сите лекови, освен кинолин, се контраиндицирани кај акутни заразни болести, а исто така не се препишуваат за време на бременоста (освен лековите сулфаниламид). Препаратите од злато, Д-пенициламин и цитостатици се контраиндицирани кај различни нарушувања на хематопоезата; левамизол - со историја на дрога агранулоцитоза и кинолин - со тешки цитопенија,

не се поврзани со основната болест што треба да се третира со овие лекови. Дифузните лезии на бубрезите и хроничната бубрежна инсуфициенција се контраиндикација за назначување на лекови од злато, кинолин, Д-пенициламин, метотрексат, циклоспорин; со хронична бубрежна инсуфициенција, дозата на циклофосфамид се намалува. Со лезии на паренхимот на црниот дроб, златни препарати, кинолин, цитостатици не се препишуваат, циклоспорин се препишува со претпазливост. Покрај тоа, контраиндикации за употреба на препарати од злато се дијабетес мелитус, декомпензирани срцеви мани, милијарна туберкулоза, фиброзно-кавернозни процеси во белите дробови, кахексија; релативни контраиндикации - тешки алергиски реакции во минатото (препишете го лекот со претпазливост), серонегативност за ревматоиден фактор (во овој случај, речиси секогаш слабо се поднесува). Д-пенициламин не е пропишан за бронхијална астма; користете со претпазливост во случај на нетолеранција на пеницилин, кај постари и сенилна возраст. Контраиндикации за назначување на сулфа лекови - преосетливост не само на сулфонамиди, туку и на салицилати, а сулфонамиди и кинолин не се пропишани за порфирија, недостаток на гликоза-6-фосфат дехидрогеназа. Дериватите на кинолин се контраиндицирани кај тешки лезии на срцевиот мускул, особено оние во комбинација со нарушувања на спроводливоста, кај болести на мрежницата, психоза. Циклофосфамид не е пропишан за тешки срцеви заболувања, во терминални стадиуми на болести, со кахексија. Гастродуоденални улкуси се релативна контраиндикација за назначувањето на метотрексат. Циклоспорин е контраиндициран кај неконтролирана артериска хипертензија, малигни неоплазми (за псоријаза, може да се користи за малигни заболувања на кожата). Историјата на токсично-алергиски реакции на било кои сулфонамиди е контраиндикација за назначувањето на сулфасалазин.

Избор на лекови

Во однос на терапевтската ефикасност, златните препарати и имуносупресивите го заземаат првото место, меѓутоа, потенцијалната онкогеност и цитотоксичност на второто ги тера, во некои случаи, да се третираат како резервни агенси; проследено со сулфонамиди и Д-пенициламин, кој помалку добро се поднесува. Основната терапија подобро ја поднесуваат пациентите со ревматоиден фактор-серопозитивен ревматоиден артритис.

Табела 25-13.Индикации за диференцирано препишување на основни антиинфламаторни лекови

Д-пенициламинот е неефикасен во централната форма на анкилозен спондилитис и други HLA-B27-негативни спондилоартропатии.

Главна индикација за назначување на златни соли е брзо прогресивен ревматоиден артритис со ран развој на коскени ерозии,

артикуларната форма на болеста со знаци на активен синовитис, како и артикуларно-висцералната форма со ревматоидни нодули, Фелти и Сјогренови синдроми. Ефективноста на златните соли се манифестира со регресија на синовитис и висцерални манифестации, вклучително и ревматоидни јазли.

Постојат докази за ефикасноста на златните соли кај јувенилен ревматоиден артритис, псоријатичен артритис, одделни набљудувања укажуваат на ефикасност во дискоидната форма на лупус еритематозус (ауранофин).

Кај пациенти кои добро го поднесуваат, стапката на подобрување или ремисија достигнува 70%.

Д-пенициламин се користи главно кај активен ревматоиден артритис, вклучително и кај пациенти отпорни на третман со златни препарати; дополнителни индикации се присуство на висок титар на ревматоиден фактор, ревматоидни јазли, Фелтиов синдром, ревматоидна белодробна болест. Во однос на зачестеноста на развојот на подобрување, неговата сериозност и времетраење, особено ремисија, Д-пенициламин е инфериорен во однос на препаратите од злато. Лекот е неефикасен кај 25-30% од пациентите, особено со хаплотип HLA-B27.Д-пенициламинот се смета за главна компонента во комплексната терапија на системска склеродермија, покажана е неговата ефикасност во третманот на билијарна цироза, палиндромски ревматизам и јувенилен артритис.

Индикација за назначување на хинолински лекови е присуството на хроничен имунолошки воспалителен процес кај голем број ревматски заболувања, особено за време на ремисија за да се спречат релапси. Тие се ефикасни кај дискоиден лупус еритематозус, еозинофилен фасциитис, јувенилен дерматомицитис, палиндромски ревматизам и некои форми на серонегативни спондилоартропатии. Кај ревматоидниот артритис како монотерапија се користи за благи случаи, како и во периодот на постигната ремисија. Кинолинските препарати успешно се користат во сложената терапија со други основни препарати: цитостатици, препарати од злато.

