Eritremi Vaquez hastalığı. gerçek polisitemi

8 dk okuma Görünümler 144

Eritremi, kandaki kırmızı kan hücrelerinin içeriğinde ilerleyici bir artışın olduğu tümör niteliğinde bir hastalıktır. Bu hastalığı olan hastaların zamanında tedaviye ihtiyacı vardır, çünkü eksikliği ölüme yol açabilir.

Nedenler ve sınıflandırma

Wakez hastalığının kesin nedeni henüz belirlenmemiştir. Bununla birlikte, onu geliştirme riskini artıran bir dizi faktör vardır. Bunlar şunları içerir:

• genetik eğilim. Kan eritemi hastalığı genellikle Down sendromu, Klinefelter sendromu, Marfan sendromu, Bloom sendromu gibi genetik patolojileri olan kişilerde bulunur.
• Toksik maddelere maruz kalma. Toksinler kana nüfuz edebilir ve mutasyonların gelişmesine neden olabilir. Kimyasal mutajenler arasında antibakteriyel maddeler (kloramfenikol), sitostatikler, benzen bulunur.
• iyonlaştırıcı radyasyon. Radyasyon radyasyonu, insan vücudunun hücreleri tarafından kısmen emilir ve her türlü rahatsızlığa neden olur. Risk altında, olumsuz (çevresel açıdan) alanların sakinleri ve malign neoplazmların varlığı nedeniyle radyoterapi gören hastalar.

Patoloji bir lösemi türüdür. Hastalığın sınıflandırılması aşağıdaki faktörlere dayanmaktadır:

• sızıntı şekli: akut, kronik;
• gelişme türü: doğru, göreceli (yanlış);
• üretim mekanizması: birincil, ikincil.

Aşamalar ve semptomları

Gelişimin erken evrelerinde hastalık hiçbir şekilde kendini algılamaz, bu nedenle kişi varlığından haberdar olmaz. İlerledikçe, eritreminin ilk belirtileri ortaya çıkar.

İlk

Aşama 1'deki hastalığın belirtileri:

Ne sıklıkla kan testi yaptırırsın?

Anket Seçenekleri, tarayıcınızda JavaScript devre dışı bırakıldığından sınırlıdır.

Sadece ilgili doktorun reçetesi ile %30, 949 oy

Yılda bir ve bence yeterli %18, 554 oy

Yılda en az iki kez %15, 460 oy

Yılda ikiden fazla ancak altıdan az %11, 344 oy

Sağlığımı izliyorum ve ayda bir alıyorum 6%, 197 oy

Bu işlemden korkuyorum ve %4'ü geçmemeye çalışıyorum, 135 oy

21.10.2019

• Cildin kızarıklığı, mukoza zarları. Hipereminin nedeni, kandaki kırmızı kan hücrelerinin konsantrasyonundaki artışta yatmaktadır. Ayrıca, vücudun her yerinde cilt soluk pembe veya kırmızı olur.
• Parmaklarda hoş olmayan hisler, uzuvlar. Eritremide ağrının varlığı, küçük damarlardaki bozulmuş kan dolaşımından kaynaklanır.

Bazı hastalarda baş ağrısı görülebilir.

eritremik

Hastalığın gelişmesiyle birlikte, semptomları daha belirgin olan eritreminin bir sonraki aşaması başlar. Bunlar şunları içerir:

• Genel refahın bozulması. Vücutta meydana gelen patolojik süreçler halsizlik, baş dönmesi, yorgunluk, kulak çınlaması ve diğer hoş olmayan semptomlara neden olur.
• Eritromelalji. Ellerde ve ayaklarda parmak uçlarında lokalize mor lekeler ve yanma ağrısı görünümü ile birlikte.
• Splenomegali ve hepatomegali (dalağın ve karaciğerin büyümesi).
• Cilt ve mukoza zarının artan hiperemi, şişmiş damarların görünümü.
• Gastrointestinal sistem hastalıkları. Trofik süreçler, dokulara normal kan akışına müdahale eder ve bu da duodenal ülser ve mide ülserlerinin gelişmesine yol açar.
• Kanama (artan diş eti kanaması dahil).
• Cilt kaşıntısı (özellikle suyla temastan sonra).
• Şiddetli eklem ağrısı.
• Artan kan basıncı.

anemik

Wakez hastalığı ilerledikçe semptomlar kötüleşir. Hasta aşağıdaki patolojik durumlarla karşı karşıyadır:

• Ağır kanama. Kendiliğinden veya yaralanmaların arka planında ortaya çıkar. Bazı durumlarda, kanama birkaç saat durdurulamaz.
• Anemi. Demir eksikliğine cildin solması, genel sağlıkta bozulma, halsizlik ve baş dönmesi eşlik eder.
• trombüs oluşumu. Trombotik plakların oluşumu beyin damarlarında, alt ekstremitelerde vb. dolaşım bozukluklarına yol açar. Bu gibi durumlarda ölüm olasılığı keskin bir şekilde artar.

teşhis

Wakez hastalığının teşhisi karmaşıktır. Patolojinin varlığının gerçeğini belirlemek için aşağıdaki faaliyetler gerçekleştirilir:

• genel ve biyokimyasal kan testi;
• ultrason prosedürü;
• kemik iliği delinmesi;
• dopplerografi.

kan testi

Eritremi şüphesi olan hastalarla ilgili olarak yapılan ilk çalışma tam kan sayımıdır. Biyolojik materyal ayrı bir odada aç karnına alınır. Hemşire, parmağın ucunu alkolle siler, ardından bir delik açar ve birkaç mililitre kan alır.

Bir kişi bir hastalıktan muzdaripse, bu birkaç göstergedeki bir değişiklikle tespit edilir. Eritreminin ilk aşamalarında, hemoglobinde, eritrositlerin, trombositlerin ve lökositlerin içeriğinde bir artış vardır. Geç aşamalar, anemi gelişimine bağlı olarak performansta bir azalma ile karakterizedir.

kanın biyokimyası

Aşağıdaki göstergeleri belirlemek için bir biyokimyasal kan testi kullanılır:

• bilirubin seviyesi (yoğunluğa bağlıdır);
• kandaki demir miktarı;
• ürik asit içeriği;
• karaciğer testlerinin seviyesi (karaciğer hücrelerinin yıkımının yoğunluğuna bağlıdır).

İyi huylu bir kursla. Patoloji, kan dolaşımındaki kırmızı kan hücrelerinin konsantrasyonunda bir artış ile karakterize edilir ve bu da birçok olumsuz semptoma neden olur. Hastalığın tedavisi oldukça karmaşıktır, kırmızı kemik iliğinin işlevini normalleştirmeyi, kanın bileşimini iyileştirmeyi içerir. Uygun tedavi olmadan hasta, genellikle yaşamla bağdaşmayan ciddi komplikasyonlar geliştirir.

Geliştirme mekanizması

Vücuttaki eritemi sırasında, artan kırmızı kan hücresi üretimi vardır - sırasıyla eritrositler, hemoglobin miktarı artar. Eritrositler, kırmızı kemik iliğinin dokuları tarafından sentezlenir. Bu işlem için gerekli bir koşul, böbrek ve karaciğer hücreleri tarafından üretilen eritropoietin hormonunun katılımıdır. Birincil veya gerçek polisitemi, bu hormonun üretiminin ihlalinin bir sonucudur, hastalarda çok nadirdir. Bu durumda, ana katalizörün olgunlaşmamış kırmızı kan hücrelerinin hızlı çoğalması olduğu kemik iliğinde iyi huylu bir tümör oluşur.

Birincil formun aksine, ikincil eritremiye, insanlarda kanın kalınlaşması ile karakterize edilen çeşitli patolojiler neden olur.

Hastalığın nedenleri

Gerçek Wakez hastalığı, otozomal resesif bir kalıtım paterni ile bulaşabilen nadir bir türdür. Yani, çocuğa anne ve babadan bir çekinik gen iletilmesi koşuluyla, kırmızı kan hücrelerinin üretiminin ihlali meydana gelir. Aynı zamanda, tümör büyümesi, boyut ve şekil olarak normal eritrositlere karşılık gelmeyen hücrelerin üretimi ile ilişkilidir. Bunlar sözde progenitör hücrelerdir.

İkincil polisitemi, bu tür provoke edici faktörlerin etkisi altında ortaya çıkar:

• şiddetli kusma, ishal ve diğer koşulların neden olduğu vücudun dehidrasyonu;
• oksijen eksikliği. Bu, yüksek vücut sıcaklığında, sıcak iklimde, dağlarda olmak;
• akciğer hastalıkları (bronşit, zatürree, amfizem);
• pulmoner dirençte artış;
• kalp yetmezliği;
• apne sendromu;
• böbreklere bozulmuş kan temini;
• rahim, böbrekler, adrenal bezler, karaciğerdeki neoplazmalar.

Oksijen ve su eksikliği, vücudu kırmızı kan hücrelerinin sentezini artırarak bu eksikliği gidermeye zorlar. Aynı zamanda, eritrositler işlevlerini tam olarak yerine getirmeye devam eder, boyutları ve şekilleri normlara uygundur. Eritropoietin hormonunun artan üretiminin nedenleri arasında böbreklerde kist, uzun süreli sigara kullanımı ve diğer bazı faktörler de yer alır.

Akciğer ve kalp hastalıkları, ikincil eritreminin yaygın bir nedeni haline geliyor

Önemli! Wakez hastalığı, eritropoezin kök hücresi düzeyinde gelişen hematopoietik dokunun tümör hastalığıdır.

Gelişme aşamaları

Polisitemi belirtileri hemen görünmez. Yukarıdaki belirtiler yıllar içinde gelişebilir. Patolojinin üç aşaması vardır.

İlk aşama

Genellikle bu aşamada hasta, hastalığın gelişiminin farkında bile değildir. Genel sağlık normaldir. Semptomlar hafiftir veya yoktur. Genellikle, önleyici tıbbi muayeneler sırasında veya başka bir nedenle hastaneye giderken kan bileşiminin ihlali tesadüfen tespit edilir. Bu aşamanın toplam süresi yaklaşık 5 yıldır.

Tüm semptomların alevlenme dönemi

Bu dönem iki aşamada ilerler. İlkinde, dalağın miyeloid metaplazisi yoktur, ancak Wakez hastalığının klinik tablosu açıkça görülebilir. Süresi 10 ila 15 yıl arasındadır.

İkinci aşama, boyut olarak büyük ölçüde artan dalağın belirgin miyeloid metaplazisi ile karakterizedir. Ek olarak, karaciğerde bir artış, eritreminin tüm semptomlarının alevlenmesi vardır.

son aşama

Malign patoloji seyrinin belirtileri vardır. Bir kişi vücudun her yerinde ağrı ve rahatsızlıktan şikayet eder. Lösemi, hücrelerin farklılaşma yeteneğinin kaybından sonra gelişir ve bunun sonucunda eritreminin akut lösemiye dönüşmesidir.

Bu aşama çok zordur. Bu tür ihlaller var:

• ağır kanama;
• ciddi bulaşıcı ve enflamatuar süreçler;
• dalak yırtılması;
• karaciğer yetmezliği ve diğerleri.

Bağışıklık savunmalarında güçlü bir azalma nedeniyle, gelişen hastalıkların tedavisi zor veya imkansız hale gelir. Çoğu zaman, polisitemi ölümcüldür.

Yenidoğanlarda eritremi

Yenidoğanlarda Wakez hastalığı en sık hipoksi ile ilişkilendirilirken, oksijen eksikliği hem uteroda hem de doğumdan sonra ortaya çıkabilir. Bu tür koşulların gelişmesiyle intrauterin hipoksiden bahsediyoruz:

• fetoplasental yetmezlik;
• plasental vasküler patoloji;
• tüberküloz;
• hamilelik sırasında sigara içmek;
• hamile bir kadında kalp kusurları;
• Çocuğun hipervolemisine yol açan göbek kordonunun geç ligasyonu.

Patoloji genellikle doğuştandır

Bebeğin dünyaya bakış alanı, kalp ve kan damarlarının, akciğer aparatının, böbrek ve karaciğer hastalıklarının bozulması nedeniyle polisitemi gelişimi vakaları kaydedilebilir.

Önemli! Bazen bebeklerde hastalığın nedenleri belirsizliğini koruyor. Bu gibi durumlarda tedavi, kırmızı kemik iliğinin işleyişini geri kazanmayı ve kan oluşumunu iyileştirmeyi amaçlar.

Onkoloji ya da değil

Eritremi, çoğunlukla yaşlı erkekleri etkileyen, çeşitli yaş gruplarındaki hastalarda ve hatta yenidoğanlarda teşhis edilen oldukça nadir bir durumdur. Daha sıklıkla, çeşitli nedenlerle kışkırtılan ikincil bir patolojiden bahsediyoruz.

Lösemi teşhisini duyduklarında çoğu hasta bunu kan kanseri olarak anlar. Öyle mi? Gerçek şu ki, polisitemi iyi huylu bir seyir izliyor ve sadece yıllar içinde kötü huylu oluyor, ama hepsi bu kadar değil. Kanser hastalıkları, epitel dokularından neoplazmalar anlamına gelir ve eritrem, hematopoietik dokunun bir tümörüdür.

Durumun ilerlemesi her zaman sağlanan tedaviye ve organizmanın bireysel özelliklerine bağlıdır.

Patoloji nasıl ilerler?

Wakez hastalığı, "bolluk sendromu" gibi bir ana semptomla karakterizedir. Bu kavram, kandaki tüm oluşturulmuş elementlerin miktarının arttığı bir durumu ifade eder. Sonuç olarak, hasta aşağıdaki semptomlara sahiptir:

• baş dönmesi ile değişen baş ağrıları;
• mast hücreleri tarafından üretilen histamin ve prostaglandinlerin artan sentezi nedeniyle oluşan cilt kaşıntısı. Bazen kaşıntı çok güçlüdür, buna dayanmak oldukça zordur, vücutta çizikler oluşur ve sıklıkla bakteriyel bir enfeksiyon katılır. Çoğu zaman, su veya diğer tahriş edici maddelerle temas halinde kaşıntı artar;
• eritromelalji - ellerin şiddetli kızarıklığı veya mavi şişmesi ile birlikte parmak uçları bölgesinde akut ağrının yanması;
• kollarda ve bacaklarda ağrı;
• ürtiker şeklinde vücutta periyodik döküntüler.

Ek olarak, bir kişi kronik yorgunluk, düşük uyku kalitesi, artan terleme, azalmış hafıza ve dikkat konsantrasyonu, işitsel ve görsel bozukluklardan muzdariptir.

Patolojinin daha da gelişmesiyle birlikte yeni belirtilerin gelişimi not edilir. Kılcal damarların genişlemesi nedeniyle, yüz derisinin kızarıklığı ve ağzın mukoza zarı ortaya çıkar. Genellikle kalp bölgesinde anjina pektoris semptomlarına benzer ağrı duyumları vardır. Bu, organ üzerindeki artan yük nedeniyle dalağın boyutundaki artıştan kaynaklanır. Sonuçta, trombositler ve eritrositler için bir depo işlevini yerine getiren kişidir. Dalağa ek olarak, karaciğerin boyutunda bir artış var.

Kaşıntılı cilt, polisiteminin yaygın bir belirtisidir.

Diğer bir karakteristik semptom, lomber bölgede idrar yapma zorluğu ve ağrıdır. Bu, kan bileşiminin ihlali nedeniyle ortaya çıkan ürolitik diyatezin gelişmesiyle açıklanmaktadır.

Kemik iliğinin büyümesi nedeniyle hastalar genellikle eklem ağrısından şikayet eder, gut teşhisi konur. Hastalığın belirtileri ayrıca bağırsak ve burun kanamasını içerir.

Damarların yanından tromboz, varisli damarlar, tromboflebit eğilimi vardır. Daha az yaygın olan, koroner arterlerin trombozu ve miyokard enfarktüsü gibi zorlu bir komplikasyondur.

Vakaların neredeyse% 50'sinde kalıcı arteriyel hipertansiyon kaydedilmiştir. Hasta, baskılayıcı olarak davranmaya başlayan eritrositler tarafından immünolojik reaksiyonların baskılanmasıyla açıklanan sık sık viral ve bakteriyel enfeksiyonlardan muzdariptir.

Önemli! Eritreminin ana tehlikesi, genellikle felçlere yol açan serebral dolaşımın ihlalidir.

teşhis

Gerçek polisitemi, laboratuvarda çeşitli testler kullanılarak teşhis edilir. Bunlar şunları içerir:

• genel kan analizi. Aynı zamanda, eritrosit ve hemoglobin konsantrasyonunda önemli bir artış bulunur. Bazen kırmızı kan hücrelerinin sayısı 500-1000 x 109 / l'ye ulaşır. Gerçek patoloji biçiminde eritrosit sedimantasyon hızı her zaman düşürülür, genellikle sıfıra düşürülür;
• Kan Kimyası. Bu çalışma, ürik asit ve fosfataz seviyesini belirlemenizi sağlar. Wakez hastalığı, eritreminin bir komplikasyonu olarak gelişen gut gelişimini gösteren ürik asitte bir artış ile karakterizedir;
• radyolojik inceleme yöntemi. Bu teknik, dolaşımdaki kırmızı kan hücrelerinin sayısındaki artışı saptamak için radyoaktif krom kullanır;
• ilium materyalinin trepanobiyopsisi veya histolojik değerlendirmesi. Yöntem, iyi bilgi içeriği ile karakterize edilir, polisitemi tanısını sıklıkla doğrulayan kişidir;
• sternal ponksiyon. Bu analiz sternumdan alınan kemik iliği incelenerek yapılır. Aynı zamanda, tüm mikropların hiperplazisi tespit edilir, megakaryositik ve kırmızı hakimdir.

Kan testleri tanıyı belirlemeye yardımcı olur.

Tanı sırasında kırmızı kan hücrelerinin normal boyutu sıklıkla bulunur, yani şekil ve boyutlarını değiştirmezler. Patolojinin şiddeti, kandaki trombosit konsantrasyonu ile belirlenir. Ne kadar çok olursa, hastalığın o kadar şiddetli olduğuna inanılmaktadır.

Önemli! Kan ve kemik iliği laboratuvar testlerine ek olarak, hasta, tanı koymak için karın organlarının ultrason taramasından geçmelidir, burada çalışmanın konusu genişlemiş bir karaciğer ve dalak varlığıdır.

Tedavi Yöntemleri

Eritremi tedavisinin taktiklerini seçmek için, tam olarak hangi hastalığın kök neden olarak hareket ettiğini belirlemek gerekir. Ayrıca polisiteminin birincil mi yoksa ikincil mi olduğunu öğrenmek önemlidir. Bunun için gerekli laboratuvar testleri yapılır.

Gerçek eritreminin kemik iliğindeki tümörlerin tedavisine ihtiyacı vardır ve ikincil tip, kök nedenden, yani kan bileşiminin ihlaline neden olan hastalıktan kurtulmayı gerektirir.

Gerçek eritremiyle tedavi, doktorlar tarafından kemik iliğindeki neoplazmların ortadan kaldırılmasını ve yeniden ortaya çıkmalarının önlenmesini içeren çok fazla çaba gerektirir. Burada hastanın yaşı, bireysel özellikleri, eşlik eden patolojileri önemli bir rol oynar. Yaşlılar için, tedavi sürecini büyük ölçüde karmaşıklaştıran tüm ilaçlara izin verilmez.

Etkili bir tedavi yöntemi kan almadır. Seans sırasında kan hacmi yaklaşık 500 ml azalır. Bu, trombosit konsantrasyonunu azaltmanıza, kanı inceltmenize izin verir.

Sitoferez genellikle tedavi için kullanılır. Bu yöntem kanı filtrelemenizi sağlar. Hastaya bir ve diğer koluna 2 kateter enjekte edilir, birinden kan özel bir aparata girer ve ikincisi ile saf bir şekilde geri döner. Seanslar gün aşırı yapılmaktadır.

Tedavi yöntemi, hastalığın tipi ve seyrinin ciddiyeti dikkate alınarak seçilir.

İkincil Wakez hastalığı, polisitemiye neden olan patolojiden kurtularak tedavi edilir. Bu, kural olarak, akciğerlerin, kalbin, dehidrasyonun ve benzerlerinin işleyişinin ihlalidir.

Diyetin rolü

Kemik iliği hastalığının tedavisi sırasında motor aktivite ve diyetin normalleştirilmesi önemli hususlardır. Hasta yoğun fiziksel efordan vazgeçmeli, kendisine kaliteli dinlenme ve uyku sağlamalıdır.

İlk aşamada, hastaya hematopoezi teşvik eden ürünleri dışlayan bir diyet verilir. Bunlar şunları içerir:

• karaciğer;
• yağlı çeşitlerin deniz balığı;
• Brokoli;
• narenciye;
• elmalar;
• pancar;
• granat;
• Avokado;
• Fındık.