Имуносупресивите (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат) се индицирани за тешки и брзо прогресивни форми на ревматски заболувања со висока активност, како и за недоволна ефикасност на претходната стероидна терапија: за ревматоиден артритис, Фелти и Стил-ов синдром, системски сврзно ткиво на гној еритематозус, дерматополимиозитис, системска склеродерма, системски васкулитис: Вегенерова грануломатоза, периартеритис нодоза, Такајасу-ова болест, Черд-ов синдром

Жа-Строс, Хартонова болест, хеморагичен васкулитис со оштетување на бубрезите, Бехчетова болест, Гудпастуров синдром).

Имуносупресивите имаат ефект на заштеда на стероиди, што овозможува да се намали дозата на глукокортикоидите и сериозноста на нивните несакани ефекти.

Постојат некои карактеристики во назначувањето на лекови во оваа група: циклофосфамид е лек на избор за системски васкулитис, ревматоиден васкулитис, лезии на лупус на централниот нервен систем и бубрезите; метотрексат - за ревматоиден артритис, серонегативен спондилоартритис, псоријатична артропатија, анкилозен спондилитис; Азатиопринот е најефикасен кај кожните манифестации на системски лупус еритематозус и лупус гломерулонефритис. Можно е последователно да се препишат цитостатици: циклофосфамид со последователен трансфер во азатиоприн со намалување на активноста на процесот и да се постигне стабилизација, како и да се намали сериозноста на несаканите ефекти од циклофосфамид.

Многу патолошки промени што се случуваат во телото го придружуваат синдромот на болка. За борба против ваквите симптоми, развиени се НСАИЛ или нестероидни антиинфламаторни лекови.

Нестероидните антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) се група на лекови кои се широко користени во клиничката пракса, од кои многу може да се купат без рецепт. Повеќе од триесет милиони луѓе ширум светот земаат НСАИЛ дневно, со 40% од овие пациенти постари од 60 години. Околу 20% од болните примаат НСАИЛ.

Големата „популарност“ на нестероидните антиинфламаторни лекови се должи на фактот што тие имаат антиинфламаторно, аналгетско и антипиретичко дејство и им даваат олеснување на пациентите со соодветните симптоми (воспаление, болка, треска), кои се забележани во многу болести.

Во текот на изминатите 30 години, бројот на НСАИЛ значително се зголеми, а сега оваа група вклучува голем број на лекови кои се разликуваат во карактеристиките на дејството и примената.

Пред околу 25 години, беа развиени само 8 групи на НСАИЛ. Денеска оваа бројка е зголемена на 15. Сепак, ниту лекарите не можат да ја наведат точната бројка. Откако се појавија на пазарот, НСАИЛ брзо се здобија со широка популарност. Лековите ги заменија опиоидните аналгетици. Бидејќи тие, за разлика од вторите, не предизвикале респираторна депресија.

Нестероидните антиинфламаторни лекови се обемна и хемиски разновидна група на лекови. НСАИЛ од старата и новата генерација се поделени на некиселински деривати и киселини.

Класификација на нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) по активност и хемиска структура

НСАИЛ од најновата генерација

Сите НСАИЛ се поделени во 2 големи групи: инхибитори на циклооксигеназа тип 1 и тип 2, скратено како COX-1 и COX-2.

COX-2 инхибитори: НСАИЛ од нова генерација

Оваа група на НСАИЛ има поселективен ефект врз телото, поради што има многу помалку несакани ефекти на дел од гастроинтестиналниот тракт, а подносливоста на овие лекови се зголемува. Покрај тоа, општо прифатено е дека некои препарати COX-1 можат негативно да влијаат на состојбата на ткивото на 'рскавицата. Лековите од групата COX-2 се лишени од оваа карактеристика и се верува дека тие се добри лекови за артроза.

Сепак, не е сè толку розово: многу од средствата во оваа група, без да влијаат на стомакот, можат негативно да влијаат на кардиоваскуларниот систем.

Лековите во оваа група вклучуваат лекови како што се мелоксикам, нимесулид, целекоксиб, еторикоксиб (Arcoxia) и други.

Во последниве години се создадени лекови од новата генерација кои се широко користени во медицината. Оваа група на таканаречени селективни лекови НСАИЛ. Нивната многу важна предност е што поселективно делуваат на организмот, т.е. тие го третираат она што треба да се лекува, а во исто време предизвикуваат помала штета на здравите органи. Значи, несаканите ефекти на дел од гастроинтестиналниот тракт, нарушувањата на коагулацијата на крвта се многу помалку забележани, а толеранцијата на овие лекови се зголемува. Дополнително, НСАИЛ од новата генерација може активно да се користат во третманот на заеднички болести, особено артритис, бидејќи, за разлика од неселективните НСАИЛ, тие немаат негативен ефект врз клетките на зглобната 'рскавица и затоа се хондронеутрални.

Такви современи НСАИЛ се Нимесулид, Мелоксикам, Мовалис, Артрозан, Амелотекс, Нисе и други.

Нестероидните антиинфламаторни лекови се широко користени во клиничката пракса. Нестероидните антиинфламаторни лекови за остеохондроза се многу ефикасни во ублажувањето на болката. Често тие се користат како антипиретик и за ублажување на болката по операцијата.

Список на популарни и ефективни нестероидни антиинфламаторни лекови:

Нимесулид (Nise, Nimesil)

Со голем успех се користи во лекување на вертеброгени болки во грбот, артритис итн. Отстранува воспаление, хиперемија, ја нормализира температурата. Употребата на нимесулид брзо доведува до намалување на болката и подобрување на подвижноста. Се користи и како маст за нанесување на проблематичната област. Ако ова предизвикува чешање и црвенило, ова не е контраиндикација за употреба. Нимесулид е подобро да не се користи кај пациенти за време на доењето, како и во последниот триместар од бременоста.

Целекоксиб

Овој лек во голема мера ја ублажува состојбата на пациентот со остеохондроза, артроза и други болести, добро ја ублажува болката и ефикасно се бори против воспалението. Несаканите ефекти врз дигестивниот систем од целекоксиб се минимални или воопшто ги нема.

Мелоксикам

Исто така познат како movalis. Има антипиретично, добро изразено аналгетско и антиинфламаторно дејство. Главната предност на овој лек е тоа што, со редовен медицински надзор, може да се зема прилично долг временски период.

Мелоксикам е достапен како раствор за интрамускулна инјекција, во таблети, супозитории и масти. Таблетите Мелоксикам (Мовалис) се многу погодни по тоа што имаат долготрајно дејство и доволно е да се земе една таблета во текот на денот.

Xefocam

Ова е многу силен аналгетски лек - може да се спореди со морфин во однос на јачината на ефектот - ефектот трае околу 12 часа. Во исто време, немаше зависност од делот на централниот нервен систем и зависност од дрога.

Остеоартритис, ревматоиден артритис и други болести на зглобовите и 'рбетот, кои се јавуваат со болка и воспаление.

Особености:сите лекови од оваа група делуваат на сличен принцип и предизвикуваат три главни ефекти: аналгетик, антиинфламаторно и антипиретик.

Кај различни лекови, овие ефекти се изразени во различен степен, така што некои лекови се посоодветни за долгорочен третман на болести на зглобовите, други главно се користат како лекови против болки и антипиретици.

Најчестите несакани ефекти:алергиски реакции, гадење, абдоминална болка, ерозија и чиреви на мукозната мембрана на гастроинтестиналниот тракт.

Главни контраиндикации:индивидуална нетолеранција, егзацербација на пептичен улкус на желудникот и дуоденумот.

Важни информации за пациентот:

Лековите кои имаат изразен аналгетски ефект и значителен број несакани ефекти (диклофенак, кеторолак, нимесулид и други) може да се користат само како што е наведено од лекар.

Помеѓу нестероидните антиинфламаторни лекови се издвојува група на таканаречени „селективни“ лекови кои имаат помала веројатност да имаат несакани ефекти од гастроинтестиналниот тракт.

Дури и лековите за ослободување од болка без рецепт не можат да се користат долгорочно. Доколку се бараат често, неколку пати неделно, неопходен е преглед од лекар и лекување според препораките на ревматолог или невролог.

Во некои случаи, долготрајната употреба на оваа група на лекови бара дополнително внесување на инхибитори на протонска пумпа кои го штитат желудникот.

Запомнете, само-лекувањето е опасно по живот, консултирајте се со лекар за совет за употреба на какви било лекови.

Нестероидните антиинфламаторни лекови се голема група на фармаколошки агенси кои се карактеризираат со изразено антиинфламаторно, аналгетско и антипиретичко дејство.

Забелешка:нестероидните антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) се скратени како НСАИЛ или НСАИЛ.

Важно:толку вообичаен лек за болка и какоПарацетамол , не спаѓа во групата на НСАИЛ, бидејќи не влијае на воспалителниот процес, а се користи само за ублажување на симптомите.

Како делуваат нестероидните антиинфламаторни лекови?

Дејството на НСАИЛ е насочено кон инхибирање на производството на ензимот циклооксигеназа (COX), кој пак е одговорен за синтезата на биолошки активните супстанции - тромбоксан, простагландини (PG) и простациклини, кои делуваат како воспалителни медијатори. Намалувањето на нивото на производство на ПГ придонесува за намалување или целосно олеснување на воспалителниот процес.