Hastalığın daha da gelişmesiyle, doktor genellikle hastaya 6 numaralı tabloyu reçete eder. Bu diyet balık, et, baklagiller ve oksalik asit içeren yemeklerin tamamen reddedilmesinden oluşur. Genellikle bu tablo gut ve diğer bazı hastalıklar için endikedir.

Önemli! Bir hastanede tedavi gördükten sonra, bir kişi bir uzmanın talimatlarını izlemeli ve evde düzenli olarak tıbbi muayenelerden geçmelidir.

önleme

Patoloji doğuştan olduğu için önleme gerçek eritreminin gelişimini etkilemez. İkincil bir hastalık tipini önlemek için aşağıdaki önlemlere uyulmalıdır:

• kötü alışkanlıklardan vazgeçmek;
• vücudun susuz kalmasını önlemek için bol sıvı tüketin;
• akut ve kronik hastalıkları zamanında tedavi etmek;
• vücut ağırlığı üzerinde egzersiz kontrolü yapın, aşırı kilolardan kaçının;
• normal metabolik süreçleri sağlayacak fiziksel aktiviteye yeterli zaman ayırın;
• ilaçları sadece bir uzman tarafından reçete edildiği şekilde alın;
• doğru yiyin, abur cuburdan kaçının.

En iyi korunma sağlıklı bir yaşam tarzıdır

Bu basit kurallar, vücudu iyi durumda tutmaya, birçok tehlikeli komplikasyonu ve Wakez hastalığının gelişmesini önlemeye yardımcı olacaktır.

Geleneksel tedavi yardımcı olur mu?

Polisitemili birçok hasta, halk tarifleri kullanarak kan kompozisyonunu iyileştirmenin mümkün olup olmadığı sorusuyla ilgileniyor mu? Gerçek şu ki, Wakez hastalığı ciddi bir patolojidir ve zamanında tıbbi tedavi olmadan alternatif yöntemler kesinlikle etkisiz olacaktır. İlaç tedavisinin temel amacı, remisyon süresini en üst düzeye çıkarmak ve eritreminin üçüncü aşamaya geçişini geciktirmektir.

Bir durgunluk olsa bile, hasta patolojinin her an devam edebileceğini hatırlamalı ve bu süreci önlemek için her türlü çabayı göstermelidir. Hayatı boyunca tıbbi gözetim altında olmak, durumunu ilgili doktorla tartışmak ve gerekli tüm testleri geçmek zorundadır.

Halk hekimliğinde, gerçekten de, kan bileşimini iyileştirmek için tasarlanmış birçok tarif vardır, ancak bunlar hemoglobini artırmak ve kanı inceltmek için kullanılmamalıdır. Patolojinin seyrini yavaşlatabilecek şifalı otlar bugüne kadar bulunamadı. Bu nedenle, sağlığınızı riske atmamalı ve kendi kendine ilaç almamalısınız.

Hasta için prognoz

Wakez hastalığı karmaşık bir hastalıktır ve kırmızı kemik iliğinin işlevini eski haline getirmek için sadece doktorların sahip olduğu belirli bilgilere sahip olmak gerekir. Hematopoetik sistemi yetkin bir şekilde etkilemek, yalnızca doğru ilaç seçiminin yardımıyla gereklidir. Tüm kurallar ve zamanında tedavi ile hastanın prognozu oldukça elverişlidir ve üçüncü aşama uzun yıllar ertelenebilir.

Abdulkadirov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S., Shikhbabaeva D.I.

Federal Devlet Bütçe Kurumu "Federal Tıbbi ve Biyolojik Ajansın Rus Hematoloji ve Transfüzyon Araştırma Enstitüsü", St. Petersburg

POLİSİTEMİ VERA TANI VE TEDAVİSİ ÜZERİNE MODERN KAVRAMLAR

Abdulkadirov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S., Shikhbabaeva D.I.

Rusya Hematoloji ve Transfüziyoloji Araştırma Enstitüsü, St-Petersburg, Rusya Federasyonu

POLİSİTEMİ VERA TANI VE TEDAVİSİNE İLİŞKİN MODERN KAVRAMLAR

Polisitemi vera (PV) nadir görülen bir hastalıktır ve yeni teşhis edilen vaka sayısı yılda yaklaşık 100.000 kişide 1'dir. Daha önce bu hastalığı tanımlamak için kullanılan eş anlamlılar: gerçek eritremia, kırmızı eritremi, Wakez hastalığı vb.

PV'nin patogenezi, hematopoietik kök hücredeki bir kusura, ardından sitokin reseptörü janus kinaz genindeki somatik bir mutasyona dayanır, bu da miyeloid hematopoietik mikropların, vasküler tromboz ve tromboembolizm geliştirme riski olan daha fazla eritrositin çoğalmasına yol açar. Hematopoietik hücrelerin uzun süreli proliferasyonu, fibrozise ve aktif kemik iliğinin kollajen lifleri ile değiştirilmesine yol açar - ikincil postpolisitemik miyelofibroz gelişimi. Bazı hastalarda, hastalığın blast transformasyonu aşamasına daha da ilerlemesi meydana gelebilir.

PV'nin moleküler genetik mekanizmalarının deşifre edilmesinde son yıllarda elde edilen başarılar sayesinde, teşhis önemli ölçüde geliştirilmiş ve patojenetik etkileri olan yeni bir ilaç sınıfı yaratılmıştır.

Makale, tanı ve tedavideki gelişmelerle ilgili en güncel bilgileri dikkate alarak, polisitemi veralı hastaların yönetimi için sistematik bir algoritma, tanı ve tedavinin tüm aşamalarının bir açıklaması ile sunmaktadır.

ANAHTAR KELİMELER: polisitemi vera, algoritma, tromboz risk tahmin ölçeği, ruksolitinib.

Polisitemi vera (PV) - yılda yaklaşık 100.000 kişi başına insidansı olan nadir bir hastalık. Daha önce PV için kullanılan eş anlamlılar Erythremia vera, Red erythremia, Vaquez hastalığı vb.dir.

PV patogenezi, vasküler trombotik ve tromboembolik komplikasyon riski ile miyeloid hücre hattı proliferasyonuna, özellikle eritroide yol açan sitokin reseptörünün Janus kinaz genindeki somatik mutasyon ile birlikte kök hücre defektine dayanmaktadır. Uzun vadeli kök hücreler ptoliferasyon sonucu fibrozis ve kollajen lifleri ile kemik iliği ikamesi - polisitemik miyelofibroz sonrası. Bazı hastalarda blastik transformasyon ile hastalık progresyonu görülebilir.

Moleküler-genetik PV mekanizmalarının şifresinin çözülmesindeki son başarılar sayesinde, PV teşhisi önemli ölçüde iyileştirildi; ayrıca patojenik etkiye sahip yeni ilaç sınıfı geliştirilmiştir.

Makale, PV tanı ve tedavisindeki en son gelişmelere ilişkin bilgilerle sistemleştirilmiş kapsamlı bir PV yönetim algoritması içermektedir.

ANAHTAR KELİMELER: polisitemi vera, algoritma, tromboz risk ölçeği, ruksolitinib.

GİRİŞ

Polisitemi vera (PV), kök hücre hasarı ile karakterize kronik bir miyeloproliferatif neoplazmdır. Hastalığa sitokin reseptörlerinin Janus kinaz (JAK2) genindeki somatik bir mutasyon eşlik eder ve olası ekstramedüller hematopoez gelişimi, trombotik komplikasyonlar ve postpolisitemik miyelofibroz veya blast transformasyonu ile miyeloid hematopoietik germ proliferasyonu ile kendini gösterir.

Daha önce bu hastalığı tanımlamak için kullanılan eş anlamlılar: gerçek eritremia, kırmızı eritremi, Wakez hastalığı vb. En yaygın adı polisitemi veradır (PV), sekonder eritrositoz ile ayırıcı tanıya ihtiyaç olduğunu gösterir.

İlk kez, bağımsız bir hastalık olarak, PV, 1892'de Louis Henri Vaquez tarafından, kalp hastalıklarını incelerken, sürekli eritrositozlu bir siyanoz şekli tanımlayan Louis Henri Vaquez tarafından tanımlandı. 1903'te William Osler, tarif ettiği hasta grubundaki hastalığın nedeninin kemik iliğinin aktivitesinde bir artış olduğunu öne sürdü. 1951'de William Dameshek, PV dahil olmak üzere benzer patogenezi olan bir grup miyeloproliferatif hastalığı seçti ve miyelofibrozda bir sonuçla PV'nin klasik seyrini karakterize etti. 1967'den beri, tanı kriterlerinin geliştirilmesi ve tedavi sonuçlarının sistematizasyonu için uluslararası bir metodolojik merkez olan Polisitemi Vera Çalışma Grubu (PVSG) düzenlenmiştir. Verilerin toplanması, 2000 ve 2008 yıllarında Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) uzman grubu tarafından PV tanı kriterlerinin iyileştirilmesine yol açmıştır. 2005 yılında JAK2V617F mutasyonunun miyeloproliferatif neoplazmaların patogenezindeki rolünün keşfi, hastalığın gelişim mekanizmalarının anlaşılmasında ve klinik deneylerde etkinlikleri ve güvenlikleri zaten kanıtlanmış olan hedefe yönelik ilaçların oluşturulmasında önemli ilerlemelere yol açmıştır.

PV nadir (yetim) bir hastalıktır. İnsidans ve prevalansa ilişkin yerli nüfus epidemiyolojik verileri mevcut değildir. hakkında literatür verileri

yabancı kayıtlara göre morbidite yaklaşık 1-1.9: 100.000 nüfustur. 60-70 yıllık hastalığın başlangıcındaki medyan yaşla ilgili klasik fikirler şu anda revize edilmektedir. Moleküler genetik bozulma (JAK2 genlerindeki mutasyonlar) hastalığının patogenezine katılımın keşfi, tanı kalitesini önemli ölçüde iyileştirdi ve genç hastalarda hastalığın tespit edilmesini mümkün kıldı.

Geleneksel olarak, erkekler arasında kadınlara kıyasla daha sık PV insidansı fikri (1.5-2.0: 1) .

On yıllık insidans dinamiklerini analiz ederken, St. Petersburg'daki yıllık primer PV insidansı 0,5 ila 1,15 arasında değişiyordu ve yılda 100.000 nüfus başına ortalama 0,83; tanı anındaki medyan yaş 59'du (20 ila 86 yıl); cinsiyet oranı 145 kadın ve 107 erkek (1.4:1) idi.

Patogenetik olarak PV, erken hematopoietik progenitörlerde malign transformasyonun ardından sitokin reseptörü janus kinaz geninde somatik bir mutasyonun sonucu olarak gelişen klonal miyeloproliferatif bir süreçtir. Çoğunlukla eritrosit olmak üzere miyeloid hematopoietik filizlerin artan proliferasyonu, yavaş yavaş ekstramedüller hematopoez odaklarının (splenomegali), vasküler tromboz ve tromboembolizm riskine yol açar. Patolojik hematopoietik hücrelerin uzun süreli proliferasyonuna, fibroz ve aktif kemik iliğinin kollajen lifleri ile değiştirilmesi - ikincil post-polisitemik miyelofibrozun gelişimi eşlik eder. Bazı hastalarda, genomda hasarın birikmesi ve hastalığın ilerlemesi, bir patlama dönüşümü aşaması ile sona erer.

PV'deki belirleyici faktör, eritropoietin reseptörü JAK2V617F'nin Januskinaz genindeki bir nokta mutasyonunun veya 1AK-8TAT sinyal yolundaki diğer genetik bozuklukların (JAK2 geninin 12. ekzonu, LIK geni, BOS genleri, vb.) saptanmasıdır. ).

PV ile genel sağkalım ortalamaları yaklaşık 20 yıldır, bu nedenle çoğu hastada yaşam beklentisinde önemli bir sınırlamaya yol açmaz. Genç hastalarda (hastalığın başlangıcında

50 yaşından küçük) 23 yıllık medyan genel sağkalım ile, tromboz gelişimi, miyelofibrozise ilerleme ve blast transformasyonu nedeniyle genel yaşam beklentisi azalır. PV'li hastalarda özürlülüğe ve yaşam beklentisinde azalmaya yol açan temel neden tromboz ve tromboemboli eğilimidir. Klinik olarak anlamlı tromboz gelişme olasılığı, risk faktörlerine bağlı olarak hastaların yılda %1.8 - %10,9'unda gerçekleşir. Ayrıca, genç hastalarda bile, on yıllık bir IP süresi ile kümülatif tromboz gelişme riski %14'tür. Hastalığın uzun seyri ile yılda yaklaşık %0.5 oranında sekonder postpolisitemik miyelofibrozis gelişir. Hastalığın patlama dönüşüm fazına ilerleme olasılığı, hastalığın ilk 5 yılında yılda %0.34'tür ve 10 yıldan fazla hastalık süresi ile yılda %1.1'e yükselir.

Son yıllarda, klinikte iyi etkinlik ve güvenlik gösteren patojenetik etkiye sahip yeni bir ilaç sınıfı - Janus kinaz inhibitörleri oluşturmayı mümkün kılan PV gelişiminin moleküler genetik mekanizmalarının deşifre edilmesinde önemli ilerleme kaydedilmiştir. denemeler

Modern PV tedavisinin amacı şu anda vasküler kazaların önlenmesi, hastalığın ilerlemesinin kontrol altına alınması ve hastaların yaşam kalitesinde bir iyileşme ile semptomların hafifletilmesidir.

Klinik, morfolojik ve moleküler genetik araştırma yöntemleri kullanılarak doğru ve zamanında teşhis ve tedavinin düzenli olarak izlenmesi, hastalığın seyrinin doğru tahmin edilmesi ve maksimum tedavi veriminin elde edilmesi için bir koşuldur.

Bu eser yazılırken yerli ve yabancı yazarların araştırma sonuçlarından yararlanılmıştır. Rus Hematoloji ve Transfüzyoloji Araştırma Enstitüsü'nde gözlemlenen polisitemi veralı 252 hastanın tanı ve tedavisindeki kendi deneyimlerimizi özetledik.

Bu çalışma, PV'li hastaları yönetme konusundaki uzun yıllara dayanan deneyimimize, WHO'nun ve Avrupa Lösemi Tedavisi Örgütü'nün (ELN) en son tavsiyelerine dayanarak PV'li hastaların tanı ve tedavisi için bir algoritma sunmaktadır. Ayrıca, hastaların yaşam kalitesini iyileştirmek, yaşam beklentisini artırmak ve sosyal ve doğum rehabilitasyonu için çeşitli PV tedavisi yöntemlerinin yeterli kullanımıyla ilgili konuları da vurgulamaktadır.

ETİYOLOJİ VE PATOGENEZ

PI'nin nedeni şu anda bilinmemektedir. Büyük olasılıkla, hastalığa yatkınlık, sağlam genomu etkileyen ve hücre malignitesine yol açan dış faktörlerin etkisi altında gerçekleştiğinde, hastalığın karmaşık bir oluşumudur. Kronik miyeloproliferatif neoplazmalı (CMN) hastaların akrabalarının varlığında hastalığa kalıtsal yatkınlık oluşabilir. CKD'li hastaların akrabalarında PV geliştirmenin göreceli riski 5,7'dir (%95 GA 3.5-9,1) ve JAK2 geninin 46/1 hap-plotipinin taşınmasıyla ilişkili olabilir. PV'nin patogenezindeki kilit anlardan birinin, JAK2 sitokin reseptörü janus kinaz geninde 617 pozisyonunda fenilalanin ile yer değiştirmeye yol açan bir mutasyonun varlığı nedeniyle 1AK-8TAT sinyal yolunun aktivasyonu olduğu kabul edilir. valin - JAK2V617F

Veya, daha ender olarak, JAK2'nin 12. ekzonunda, daha da ender olarak, SH2B3 proteininin LNK genindeki bir mutasyona bağlı olarak kodonlar 208'e bağlı olarak janus kinaz fosforilasyonunun inhibisyonunun kaybıyla bağlantılı olarak JAKSTAT sinyal yolunun aktivasyonu gözlenir. ve 234 veya SOC sitokin sinyal baskılayıcı ailesinin genlerindeki mutasyonlar, en yaygın olarak SOC3 veya SOC1 ve SOC3 genlerindeki CpG bölgelerinin hipermetilasyonu. Daha sonra, diğer genlerdeki mutasyonlar da katılabilir: epigenetik mekanizmaları içeren EZH2 ve TET2.

Şu anda, aynı JAK-STAT sinyal yolunun aktivasyonu üzerine çeşitli nozolojik formların gelişmesi için net bir açıklama yoktur: polisitemi vera (PV), primer miyelofibroz (PMF) veya esansiyel trombositemi (ET). Bu fenomeni açıklamak için birkaç patogenetik hipotez önerilmiştir:

Mutasyon taşıyıcıları - çeşitli hastalıklarda çeşitli kök hücreler;

Mutant JAK2V617F'nin farklı aktivite seviyesi, özel bir hastalık fenotipini belirler - mutasyon yükü teorisi;

Hastanın spesifik genotipi kalıtsal bir yatkınlıktır;

1AK2 geninde bir mutasyonun ortaya çıkmasından önceki moleküler olaylar;

Mutasyonel olmayan faktörlerin katkısı - epigenetik mekanizmalar, patolojik miRNA ekspresyonu, vb.

PV'li hastaların büyük çoğunluğunda (%95) sitokin reseptörlerinden gelen sinyal dönüştürücü kinaz (JAK2) geninde veya daha nadiren JAK2'nin ekson 12'sinde bir JAK2V617F nokta mutasyonu olmasına rağmen, PV'de maligniteye yol açan birincil genomik hasar bilinmemektedir (4 %) . Bu mutasyonlar, PV'ye özgü olmalarına rağmen, genetik olaylar zincirinde ikincil bir oluşuma sahiptir.

Nam-kinaz, reseptör olmayan tirozin kinaz ailesinin bir üyesidir. Mutasyon, 1849 nükleotid O^T'nin ikamesine neden olur;

Evrimsel anlamda ilk kez, kinazlar ilkel kordatlarda ortaya çıkıyor. Memelilerde, kinaz kinaz ailesi dört protein ile temsil edilir: 1AK1, 1AK2, 1AK3 ve TYK2. Şu anda, JAK2V617F mutasyonu sadece PV'de değil, aynı zamanda diğer miyeloid neoplazmlarda da tanımlanmıştır. Ancak, o asla

sırayla, JAK2 geninin 14. ekzonundaki fenilalanin, kodon 617'de valin ile yer değiştirmesine yol açar. Moleküller, toplam kütlesi 120-140 kDa olan yaklaşık 1100 amino asit içerir (Şekil 1). Yapısal olarak, dört alan oluşturan yedi homolog bölgeden oluşurlar: kinaz (JH1), psödokinaz (JH2), onkoprotein Sarc homoloji alanı (SH2), FERM alanı. Molekülün karbonhidrat ucundan ilk alan (JH1), katalitik aktiviteye sahip tipik bir tirozin kinazdır ve epidermal büyüme faktörü tirozin kinazların katalitik alanına çok benzer, sonraki alan (JH2) yapısal olarak tirozin kinaz alanına benzer , ancak katalitik aktiviteden yoksundur ve aktivitenin düzenleyici fonksiyonlarını yerine getirir. İki benzer bölüm şeklindeki bu özellik, iki yüzü olan antik Roma tanrısı Janus'a ithaf edilen tüm aileye adını verdi. SH2 alanı, diğer proteinlerin JAK'a bağlanmasını kolaylaştırır, molekülün amino asit ucunda yer alan FERM alanı, bazı sitokinler için transmembran reseptör proteinleri ile etkileşime girerek JAK kinazın aktivitesini düzenler.

karboksil ucu

lenfatik doku tümörleri, epitelyal tümörler ve sarkomları olan hastalarda belirlenmemiştir. Karşılık gelen proteinleri kodlayan genlerin lokalizasyonu ve spesifik sitokinlerin sinyal yollarına katılım Tablo'da gösterilmektedir. 1.

Şekil 1. JAK2'nin yapısı ve bağımsız gen aktivasyonuna neden olan nokta mutasyonlarının yeri.

Tablo 1.