Различни сорти на циклооксигеназа се присутни во различни органи и ткива. Ензимот COX-1, особено, е одговорен за нормално снабдување со крв на мукозната мембрана на органите за варење и одржување на стабилна pH вредност на желудникот со намалување на синтезата на хлороводородна киселина.

COX-2 е нормално присутен во ткивата во мали количини, или воопшто не е откриен. Зголемувањето на неговото ниво е директно поврзано со развојот на воспалението. Лековите кои селективно ја инхибираат активноста на овој ензим делуваат директно на патолошкиот фокус. Поради ова, нема индиректен негативен ефект врз органите на дигестивниот тракт.

Забелешка:COX-3 не влијае на динамиката на воспалителниот процес, но е одговорен за развој на болка и фебрилна реакција поради хипертермија (покачување на вкупната телесна температура).

Класификација на нестероидни антиинфламаторни лекови за зглобови

Според селективноста на влијанието, сите НСАИЛ се поделени на:

1. Неселективен, ги инхибира сите видови на COX, но главно - COX-1.
2. Неселективно, што влијае и на COX-1 и COX-2.
3. Селективни COX-2 инхибитори.

Првата група вклучува:

• Ацетилсалицилна киселина;
• Пироксикам;
• Индометацин;
• Напроксен;
• Диклофенак;
• Кетопрофен.

Претставник на втората категорија е Лорноксикам.

Третата група вклучува:

• Нимесулид;
• Рофекоксиб;
• Мелоксикам;
• Целекоксиб;
• Етодолац.

Важно:Ацетилсалицилната киселина и ибупрофен главно ја намалуваат телесната температура, а кеторолакот (Кеторол) го намалува интензитетот на болката. За да се намали воспалението на зглобовите, тие се неефикасни и можат да се користат само за симптоматска терапија.

Фармакокинетика

Системските НСАИЛ кога се земаат на os многу брзо се апсорбираат. Тие се карактеризираат со многу висока биорасположивост (тоа варира од 70 до 100%). Процесот на апсорпција донекаде се забавува со зголемување на pH вредноста на желудникот. Највисоката содржина во крвниот серум се постигнува 1-2 часа по ингестијата.

Ако лекот се администрира интрамускулно, тој е конјугиран (поврзан) со плазма протеините (нивото на врзување е до 99%). Добиените активни комплекси слободно продираат во заедничките ткива и синовијалната течност, главно концентрирајќи се во фокусот на воспалението.

Активните супстанции на НСАИЛ и нивните метаболити се излачуваат преку бубрезите.

Контраиндикации

Многу е непожелно жените да користат системски НСАИЛ (ентерални или парентерални форми) за третман на зглобовите за време на бременоста. Некои лекови од оваа категорија може да ги препише лекарот што посетува доколку предвидената корист за мајката е поголема од можниот ризик за фетусот.

Контраиндикации, исто така, вклучуваат:

• индивидуална преосетливост на лекот;
• и ерозија на дигестивниот тракт;
• леукопенија;
• тромбопенија;
• и/или откажување на црниот дроб.

Несакани ефекти на нестероидни антиинфламаторни лекови

Лековите кои го инхибираат COX-1 може да предизвикаат развој или егзацербација на гастроинтестинални заболувања, вклучувајќи хиперацидни и улцеративно-ерозивни лезии на ѕидовите на дигестивниот тракт.

Често забележани несакани ефекти се диспептични нарушувања (, сериозност „во јамата на желудникот“).

Редовната употреба на НСАИЛ или надминувањето на препорачаните дози често предизвикува нарушување на згрутчувањето на крвта, што се манифестира со крварење. Со продолжена употреба, можно е намалување на бројот на крвни зрнца, до развој на таква сериозна болест како апластична анемија.

Многу НСАИЛ имаат нефротоксичен ефект, што доведува до намалување на функционалната активност на бубрезите и предизвикување. Со продолжена употреба, тие придонесуваат за развој на нефропатија. Лековите може да имаат негативен ефект врз функцијата на црниот дроб.

Исто така, постои можност за развој на бронхоспазам при земање нестероидни антиинфламаторни лекови за третман на зглобовите.

Спецификите на антиинфламаторната терапија

Сите средства од оваа група треба да се користат само како што е пропишано од лекар, проследено со контрола на динамиката на воспалителниот процес. Пациентот треба веднаш да го извести лекарот што посетува за сите негативни промени во состојбата. Терапијата се спроведува во најниски ефективни дози за најкус можен рок!

Препаратите во форма на капсули или таблети по можност треба да се земаат после оброците со многу течност (по можност чиста вода). Така можете да го намалите штетното дејство на лековите врз мукозната мембрана на дигестивниот тракт.

Со локална употреба на антиинфламаторни гелови и масти, веројатноста за појава на несакани ефекти е речиси нула, бидејќи активните состојки речиси и не влегуваат во системската циркулација.