Janus kinazları içeren gen lokalizasyonu ve sitokin sinyal yolları

Janus kinaz adı Gen lokalizasyonu (kromozom/kol/bölge) Janus kinazı ile etkileşime giren sitokinler

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, oncostatin M, lösemi inhibitör faktör (LIF), siliyer nötrotrofik faktör ( CNF), G-CSF, interferonlar

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, onkostatin M, lösemi inhibitör faktör (LIF), siliyer nötrotropik faktör (CNF), interferon-gama hormonu benzeri sitokinler (eritropoietin, büyüme hormonu, prolaktin, trombopoietin)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, bakteriyel lipopolisakkaritler

Hücresel düzeyde, kinaz kinazlar sitozolde bulunur ve endozomların yakınında ve hücre zarında sitokin reseptörlerinin yakınında lokalizedir. Linn-kinaz ailesinin proteinleri, birçok işlemin düzenlenmesinde yer alır. En önemlilerinden biri, Şekil 3'te şematik olarak gösterilen 1AK-8TAT sinyal yolu yoluyla çoğalmayı uyarmak için çekirdeğe bir sitokin sinyalinin iletilmesidir. 2. Bir sitokin reseptörü aktive edildiğinde, onun konformasyonel yapısı değişir, bu da iki 1AK kinazın oto- ve/veya transfosforilasyonuna neden olur. Buna karşılık, kinaz kinazlar sitokin reseptörünün hücre içi kısmını fosforile eder. 8TAT proteinleri, sitokin reseptörlerinin fosforile edilmiş kısımlarına bağlanır ve ayrıca kinaz kinazlar tarafından fosforile edilir. 8TAT proteinlerinin fosfora bağlanması, çekirdeğe nüfuz ederek gen ekspresyonunu düzenleyen aktif dimerler oluşturmalarına izin verir. Miyelopoezis öncü hücrelerinde 1AK2 kinaz yoluyla sitokin reseptörlerinden sinyal iletiminin altında yatan ve kronik miyeloproliferatif neoplazmaların genel patogenezini belirleyenin bu yol olduğu varsayılmaktadır. Patogenezin en önemli anlarından biri, genellikle, JAK2 geninin 1849 pozisyonunda, guaninin timin ile yer değiştirmesi şeklinde bir nokta mutasyonunun meydana gelmesidir ve bu, düzenleyici alan III2'nin kodon 617'sinde fenilalanin'in valine dönüşmesiyle sonuçlanır. -IAK2 proteininin psödokinazı. Bu, reseptör stimülasyonunun yokluğunda Janus kinazın bağımsız aktivasyonuna ve ikinci haberci fosforilasyonuna yol açar. Bu değişiklikler aktivasyona yol açar.

1AK-8TAT sinyal yolu ve artan miyeloid proliferasyonu.

JAK2V617F mutasyonu, miyelo- ve lenfopoezin yaygın öncülleri olan pluripotent kök hücrelerde bulunur; bununla birlikte, 1AK-8TAT sinyal yolu yoluyla proliferasyonun aktivasyonu, tip I sitokin reseptörleri ile birlikte ekspresyon gerektirir: eritropoietin, granülosit koloni uyarıcı faktör, ve trombopoietin. Bu gerçek, JAK2V617F varlığında, aynı JAK2 gen mutasyonunun lenfoid hücrelerde bulunmasına rağmen, lenfopoezde değişiklik olmadığında izole miyeloid hiperplazi meydana geldiğinin bir açıklamasıdır.

Polisitemi vera (PV), primer miyelofibrozis (PMF) ve ET'li hastalarda JAK2V617F mutant klonlarının özellikleri karşılaştırıldığında, JAK2V617F mutasyonlarının homozigot taşıma sıklığının 2-4 ile karşılaştırıldığında PV ve PMF'de %30 olduğu bulundu. ET'de %. Aynı zamanda başka bir çalışmaya göre JAK2V617F için heterozigot sıklığı IP'de %67,8 ve ET'de %57.6'dır. Kronik miyeloproliferatif neoplazmalı (CMN) hasta grubunda gerçek zamanlı kantitatif PCR ile JAK2V617F'nin alelik yükünü incelerken, en yüksek yükün PV'li hastalarda (% 48±26), PMF'de orta (72±) olduğu ortaya çıktı. %24), en düşük ET'de (%26 ±15) . Elde edilen sonuçlar, CKD'nin gelişimindeki "mutasyon yükü" teorisinin temelini oluşturdu: CKD'nin nozolojik varyantının farklı fenotipi: PI, PMF veya ET, farklı derecede aleliklerden kaynaklanır.

JAK2V617F'nin yüklenmesi ve bunun sonucunda 1AK-8TAT sinyal yolunun farklı aktivasyonu.

EZH2 (histon metiltransferazın katalitik birimi için olan gen) ve TET2 (TET enzimi, 5-metilsitozinin 5-hidroksimetilsitosine dönüştürülmesinde rol oynar) genlerindeki mutasyonlar, vakaların %3'ünde ve %16'sında PV'de JAK2 mutasyonlarına eşlik eder. sırasıyla, transkripsiyonun düzenlenmesinde epigenetik bozuklukları ortaya çıkarır. Bu ve hastalığın seyrini değiştiren diğer mutasyonların (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1, vb.) eklenmesi blast transformasyonuna yol açabilir (Şekil 5). Dönüşümden sonra patlama krizinin farklı varyantlarındaki hastalığın morfolojik substratı (blastlar), JAK2 gen mutasyonlarını içerebilir veya içermeyebilir. PV'de hematopoez hiperplazisine anormal sitokin üretimi eşlik edebilir, bu da ikincil inflamasyona ve kemik stromasında değişikliklere yol açar.

bacak beyni. Bu mekanizmaya dahil olan sitokinler, transforme edici büyüme faktörü miyeloid progenitör beta (TGF-P), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGFR) ve sekonder miyelofibroz, osteoskleroz gelişimine yol açabilen endotelyal vasküler büyüme faktörüdür (VEGF). damarlanma. Sitokinlerin, kemokinlerin ve metalloproteinazların patolojik üretimi, nötrofillerin, monositlerin ve megakaryositlerin sapkın hücreler arası etkileşiminde rol oynayabilir, bu da birincil olarak ekstramedüller hematopoez odaklarının gelişmesiyle birlikte CD34+ miyeloid öncüllerinin ve endotel hücrelerinin periferik kana salınmasına yol açar. dalağın miyeloid metaplazisi. Bu değişikliklerin uzun vadeli etkisinin sonucu, hastalığın post-polisitemik miyelofibroz aşamasına geçişi olabilir.

Şekil 2. JAK-STAT sinyal yolunun şeması.

Şekil 3. CKD'nin moleküler genetik patogenezi (PI'ye uyarlanmış).

IP'deki moleküler genetik olaylar, miyeloid soyların (eritrosit, granülositik, megakaryositik) çoğalmasıyla kendini gösteren, dış uyaranların etkisinden bağımsız olarak JAK-STAT sinyal yolunun aktivasyonuna yol açar. Bunun sonucu, kanın pıhtılaşmasına yol açan ve tromboz ve kanama riskini artıran eritrositler, granülositler, trombositler, periferik kan hemoglobin seviyelerinde bir artıştır. PV'de tromboz patogenezindeki en önemli faktörler şunlardır: eritrositoz, trombositoz, trombosit yapı ve fonksiyonunun ihlali, lökositlerin aktivasyonu.

Eritrositoz ile hematokritte artış ile tromboz riski arasındaki ilişki çok açık değildir. In vitro koşullar altında, hematokritin kan viskozitesinin ana belirleyicisi olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, in vivo, kan akış hızı ve arteriyel oksijen satürasyonu esastır. Artan hematokrit ile, beklendiği gibi, beyin damarlarındaki kan akış hızı azalır; IP ile bu, yalnızca artan kan viskozitesi ile değil, aynı zamanda artan kan akış hızına göre serebral damarların azalmış kan akış hızı ile de ilişkilidir. oksijen gerilimi. Örneğin akciğer hastalıklarında ve hipokside hiperkapni nedeniyle damarlar genişler ve bunun sonucunda serebral kan akımı PI'ye göre daha az azalır. hareketli

damardaki eritrositler, lateral hemodinamik basıncın maksimum etkisi ile trombositlerin plazma parietal bölgesine yer değiştirmesi ile kan akışı ekseni boyunca meydana gelir. Hematokritte bir artışla, kan akışının plazma bölgesi daralır, bu da hem endotel hem de diğer kan hücreleri ile daha fazla trombosit etkileşimine yol açar. Eksenel ile karşılaştırılabilir en büyük lateral hemodinamik basınç arteriyollerde ve kılcal damarlarda görülürken venöz sistemde çok daha düşüktür. Yüksek yanal basınçta, trombosit reseptörleri değişir, bu da glikoprotein Ib reseptörlerinin von Willebrand faktörüne ve trombosit aktivasyonundan sonra glikoprotein IIb / IIIA reseptörüne bağlanmasının artmasına neden olur. Yüksek hematokrit ve küçük bir plazma bölgesi boyutu ile, aktive trombositlerin birbirleriyle artan etkileşimi, önceki vasküler patolojinin arka planına karşı tromboza yol açar.

Trombosit sayısının kendisinin tromboz insidansı ile doğrudan istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkisi yoktur.

Ancak yüksek risk altındaki hastalarda ilaç tedavisi ile trombosit düzeylerinin 400 x 109/L'nin altına düşürülmesi tromboz insidansında azalmaya neden olabilir. Bununla birlikte, bunun sadece trombosit seviyelerindeki bir azalmaya mı yoksa miyelosupresyona mı bağlı olduğu belirsizliğini koruyor.

PV'de trombositlerdeki kalitatif ve yapısal değişiklikleri değerlendirmek için, rutin klinik uygulamada trombosit agregasyonu çalışmaları sıklıkla yapılır. Ne yazık ki, bu çalışmaların sonuçlarında sık sık sapmalara (agregasyonda azalma veya artış) rağmen, bu sonuçların tromboz veya kanama riski ile klinik korelasyonu önemsizdir. Çoğu zaman, adrenalin ve / veya ADP ile birincil veya ikincil agregasyonda bir azalma, araşidonik asit ile agregasyon bozulmadan kalmasına rağmen, kollajene karşı azaltılmış bir yanıt vardır. Spontan trombosit agregasyonu da gözlenebilir. Birikme granüllerinin eksikliği, tüm CKD'deki trombositlerin karakteristik bir özelliğidir. Kalıtsal eksiklikteki fark, eksikliğin nedeninin üretimdeki düşüşten değil, artan tüketimden - trombositlerin sürekli aktivasyonunun bir sonucu olarak degranülasyondan kaynaklanmasıdır. CKD'de trombosit aktivasyonunun belirtileri, plazma ve idrardaki araşidonik asit metabolitlerinin konsantrasyonunda, alfa-granül proteinlerinde ve trombosit zarındaki aktivasyon belirteçlerinde (p-selektin, trombospondin, fibrinojen reseptörleri, glikoprotein IIb / IIIa) bir artıştır. CKD'de araşidonik asit metabolizmasının bozulması, güçlü bir vazokonstriktör ve trombosit agregasyonunun uyarıcısı olan tromboksan A2 konsantrasyonunda sürekli bir artışa yol açar. Bu, mikrodolaşım bozukluklarının klinik belirtilerini ve PV'de tromboz riskini azaltan küçük dozlarda asetilsalisilik asit kullanımının etkinliği ile doğrulanır. Kronik MPN ile, trombosit zarındaki proteinlerin ve reseptörlerin ekspresyonunda da çoklu bozukluklar gözlenir: adrenerjik reseptörler, glikoproteinler Ib ve IIb / IIIa'nın sayısında bir azalma, özellikle glikoprotein IV'ün ekspresyonu artarken, özellikle hastalarda tromboz geçirdi.

PV'de tromboz patogenezinde anormal lökosit klon aktivasyonunun rolü ampirik olarak tromboz riskini azalttığı kanıtlanmıştır.

miyelosupresif ajanlar kullanırken. Çalışmalar, endotel hasarı ve pıhtılaşma aktivasyonunun yüksek seviyeleri ile kanıtlanan, PV'de sık nötrofil aktivasyonu göstermiştir. Ayrıca, IP ile, kontrole kıyasla daha fazla sayıda dolaşımdaki lökosit ve trombosit kümeleri bulundu. Bu agregatların sayısı trombosit seviyesi, p-selektin ve trombospondin için pozitif trombosit yüzdesi ve glikoprotein IV ekspresyonu ile ilişkilidir. Mikrodolaşım bozukluklarının veya trombozun varlığı ayrıca daha yüksek sayıda lökosit-trombosit kümeleri ile ilişkilidir.

PV'de kanamanın patogenezinde, nedenlerin bir kombinasyonu vardır: trombositlerin yapı ve işlevinin ihlali ve edinilmiş sekonder von Willebrand sendromu. PV'de dönüştürülmüş hücrelerin patolojik bir klonunun çoğalmasının neden olduğu trombositlerin yapısındaki ve işlevindeki rahatsızlıklar, çoğu zaman, proteinlerin ve reseptörlerin zar üzerindeki ekspresyonunun mutlak miktarında ve nispi oranındaki bir değişiklikle kendini gösterir. kalıcı trombosit aktivasyonunun arka planına karşı tükenmeleriyle ilişkili birikim granüllerinin eksikliği. Sekonder von Willebrand sendromunun nedenleri, aşırı sayıda trombosite bağlanması nedeniyle von Willebrand faktörünün konsantrasyonundaki bir azalmadır. Trombosit seviyeleri ile antijeninin ölçümünden veya sekizinci faktörün seviyesinden daha doğru bir gösterge olan büyük von Willebrand faktör multimerlerindeki azalma arasında bir ilişki kurulmuştur.

Farklı nedenlere rağmen, ikincil sendromun klinik belirtileri von Willebrand hastalığınınkilere benzer. İkincil von Willebrand sendromu da reaktif hipertrombositozda görülür.

Hipertrombositozun, hem CKD'de hem de reaktif durumlarda sekonder von Willebrand sendromunun patogenezinde lider rolü, sitoredüktif tedavi sırasında tezahürlerinin hafifletilmesiyle doğrulanır.

KLİNİK BULGULAR

Bazı hastalarda özellikle hastalığın ilk evrelerinde herhangi bir şikayet olmayabilir. PV'nin ana semptomları, bolluk (bolluk) ve bozuklukların belirtileri ile ilişkilidir.

kan dolaşımı (mikro dolaşım ve tromboz bozuklukları). RosNI-IGT'de gözlenen 252 hastanın en sık şikayetleri Tablo'da verilmiştir. 2.

Tablo 2

Hastalığın tanı anında polisitemi veranın klinik belirtileri

Belirti Sıklık, toplam hasta sayısının yüzdesi (n) (n=252)

Bolluk %85 ​​(215)

Baş ağrısı %60 (151)

Zayıflık %27(68)

Cilt kaşıntısı %21 (55)

Eklem ağrısı %7 (18)

Eritromelalji %5 (13)

Tromboz %11(28)

Asemptomatik %3 (8)

Hastalığın en yaygın belirtileri:

Safen damarlarının genişlemesi ve cilt rengindeki değişiklikler. Cildin ve mukoza zarlarının karakteristik rengi, yüzeysel damarların kanla taşması ve akış hızındaki yavaşlama nedeniyle oluşur. Sonuç olarak, hemoglobinin çoğunun indirgenmiş forma girmesi için zamanı vardır. Hastanın cildinde, özellikle boyunda, çıkıntılı, genişlemiş şişmiş damarlar açıkça görülmektedir. Polisitemi ile cilt, özellikle vücudun açık kısımlarında - yüz, boyun, eller üzerinde belirgin olan kırmızı-kiraz rengine sahiptir. Dil ve dudaklar mavimsi-kırmızı renktedir, gözler kan çanağı gibidir (gözlerin konjonktivası hiperemiktir). Sert damağın normal rengini korurken yumuşak damağın rengini değiştirdi (Kuperman'ın semptomu).

Baş ağrısı, konsantrasyon bozukluğu, baş dönmesi, halsizlik, serebrovasküler damarlardaki mikrodolaşım bozukluklarının belirtileridir. Organlardaki kan dolaşımının bozulması, hastalarda yorgunluk, baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, kafaya kan gelmesi, yorgunluk, nefes darlığı, göz önünde uçuşmalar, bulanık görme şikayetlerine yol açar. Hastalar, sıcak havalarda, fiziksel efor sırasında - dehidrasyona yol açan koşullar - artışlarını fark edebilirler. İçme suyu (hastaların genellikle yanlarında taşıdığı), asetilsalisilik asit içtiğinde olumlu bir etki görülür.

Kan basıncındaki artış, vasküler yatağın telafi edici bir reaksiyonudur.

kan viskozitesini artırmak için. Önceki bir kardiyak patolojinin (hipertansiyon, koroner kalp hastalığı) seyrinin bir tezahürü veya kötüleşmesi var. Kalp yetmezliği ve kardiyosklerozun ilerleme hızı artar.

Cilt kaşıntısı. Cildin kaşınması, hastaların önemli bir kısmında gözlenir ve PV'nin karakteristik bir özelliğidir. Kaşıntı, histamin, serotonin ve prostaglandinlerin salınımı ile ilişkili olduğu düşünülen ılık suda banyo yaptıktan sonra daha kötüdür.

Eritromelalji - el ve ayak parmaklarının uçlarında dayanılmaz yanma ağrısı, cildin kızarması ve mor siyanotik lekelerin ortaya çıkması. Eritromelji oluşumu, artan hematokrit ve trombosit sayısının arka planına karşı mikro dolaşımın ihlali ve bunun sonucunda kılcal damarlarda mikrotrombinin ortaya çıkması ile açıklanır. Bu varsayım, asetilsalisilik asit kullanımının iyi etkisi ile doğrulanır.

Artralji - hastaların% 20'sine kadar eklemlerde kalıcı ağrıdan şikayet eder. Eklem ağrısı, kan viskozitesindeki artışa bağlı olarak bozulmuş mikrosirkülasyondan kaynaklanabilir, ancak aynı zamanda ikincil gutun bir belirtisi olabilir. IP'deki ürik asit seviyesindeki bir artış, aşırı miktarda hücre kütlesinin tahrip edilmesinin bir sonucu olarak ortaya çıkar ve bunun sonucunda, pürin bazlarının - DNA bozunma ürünlerinin değişiminde bir artış meydana gelir.

Ortaya çıkan hiperürisemi, artrit, ürolitiyazis, eklem dışı ürik asit (tofi) birikimi ile gut - eklem ağrısının tipik bir klinik tablosunu gösterebilir.

Alt ekstremitelerde ağrı. PV'li hastalar, nedeni kan viskozitesindeki bir artışın ve kan akış hızındaki bir düşüşün arka planına karşı vasküler yetmezlik olan bacaklarda kalıcı ağrıdan şikayet edebilirler, alt ekstremitelerin eşlik eden vasküler hastalıklarının (varisli) seyrinin kötüleşmesi. damarlar, oblitere endarterit, vb.) PV'nin arka planına karşı.

Hipokondriyumda ağırlık, yemekten sonra hızlı doyma ile kendini gösteren splenomegali ve hepatomegali, PV'nin yaygın bir semptomudur. Karaciğer hastalığının aksine, PV'deki dalak, karaciğerden önemli ölçüde daha fazla büyümüştür. Hastalığın ilk aşamasında, karaciğer ve dalakta bir artış, aşırı kan akışından kaynaklanır. Daha sonra, ekstramedüller hematopoez odaklarının (miyeloid metaplazi) gelişmesiyle birlikte, splenomegali şiddeti giderek artar.

Duodenum ve midede ülser gelişimi. Hastaların %10-15'inde, küçük damarların trombozu ve mukoza zarındaki trofik bozukluklarla ilişkili, mukoza bariyerinin gücünde bir azalmaya yol açan, midede daha az sıklıkla duodenum ülseri görülebilir. ve Helicobacter pylori'nin penetrasyonu.

Damarlarda kan pıhtılarının oluşumu. Hastalığın ilk yıllarında, PV'deki ana riskler, mevcut kardiyovasküler patoloji ve aterosklerozun arka planına karşı tromboz ve tromboembolizmdir. Önceden, PV'de ana ölüm nedenleri vasküler tromboz ve emboli idi. Hastalar, artan kan pıhtılaşması nedeniyle kan pıhtıları oluşturma eğilimindedir.

kan viskozitesi, trombositoz ve damar duvarındaki değişiklikler. Bu, alt ekstremite damarlarında, serebral, koroner ve dalak damarlarında dolaşım bozukluklarına yol açar. Lökositoz ve trombositoz, mikrodolaşım bozukluklarına ve tromboz gelişimine yol açabilir. PV'de tromboz oluşumu her zaman hastalık belirtileri ile tromboz için çoklu risk faktörlerinin etkileşiminin bir sonucudur (Şekil 4). Tromboz gelişimine katkıda bulunan faktörler iki gruba ayrılabilir:

Hastalıkla ilgili faktörler: trombositoz, lökositoz, lökosit ve trombositlerin aktivasyonu, lökositler ve trombositler arasındaki etkileşim, trombositlerdeki biyokimyasal ve fonksiyonel anormallikler, kan pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu, JAK2V617F mutasyonlarının varlığı ve yüksek alelik yük;

Bireysel hasta faktörleri: yaş, tromboz öyküsü, kardiyovasküler komplikasyon geliştirme riski, kalıtsal genetik faktörler (trombofili).