Избрани НСАИЛ за третман на воспаление на зглобовите

При изборот на лек, лекарот ја зема предвид природата на болеста, сериозноста на патолошкиот процес, како и индивидуалните карактеристики на телото на пациентот (вклучувајќи присуство на хронични заболувања и возраст).

Најчесто се користи:

Индометацин

Овој лек е достапен во форма на капсули и таблети. Стандардните единечни дози се од 25 до 50 mg, а фреквенцијата на администрација е 2-3 пати на ден. Наспроти позадината на земање на Индометацин, несаканите ефекти карактеристични за НСАИЛ се особено чести, така што се повеќе се претпочитаат други, побезбедни средства.

Диклофенак

Аналози на оваа дрога се Волтарен, Наклофен и Диклак. Диклофенак го произведуваат фармаколошките компании во форма на таблети и капсули, раствор за инјектирање, гелови за нанесување на погодената област на зглобот и во форма на супозитории. Внатре се пропишува во доза од 50-75 mg 2-3 пати на ден, а дневната доза не треба да надминува 300 mg. Растворот се инјектира интрамускулно (во задникот), по 3 ml, со набљудување на временскиот интервал помеѓу најмалку 12 часа. Инјекциите се вршат во курсеви не повеќе од 5-7 дена. Гелот треба да се нанесува во проекцијата на зафатениот зглоб 2-3 пати на ден.

Етодолац

Аналогот на лекот е Етол Форт. Етодолак е достапен во капсули од 400 mg. Тој е селективен, преференцијално ја инхибира активноста на COX-2. Лекот е пропишан и за итна помош и за курсна терапија, анкилозен спондилитис и остеоартритис. Единечна доза - 1 капсула (1-3 пати на ден после јадење). Доколку има потреба од курс, лекарот што посетува ја прилагодува дозата на секои 2-3 недели по проценката на динамиката на процесот. Несаканите ефекти се релативно ретки.

Важно:Етодолак може да ја намали ефикасноста на некои лекови за крвен притисок.

Ацеклофенак

Аналози на лекот - Зеродол, Диклотол и Аертал. Ацеклофенак е добра алтернатива на диклофенак во однос на ефикасноста. Се произведува во таблети од 100 mg и се користи и за итно олеснување на симптомите и за курсен третман. Препорачливо е да се земаат таблети 1 ЕЕЗ. 2 пати на ден со оброци. Наспроти позадината на приемот, можна е и болка во абдоминалниот регион (симптомите се забележани кај скоро 10% од пациентите), па затоа се препорачува да се третираат зглобовите со минимално ефективни дози и кратки курсеви.

Пироксикам

Лекот е достапен во таблети од 10 mg и во форма на раствор за инјектирање; аналог на Пироксикам - Федин-20. Активната супстанција продира во синовијалната течност на зглобовите, дејствувајќи директно во фокусот на воспалението. Во зависност од нозолошката форма и активноста на процесот (тежината на симптомите), дозите варираат од 10 до 40 mg на ден (се земаат истовремено или поделени во неколку дози). Аналгетскиот ефект се развива веќе 30 минути по земањето на таблетите и трае во просек еден ден.

Теноксикам

Теноксикам (Texamen-L) се продава како прашок за подготовка на раствор за инјектирање за интрамускулна администрација. Стандардната доза е 2 ml, што одговара на 20 mg од активната супстанција (да се администрира 1 пат на ден). Кога за време на периодот на егзацербација, се препорачува курс на третман за 5 дена (до 40 mg се администрира на пациентот дневно).

Лорноксикам

Лекот е достапен во таблети (по 4 и 8 mg), како и во форма на прашок (8 mg) за разредување. Аналози - Лоракам, Ксефокам и Ларфикс. Вообичаената доза на лорноксикам е 8 до 16 mg 2-3 пати на ден пред јадење. Таблетите треба да се земаат со голема количина течност. Растворот е наменет за интравенска или интрамускулна администрација од 8 mg 1-2 пати на ден. Максималната дозволена дневна доза за форма на инјектирање е 16 mg.

Важно:Посебна грижа во третманот со лораксикам треба да се почитува кај пациенти кои страдаат од стомачни заболувања.

Нимесулид

Најчестите аналози на оваа дрога вклучуваат Нимесил, Ремесулид и Нимегезик. Овој НСАИЛ е достапен во форма на гранули за суспензија, таблети од 100 mg и гел за локална надворешна употреба. Препорачаната доза е 100 mg 2 пати на ден после јадење. Гелот се препорачува да се нанесува на кожата во проекцијата на зафатениот зглоб со лесни движења на триење 2-4 пати на ден.

Важно:на пациентите со бубрежна или хепатална инсуфициенција им се доделуваат помали дози. Лекот има хепатотоксичен ефект.

Мелоксикам

Други трговски имиња за Meloxicam се Melox, Recoxa, Movalis и Revmoxicam. Овој лек за третман на воспаление на зглобовите се произведува во форма на таблети од 7,5 или 15 mg, како и во форма на раствор во ампули од 2 ml (што одговара на 15 mg од активната состојка) и супозитории за ректална администрација.

Лекот селективно го инхибира COX-2; ретко има негативен ефект врз желудникот и не доведува до нефропатија. На самиот почеток на текот на лекувањето, Мелоксикам се препишува за интрамускулна инјекција (по 1-2 ml), а како што се намалува активноста на воспалителниот процес, на пациентот му се препишуваат таблети. Единечна доза на овој НСАИЛ е 7,5 mg, а фреквенцијата на администрација е 1-2 пати на ден.

Рофекоксиб

Рофекоксиб (друго трговско име е Денебол) се продава во аптеките како раствор за инјектирање (ампулите од 2 ml содржат 25 mg од активната супстанција) и во таблети. Степенот на негативно влијание на овој НСАИЛ врз бубрезите и гастроинтестиналниот тракт на оваа дрога е исклучително низок. Стандардната терапевтска доза е 12,5-25 mg. Фреквенцијата на прием (или интрамускулна инјекција) - 1 пат на ден. Со интензивна болка во зглобовите на почетокот на курсот, на пациентот му се препишуваат 50 mg Рофекоксиб.

Целекоксиб

Овој селективен COX-2 инхибитор се произведува во форма на капсули кои содржат 100 или 200 mg од активната супстанција. Аналози на Celecoxib се Flogoxib, Revmoksib, Celebrex и Zycel. НСАИЛ ретко предизвикуваат развој или егзацербација на гастроинтестинални патологии доколку строго се следи пропишаниот режим на лекување. Препорачаната дневна доза е 100-200 mg (истовремено или во 2 дози), а максималната е 400 mg.

2383 0

Нестероидните антиинфламаторни лекови (НСАИЛ, НСАИЛ) се еден од главните лекови кои се користат за лекување на воспалителни заболувања на зглобовите.

Тие се пропишани во периодични курсеви за хронични процеси, доколку е потребно - за егзацербации на болести и акутни воспалителни процеси. НСАИЛ постојат во различни дозирани форми - таблети, масти, раствори за инјектирање. Изборот на потребниот лек, дозата и зачестеноста на неговата употреба треба да го изврши лекар.

НСАИЛ - која е оваа група на лекови?

Групата на НСАИЛ е доста обемна и вклучува лекови од различни хемиски структури. Името „нестероидни“ ја покажува нивната разлика од друга голема група антиинфламаторни лекови - кортикостероидни хормони.

Заедничките својства на сите лекови од оваа група се нивните три главни ефекти - антиинфламаторно, аналгетско, антипиретичко.

Ова е причината за друго име за оваа група - ненаркотични аналгетици, како и огромна широчина на нивната примена. Овие три ефекти се изразуваат различно кај секој лек, така што тие не можат целосно да се заменат.

За жал, сите лекови од групата НСАИЛ имаат слични несакани ефекти. Најпознати од нив се провокација на чир на желудникот, токсичност на црниот дроб и угнетување на хематопоезата. Поради оваа причина, не треба да ја надминувате дозата наведена во упатствата, а исто така да ги земате овие лекови ако се сомневате на овие болести.

Невозможно е да се третираат болки во стомакот со такви лекови - секогаш постои ризик од влошување на вашата состојба. Различни дозирани форми на НСАИЛ се измислени за да се подобри нивната ефикасност во секоја специфична ситуација и да се намали потенцијалната штета по здравјето.

Историја на откривање и формирање

Употребата на хербални лекови со антиинфламаторно, антипиретичко и аналгетско дејство е опишана во делата на Хипократ. Но, првиот точен опис на ефектот на НСАИЛ датира од 18 век.

Во 1763 година, англискиот лекар и свештеник Едвард Стоун напиша во писмо до претседателот на Кралското друштво во Лондон дека инфузијата од кора од врба што расте во Англија има антипиретик својства, го опиша рецептот за нејзината подготовка и начинот на примена во услови на треска.

Речиси половина век подоцна, во Франција, И. Лир изолирал супстанца од кората на врбата која ги одредувала нејзините лековити својства. По аналогија со латинското име за врба е salix, тој ја нарече оваа супстанца салицин. Ова беше прототипот на модерната ацетилсалицилна киселина, за која се дозна дека се добива хемиски во 1839 година.

Индустриското производство на НСАИЛ започна во 1888 година, првиот лек што се појави на полиците на аптеките беше ацетилсалицилна киселина под трговското име Аспирин, произведен од Баер, Германија. Таа сè уште ги поседува правата на трговската марка Аспирин, така што другите производители произведуваат ацетилсалицилна киселина под меѓународно не-комерцијално име или создаваат свое (на пример, Упсарин).