IP'de uyarılmış trombosit agregasyonunun aktivitesinde azalma olmasına rağmen, sayılarında önemli bir artış vardır, bu da birbirleriyle ve lökositlerle çoklu etkileşimlerine neden olur, bu da spontan agregasyona yol açar. Tanı konulduğunda, PV'li hastaların %12-39'unda tromboz varlığı not edilir. Daha sonra, PV seyrinin arka planına karşı, hastaların% 10.3 -% 25'inde tromboz gelişir. Klinik olarak anlamlı tromboz geliştirme olasılığı, risk faktörlerine bağlı olarak, hastaların yılda %1.8 ila %10,9'u arasında değişmektedir. Ayrıca, genç hastalarda bile kümülatif tromboz riski, on yıllık bir IP süresi ile %14'tür. Aynı zamanda trombozlu PV'li hastalarda ölüm oranı %11 ile %70 arasında değişmektedir.

Şekil 4. PV'de tromboz için risk faktörleri.

PV'de arteriyel tromboz, venöz trombozdan daha sık görülür. Esansiyel trombositemi (ET) ile karşılaştırıldığında, PV'de tromboz serebrovasküler sistemde, koroner veya abdominal damarlarda daha sık görülürken, mikrodolaşım bozuklukları ET'de daha sık görülür. Engellilik ve ölümün önde gelen nedenleri olan büyük damarların trombozu, görülme sıklığındaki azalmaya göre şu şekilde dağılır: en sık serebrovasküler sistemde bozukluklar (inmeler ve geçici iskemik ataklar), ardından miyokard enfarktüsü ve periferik arterlerin tıkanması. PV'deki venöz trombozun çoğu, alt ekstremitelerin veya akciğerlerin venöz sistemlerinde meydana gelir. Ayrıca, PV'li popülasyonla karşılaştırıldığında, venöz tromboz yapısında, abdominal damarların (portal ve hepatik venler) trombozu çok daha sık görülür (% 10'a kadar), özellikle de bu olduğunda semptomlarının teşhis edilmesi zordur. tromboz, teşhis edilmemiş PV'nin ilk klinik belirtisidir.

Önceden belirgin bir nedeni olmayan portal ve hepatik ven trombozu olan hasta grubunda, tromboz nedeni olarak KBH hastaların %31-53'ünde saptanırken, bu genç hastalarda daha sık görülür. Abdominal ven trombozunun bariz bir nedeninin (karsinom veya karaciğer sirozu) yokluğunda, JAK2V617F mutasyonu için bir tarama testi gereklidir.

Yaş, tromboz için kanıtlanmış bir risk faktörüdür. zaman frekansı

40 yaşından küçük PV'li hastalarda tromboz oranı yılda %1.8'dir, 70 yaşın üzerinde yılda %5.1'e yükselir.60 yaşından küçük hastalardaki .6 kat daha fazladır. Tromboz öyküsünün varlığı, tromboz nüksü gelişimi için bağımsız bir prognostik faktördür ve yaşla birlikte sitoredüktif tedaviye başlama endikasyonlarını belirler. Tromboz öyküsü olan PV'li hastalarda, vakaların %26.5'inde nüks gelişirken, ilk kez hastaların sadece %17,3'ünde tromboz meydana geldi. Tromboz öyküsü ve 60 yaş üstü birliktelik, tromboz gelişme riskini 17.3'e çıkarır.

Kardiyovasküler hastalık (sigara, diyabet, kalp yetmezliği belirtileri) için risk faktörlerinin varlığı da PV'de tromboz olasılığı üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkiye sahiptir. PV'de tromboz için risk faktörleri olarak kalıtsal ve edinilmiş trombofilik durumlar, son yıllarda kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Doğal antikoagülanların (antitrombin, protein C, protein 8) etkisi araştırıldı; faktör V, protrombin, metilentetrahidrofolat redüktaz genlerinde polimorfizm; edinilmiş koşullar (anti-kardiyolipin antikorları (lupus antikoagülan), homosistein, vb.). Venöz trombozlu hastalarda faktör V Leiden mutasyonunun trombozu olmayan hastalara göre (%3) anlamlı olarak daha sık (%16) saptandığı gösterilmiştir. Bu mutasyonu taşıma sıklığı da tromboz sayısı ile koreledir: Trombozu olmayan hastalarda %3.6, bir tromboz epizodu olan hastalarda %6.9 ve tekrarlayan trombozu olan hastalarda %18.1. Birkaç çalışma, KBH olan hastaların yüksek homosistein seviyelerine sahip olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, arteriyel tromboz ve yüksek homosistein arasındaki ilişki sadece bir çalışmada gösterilmiştir.

Kanama. PV'de artan kan pıhtılaşması ve tromboz ile birlikte hastaların %1,7-20'sinde diş etlerinde kanama ve yemek borusunun genişlemiş damarlarında kanama olabilir. Hemorajik sendrom, PV'deki ölümlerin %3.1 ila %11'i arasında ölüm nedeni olabilir. Aynı zamanda, geçmiş yıllarda tedavi seçeneklerinin genişlemesi nedeniyle, PV'de trombozdan kaynaklanan ölümler giderek azalmıştır.

ancak azalır, daha sonra kanama ile ilişkili ölüm oranı sabit kalır. Masif kanama ve ölüm olasılığı yılda sırasıyla %0,8 ve %0,15'tir. IP'deki hemorajik sendrom, öncelikle deri ve mukoza zarlarını etkiler ve ekimoz, burun ve diş eti kanaması, menoraji şeklinde kendini gösterebilir. Gastrointestinal kanama genellikle asetilsalisilik asit alımı ile ilişkilidir, daha az sıklıkla meydana gelir, ancak yoğundur ve hastaneye yatış ve kan bileşenlerinin transfüzyonunu gerektirir. Bu tip kanama, kusurlu bir klonun çoğalması ve/veya ikincil von Willebrand sendromunun bir sonucu olarak trombositlerdeki nicel veya nitel kusurlarla ilişkilidir. PV'de hemorajik sendrom, belirgin hipertrombositoz ile gözlenmekle birlikte, doğrudan bir korelasyon

trombosit sayısı ile kanama riski arasında yoktur. Bazı durumlarda, PV'de kanama, trombotik komplikasyonlar, portal hipertansiyonda varisli damarlar ile ilişkilidir. Ayrıca, hemorajik sendrom, antiplatelet ajanların ve antikoagülanların kullanımından da kaynaklanabilir.

RosNIIGT'de teşhis edilen PV'li 252 hastada en yaygın klinik belirtiler: bolluk (%85), baş ağrısı ve baş dönmesi (%60), halsizlik (%27), kaşıntı (%21), eklem ağrısı (%7), eritromelalji ( %5) (Tablo 2). Çalışma grubundaki hastalarda trombotik komplikasyonlar hastaların %11.1'inde (16 arteriyel ve 13 venöz tromboz) kaydedilmiştir. Hastaların %3,6'sında miyokard enfarktüsü ve hastaların %5,2'sinde akut serebrovasküler kazalar gözlendi. Hastaların %2.4'ünde değişen yoğunlukta kanama gözlendi.

MORFOLOJİK VE LABORATUVAR BELİRTİLERİ

Kanın klinik analizinde hastalığın başlangıcında, normal lökosit ve trombosit seviyeleri ile eritrosit sayısı ve hemoglobin seviyesi orta derecede artar. Kendi deneyimimizi analiz ederken, PV'li hastaların %19'unda izole eritrositoz gözlendi. PI başlangıcındaki hemoglobin düzeyi, daha sık olarak kadınlarda, eşlik eden demir eksikliği ile maskelenerek normal aralıkta kalabilir. PV'li hastaların %3,2'sinde bu durumu gözlemledik.

Gelecekte, dolaşımdaki eritrosit kütlesi giderek artar (eritrosit sayısı, hemoglobin seviyesi ve hematokrit artar). Kanda, lökosit sayısındaki artış nedeniyle, içlerinde bulunan B12 vitamini ile ilişkili transkobalamin-1 konsantrasyonu artar. Kemik iliğinde, tüm miyeloid hematopoez filizlerinin genişlemesine doğru aktif ve yağlı kemik iliği oranında bir değişiklik vardır. Miyelokaryositlerin koloni oluşturma yeteneğinin çalışmasında, büyüme faktörlerinin eklenmesi olmadan ortamdaki hücre kolonilerinin kendiliğinden büyümesi gözlenir - hücre proliferasyonunun JAK-STAT sinyal yolunun bağımsız aktivasyonunun uygulanması. Sitokimyasal incelemede, nötrofillerin alkalin fosfataz aktivite düzeyi normaldir. Akut faz parametreleri (fibrinojen,

C-reaktif protein vb.) ve LDH, kural olarak normal değerler içinde kalır. Koagülogram göstergeleri sıklıkla plazma hipoagülasyonunu gösterebilir - fibrinojende bir azalma, hem doğada telafi edici olabilen hem de vasküler yataktaki trombositler üzerindeki plazma pıhtılaşma faktörlerinin sorpsiyonundan kaynaklanabilen von Willebrand faktörünün seviyesi. Enstrümantal araştırma yöntemleri (doppler ultrason, bilgisayarlı ve manyetik rezonans görüntüleme, sintigrafi), bazıları subklinik olarak ortaya çıkabilen geçmişteki tromboz ve tromboembolizmin sonuçlarını gösterebilir. Periferik kanda hastalığın müteakip gelişimi ile, yavaş yavaş sola kayma ile nötrofiller nedeniyle lökosit sayısı artar, trombositoz artar, ESR yavaşlar. Kemik iliğinde toplam üç büyüme hiperplazisi panmiyelozdur. Dalak ve karaciğerin boyutu, başlangıçta aşırı hücre kütlesinin birikmesi ve daha sonra miyeloid metaplazileri nedeniyle artar.

Ekstramedüller hematopoez odaklarının gelişmesiyle, granülositik serinin olgunlaşmamış hücreleri, periferik kanda eritroblastlar ortaya çıkar; immünofenotipleme sırasında CD34-pozitif hücreler tespit edilir.

Kemik iliğinin retikülin ve kollajen fibrozunun gelişimi, hastalığın postpolisitemik miyelofibroz aşamasına geçişine yol açar. Kan testinde hemoglobin seviyesi normale düşer ve ardından anemi gelişir. Lökositlerin seviyesi artabilir veya tersine düşebilir, lökosit formülünde ise patlama formları görünene kadar sola kayma artar. Trombosit sayısı da artabilir, ancak daha sonra trombositopeni gelişimi ve hemorajik komplikasyon riski ile azalır. LDH seviyesi, tümör ilerlemesinin bir belirteci olarak artar. Sitokinlerin salgılama profilindeki bir değişiklik, tümör zehirlenmesi semptomlarının ortaya çıkmasıyla proinflamatuar fraksiyonlarında (tümör nekroz faktörü alfa, interlökin-6, vb.) Bir artışa yol açar. Hepatosplenomegali şiddeti, klinik ve laboratuvar bulguları - hepatorenal yetmezlik ile portal hipertansiyon oluşumu ile artar.

PV'de spesifik sitogenetik belirteç bulunamadı, hastaların küçük bir kısmında kromozomal anormallikler tespit edildi. Kromozom 20'nin uzun kolunda en sık tespit edilen delesyon, trizomi 9 kromozomudur. IP'nin postpolisitemik miyelofibroz aşamasına geçişiyle, karyotip sapmalarının sıklığı artar - hastaların% 70'inde kromozom 1'in uzun kolunun kısmi veya tam trizomisi tespit edilirken, genetik materyal 1, 6, 7'yi oluşturabilir, 9, 13, 14, 15, 16, 19 ve Y kromozomları. Bu değişikliklerin sitostatiklere uzun süreli maruz kalmanın lösemik etkisi ile ilgili olduğu varsayılmaktadır.

Moleküler genetik belirteçler PV için oldukça spesifiktir: PV'li hastaların %95'inde JAK2V617F mutasyonu saptanır, daha nadiren (%4) ekson 12'de mutasyonlar vardır.

JAK2 geni. Nadir durumlarda, 8H2B3 proteininin LNK geninde, kodonlar 208 ve 234 arasında veya BOS sitokin sinyal baskılayıcı ailesinin genlerinde mutasyonlar, çoğunlukla BOS3 veya BOS1 ve BOS3 genlerindeki CpG bölgelerinin hipermetilasyonu gözlenir. . Hastalığın ilerlemesi ve postpolisitemik miyelofibroz oluşumu ile birlikte, epigenetik mekanizmalar dahil olmak üzere hastaların %3'ünde EZH2 ve %16'sında TET2 olmak üzere diğer genlerde mutasyonlar ortaya çıkabilir.

PV'deki kemik iliğinin tipik bir histolojik resmi, megakaryositlerin sayısında önemli bir artış ile üç miyeloid hattın hepsinin proliferasyonudur. İmmünohistokimyasal boyama, asidofilik lekeli nötropoez hücrelerini, bazofilik çekirdekli eritropoez öncüllerini ve çeşitli boyutlarda dağınık megakaryosit kümelerini ortaya çıkarır. Postpolisitemik miyelofibrozun gelişmesiyle birlikte, birkaç dağınık eritropoez adacığı, patolojik megakaryositler ve kemik iliği stromasının yapılarının önemli bir genişlemesi ile hücresellikte bir azalma olur. Spesifik boyama, osteoskleroz ve tek dağınık megakaryosit oluşumu ile kollajen ve retikülin demetlerinin oluşumunu gösterir (Şekil 5).

KBH teşhisi için ana yöntemlerden biri, kemik iliği hücreselitesini ve fibrozu değerlendirmek için Avrupa Patologlar Konsensüsü'nün standart ölçeğine göre kemik iliğindeki fibroz derecesinin histolojik değerlendirmesidir. Skalanın farklı derecelerine karşılık gelen kemik iliğinin mikrografları Şekil 2'de gösterilmektedir. 6. PV'nin kronik fazında, postpolisitemik miyelofibroz ve PMF'nin aksine, fibroz derecesi MB-1'i geçmemelidir.

Şekil 5 Polisitemi veradaki kemik iliği mikrografları (A, B—kronik faz PV; C, D—postpolisitemik miyelofibroz).

Normal kemik iliğine karşılık gelen, kesişimleri olmayan MF-0 seyrek retikülin lifleri;

MF-1 özellikle perivasküler bölgelerde birçok kesişme noktası olan gevşek retikülin ağı;

MF-2, gereksiz kesişmelerle retikülin yoğunluğunda yaygın artış

Şekil 6. Kemik iliği mikrografları, Avrupa konsensüsü (A - N¥-0; B

bazen fokal kollajen oluşumları ve / veya fokal osteoskleroz ile;

MF-3 Kollajen demetleri ile gereksiz kesişmeler ile retikülin yoğunluğunda yaygın artış, sıklıkla önemli osteoskleroz ile ilişkilidir.

ölçeğin çeşitli derecelerine karşılık gelen > - W-1; B - Ş-2; G - W-3).

POLİKİTEMİ VERIS'İN SINIFLANDIRILMASI

Evsel hematolojide, hastalığın patogenezi ile ilişkili PV gelişiminin dört klinik aşaması vardır.

Ben sahne - ilk. Bu aşamada, herhangi bir fibrozis belirtisi olmaksızın kemik iliği hiperplazisi meydana gelir, periferik kanda esas olarak dolaşımdaki eritrosit kütlesinde bir artış vardır. Klinik belirtiler - bolluk, akrocyanosis, eritromelalji, su prosedürlerinden sonra cildin kaşınması (el yıkama, duş, banyo). Kan viskozitesindeki bir artış, kan basıncında bir artışa yol açar - antihipertansif ilaçların etkinliğinde bir azalma veya semptomatik arteriyel hipertansiyon oluşumu ile hipertansiyon seyrinin kötüleşmesi. Koroner kalp hastalığı, serebrovasküler hastalık ve bozulmuş mikrodolaşımla ilişkili diğer patolojik durumların seyri de ağırlaşır. Bu aşamada bir hematolog tarafından muayene edilmesinin nedeni, genellikle başka hastalıklar için yapılan klinik bir kan testinde veya önleyici muayenede hemoglobin ve kırmızı kan hücrelerinin sayısının artmasıdır.

Evre 11A - dalağın miyeloid metaplazisi olmadan eritremik (yerleştirilmiş). Periferik kanda, eritrositoza ek olarak, bazen lökoformülde tek miyelositlere, bazofili ve trombositoza kayma ile birlikte önemli nötrofili gözlenir. Kemik iliğinde, belirgin megakaryositozlu üç miyeloid filizin hepsinin toplam hiperplazisi vardır; başlangıçta retikülin fibrozu olabilir. Bu aşamada, ekstramedüller hematopoez odakları yoktur ve hepatosplenomegali, aşırı hücre kütlesinin sekestrasyonundan kaynaklanır. Kan parametrelerinin daha belirgin sapmaları nedeniyle, tromboz sıklığı daha fazladır ve doğası önceki aşamaya göre daha şiddetlidir. Genellikle, bu aşamada PV tanısı, trombotik komplikasyonlar ortaya çıktıktan sonra konur.

Aşama II B - dalağın miyeloid metaplazisi ile eritremik (konuşlandırılmış). Bu aşamada, karaciğer ve dalakta ekstramedüller hematopoez odakları ortaya çıkar, progresif artışları, stabil periferik kan parametrelerinin arka planına karşı veya hatta miktarında hafif bir azalma meydana gelir.

ikincil hipersplenizm sonucu eritrositler ve trombositler. Lökosit formülünde sola kayma kademeli olarak artar ve granülositik serinin olgunlaşmamış hücrelerinin oranı artar. Kemik iliğinde fibroz, belirgin retikülin ve kollajen fibroz odaklarına doğru büyür. İlaçların etkisinden bağımsız olarak kan sayımlarında kademeli bir azalma, PV'nin III. evresine geçişi gösterir.

Aşama III - polisitemik miyelofibroz sonrası (anemik). Kemik iliğinde, osteoskleroz gelişimi ile kollajen fibrozu artar. Miyelopoezin depresyonu hemoglobin, lökopeni ve trombositopenide ilerleyici bir azalmaya yol açar. Klinik tabloya anemik, hemorajik sendromlar, enfeksiyöz komplikasyonlar, tümör zehirlenmesi semptomları eklenir.

PV'nin sonucu için başka bir seçenek, hastalığın patlama dönüşümü ve bir patlama krizinin gelişmesidir. Bazı yazarlara göre, kısıtlayıcı bir tedavi olarak kemoterapi ilaçlarının kullanılması bu dönüşüm riskini artırabilir. PV'de bir patlama krizi, de novo veya ikincil miyelodisplastik sendromun gelişmesinden sonra gelişebilir.

Hastalığın uzun seyri ile sekonder post-polisitemik miyelofibrozda bir sonuç ortaya çıkabilir. Hastalığın patlama dönüşüm fazına ilerleme olasılığı, hastalığın ilk 5 yılında yılda %0.34'tür ve 10 yıldan fazla hastalık süresi ile yılda %1.1'e yükselir. RosNIIGT'de gözlenen PV'li hastalarda, 10 yılda postpolisitemik miyelofibroz insidansı %5,7'dir.

POLİKİTEMİ VERA TANILARI

PV tanısı, aşağıdakilerin varlığına dayanır:

Deride ve mukoz membranlarda renk değişikliği, safen damarlarında genişleme, yanma hissi, el ve ayak parmaklarında parestezi, su prosedürlerini aldıktan sonra deride kaşıntı, baş ağrıları, tansiyon artışı, eklemlerde ve alt ekstremitelerde ağrı, ağırlık hissi şikayetleri sol ve sağ hipokondride , minimal travma ile kanama, diş çekimi;

Anamnestik veriler: birkaç yıldır kan testlerinde eritrositler ve hemoglobin, lökositler, trombosit seviyelerinde kademeli bir artış, geçmiş tromboz, özellikle gençlerde olağandışı lokalizasyonlar, tekrarlayan peptik ülser, minimal cerrahi müdahaleler veya diş çekimi ile hemorajik sendrom;

Klinik ve laboratuvar çalışmalarının sonuçları: kalıcı eritrositoz, lökositoz, trombositoz, miyelogramda megakaryositlerin hiperplazisi ile miyeloid germ genişlemesi ve kemik iliğinin histolojik incelemesi, JAK2V617F nokta mutasyonunun veya Janus kinazın 12 ex-zone tespiti reseptör geni

etin, ikincil eritrositoz nedenlerinin yokluğu.

Hastalığın güvenilir bir teşhisi, ancak parametreleri aşağıda sunulan tam bir inceleme ile konulabilir. Gerçek polisitemi ile primer miyelofibrozun prefibrotik evresi, diğer hastalıklarda sekonder eritrositoz ve kalıtsal (aile) koşulları arasındaki ayırıcı tanı özellikle güçtür.