Поновите случувања доведоа до појава на голем број нови лекови. Истражувањата продолжуваат до ден-денес, се создаваат се повеќе безбедни и ефективни средства. Чудно е доволно, но првата хипотеза за механизмот на дејство на НСАИЛ беше формулирана само во 20-тите години на XX век. Пред ова, лековите се користеа емпириски, нивните дози беа одредени според благосостојбата на пациентот, а несаканите ефекти не беа добро проучени.

Фармаколошки својства и механизам на дејство

Механизмот на развој на воспалителна реакција во телото е доста сложен и вклучува синџир на хемиски реакции кои се активираат едни со други. Една од групите на супстанции вклучени во развојот на воспалението се простагландините (тие прво беа изолирани од ткивото на простатата, па оттука и името). Овие супстанции имаат двојна функција - тие се вклучени во формирањето на заштитни фактори на гастричната слузница и во воспалителниот процес.

Синтезата на простагландини се врши од два типа на ензимот циклооксигеназа. COX-1 синтетизира „желудочни“ простагландини, а COX-2 - „воспалителен“, и нормално е неактивен. Во активноста на COX се мешаат НСАИЛ. Нивниот главен ефект - антиинфламаторно - се должи на инхибицијата на COX-2, а несаканиот ефект - повреда на заштитната бариера на желудникот - инхибиција на COX-1.

Покрај тоа, НСАИЛ доста силно се мешаат во клеточниот метаболизам, што се должи на нивното аналгетско дејство - тие ја нарушуваат спроводливоста на нервните импулси. Ова е исто така причина за летаргија, како несакан ефект од земање НСАИЛ. Постојат докази дека овие лекови ги стабилизираат мембраните на лизозомите со забавување на ослободувањето на литичките ензими.

Влегувајќи во човечкото тело, овие лекови се апсорбираат најмногу во желудникот, во мали количини - од цревата.

Апсорпцијата варира, со нови лекови биорасположивоста може да достигне 96%. Лековите со ентерично обложување (Аспирин-кардио) се апсорбираат многу полошо. Присуството на храна не влијае на апсорпцијата на лековите, но бидејќи тие ја зголемуваат киселоста, препорачливо е да се земаат после јадење.

Метаболизмот на НСАИЛ се јавува во црниот дроб, што е поврзано со нивната токсичност за овој орган и неможноста да се користат во разни заболувања на црниот дроб. Мал дел од добиената доза на лекот се излачува преку бубрезите. Тековните случувања во областа на НСАИЛ се насочени кон намалување на нивниот ефект врз COX-1 и хепатотоксичноста.

Индикации за употреба - опсег

Болестите и патолошките состојби во кои се препишуваат НСАИЛ се различни. Таблетите се препишуваат како антипиретик за заразни и незаразни болести, како и лек за главоболка, дентална, зглобна, менструална и други видови на болка (освен за болки во стомакот, доколку не се разјасни нејзината причина). Кај децата, НСАИЛ супозиториите се користат за ублажување на треска.

Интрамускулните инјекции на НСАИЛ се препишуваат како аналгетик и антипиретик во сериозна состојба на пациентот. Тие се нужно дел од литичката мешавина - комбинација на лекови кои ви овозможуваат брзо да ја спуштите опасна температура. Интраартикуларните инјекции третираат сериозно оштетување на зглобовите предизвикано од воспалителни болести.

Мастите се користат за локални ефекти на воспалени зглобови, како и за болести на 'рбетот, повреди на мускулите за ублажување на болката, отокот и воспалението. Мастите може да се нанесуваат само на здрава кожа. Кај болестите на зглобовите може да се комбинираат сите три дозирани форми.

Најпознатите лекови на групата

Првиот НСАИЛ што се пласираше на пазарот беше ацетилсалицилна киселина под брендот Аспирин. Ова име, и покрај тоа што е комерцијално, е силно поврзано со лекот. Се пропишува за намалување на треска, ублажување на главоболки, во мали дози - за подобрување на реолошките својства на крвта. Во болести на зглобовите ретко се користи.

Метамизол (Аналгин) - не помалку популарен од аспирин. Се користи за ублажување на болка од различно потекло, вклучително и артикуларна. Забранет во многу европски земји, бидејќи има силно инхибиторно дејство врз хематопоезата.

- еден од најпопуларните лекови за третман на зглобовите. Вклучено во многу масти, достапни во и. Има изразено антиинфламаторно и аналгетско дејство, речиси без системско дејство.

Несакани ефекти

Како и со било кој лек, постојат бројни несакани ефекти поврзани со земање НСАИЛ. Најпознатиот меѓу нив е улцероген, односно предизвикување чир. Тој е предизвикан од инхибиција на COX-1 и е речиси целосно отсутен кај селективни НСАИЛ.