Gerekli araştırma:

Şikayetlerin toplanması, anamnez (tümör zehirlenmesinin belirtileri) ile bir hematoloğun ilk randevusu-muayenesi, karaciğer ve dalak büyüklüğünün zorunlu olarak belirlenmesi ile hastanın nesnel durumunun incelenmesi;

Genel (klinik) kan testi, miyeloid mikropun morfolojik özellikleri için bir yaymanın görsel muayenesi ile genişletilmiş (formülde sola kayma ile nötrofillerin olgunlaşmasının ihlali, trombositlerin, eritrositlerin boyut ve şeklinin patolojisi) , hücre içi kapanımların, normoblastların varlığı);

Biyokimyasal kan belirteçleri: toplam bilirubin, AST, ALT, LDH, ürik asit

lota, üre, kreatinin, toplam protein, albümin, LDH, alkalin fosfataz, elektrolitler (potasyum, sodyum, kalsiyum, fosfor), serum demiri, ferritin, trans-ferrin, B12 vitamini, eritropoietin;

Arteriyel kanın oksijen doygunluğu (bir nabız oksimetresinde veya bir gaz analizöründe oksijenin kısmi gerilimini ölçerek);

Miyelogram sayımı ile sternal ponksiyon, miyeloid ve eritroid germ oranının belirlenmesi, miyelokaryositlerin nicel ve nitel özellikleri;

Kemik iliği hücrelerinin sitogenetik çalışması;

Periferik kanın moleküler genetik çalışması: JAK2V617F mutasyonunun varlığı için kalitatif PCR; pozitif bir sonuçla, mutant JAK2V617F'nin alelik yükünün ve JAK2 geninin "vahşi" tiplerinin realtime PCR ile belirlenmesi;

Hücreselliğin belirlenmesi ile kemik iliğinin trepanobiyopsisi, üç renkli boyama (van Gieson, gümüş emdirme, Perls), standart bir ölçeğe göre fibroz derecesinin değerlendirilmesi;

Karın organlarının ultrasonu (karaciğer ve dalağın boyutu ve yoğunluğu, portal damarın çapı);

Endikasyon araştırması:

JAK2V617F negatif hastalarda JAK2 geni, LNK, CALR, MPL genlerinin (W515L; W515K) ekson 12'sindeki mutasyonların belirlenmesi;

Postpolisitemik miyelofibroz aşamasında PV ile CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 genlerindeki mutasyonların belirlenmesi;

Trombotik veya hemorajik komplikasyon riski taşıyan koagülogram (aktive kısmi tromboplastin zamanı (APTT), trombin zamanı (TV), uluslararası normalleştirilmiş oran (INR), fibrinojen);

Kalıtsal trombofili, homosistein belirteçlerinin moleküler genetik taraması, antikoagülan tedavinin endikasyonlarını ve hacmini belirlemek için önceki tromboz ve tromboembolizm varlığında bir damar cerrahının konsültasyonu;

Nötrofillerin alkalin fosfataz aktivitesinin belirlenmesi;

Blast hücrelerinin sitokimyasal (miyeloperoksidaz, lipidler, PA8 reaksiyonu, alfa-naftilesteraz) ve immünofenotipik çalışması (blast krizi aşamasında);

Kan grubu tayini (AB0, Rh faktörü), gerekirse hemokomponent tedavisi (postpolisitemik miyelofibrozis ve blast krizi evrelerinde);

HBsAg için kan testi, NSU ^b'ye karşı antikorlar, HIV 1 ve 2 tip Wasserman reaksiyonu;

Rehberg'in böbrek patolojisi bulguları ile testi;

Fibrogastroduodenoskopi, gastrointestinal sistem patolojisinin arka planına karşı ikincil trombositozu ve post-trombositemik miyelofibroz fazında özofagus ve midenin varisli damarlarını dışlamak için portal hipertansiyon belirtileri ile;

EKG standardı kardiyak patoloji varlığında 12 derivasyonda;

Hasta trepanobiyopsiyi reddettiğinde osteosklerozun dolaylı değerlendirmesi için tübüler kemiklerin röntgeni (faz-polisitemik miyelofibrozda);

Kronik hastalıkların ve akciğer neoplazmalarının arka planına karşı ikincil trombositozu dışlamak için göğüs organlarının röntgeni;

Tedaviyi optimize etmek için komplikasyon ve komorbiditelerin varlığında uzman doktorların (nörolog, kardiyolog, göz doktoru, endokrinolog, jinekolog, gastroenterolog vb.) istişareleri.

POLİSİTEMİ VERA'NIN TANI KRİTERLERİ VE FARKLI TANILARI

Tanıyı doğrulamak için, PV'nin tanı ve tedavisine ilişkin uluslararası bir çalışma grubu, daha sonra 2001 yılında DSÖ tarafından kabul edilen tanı kriterleri geliştirdi. PV'nin patogenezinin moleküler genetik temeli üzerine, öncelikle JAK2V617F mutasyonunun rolü hakkında bilgi birikimine bağlı olarak, tanı kriterleri 2007'de revize edildi. 2008'de DSÖ'nün klinik uygulamada kullanmalarını önermek.

Kriterler büyük ve küçük olmak üzere iki gruba ayrılır.

Büyük Kriterler:

Hemoglobin düzeyi erkeklerde 185 g/l'den ve kadınlarda 165 g/l'den fazla veya dolaşımdaki eritrosit kütlesindeki artışın diğer belirtileri1;

JAK2V617F mutasyonunun veya örneğin JAK2 geninin 12. ekzonunda diğer işlevsel olarak benzer mutasyonların belirlenmesi.

Küçük Kriterler:

Trepanobiyopsi verilerine göre trilinear (eritroit, granülositik, megakaryositik filizler) kemik iliği hiperplazisi;

Eritropoietin seviyesi normalin üst sınırının altındadır;

Büyüme faktörleri eklenmeden besiyerinde hemopoietik hücrelerin eritroid kolonilerinin spontan büyümesi.

İki majör ve bir minör kriter veya birinci majör ve iki minör kriter varsa PV tanısı güvenilirdir.

2014 yılında geliştirilen kriterlerin yeni bir versiyonu şimdi değerlendirilmek üzere DSÖ'ye gönderilmiştir. Ayrıca, bir önceki versiyonda olduğu gibi, kriterler büyük ve küçük olarak ayrılmıştır.

Büyük Kriterler:

Hemoglobin düzeyi erkeklerde 165 g/l'den ve kadınlarda 160 g/l'den fazla veya hematokrit erkeklerde %49'dan ve kadınlarda %48'den fazla;

JAK2V617F mutasyonunun veya diğer işlevsel olarak benzer mutasyonların, örneğin JAK2^ geninin 12. eksonunda saptanması;

Trefin biyopsisine göre pleomorfik megakaryositlerle birlikte trilinear (eritroit, granülositik, megakaryositik filizler) kemik iliği hiperplazisi.

Küçük Kriterler:

Eritropoietin seviyesi normalin üst sınırının altındadır.

Önceki baskıdan farklılıklar şunlardır: histolojik özelliklerin büyük kriterler grubuna aktarılması ve spontan koloni büyümesi listesinden hariç tutulması. Bu varyantta PV tanısı, üç majör kriterin veya ilk iki majör ve minör kriterin varlığında doğrulanır.

PV tanısında sıklıkla hem kalıtsal hem de kazanılmış eritrositoz ile karakterize birçok durumla ayırıcı tanı yapmak gerekir. Bu konuda bazı yardımlar, Şekil 2'de gösterilen teşhis algoritması kullanılarak sağlanabilir. 7. Sekonder eritrositozun en yaygın nedenleri Tabloda listelenmiştir. 3.

Hemoglobin veya hematokrit yaş, cinsiyet, yükseklik için 99. persentilin üzerinde veya normalden fazla veya kırmızı kan hücresi sayısında %25'ten fazla artış veya hemoglobinde erkeklerde 170 g/l'den ve kadınlarda 150 g/l'den fazla anamnestik verilerle karşılaştırıldığında hemoglobin düzeylerinde 20 g/l'den fazla artış ve demir eksikliğinin düzeltilmesi ile ilişkili değildir.

Şekil 7. Eritrosit sayısında ve/veya hemoglobin düzeylerinde artış ile ayırıcı tanı algoritması.

Sekonder eritrositozun nedenleri

Tablo 3

Azalmış plazma hacmi (göreceli eritrositoz) Akut - Uzun süreli kusma veya ishal - Şiddetli yanıklar - Uzamış ateş - Diyabetik ketoasidoz Kronik - Uzun süreli yetersiz diüretik kullanımı - Geisbeck sendromu (orta yaşlı, obez, hipertansiyonu olan erkek sigara içicilerinde eritrositoz olmaksızın orta derecede yüksek hematokrit)

TROMBOTİK KOMPLİKASYONLARIN (TROMBOZ RİSK GRUBU) TAHMİNİN BELİRLENMESİ

Oluş mekanizması Devlet

Eritropoietin seviyelerinde reaktif artış Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Dolaşım yetmezliği olan kardiyovasküler hastalık Sigara içmek Yüksek irtifa koşullarında yaşamak Uyku apnesi Obezite ile birlikte uyku apnesi İlaçların yan etkisi (androjenler ve kortikosteroidler) Doping (eritropoietin ilaçlarının verilmesi) Hipoksiklerde profesyonel aktivite veya spor aktivitesi koşullar (uçuş personeli, dalgıçlar, tüplü dalgıçlar, dalgıçlar, dağcılar, kayakçılar, stokerler, kriyobank personeli vb.)

Eritropoietin düzeylerinde patolojik artış Renal karsinom Böbreklerin neoplastik olmayan hastalıkları (kistler, hidronefroz, şiddetli renal arter stenozu) Hepatoselüler karsinom Rahim fibromyoma Meningiom Serebellumun hemanjiyoblastomu Diğer tümörler (Wilms tümörü, yumurtalık kanseri, karsinoid, hipofiz adenomu)

Geleneksel olarak, yaş ve tromboz öyküsü, PV'de tromboz gelişimi için risk faktörleri olarak tanımlanır. Ayrıca, allel yükü JAK2V617F değeri, lökositoz 15 x 109/l'den fazla, kadın cinsiyet, kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörleri (diabetes mellitus, arteriyel hipertansiyon, sigara) ve akut faz belirteçlerinde artış inflamasyon, lökosit ve trombosit aktivasyonu,

protein C'ye direnç, dolaşan mikropartiküller.

Klinik uygulamada Marchioli R. ve arkadaşları tarafından geliştirilen tromboz risk tahmin ölçeği basit ve kullanımı kolaydır. PV'li 1638 hastada kardiyovasküler olayların uluslararası çok merkezli prospektif çalışmasında. Ölçek istatistiksel olarak anlamlı iki faktör içermektedir: 65 yaş üstü ve tromboz riskini yılda %2,5 ila %10,9 arasında belirleyen tromboz öyküsü (Tablo 4).

Tablo 4

PV'de Tromboz Riski Öngörü Ölçeği

Faktörler Tromboz gelişme riski Tromboz gelişme sıklığı, yıllık yüzde

65 yaş altı Tromboz öyküsü yok Düşük % 2.S

65 yaş ve üzeri Orta tromboz öyküsü yok %4,9

65 yaş altı Tromboz öyküsü S,0 %

65 yaş ve üstü Tromboz öyküsü yüksek %10,9

Bu ölçeğin kullanılması, PV'de ana sakatlık ve ölüm riskleri olan trombotik komplikasyonların önlenmesi için uygun bir strateji seçmeyi mümkün kılar.

İlk muayene sırasında PV'li 252 hastanın muayene sonuçlarına göre, tüm hastalarda hematokrit ve eritrositozda eşzamanlı bir artış vardı, lökosit seviyesi 9,0 x 109/l'nin üzerindeydi, %66 (166) hastada kaydedildi, trombositoz yukarıda %61.1 (154) hastada 400 x 109/l saptandı. Kemik iliğinin histolojik incelemesinde hastaların %91.4'ünde fibrozis (MF-0) belirtisi görülmedi, hastaların %2.9'unda tanı anında birinci derece retikülin fibrozisi (MF-1) belirlendi ve ikinci derece retikülin fibrozisi belirlendi. hastaların %5.7'sinde retikülin fibrozu (MF-2).

18 hastada kemik iliği hücrelerinin sitogenetik çalışması yapıldı. Hastaların hiçbirinde kromozomal aberasyonlara rastlanmadı.

Hastaların %97.7'sinde JAK2V617F mutasyonu, %2.3'ünde ekzon 12'de JAK2 mutasyonu saptandı.

Miyokard enfarktüsü %3.6, akut serebrovasküler olay %5.2 olmak üzere tromboz geçiren hastaların oranı %11,1 idi. PV'de tromboz prognoz skalasına göre risk gruplarında istatistiksel olarak anlamlı fark tromboz sıklığı (p=0,0004): düşük risk grubunda %2,6 (2/78), orta risk %7,8 (6/77) ve 20,6 tromboz riski yüksek olan % (20/97) (Tablo 5).

Tablo 5

Polisitemi verada tromboz insidansı

Tromboz Risk gruplarının sıklığı (p = 0,0004)

düşük orta yüksek

Tromboz, genel insidans %2.6 %7.8 %20.6

PV'li hastalar için toplam on yıllık sağkalım oranı %77.7, tahmini medyan genel sağkalım 20.2 yıldı (Şekil 8). Analiz edilen grupta 56 hasta kayıtlıydı.

ölümcül sonuçlarımız var. 12 (%5.0) hastada sekonder miyelofibroz evresine ilerleme meydana geldi.

Genel sağkalım - %77.7 Tahmini medyan genel sağkalım - 20.2 yıl

% Sekonder miyelofibrozis fazına ilerleme %5,0

CANLI öldü

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

gözlem süresi, evcil hayvan

Şekil 8. PV'li hastaların genel sağkalımı.

POLİKİTEMİ TEDAVİSİ DOĞRU

PI tedavisinin şu anda amacı, yaşam kalitesini iyileştirmek için hastalığın trombotik komplikasyonlarının önlenmesi ve semptomlarının hafifletilmesidir. Standart tedavi ile hastalığın ilerlemesini engelleme olasılığı henüz kanıtlanmamıştır. Bu amaçla hedeflenen ilaçların kullanımının sonuçları - Janus kinaz inhibitörleri, klinik çalışmaların tamamlanmasından sonra netleşecektir.

IP tedavisi öncelikle anjiyoplatelet ajanların ve vasküler ilaçların kullanıldığı mikrosirkülasyon bozuklukları risklerini azaltmayı amaçlar. Tromboz önlemenin bir diğer önemli bileşeni, risk faktörlerinin kontrolüdür: eşlik eden hastalıkların seyri (hipertansiyon, diyabet), vücut ağırlığının normalleşmesi, sigarayı bırakma.

Göstergelerin klinik olarak önemli sapmaları için sitoredüktif tedavi reçete edilir

kan, trombotik komplikasyon riskine neden olur. Düzeltilmesi gereken kesin bir seviye yoktur. Genellikle, hematokritte% 50'den fazla bir artışla (hematokrit seviyesi% 45'ten az olan kardiyovasküler komplikasyon riskinde bir azalma olduğu kanıtlanmıştır), lökositlerin 15 x 109 / l'den fazla olduğu durumlarda kan sayımlarının düzeltilmesi tavsiye edilir. , trombositler 1000 x 109 / l'den fazla. PV'de ilaç sitoredüksiyonu monokemoterapi, interferon tedavisi veya bunların kombine kullanımı şeklinde gerçekleştirilir. Bazı hastalarda, çoğu zaman düşük vasküler komplikasyon riski olan genç yaşta, aşırı hücre kütlesinin (hemoeksfüzyon, eritrositferez) fiziksel olarak çıkarılması kullanılarak kan parametrelerinin düzeltilmesi gerçekleştirilebilir. Blast transformasyon (BC) aşamasında, hastaların yaşı ve komorbiditesi dikkate alınarak akut lösemi tedavisine yönelik programlara göre tedavi yapılabilir.

TERAPÖTİK TAKTİKLERİN TANIMI

Terapötik taktikleri belirlemek için, durumu belirleyen çeşitli faktörler hakkında aşağıdaki bilgilerin toplanması tavsiye edilir:

kayak yapmak ve Tabloda sunulan terapi taktiklerini kişiselleştirmeye izin vermek. 6.

Tablo 6

Tedavi taktiklerini belirleyen bireysel faktörler

Hastalık belirtileri Tümör intoksikasyonu belirtileri (anayasal) Aşırı gece terlemeleri %10'dan fazla kilo kaybı Açıklanamayan ateşli ateş Deri kaşıntısı (yer, oluşum süresi, tedavi sonucu) Vazomotor belirtiler (baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, kabuklanma) ve mukoza zarları, dikkat sorunları) Kas ağrısı, artralji, kemik ağrısı Karın rahatsızlığı, erken doyma Yorgunluk, halsizlik, günlük aktivitelere etkisi

Yaşam öyküsü Eşlik eden patoloji (hipertansiyon, diyabet, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hiperürisemi/gut) Önceki hastalıklar Cerrahi müdahaleler Geçmiş kardiyovasküler ataklar ve kanama Kadınlarda adet döngüsünün varlığı ve özellikleri Deniz seviyesinden yüksekliği

Yaşam öyküsü Sigara içme Diyet alışkanlıkları Uyku apnesi Fiziksel aktivite Mesleki tehlikeler Yaşam tarzı değişikliklerini önerildiği şekilde yapma isteği

İlaçlar Diüretikler dahil antihipertansif ilaçlar Androjenler Glukokortikoid hormonlar Antiplatelet ajanlar veya antikoagülanlar Kontraseptifler Reçete edilen tedaviye uyum

Gebelik Önceki gebelikler, kürtajlar ve/veya düşükler Planlanan gelecekteki gebelikler

Aile öyküsü Miyeloproliferatif neoplazma tanısı olan akrabalar, kan sisteminin diğer hastalıkları olan akrabalar Etiyolojisi bilinmeyen eritrositozlu akrabalar Olağandışı yerleşim yerlerinde ve/veya genç yaşta trombozu olan akrabalar

Muayene döneminde, kesin tanı konulana kadar, hasta en belirgin semptomları kontrol etmeyi, anjiyoagreganların yardımıyla trombozu önlemeyi ve eşlik eden hastalıkların tezahürlerini durdurmayı (kan basıncının normalleşmesi, kan şekeri seviyeleri vb.) .). Mikrodolaşım bozukluklarının klinik belirtilerinin (ensefalopati, görme azalması, böbrek yetmezliği, ekstremitelerin dolaşım yetmezliği) varlığında, semptomatik amaçlar için, aşırı eritrosit kütlesinin (hemoeksfüzyon, eritrositaferez) mekanik olarak çıkarılması hematokrit seviyesi normale dönene kadar gerçekleştirilebilir.

Yüksek eritrositoz, lökositoz ve trombositozu düzeltmek için muayene döneminde PV tanısının kesin olarak doğrulanmasına kadar Hidroksiüre (Hidroksikarbamid) reçete edilebilir.

drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®) 15 mg/kg/gün başlangıç ​​dozunda, ardından hemoglobin, lökosit ve trombosit düzeylerinin dinamiklerine bağlı olarak ayarlama yapılır.

Teşhisi doğruladıktan sonra, daha ileri tedavinin taktikleri belirlenmeli ve sitoredüktif tedavinin gerekliliği ve türü sorunu çözülmelidir. Riske göre uyarlanmış terapötik taktiklerin kullanılması makul görünmektedir.

Tedavi seçeneği seçimini etkileyen ana faktörler şunlardır:

Hastalığın semptomlarının varlığı ve şiddeti;

Hastanın yaşı;

Tromboz gelişme riski;

Eşlik eden hastalıklar ve devam eden tedavilerine duyulan ihtiyaç;

Yaşam tarzı vb.

TEDAVİ YÖNTEMİ SEÇİMİNİN ÖZELLİKLERİ VE ESASLARI

PI Terapi Yöntemleri

PV tedavisi için şu anda kullanılan çeşitli yöntemlere rağmen, hepsi birkaç gruba ayrılabilir:

Trombotik komplikasyonların önlenmesi;

Fazla hücre kütlesinin mekanik olarak uzaklaştırılması (hemoekfüzyon, eritrosit-ferez);

sitoredüktif ilaç tedavisi;

Hedefe yönelik tedavi;

Hastalığın komplikasyonlarının tedavisi (tromboz, tromboembolizm);

Trombotik komplikasyonların önlenmesi

PV'de tromboz ve tromboembolizmi önlemeye yönelik çabalar, öncelikle kardiyovasküler risklerin önemini azaltmayı amaçlamalıdır: arteriyel hipertansiyon, diabetes mellitus, sigara, hiperko-

lesterolemi, obezite, yaşam tarzının normalleşmesi, fiziksel aktivite vb. Oldukça etkili hipokolesterolemik ilaçların kullanımı, trombozun ana faktörlerinden biri olan aterosklerozun tezahürlerini önemli ölçüde azaltabilir.

Çoğu hastada trombosit agregasyonunun aktivitesinde bir azalma, geleneksel olarak, araşidonik asit kaskadının inhibitörlerinin - steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçların sürekli alımının yardımı ile gerçekleştirilir. Bu amaçla kullanılan en yaygın ilaç küçük dozlarda asetilsalisilik asittir. Halihazırda ilaç pazarında, uzun süreli kullanımın yan etkilerini en aza indirmek için çeşitli ticari isimlerde ve enterik de dahil olmak üzere çeşitli formlarda birçok ilaç bulunmaktadır. Bir antiplatelet etki elde etmek için optimal olan ilacın dozları 75-100 mg / gün aralığındadır. Daha düşük dozlar yeterince etkili değildir ve daha yüksek dozlara önemli yan etkiler (mide ve duodenum ülserlerinin gelişimi, prostasiklin sentezinin inhibisyonu vb.) eşlik eder. PV'de asetilsalisilik asit kullanımının çok merkezli, plasebo kontrollü, randomize klinik çalışmalarda (ECLAP) etkili olduğu, hem tromboz insidansını önemli ölçüde azaltmada (plaseboya kıyasla tehlike oranı 0.4) hem de genel mortaliteyi azaltmada (46 ile) etkili olduğu gösterilmiştir. % ) ve kardiyovasküler hastalıklardan ölüm oranı (% 59), ayrıca asetilsalisilik asit kullanımı eritromelalji ve vazomotor semptomların giderilmesine yol açmıştır. Asetilsalisilik aside kontrendikasyonlar veya hoşgörüsüzlük varlığında, ikameleri - klopidogrel (75 mg / gün) ve tiklopidin (500-750 mg / gün) kullanılarak antiplatelet tedavisi gerçekleştirilebilir. Özellikle 1000 x 109 / l'den fazla hipertrombositoz ile belirli bir sorun, edinilmiş von Willebrand sendromu nedeniyle kanama riski olabilir. Pratikte, değeri %30'dan fazla olan ristosetin aktivitesi incelenerek kanama riski değerlendirilebilir, asetilsalisilik asit kullanımı güvenlidir.

Fazla hücre kütlesinin mekanik olarak uzaklaştırılması

Normal aralıkta hematokritin azaltılması ve korunması, hemoekfüzyonlar ve eritrositferez kullanılarak kolayca elde edilir. Bu prosedürler, çoğunlukla genç olmak üzere düşük riskli PV'li hastalarda ana tedavi yöntemi olarak veya PV'li tüm hastalarda sitoredüktif tedavi ile kombinasyon halinde kullanılabilir. Hematokritin %60'tan normale düşmesi, kardiyovasküler komplikasyon insidansını 38 kat azaltır. Cy1;o-RU çalışmasında, hematokriti normal aralıkta tutulan PV'li hastalarda tromboz sıklığının anlamlı derecede düşük olduğu kanıtlanmıştır. Hemoeksfüzyon ve eritrositferezin ana avantajı, hematokritte hızlı bir azalma ve mikrodolaşım bozukluklarının giderilmesidir. Dezavantajları, işlem sırasında pıhtılaşma sisteminin uyarılması, vasküler komplikasyon ve kayıp riskini artıran protein ve diğer bileşenlerle birlikte kan plazmasının eritrosit kütlesidir. Çok daha az bu olumsuz taraflar, manuel olarak ve hatta ayakta tedavi bazında yaygın olarak kullanılmasına izin veren donanım eritrositferezi sırasında ifade edilir.

Hemoexfüzyon için en yaygın teknik şudur: antiplatelet ilaçlar (asetilsalisilik asit, klopidogrel) almanın arka planına karşı, kan almadan hemen önce, 400 ml reopoliglusin veya salin çözeltisi ve ayrıca 5000 U heparin intravenöz olarak enjekte edilir. 500 ml'ye kadar (ilk prosedürler sırasında 250 ml) kan çıkarılır. Kan alma hacmi ve sıklığı, hastanın yaşına, komorbiditeye ve prosedürlerin tolere edilebilirliğine bağlı olarak ayrı ayrı seçilir. Eritrositaferez durumunda aynı kurallar izlenir. Çoğu zaman haftada 2-3 seans yapılır. Bir işlemden sonra hematokrit %3-5 oranında azalır. Hedef hematokrit azaltma düzeyi, normal (erkekler için %45 ve kadınlar için %42'nin altında) düzeyidir. Kural olarak, hematokriti 2-3 ay boyunca normalleştirmek için bir hemoeksfüzyon veya eritrositaferez kürü yeterlidir. Sık hemoekfüzyonlar ve eritrositaferez refleks hipertrombositoza yol açar, düzeltmek için reçete yazmak faydalı olabilir.

anagrelid veya hidroksiüre. Diğer bir yan etki, demir preparatlarının yardımıyla düzeltilmesi sadece sideropenik sendromun varlığında gerekli olan bir demir eksikliği durumudur - kas zayıflığı, cildin trofizmi, saç, mukoza zarları şeklinde kendini gösteren doku demir eksikliği , tat alma bozukluğu, yutma bozuklukları.

sitoredüktif tedavi

İlaçlar şu anda PV'deki aşırı hücre kütlesini azaltmanın birincil yoludur. Bu terapi bir iyileşme sağlamaz, ancak doğru yaklaşımla semptomları durdurabilir ve hastaların yaşam kalitesini koruyabilir. Sitoredüksiyon amacıyla kullanılan geleneksel ilaçlar şunlardır:

Sitostatikler: Hidroksiüre (Hy-drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®); Sitarabin (Alexan®, Cytarabine-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Merkaptopurin (Merkaptopurin, Puri-Netol®), kural olarak, düşük dozlarda monokemoterapi olarak kullanılır (Hidroksiüre 10-30 mg / kg / gün; Merkaptopurin 1-2 mg / kg / gün; Sitarabin 10-20 mg / m2 / gün Her ay 10-14 gün). Sitostatiklerin kullanım amacı, komplikasyonları önlemek için tümör proliferasyonunu kontrol altına almak ve kan parametrelerini kontrol etmektir. Genel kabul görmüş standart bir uygulama şeması yoktur. Tercih edilen, kan sayımlarının izlenmesine izin veren, bireysel tolere edilebilirlik dikkate alınarak seçilen dozlarda sabit günlük veya aralıklı (sitarabin durumunda) uygulamadır. PV için en yaygın kullanılan tedavi hidroksikarbamiddir (hidroksiüre, hidrea). Hidroksiüre, özellikle yüksek risk grubundaki tüm PV'li hastalarda trombozun önlenmesinde oldukça etkili bir ilaçtır. Hidranın antitrombotik etkisi, sadece hematokritin değil, aynı zamanda lökosit ve trombosit seviyesinin de normalleşmesi ile ilişkilidir. 15 yıl boyunca hidroksiüre monoterapisi ile hemoeksfüzyon tedavisi karşılaştırıldığında (çalışma RU8v-01), trombozu önlemenin etkinliği yaklaşık olarak aynıydı. Daha yüksek bir patlama dönüşümü frekansında (hidrea için %9,8 ve hemoekfüzyonlar için %3.7) farklılıklar gözlendi, daha düşük bir frekans

polisitemik miyelofibroz sonrası olanlar (hidre tedavisi için %7.8 ve hemoekfüzyonlar için %12.7) ve daha iyi genel sağkalım (hidre için %60,8 ve hemoekfüzyonlar için %44.8). Pipobroman ve hidroksiürenin 17 yıllık randomize karşılaştırmalı bir çalışması, hidreanın trombozu önlemede ve pipobromanla karşılaştırılabilir bir hayatta kalma oranını korumada oldukça etkili olduğunu gösterdi. İlk hidroksiüre dozu, normal bir hematokrit seviyesi ve 3.0 x 109 / l'den fazla bir lökosit seviyesi elde etmenizi sağlayan bir doza kademeli bir artışla 15-20 mg / kg / gün'dür (1000-1500 mg / gün). veya tolere edilen maksimum değer. Hidroksikarbamid alırken lökosit sayısının ve hemogramın diğer göstergelerinin (hemoglobin + trombosit + kan sayımı) kontrolü, tedavinin ilk 1-2 ayı boyunca haftalık, daha sonra aylık olarak yapılmalıdır. Sitoredüksiyon sırasında tümör lizis sendromu ile ilişkili komplikasyonları önlemek için, yeterli miktarda sıvı (kalp yetmezliği yokluğunda günde 2-2,5 l / m2'ye kadar), allopurinolün 300-600 mg / dozunda reçete edilmesi zorunludur. Hiperürisemi ile tedavinin başlangıcında sıklıkla gelişen yeterli gün nedeniyle, kandaki ürik asit seviyesinin periyodik olarak izlenmesi de tavsiye edilir. Hidroksiürenin en yaygın yan etkileri lökopeni ve trombositopenidir, kontrolleri kan parametrelerinin kontrolü altında bireysel doz seçimi ile sağlanır. Daha az sıklıkta, ancak düzeltilmesi daha zor olan yan etkiler - bacak ve ağız ülserleri, cilt değişiklikleri, pulmonit.

Interferon-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®), IP'de miyeloid progenitör hücrelerin çoğalmasını engeller, ayrıca bir kemik iliği fibroblastları üzerinde bir inhibitör etkiyi yönlendirir ve miyelofibroz oluşumunda rol oynayan sitokinlerin (trombositlerin ürettiği büyüme faktörü; dönüştürücü büyüme faktörü B, vb.) bir antagonistidir. IFN-a'nın PV'de kullanımı yirmi yıldan fazla bir geçmişe sahiptir ve birçok klinik çalışmada iyi çalışılmıştır. IFN-a hastaların %50'sinde hemoeksfüzyon kullanılmadan kan parametrelerinin kontrol edilmesini sağlar, hastaların %77'sinde dalak boyutunda bir azalma olur.

ve %75'inde kaşıntı şiddetinde azalma olmuştur. PV'li bazı hastalarda, IFN-a kullanımı JAK2V617F'nin alelik yükünde bir azalmaya yol açar. IFN-a'nın kullanımı en çok, uzun süreli hidroksiüre kullanımının olası lökojenik etkisinin dikkate alınması gereken 40-50 yaşından küçük hastalarda haklıdır. Ayrıca IFN-a kullanımı, özellikle çocuk doğurma çağındaki, gebelik planlayan veya yeterli doğum kontrol yöntemlerini kullanmak istemeyen kadınlarda önemlidir. İnterferon, tiroid bezi hastalıklarında ve akıl hastalığında kontrendikedir. Başlangıç ​​dozu haftada 3 kez 1 milyon IU'dur ve tatmin edici toleransla haftada 3 kez 3 milyon IU'ya yükseltilir. Normal sınırlar içinde hematokrit kontrolü sağlandığında, doz kademeli olarak hematokrit üzerinde kontrol sağlamanıza izin veren en düşük doza düşürülebilir. PEGile interferonlar, düz IFN-a'dan çok daha iyi tolere edilir ve PV'de kullanım için henüz resmi onay almamıştır. Bununla birlikte, eylemleri klinik çalışmalarda incelenmiştir. Peg-IFN'nin başlangıç ​​dozu haftada 0,5 mcg/kg'dır, gerekirse haftada 0,5 mcg/kg'a yükseltilir. PegIFN kullanılarak hastaların %76'sında tam bir hematolojik yanıt gözlemlendi ve %13'ü ayrıca tam bir moleküler yanıt elde etti (JAK2Y617F mutasyonu yok). IFN-a'nın avantajları, lökojenik ve teratojenik etkilerin olmaması ve moleküler yanıtlar elde etme olasılığıdır. En büyük dezavantajları, kullanımının yan etkileridir: grip benzeri sendrom, halsizlik, kas ağrısı, kilo kaybı, saç dökülmesi, depresyon, gastrointestinal ve kardiyovasküler bozukluklar, görünümü hastaların üçte birinde tedaviyi iptal etmek zorunda kalır. Yetersiz etkinlik veya zayıf tolere edilebilirlik ile IFN-a'nın hidroksiüre ile kombine olarak atanması mümkündür. Bu kombinasyon, etkinliği artırabilir ve iyileştirilmiş tolere edilebilirlik ile her ilacın dozunun azaltılmasına izin verebilir.

Anagrelid, periferik kandaki trombosit sayısında doza bağlı ve geri dönüşümlü bir azalmaya neden olan spesifik bir ilaçtır. Etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Bu çalışmalar, anagrelidin megakaryosit hipermatürasyonunu doza bağlı bir şekilde inhibe ettiğini göstermektedir. Başvuru

anagrelid, kan pıhtılaşma süresi ve trombosit yaşam beklentisi gibi parametrelerde önemli bir değişikliğe yol açmazken, kemik iliği morfolojisi değişmez. İlaç, hemoglobin ve lökosit seviyesini önemli ölçüde etkilemez, ancak trombositleri önemli ölçüde azaltır. PV'de, monoterapi ile trombositoz kontrolü sağlanamadığında, anagrelid hemoekfüzyonlar veya hidroksiüre ile kombine tedavi için iyi bir seçenektir. Anagrelidin önerilen başlangıç ​​dozu günde 4 defa 0.5 mg veya günde 2 defa 1.0 mg'dır. Maksimum tek doz 2.5 mg, günlük doz 10 mg'dır. Optimal dozda trombosit sayısı 7-14 gün sonra azalmaya başlar. Trombosit sayısını 600.000/mcL'nin altında ve ideal olarak normal seviyelerde tutmak için yeterli olan en düşük etkili doz kullanılmalıdır. Çoğu hastada günde 1.5-5.0 mg dozda anagrelid kullanımı ile yeterli yanıt alınır. Yan etkilerin çoğu doza bağımlı, hafif ve geçicidir ve bunları ortadan kaldırmak için terapötik önlemler gerektirmez. En yaygın yan etkiler vazodilatör ve pozitif inotropik etkiler, baş ağrısı, ishal, sıvı tutulması, kalp yetmezliği, aritmilerdir. Tedaviye devam edildiğinde advers reaksiyonların sıklığı ve şiddeti azalır.

Januskinaz inhibitörleri, 1AK-8TAT sinyal yolu olan PV'nin patogenezinde önemli bir bağlantıyı hedefleyen, hedefli etkiye sahip ilk ilaçlar olan 1AK2-kinazların aktivitesini bloke eden ilaçlardır. Bu ilaçların hem mutant (JAK2V617F) hem de vahşi tip 1AK kinazları etkilediği, dolayısıyla JAK2Y617F mutasyonu varlığı negatif olan hastaların tedavisinde etkili olabileceği dikkate alınmalıdır. Aşağıdaki ilaçlar şu anda klinik deneylerde değerlendirilmektedir: VDSV018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 ve LY2784544. Şu anda PV'de kullanım için ticari ad ve onay yalnızca SHCB018424 (Kyhollshsh, Lakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®), üretici No-vartis pharma AG, İsviçre) tarafından alınmıştır. Şu anda, ruksolitinib, hidroksiüreye yanıt vermeyen veya intoleransı olan PV'li hastalarda endikedir. Maksimum tolere edilebilir

ilacın dozu günde iki kez 25 mg'dır, PV için terapötik dozlar günde iki kez 10 ila 25 mg arasındadır. Tedaviye dirençli veya hidroksiüre intoleransı olmayan 222 hastada ruksolitinib ile standart tedaviyi karşılaştıran RESPONSE çalışmasında, ruksolitinib hem etkinlik hem de tolere edilebilirlik açısından önemli bir üstünlük göstermiştir. Ruxolitinib tedavisi ile hematokrit kontrolü hastaların %97'sinde 48 haftada ve %86'sında 80 haftada sağlandı. Ayrıca çoğu hastada dalakta küçülme sağlandı. Sonuç olarak, standart tedavi grubundaki hastaların %84'ü ruxolitinib'e geçmiştir. PV semptomlarının, özellikle kaşıntı, halsizlik ve terlemenin şiddeti, ruksolitinib tedavisi ile %49-100 oranında azalırken, standart tedavi ile semptomlarda değişiklik meydana gelmemiştir (-%2-%4). PI'deki ruksolitinibin yan etkileri iyi tolere edilir ve doz modifikasyonu ile kolayca kontrol edilir. Ruxolitinib, JAK2V617F allel yükünde 48 haftada %8, 96 haftada %14 ve 144 haftalık tedavide %22 oranında önemli bir azalma ile sonuçlanmıştır. Daha derin moleküler yanıtlar elde etmek için, ruksolitinib ve interferon ile kombinasyon tedavisinin etkinliğini araştırmak çekici görünmektedir.

Telomeraz inhibitörleri, kromozomların uç kısımları olan telomerlerin uzunluğunu kısaltan enzimlerin aktivitesini bloke eden ve böylece miyeloid öncülerinin proliferasyonunu normalleştiren umut verici ilaçlardır. Şu anda, bu yeni sınıfın yalnızca bir temsilcisi var - PV'de kullanım için faz II çalışmalarından geçen ilaç Imetelstat (GRN163L). Hepatotoksisite nedeniyle çalışma geçici olarak askıya alındı, ancak Kasım 2014'te kısıtlamalar kaldırıldı.

Enstitümüzde muayene edilen ve tedavi edilen 252 PV'li hastanın çoğu hidroksiüre ve analogları ile tedavi edildi - 205 hasta (%81.8), ortalama doz 0.7 g/gün idi. 43 hastada (%17.1) interferon preparatları kullanılmış, ortalama doz 8.5 milyon/hafta; 25'te merkaptopurin (%10.1). Eritrositaferez 221 hastaya (%88.9), yılda ortalama 1-8 işlem sıklığıyla (ortalama - 2.84) uygulandı. Cerrahi tedavi uygulandı

1 hastaya dalak enfarktüsü nedeniyle splenektomi yapıldı. Tedavi sonucunda %7,5'i tam yanıt elde etti; %72.6'sı kısmi yanıt verdi ve %19.8'i tedaviye yanıt vermedi.

Bir tedavi yöntemi seçme ilkeleri

Bir tedavi yöntemi seçmenin temeli, hastanın yaşı ve tromboz gelişme riskini, hastaların yaşam beklentisini ve sakatlık olasılığını belirleyen kardiyovasküler hastalıkların varlığıdır.

50 yaşın altındaki hastalar. Çoğu zaman, bu hastalarda tromboz riski düşüktür. Genellikle bu tür hastalarda ciddi klinik semptomlar yoktur ve tıbbi muayene veya diğer hastalıklar için muayene sırasında yapılan klinik analizin sonuçlarına göre bir hematoloğa yönlendirilir. Bu gruptaki PV'li hastaların yaşam beklentisini sürdürmesi, tromboz gelişimini önlemesi ve yaşam kalitesini sürdürmesi daha olasıdır. Bu tür hastalarda sitoredüktif tedavinin kullanılması, hastalığın ilerleme riskinden daha fazla uzun vadeli yan etkiler geliştirme riski ile ilişkilidir. Bu grupta, özellikle 40 yaşın altındaki hastalarda, yalnızca fazla hücre kütlesinin mekanik olarak çıkarılması (hemoekfüzyon, eritrositferez) ve antiplatelet ajanlar alarak vasküler komplikasyonların önlenmesi yöntemlerinin kullanılması genellikle haklıdır. Sitoredüktif tedavi, hastalarda kardiyovasküler patoloji veya tromboz öyküsünün yanı sıra vasküler komplikasyon semptomlarının (geçici iskemi, alt ekstremite damarlarının tromboflebiti) ortaya çıkmasıyla birlikte yetersiz etki veya hemoekfüzyon / eritrositferez toleransı varsa başlatılmalıdır. vb.), trombosit düzeyinde önemli bir artış (üç ay boyunca 1.000 x 109/l'den fazla veya 300 x 109/l'den fazla). Sitostatiklerin uzun süreli kullanımda olası lösemik etkisi dikkate alınarak, tedavinin ilk aşaması olarak 50 yaşına kadar sitoredüktif tedavi reçete edilmesi gerekiyorsa, IFN-a preparatlarının kullanılması tavsiye edilir. Bu tür hastalarda hipertrombositozun düzeltilmesi için, genç hastalarda nadiren ciddi yan etkilerin eşlik ettiği anagrelidin atanması endikedir. Bu hasta grubunda sıklıkla gebelik planlaması sorunu ortaya çıkar ve bu da aynı zamanda

IFN-a ilaçlarının seçimini daha makul hale getirir. IFN-a preparatlarına direnç ve/veya intolerans olması durumunda, ikinci tedavi seçeneği olarak hidroksiüre kullanılması tavsiye edilir. Hidroksiürenin yetersiz etkinliği ve/veya zayıf tolere edilebilirliği durumunda, Januskinaz inhibitörleri (ruxolitinib) ile tedavi yeterli görünmektedir. PV'nin yaşam beklentisi ve uzun seyri, blast transformasyonu ve postpolisitemik miyelofibroz gelişiminin önlenmesi dikkate alınarak klinik araştırma beklentileri, başta Januskinaz inhibitörleri (ruksolitinib, vb.) olmak üzere hedefe yönelik tedavi ilaçlarının kullanımı olabilir.