Дериватите на киселина имаат дополнително улцерогено дејство поради зголемување на киселоста на желудечниот сок. Повеќето НСАИЛ се контраиндицирани кај гастритис со висока киселост, пептичен улкус на желудникот и дуоденумот, ГЕРБ.

Друг заеднички ефект е хепатотоксичност. Може да се манифестира со болка и тежина во стомакот, дигестивни нарушувања, понекогаш - краткотраен иктеричен синдром, чешање на кожата и други манифестации на оштетување на црниот дроб. За хепатитис, цироза и откажување на црниот дроб НСАИЛ се контраиндицирани.

Инхибиција на хематопоезата, која, кога дозата постојано се надминува, доведува до развој на анемија, во некои случаи - панцитопенија (недостаток на сите крвни клетки), нарушен имунитет, крварење. НСАИЛ не се препишуваат за тешки заболувања на коскената срцевина и по нејзината трансплантација.

Ефектите поврзани со нарушена благосостојба - гадење, слабост, инхибиција на реакцијата, намалено внимание, замор, алергиски реакции до напади на астма - се јавуваат поединечно.

Класификација на НСАИЛ

До денес, постојат многу лекови од групата НСАИЛ, а нивната класификација треба да му помогне на лекарот во изборот на најсоодветниот лек. Во оваа класификација се наведени само меѓународни несопствени имиња.

Хемиска структура

Според хемиската структура, се разликуваат такви нестероидни антиинфламаторни лекови.

Киселини (апсорбирани во желудникот, ја зголемуваат киселоста):

• салицилати:
• пиразолидини:
• деривати на индолеоцетна киселина:
• деривати на фенилацетна киселина:
• оксиками:
• деривати на пропионска киселина:

Не-киселини деривати (не влијаат на киселоста на желудечниот сок, се апсорбираат во цревата):

• алканони:
• деривати на сулфонамид:

Според ефектот на COX-1 и COX-2

Неселективно - ги инхибираат двата типа на ензими, тие ги вклучуваат повеќето НСАИЛ.

Селективни (коксиб) го инхибираат COX-2, не влијаат на COX-1:

• Целекоксиб;
• Рофекоксиб;
• Валдекоксиб;
• Парекоксиб;
• Лумиракоксиб;
• Еторикоксиб.

Селективни и неселективни НСАИЛ

Повеќето НСАИЛ се неселективни бидејќи ги инхибираат двата типа на COX. Селективните НСАИЛ се посовремени лекови кои главно делуваат на COX-2 и минимално влијаат на COX-1. Ова го намалува ризикот од несакани ефекти.

Сепак, целосната селективност на дејството на лековите сè уште не е постигната, а ризикот од несакани ефекти секогаш ќе биде.

Лекови од новата генерација

Новата генерација вклучува не само селективни, туку и некои неселективни НСАИЛ кои имаат изразена ефикасност, но се помалку токсични за црниот дроб и хематопоетскиот систем.

Нестероидни антиинфламаторни лекови од новата генерација:

• - има продолжен период на дејствување;
• - има најсилно аналгетско дејство;
• - продолжен период на дејство и изразен аналгетски ефект (споредлив со морфин);
• Рофекоксиб- најселективен лек, одобрен за пациенти со гастритис, пептичен улкус без егзацербација.

Нестероидни антиинфламаторни масти

Употребата на НСАИЛ препарати во форма за локална апликација (масти и гелови) има голем број на предности, пред сè, отсуство на системски ефект и насочен ефект врз фокусот на воспалението. Во болести на зглобовите, тие се речиси секогаш пропишани. Најпопуларните масти:

• Индометацин;

НСАИЛ во таблети

Најчеста дозирна форма на НСАИЛ се таблетите. Се користи за лекување на разни болести, вклучително и артикуларни.

Од предностите - тие можат да се препишат за третман на манифестации на системски процес кој зафаќа неколку зглобови. Од недостатоците - изразени несакани ефекти. Списокот на НСАИЛ лекови во таблети е доста долг, тие вклучуваат:

Општи карактеристики на апликацијата

Нестероидни антиинфламаторни лекови за третман на зглобовите се препишуваат на курсеви или по потреба, во зависност од текот на болеста.

Главната карактеристика на нивната употреба е тоа што не е неопходно да се земаат неколку лекови од оваа група во иста дозирна форма во исто време (особено за таблети), бидејќи тоа ги зголемува несаканите ефекти, а терапевтскиот ефект останува ист.

Дозволено е да се користат различни дозирани форми во исто време, доколку е потребно. Важно е да се запамети дека контраиндикации за земање НСАИЛ се заеднички за повеќето лекови во групата.

НСАИЛ остануваат најважниот третман за зглобовите. Тие се тешки, а понекогаш и речиси невозможно да се заменат со кој било друг начин. Современата фармакологија развива нови лекови од оваа група со цел да се намали опасноста од нивните несакани ефекти и да се зголеми селективноста на дејството.