50-70 yaş arası hastalar. Bu gruptaki hastalar çoğunlukla orta veya yüksek tromboz gelişme riskine sahiptir ve buna göre, IFN-a ilaçlarına kıyasla daha iyi tolere edilen, çoğunlukla hidroksiüre olmak üzere kalıcı sitoredüktif tedavinin atanması lehine seçimi belirler. Kardiyovasküler patoloji ve tromboz öyküsü yoksa, ilaç tedavisi hemoekfüzyon/eritrosit-taferez ile kombine edilebilir. Kardiyak patolojisi olan ve/veya tromboz geçirmiş hastalarda, fazla hücre kütlesinin mekanik olarak çıkarılması, trombotik komplikasyon riski ile ilişkilendirilebilir. Dirençli ve /

veya hidroksiüre, IFN-a ilaçları veya Januskinaz inhibitörlerine (ruksolitinib) karşı toleranssızlık kullanılabilir.

70 yaş üstü hastalar. Bu gruptaki hastalarda sıklıkla tromboz gelişme riski yüksektir. Bu gruptaki hastaların yaşam beklentisi, hem PV'nin varlığı hem de onunla ilişkili tekrarlayan trombozların yüksek sıklığı ve geçmiş trombozların kalıntı sonuçları (kalp krizi sonrası kronik kalp yetmezliği, felç sonrası ensefalopati, vb.) ile sınırlanabilir. .). Bu yaştaki damarların belirgin aterosklerozu dikkate alındığında, sitoredüktif ilaçlar yardımıyla kan parametrelerinin (hematokrit, lökositler, trombositler) normal aralıkta (400 x 109/l'den az) kontrolü hayati önem taşır. En çok tercih edilen tedavi seçeneği hidroksiüre kullanımıdır. Yetersiz etki veya zayıf tolerans ile hedefe yönelik ilaçlar (ruxolitinib) reçete edilebilir. Hidroksiüre ayrıca diğer sitostatiklerle (merkaptopurin, busulfan, sitosar) birleştirilebilir veya değiştirilebilir. Seçilmiş hastalarda, radyoaktif fosfor verilmesi veya düşük dozlarda IFN-a preparatlarının kullanılması olasılığı düşünülebilir. PV'li hastaların tedavisi için yaş ve komorbiditeye bağlı olarak önerilen algoritma grafik biçiminde Şekil 2'de gösterilmiştir. dokuz.

Şekil 9. PV'de tedavi taktiklerinin algoritması.

TEDAVİ ETKİNLİĞİNİN İZLENMESİ VE DEĞERLENDİRİLMESİ

Maksimum verim elde etmek ve toksisiteyi kontrol etmek amacıyla tedavinin yeterli ve zamanında düzeltilmesi için hematolojik ve biyokimyasal ve gerekirse sitogenetik ve moleküler genetik parametrelerin zamanında izlenmesi gerekir.

Standart yöntemler kullanılarak terapinin etkinliğinin zamanında değerlendirilmesi, çeşitli tedavi yöntemlerinin kullanımının sonuçları hakkında doğru veriler elde etmenize ve bireyselleştirmek için terapi taktiklerini sistematik hale getirmenize olanak tanır.

komplikasyonların varlığı vb.), klinik ve laboratuvar izleme sıklığı daha yoğun olabilir. PV'li hastalarda tedavi sonuçları klinik değerlendirme, hematolojik ve moleküler genetik çalışmalara göre değerlendirilir. Şu anda, klinik deneylerde PV tedavisinin etkisini değerlendirmek için hasta semptom değerlendirmesi ve histolojik yöntem de dahil olmak üzere umut verici yöntemler öneriliyor. Değerlendirme yöntemlerine ve tümör klonunun baskılanma derecesine bağlı olarak, farklı yanıt türleri ayırt edilir: klinik-hematolojik, sitogenetik ve histolojik.

Tablo 7

PV'li hastaların dinamik muayene sıklığı

Çalışma İzleme sıklığı

Ayrıntılı genel (klinik) kan testi Tanı anında, daha sonra kan sayımına bağlı olarak üç ayda en az 1 kez veya daha sık

Biyokimyasal parametreler (bilirubin, AST, ALT, LDH, ürik asit) Tanı anında, daha sonra sitoredüktif tedavi ile en az üç ayda bir

Koagülogram (APTT, TT, INR, fibrinojen) Tanı anında, tromboz ve antikoagülan tedavi varlığında üç ayda en az 1 kez

Karaciğer, dalak büyüklüğünün belirlenmesi ile karın boşluğunun ultrasonu, portal kan akışının değerlendirilmesi Tanı anında, daha sonra yılda en az 1 kez

Miyelogram sayımı ve sitogenetik inceleme ile sternal ponksiyon Histolojik inceleme ve fibroz derecesinin değerlendirilmesi ile birlikte kemik iliği trefin biyopsisi Tanı konulduğunda, ardından lökositoz gelişimi ile, lökoformülde kayma, sitopeni

Klinik ve hematolojik yanıt, hematokrit düzeyi, dolaşım yetmezliği semptomlarının varlığı veya yokluğu, iskemi, splenomegali ve kan sayımı ile değerlendirilir. Tam veya kısmi olabilir veya olmayabilir. Klinik ve hematolojik yanıtı belirleme kriterleri tabloda verilmiştir. 8. Kan parametrelerinin (hematokrit, lökositler, trombositler), normal dalağın boyutu ve hastalığın klinik semptomlarının yokluğu ile tam bir normalleşme ile tam bir klinik ve hematolojik yanıt belirlenir.

hayır. Tam bir yanıt için kriterler tam olarak karşılanmadığında, ancak hemoeksfüzyona gerek kalmadan hematokritin normalleşmesi (eritrositaferez) veya üç veya daha fazla kriterin varlığı (lökositlerin, trombositlerin normalleşmesi), yokluğunda kısmi bir yanıt belirlenir. splenomegali ve PV'nin diğer semptomları gereklidir. Değerlendirme tam veya kısmi klinik ve hematolojik yanıta karşılık gelmediğinde tedaviye yanıt eksikliği belirtilir.

HEMATOLOJİ BÜLTENİ, Cilt XI, Sayı 1, 2015

Tablo 8

PV tedavisinde klinik ve hematolojik yanıt kriterleri

Yanıt Türü Tanımı

Tam cevap Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Kısmi yanıt Tam yanıt kriterlerini karşılamıyor Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Yanıt yok Kısmi yanıtla eşleşmeyen herhangi bir yanıt

*Mikro sirkülasyon bozuklukları, kaşıntı, baş ağrısı

Moleküler yanıt, dinamikte periferik kanın moleküler genetik çalışması sırasında değerlendirilir. Yanıt oranı

büyük ve küçük olun. Moleküler yanıt için kriterler tabloda verilmiştir. dokuz.

Tablo 9

PV tedavisinde moleküler yanıtın değerlendirilmesi

Yanıt Türü Tanımı

Tam yanıt Bir moleküler işaretleyicinin (JAK2V617F vb.) alel yükünün saptanamayan bir düzeye düşmesi

Alelik yükü olan hastalarda başlangıca göre >%50 azalma kısmi yanıt*< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >Başlangıçta >%50 alelik yükü olan hastalarda başlangıç ​​seviyesinin %25'i

Yanıt yok Tam veya kısmi yanıta karşılık gelmeyen herhangi bir yanıt

*yalnızca ilk çalışmada alelik yük seviyesi > %10 olan hastalar için kullanılabilir

Kemik iliğinin histolojik incelemesi ile trepanobiyopsi, IP hedefli ilaçlarla yeni tedavi yöntemlerinin kullanılmasıyla elde edilmesi mümkün olan histolojik yanıtı değerlendirmeyi mümkün kılar. Histolojik bir yanıtın varlığı, hastanın yaşına karşılık gelen trilinear kemik iliği hiperplazisi ve hücreselitenin yokluğunda belirtilir.

Hidroksiüre, PV tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçtır. Aynı zamanda, literatür verileri ve kendi deneyimlerimizin gösterdiği gibi, hidroksiüre tedavisi nadiren (%7-10) tam bir klinik ve hematolojik sonucun elde edilmesini sağlar.

veta. Yetersiz etkinlik ve / veya hidroksiüre intoleransı durumunda etkili bir alternatif, hastaların büyük çoğunluğunda hemoekfüzyonlardan bağımsızlığa ulaşmayı sağlayan Januskinaz inhibitörleridir (ruxolitinib). PV'li hastaları hidroksiüreden Januskinaz inhibitörleri ile tedaviye transfer etme ihtiyacının endikasyonlarını belirlemek için, Avrupa Lösemi Tanı ve Tedavi Örgütü (ELN), hastalarda hidroksiürenin etkisizliğini (direnci) ve intoleransını belirlemek için kriterler geliştirdi. PV ile, Tabloda sunulmuştur. on

Tablo 10

PV'li hastalarda etkisizlik (direnç) ve hidroksiüre intoleransı kriterleri

Hayır. Tanım

1. Hematokrit seviyesini korumak için hemoekfüzyon (eritrositferez) ihtiyacı< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. En az 2 g/gün dozda hidroksiüre ile 3 aylık tedaviden sonra kontrolsüz miyeloproliferasyon (trombosit > 400 x 109/l, lökosit > 10 x 109/l) VEYA

3. Masif splenomegali palpasyonda %50'den fazla azaltılamaması VEYA En az 2 g/gün dozda hidroksiüre ile 3 aylık tedaviden sonra splenomegali ile ilişkili semptomların tamamen çözülememesi VEYA

4. Mutlak nötrofil sayısı< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Hidroksiürenin herhangi bir dozunda deri ve mukoza lezyonları, gastrointestinal semptomlar, pnömonit veya ateş gibi hidroksiüre ile ilişkili bacak ülserlerinin veya diğer kabul edilemez hematolojik olmayan toksisitenin varlığı

POLİSİTEMİ VERA KOMPLİKASYONLARI VE TEDAVİSİNİN TAKTİKLERİ

PV'nin seyri şu nedenlerle komplike olabilir: tromboz ve tromboembolizm gelişimi, kanama, sekonder postpolisitemik miyelofibroz,

TROMBOZ VE TROMBOLİYA

PV'nin ana riskleri, aşırı kan hücresi kütlesinin birikmesiyle ilişkilidir, bu da tromboz riskinde ve kardiyak patolojinin tezahürlerinde önemli bir artışa yol açar. Her yıl PV'li hastaların %1.8-10.9'unda klinik olarak anlamlı tromboz gelişir. PV'de tromboz için istatistiksel olarak anlamlı risk faktörleri, yüksek hematokrit ve lökosit seviyeleri, 60 yaş üstü ve tromboz öyküsüdür. Antiplatelet ajanlar - asetilsalisilik asit veya analogları reçete edilerek trombozun önlenmesi, en az bir risk faktörünün varlığında PV'li tüm hastalar için endikedir. PV'de tromboz riskini azaltmanın etkili bir yolu, Januskinaz inhibitörlerinin, özellikle ruxolitinib'in kullanılmasıdır. RESPONSE çalışmasında, ruksolitinib, majör tromboz ve kardiyovasküler olaylardan ölüm olasılığını olağan klinik uygulamaya kıyasla %45 oranında azaltmıştır. Tromboz meydana geldikten sonra ikincil önleme, kan sayımlarının normalleşmesine indirgenir.

sitoredüktif tedavi ve endikasyonlara göre reçete yazma, pıhtılaşma sisteminin hedef göstergelerinin elde edilmesiyle doğrudan ve dolaylı antikoagülanlarla antikoagülan tedavi. Kural olarak, akut trombotik komplikasyonlar döneminde, daha sonra INR'nin terapötik seviyesini 2.0-3.0 içinde korurken, antiplatelet ajanlarla kombinasyon halinde warfarin ile değiştirilebilen düşük moleküler ağırlıklı heparinler reçete edilir.

Karın damarlarının trombozu. Olağandışı yerlerde, özellikle abdominal damarlarda tromboz gelişimi, sıklıkla PV'nin ilk belirtisi olabilir ve bu tür hastalarda KBH'yi ekarte etmek için bir tarama çalışması gerektirir. Bu trombozlar, Bud-Chiari sendromu ve subhepatik sarılık ile hepatik ven tıkanıklığının gelişmesi dahil olmak üzere ciddi sonuçlara yol açabilir. Acil tedavi, transjuguler portosistemik vasküler şant yerleştirilmesini, stentli anjiyoplasti, porto-kaval vasküler anastomozların yerleştirilmesini, istisnai durumlarda transplantasyonu içerebilir.

karaciğer tasyonu. Akut fazda abdominal tromboz varlığında, heparin veya düşük moleküler ağırlıklı analoglarının atanması gerekir. Daha sonra ömür boyu tedavi endikedir.

hedef hematokrit seviyesini normal aralıkta ve trombositleri 400 x 109/l'den az tutarken hidroksiüre ile sitoredüksiyon ile kombinasyon halinde antikoagülanlar.

KANAMA

Hemorajik sendrom, daha sık olarak 1500 x 109/l'den fazla olan şiddetli trombositozlu PV'nin seyrini karmaşıklaştırabilir ve sekonder von Willebrand sendromuna bağlı olabilir. Bu fenomen, aşırı miktarda trombosit üzerinde emilimlerinden dolayı von Willebrand faktör multimerlerinin tüketiminden kaynaklanmaktadır. Trombosit seviyesi normalleştiğinde, serbest faktörün konsantrasyonu geri yüklenir ve hemorajik sendrom rahatlar. Hipertrombositozlu PV'li hastalarda kanama, antiagregan ve/veya antikoagülan alırken daha belirgin olabilir. PV'li hastalarda kanama öyküsü veya hemorajik sendrom riski olan durumlar (mide ve duodenum peptik ülseri, yemek borusunun varisli damarları) varsa hemorajik hastalığın önlenmesi için

sendromunda, trombositoz arka planına karşı antiplatelet ajanlar ve antikoagülanlar reçete etmekten kaçınmak ve sitoredüktif tedavi kullanarak kan parametrelerini normalleştirerek tromboz ve kanama risklerinde bir azalma elde etmek tavsiye edilir. PV'de hemorajik epizodların tedavisi öncelikle antiplatelet ve antikoagülan ilaçların kesilmesinden ve en yaygın olarak hidroksiüre ile trombositlerin düşürülmesinden oluşur. Hemostatik olarak, traneksamik asit (1 g her 6-8 saatte bir) ve desmopressin (0.3 μg / kg / gün) reçete etmek mümkündür. Von Willebrand faktörünün fonksiyonel eksikliğini telafi etmek için, içeriği (kriyopresipitat, taze donmuş plazma) veya sentetik pıhtılaşma faktörleri (faktör VII ile kombinasyon halinde von Willebrand faktörü, vb.) ile hemokomponentlerin transfüzyonları gerçekleştirilir.

CİLT KAŞINMASI

Suyla cilt temasından sonra kötüleşen kaşıntılı cilt, PV'nin tipik bir belirtisidir. Bazı hastalarda kaşıntının şiddeti dayanılmazdır, ciddi endişelere neden olur ve yaşam kalitesini düşürür. Kaşıntının patogenezi tam olarak açık değildir, oluşumunun cildin doku bazofilleri tarafından inflamatuar mediatörlerin aktivasyonu ve salınımı ile ilişkili olduğuna inanılmaktadır. PV'de kaşıntı yönetimi genellikle zordur. Semptomatik amaçlar için antihistaminikler kullanılır.

siproheptadin (Peritol®) veya hidroksizin (Atarax®), antidepresanlar (paroxetine-Rexetin®) veya cildin ultraviyole ışınlaması ile psoralen gibi sakinleştiriciler. Pegile olanlar da dahil olmak üzere IFN-a preparatları, kaşıntı üzerinde patojenetik bir etkiye sahip olabilir. RESPONSE çalışmasında ruk-solitinib kullanımı ile hastaların neredeyse tamamında (%97) kaşıntı şiddetinde anlamlı bir azalma gözlenmiştir.

İKİNCİL POSTPOLİSİTEMİK MİYELOFİBROZİS

Total kemik iliği hiperplazisinden sonra PV'de hematopoietik hücrelerin uzun süreli proliferasyonu, fibrozise ve aktif kemik iliğinin retikülin ve kollajen lifleri ile değiştirilmesine ve ardından osteoskleroza - sekonder postpolisitemik miyelofibroz gelişimine yol açar. Post-polisitemik miyelofibrozda sonuç olasılığı yılda yaklaşık %0.5'tir. geliştirme ile

sekonder miyelofibroz, yeni sendromların eklenmesi gözlenebilir: tümör zehirlenmesi, ekstramedüller proliferasyon, anemi, enfeksiyöz komplikasyonlar, hemorajik sendrom.

Tümör zehirlenmesi. Tümör intoksikasyonu belirtileri (ateş, aşırı terleme ve kilo kaybı) günlük yaşamda kısıtlamalara ve kötüleşmeye neden olur.

hastaların yaşam kalitesini iyileştirmek. Hidroksiüre formundaki geleneksel tedavi, kural olarak, tümör zehirlenmesinin şiddetinde bir miktar azalmaya yol açar, ancak onu tamamen durdurmaz. Glukokortikoidlerin ve immünomodülatörlerin yanı sıra, hastaların önemli bir kısmında sitokin salgılama bozukluklarında bir azalmaya ve durumlarında bir iyileşmeye yol açan kombinasyonlarının kullanımı büyük bir etkiye sahiptir. Şu anda, proinflamatuar sitokinlerin seviyesini etkileyen en etkili ilaçlar, tedavinin etkisini ruksolitinib ve standart tedavilerle karşılaştıran COMFORT-II çalışmasıyla doğrulanan Januskinaz inhibitörleridir. Ruxolitinib grubunda, zehirlenme semptomlarının şiddetinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ve yaşam kalitesi göstergelerinde iyileşme elde edilirken, standart tedavi bu göstergeleri önemli ölçüde etkilemedi.

ekstramedüller proliferasyon Miyelofibroz ile hematopoez odakları, hematopoez organlarının dışında gelişebilir. Karaciğer ve dalağa ek olarak, peritonda asit gelişimi ile ekstramedüller hematopoez odakları, pulmoner hipertansiyon ve eksüdatif plörezi oluşumu ile akciğerler, altta yatan organ ve damarların genişlemesi ve sıkışması ile lenf düğümleri, torasik ve lomber omuriliğin olası sıkışması ile omurga, sinir gövdelerinin sıkışması ve nöropatik ağrı ile uzuvlar. Ekstra medüller hematopoez alanlarının görünümüne, organın yapısındaki hasar ve vasküler kan akışının ihlali (portal hipertansiyon, eksüdatif plörezi ve asit) eşlik eder. Asemptomatik ekstramedüller hematopoez odaklarının varlığı, sistemik tedavinin eklenmesini gerektirmez. Bu komplikasyonların önlenmesi ve patogenetik tedavisinin en etkili yolu, glukokortikoidler ve Januskinaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde immünomodülatörler olabilir. Ekstramedüller lezyonlarla ilişkili lokal klinik semptomların varlığı, düşük dozlarda (tek doz 1 Gy, kurs dozu 10 Gy) lokal radyasyon tedavisinin bir göstergesidir. Boşluklarda sıvı birikmesi ile plöredez ile plevral ponksiyon ve parasentez yapmak mümkündür. Ekstramedüller hematopoez nedeniyle dalağın büyümesi

miyelofibrozisin en sık görülen belirtilerinden biridir ve hastaların tedavisinde önemli bir sorun olabilir. Artış ve şişkinlik, erken doyma ve karın ağrısı şeklinde fiziksel semptomlara ek olarak, splenomegali dalak enfarktüsü gelişimine, karın organlarında kompresyona ve portal hipertansiyona yol açabilir. Önemli miktarda kanın sekestrasyonu nedeniyle hipersplenizm sendromu, otoimmünizasyonun gelişmesi sitopenilerin şiddetinde bir artışa yol açar. Splenomegali ilaçlarla veya ameliyatla tedavi edilebilir. Dalağın boyutunda bir azalmaya yol açabilen en yaygın olarak kullanılan hidroksiüre, ancak hemen hemen tüm hastalarda splenomegalide önemli ve kalıcı bir azalmaya yol açan Januskinaz inhibitörlerinin (ruxolitinib) kullanımı çok daha etkilidir. Splenektomi, ilaç tedavisinin etkisiz olduğu veya yetersiz tolere edildiği durumlarda tıbbi tedaviye bir alternatiftir. Dalağın çıkarılması için endikasyonlar masif splenomegali, kaşeksi, yemek borusu ve midenin varisli damarlarının varlığı ile portal hipertansiyon, transfüzyon bağımlılığı ile anemidir. Ancak dalak büyümesi, portal hipertansiyon varlığı, eşlik eden sitopeniler ve hemostaz bozuklukları ameliyatın gerçekleştirilmesinde önemli zorluklara neden olmakta ve hastaların %3050'sinde postoperatif komplikasyonlara ve %5-10'unda ölüme yol açmaktadır. Dalak bölgesine radyasyon tedavisi, hastalarda dalağın klinik semptomlarını ve boyutunu orta derecede azaltabilir ve ilaç tedavisinin etkisiz olduğu ve splenektominin imkansız olduğu veya reddedildiği durumlarda kullanılır. Radyasyon tedavisinin terapötik etkisi, patolojik semptomların tamamen ortadan kaldırılmasına yol açmaz, kararsızdır ve sadece birkaç ay sürer. Işınlama, bir kural olarak, hastaların yaklaşık %10-15'inde ölüme neden olan sitopenilerin artmasına neden olur. Aynı zamanda, radyasyon tedavisi lokal fibrozisin gelişmesine ve periton ve komşu organlarla yapışıklıkların oluşmasına yol açar, bu da daha sonra splenektomiyi teknik olarak son derece zorlaştırır.

Anemi. Miyelofibrozun en sık görülen komplikasyonlarından biri, genellikle hastalığın başlangıcında gözlenen ve hastanın bir hematologu ziyaret etmesi ve PMF tanısı koyması için bir neden olarak hizmet eden anemidir. Anemiyi düzeltmek için

eksikliği gidermek ve yaşamı tehdit eden durumları önlemek için genellikle kırmızı kan hücresi transfüzyonlarına başvurmak gerekir. PMF'deki anemi, polietiyolojik bir yapıya sahip olabilir ve diğer şeylerin yanı sıra, eşlik eden patolojinin yanı sıra vitamin ve mikro element eksikliğinin bir sonucu olabilir. Anemiyi düzeltmek için, yetersiz üretimi durumunda demir eksikliği, vitaminler, eritropoietin preparatlarının tanıtılması konusunda kapsamlı bir inceleme ve düzeltme yapılması gerekir. Splenomegali ve hipersplenizm sendromu varlığında splenektomi sonrası hemoglobinde orta derecede artış gözlenebilir.

bulaşıcı komplikasyonlar. Bazen sekonder miyelofibrozisin belirtileri olan lökopeni ve nötropeni, enfeksiyöz komplikasyon insidansında artışa neden olur. Miyelofibrozlu hastalarda bulaşıcı süreçler, ikincil immün yetmezlikten kaynaklanır ve sıklıkla atipik olarak ilerler. Enfeksiyöz komplikasyonların teşhisi, organların yapısının görselleştirilmesi (radyasyon teşhisi ve endoskopi yöntemleri) ve patojeni tanımlamak için materyal toplanması dahil olmak üzere kapsamlı bir topikal çalışma ile olası bir enfeksiyon odağının tanımlanması ile kapsamlı bir öykü alınmasına dayanır. (yıkamalar, biyolojik sıvıların incelenmesi vb.). Patojenin tanımlanmasından önce, hastalara, sıklıkla kombine immün yetmezliğin varlığından dolayı, maksimum dozlarda enfeksiyöz patojenlerin tüm spektrumunu kapsayan antibiyotikler kullanılarak ampirik antibiyotik tedavisi verilmelidir. Etki yetersizse, antibiyotiklere duyarlılıkla ilgili klinik veriler ve mikroflora çalışmalarının sonuçları dikkate alınarak diğer antibiyotikleri veya bunların kombinasyonlarını reçete etmek gerekir. Patojeni tanımladıktan ve bireysel duyarlılığını belirledikten sonra, en etkili ilaç seçilerek antibiyotik tedavisi rasyonelleştirilmelidir.

Nötropeni arka planında ortaya çıkan bulaşıcı komplikasyonlar ile kullanmak mümkündür.

5 mcg/kg/gün G-CSF'nin yanı sıra 3-5 gün boyunca 0.2-0.5 g/kg dozlarında insan immünoglobulini ve ilaç duyarlılığını detoksifiye etmek ve iyileştirmek için plazmaferez.

Trombositopeni ve hemorajik sendrom. Post-trombositik miyelofibrozda trombositopeni, şiddetli kemik iliği fibrozu ve hematopoez tükenmesi varlığında ortaya çıkabilir. Kanama gelişimine belirli bir katkı, ekstramedüller hematopoez ve portal hipertansiyon odakları tarafından parankime verilen hasar nedeniyle karaciğer tarafından pıhtılaşma faktörlerinin bozulmuş üretimi ile ilişkili ikincil koagülopati tarafından da yapılır. Trombositopeni için terapötik taktikler, trombositopeninin nedenini ortadan kaldırmayı ve hemorajik sendromu önlemeyi amaçlamalıdır. Trombositopeninin nedenleri, trombosit üretimindeki azalma ve bunların artan yıkımı olabilir. Komplikasyonların önlenmesi, C vitamini, rutin, sodyum etamsilat reçete ederek ve risk faktörlerini ortadan kaldırarak damar duvarının durumunu iyileştirmeyi amaçlamalıdır - venöz basıncı normalleştirir (beta-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, vasküler baypas ile portal hipertansiyonun azaltılması), mukozal önleme hasar (burun mukozasının nemlendirilmesi, ülser oluşumunun önlenmesi için sekretolitikler, hemoroidal venöz düğümlerin lokal tedavisi). Trombosit konsantresinin transfüzyonu kısa süreli bir etkiye sahiptir ve sadece hemorajik sendromun varlığında veya yüksek kanama riskinde tavsiye edilir, ayrıca çoklu transfüzyonlarda otoimmünizasyon nedeniyle transfüzyonlara direnç gelişebilir. DIC'yi ve hemostazın plazma bağlantısı bozukluklarını düzeltmek için, taze donmuş plazmanın yeterli dozlarda transfüzyonu ve rekombinant pıhtılaşma faktörlerinin eklenmesi de kullanılır.

ŞOK DÖNÜŞÜM

Genetik kararsızlığa sahip bir IP tümör klonunun uzun süreli proliferasyonu, ek mutasyonların birikmesine ve hastalığın terminal aşamasının gelişmesine yol açabilir - patlama dönüşümü. ilerici

Patlama dönüşümü aşamasında hastalığın insidansı, hastalığın ilk 5 yılında yıllık toplam hasta sayısının% 0.34'ü olasılıkla gözlenir ve hastalık süresi 10'dan fazla olan yıllık% 1.1'e yükselir. yıllar.

Hastalığın başlangıcından bir patlama krizine dönüşümün gelişmesine kadar geçen süre, birkaç yıldan on yıla kadar önemli ölçüde değişebilir. Patlama dönüşümünün gelişiminin zamanlamasındaki fark, hastalığın heterojenliğinden ve ayrıca hastalığın başlangıcının zamanlamasının belirlenmesindeki yanlışlıktan kaynaklanmaktadır. Oluşma mekanizmalarının yetersiz bilgisi nedeniyle, hastalığın patlama krizini önlemenin kanıtlanmış araçları henüz geliştirilmemiştir. PMF tedavisindeki çalışmalarda bu etkiyi gösteren Ruxolitinib, patlama dönüşüm oranını azaltmanın umut verici bir yolu olabilir.

Patlama dönüşümünün gelişmesiyle prognoz olumsuzdur, medyan sağkalım birkaç aydır. Terapi taktikleri, hastaların yaşına ve eşlik edenlere göre belirlenir.

mevcut patoloji. Genel somatik durumu korunmuş hastalarda, hastaların küçük bir kısmında geçici etki yaratan akut lösemi tedavi rejimlerine göre kür kemoterapisi uygulanmaya çalışılabilir. Yaşam beklentisini artırmak için indüksiyon kemoterapisinin etkisi sağlandığında allo-TKM yapmak mümkündür. PV'nin önemli komorbiditesi ve trombotik komplikasyonları olan yaşlı hastalar için, kısıtlayıcı palyatif monokemoterapi yapılması ve düşük dozlarda glukokortikoid reçete edilmesi tavsiye edilir. Bu önlemler, hastanın yaşam kalitesini iyileştirmek için tümör büyümesini engellemeyi ve komplikasyonları (hemokomponentlerin transfüzyonu, enfeksiyöz komplikasyonların tedavisi, vb.) durdurmayı amaçlar.

IP'DE SEÇİLMİŞ KLİNİK DURUMLAR

GEBELİK

Moleküler genetik belirteçlerin (JAK2V611F) belirlenmesinin geniş uygulamaya girmesi, PV'li genç hastaların önemli bir bölümünü tanımlamayı mümkün kılmıştır. PV'de kan reolojisinin ihlali, plasental kan akışının mikrosirkülasyon patolojisine yol açar ve hamileliğin seyrini zorlaştırır. PV'li hastalarda gebelik genellikle düşük, erken düşükler, plasental yetmezlik, gelişimsel gecikme, preeklampsi ve venöz tromboz ile komplikedir, özellikle doğum sonrası dönemde, daha sık tromboz öyküsü olan hastalarda da gözlenebilir. Gebelikte tromboz gelişme riski %3-5'tir. PV'li bir hastada hamilelik sırasında, öncelikle tromboz öyküsünün varlığı veya yokluğu, önceki gebeliklerin düşüklüğüne bağlı olarak gebelik komplikasyon riskini belirlemek gerekir.

Preeklampsi riski taşıyan hamile kadınlarda asetilsalisilik asit kullanımı çok merkezli büyük bir çalışmada analiz edilmiş ve güvenli bulunmuş ve önlenmesi için önerilmiştir. Fraksiyone olmayan formda ve düşük moleküler ağırlıklı heparin kullanımı

log olumlu bir kullanım deneyimine sahiptir ve özellikle hamileliğin son haftalarında ve doğumdan sonraki 4-6 hafta içinde önerilir. Doğum sırasında artan kan kaybını önlemek için heparin uygulamasına beklenen doğumdan 12 saat önce ara verilmesi ve doğumdan sonraki gün devam edilmesi önerilir.

Hemoeksfüzyon (eritrositaferez) ve sitoredüktif tedavi, tromboz öyküsü varlığında, ayrıca tekrarlayan düşük ve fetal büyüme geriliğinde önerilir. Kanıtlanmış bir teratojenik etkinin varlığı nedeniyle hamilelik sırasında hidroksiüre kullanımı önerilmez. Anagrelid plasentayı geçebilir, fetal gelişim üzerindeki etkisi bilinmemektedir, bu nedenle hamilelik sırasında kullanılması önerilmez. Gebe PI'lerde sitoredüksiyon için en güvenli ilaç seçeneği IFN-a preparatlarıdır. Hem PV komplikasyon riskini hem de gebelik komplikasyonlarını azaltmak için az sayıda vakada kullanımı bildirilmiştir. Genel olarak, KBH'li hastalarda gebelik yönetimine yönelik öneriler Tablo'da verilmiştir. on bir.

Tablo 11

KBH'li hastalarda gebelik yönetimi stratejisi

Gebelik Tedavisi Riski

Düşük risk Hematokriti %45'in altında veya 2. trimester hematokritinde koruyun; antiplatelet ajanlar (düşük dozlarda asetilsalisilik asit veya intolerans için diğer ilaçlar); 6 hafta boyunca doğumdan sonra düşük moleküler ağırlıklı heparinler

Yüksek risk* Düşük riskli müdahaleler, desteklenir: Ciddi tromboz veya ciddi gebelik komplikasyonları öyküsü varsa: gebelik boyunca düşük moleküler ağırlıklı heparinler. Trombosit seviyesi 1500 x 109/l'den fazla ise interferon alfa atanması. Kanama öyküsü varsa: interferon kullanın, asetilsalisilik asit reçete etmekten kaçının.

*yüksek gebelik riski belirtileri: venöz veya arteriyel tromboz öyküsü, CKD ile ilişkili kanama, önceki gebelik komplikasyonları (tekrarlayan erken düşük, intrauterin büyüme geriliği, plasental işlev bozukluğu, düşükler, erken doğum, şiddetli preeklampsi, şiddetli doğum veya doğum sonrası kan kaybı), hipertrombositoz 1500 x 109/l'den fazla

PV'Lİ HASTALARDA CERRAHİ MÜDAHALELER

PV'nin varlığı cerrahi müdahaleler sırasında komplikasyon riskini artırır: tromboza bağlı ölüm %7,7, kanamaya bağlı ölüm %7,3 ve cerrahi ölüm %1.6'dır. PV'li tüm hastalarda cerrahi müdahaleler planlanırken, hemoekfüzyonlar (eritrositaferez ve trombositferez) ve/veya sitoredüktif tedavi kullanılarak hematokrit ve trombosit sayısının önceden normalleştirilmesi tavsiye edilir. Ameliyattan 7-10 gün önce, antiplatelet ajanların ve sitoredüktif ilaçların planlı iptali. PV'si 12'nin üzerinde olan tüm hastalar için

ameliyattan saatler önce ve ameliyat sonrası dönemde, düşük moleküler ağırlıklı heparinlerin profilaktik olarak uygulanması önerilir. PV'de hem trombotik hem de hemorajik komplikasyon riskinin artması göz önüne alındığında, antiplatelet ajanlar ve sitoredüktif tedavi, stabil hemostaz ile ve cerrahi yaralar iyileştikten sonra mümkün olan en kısa sürede yeniden başlatılır. Ameliyat sonrası dönemde riskleri ortadan kaldırmak ve komplikasyonların zamanında düzeltilmesi için, günlük kan sayımlarının izlenmesi ile hastanın yatarak gözlemlenmesi tavsiye edilir.

ÇÖZÜM

Son yıllarda, PV patogenezinin moleküler genetik mekanizmalarının deşifre edilmesinde önemli ilerlemeler kaydedilmiş ve JAK-STAT sinyal yolunun rolü ortaya konmuştur. Teşhis kalitesi önemli ölçüde iyileştirildi, hastalık için yeni tanı kriterleri, tedaviye yanıtın izlenmesi ve değerlendirilmesi oluşturuldu. Şu anda, yönlendirilmiş patojenetik tedavi için moleküler hedefler tanımlanmış ve kanıtlar elde edilmiştir.

PV tedavisi için yeni bir hedefli ilaç sınıfının etkinlik ve güvenliğinin kanıtı.

Hastalığın tipik seyri, mikrodolaşım bozukluklarının semptomlarının başlangıcı ile ilişkilidir. Hastalığın tanımlanması, önleyici bir muayene sırasında veya tromboz ve tromboembolizm sonrasında kanın klinik analizindeki sapmalar hakkında bir hematoloğa başvururken ortaya çıkar.

PV tanısı, klinik veriler ile laboratuvar ve enstrümantal çalışmaların sonuçlarının bir kombinasyonu temelinde konur. Hastalığın moleküler genetik patogenezinin deşifre edilmesi ve JAK2 genindeki mutasyonların belirlenmesinin uygulamaya konulması tanının doğruluğunu önemli ölçüde artırmıştır. Tanıyı doğrulamak için, PV'nin tanı ve tedavisine ilişkin uluslararası bir çalışma grubu, DSÖ onayı için yeni tanı kriterleri geliştirmiştir.

Vasküler komplikasyonların ve hematokrit seviyelerinin önlenmesi ile zamanında tanı ve yeterli tedavi ile hastalığın belirtileri uzun yıllar hastaları rahatsız etmeyebilir. Tromboz için ana risk faktörleri yaş ve tromboz öyküsüdür. Hastalığın uzun seyri ile bazı hastalarda ikincil postpolisitemik miyelofibrozis veya blast transformasyonu fazına ilerleme olabilir.

Şu anda PI tedavisinin amacı, hastaların yaşam kalitesini iyileştirmek için hastalığın ilerlemesini kontrol altına almak ve semptomlarını hafifletmektir. Tedaviye doğru yaklaşım ve sonuçlarının izlenmesi ile PV'li hastaların yaşam beklentisi popülasyondan farklı olmamalıdır. PV'li hastaların tedavisi, yanıtları değerlendirmek için standart kriterlere göre sonuçları izlenerek bir hematolog gözetiminde gerçekleştirilmelidir. Tedavi yönteminin seçimi, belirli bir hasta için tedavinin olası yararları ve yan etkilerinin risklerinin değerlendirilmesine dayanmalıdır.

PV'nin patogenezi hakkında elde edilen yeni veriler, önceki tedaviye dirençle bile yüksek etkinlik ve güvenlik gösteren yeni ilaç sınıflarının (Janus kinaz inhibitörleri) tedavisinin geliştirilmesi ve uygulamaya sokulması için temel oluşturdu.

EDEBİYAT

1. Abdulkadirov K.M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S. Primer miyelofibrozun teşhis kriterleri ve modern tedavi yöntemleri.

2. Bessmeltsev S.S., Zamotina T.B. Ekokardiyografiye göre polisitemi veralı hastalarda eritrositaferezin sol kalbin durumuna etkisi // Clinical Medicine.- 1995.- No. 4.- S. 80-82.

3. Guseva S.A., Bessmeltsev S.S., Abdulkadirov K.M., Goncharov Ya.

4. Demidova A.V., Kotsyubinsky N.N., Mazurov V. I. Eritremi ve ikincil eritrositoz - St. Petersburg: SPbMAPO yayınevi, 2001. - 228 s.

5. Beyaz Kan Hücresi Büyüme Faktörlerinin Kullanımına İlişkin ASCO Uygulama Kılavuzu Önerilerinin 2006 Güncellemesi: Kılavuz Özeti // Onkoloji Uygulaması Dergisi.- 2006.- Cilt. 2, No. 4.- S. 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [elektronik kaynak] (29.01.2015 tarihinde erişildi).

7. Amitrano L., Guardascione M.A., Ames P.R.J. ve diğerleri Miyeloproliferatif bozukluklarda trombofilik genotipler, doğal antikoagülanlar ve plazma homosistein: Splanknik ven trombozu ve arter hastalığı ile ilişki // American Journal of Hematology.- 2003.- Cilt. 72, No. 2.- S. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J.L., Caulier M.T. ve diğerleri. Polisitemi vera'yı takiben miyelofibrozda karyotipik anormallikler // Kanser Genetiği ve Sitogenetik.- Cilt. 140, N 2.- S. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Polisitemi verada karyotip ve moleküler sitogenetik çalışmalar // Curr Hematol Rep.- 2005.- Cilt. 4, N 3.- S. 224-229.

10. Öfke B., Haug U., Seidler R. ve diğerleri. Polisitemi vera. 141 hastanın klinik çalışması // Blut.- 1989.- Cilt. 59, No. 6.- S. 493-500.

11. Öfke B.R., Seifried E., Scheppach J. ve diğerleri. Kronik miyeloproliferatif hastalıklarda Budd-chiari sendromu ve diğer karın damarlarının trombozu // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Cilt. 67, No. 16.- S. 818-825.

12. Ania B.J., Suman V.J., Sobell J.L. et al. Olmsted ilçesi, Minnesota sakinleri arasında polisitemi vera insidansındaki eğilimler, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, No. 2.- S. 89-93.

13. Askie L.M., Duley L., Henderson-Smart D.J. ve diğerleri Preeklampsinin önlenmesi için antiplatelet ajanlar: bireysel hasta verilerinin meta-analizi // The Lancet.- Vol. 369, N 9575.- S. 1791-1798.

14. Baden L. R. Profilaktik Antimikrobiyal Ajanlar ve Zindeliğin Önemi // New England Tıp Dergisi 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G.M., Leibundgut E.O., Ayran C. et al. Imetelstat, Esansiyel Trombositemili (ET) Hastalarda Önceki Tedaviye Dirençli veya Toleranslı Olmayan Önemli Hematolojik ve Moleküler Yanıtları Hızla İndükler ve Sürdürür: Ön Faz II Sonuçları // ASH Yıllık Toplantı Özetleri.- 2012.- Cilt. 120, No. 21.- S. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. ve diğerleri. Philadelphia-Negatif Klasik Miyeloproliferatif Neoplazmalar: Avrupa LeukemiaNet'ten Kritik Kavramlar ve Yönetim Önerileri // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Cilt. 29, No. 6.- S. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. ve diğerleri. Esansiyel trombositemi ve polisitemi verada iltihaplanma ve tromboz: C-reaktif protein ve pentraksinin farklı rolü 3 // Haematologica.- 2011.- Cilt. 96, N 2.- S. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. ve diğerleri. 101 miyeloproliferatif bozukluk vakasında trombohemorajik komplikasyonlar: Trombosit sayısı ve işlevi ile ilişki // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Cilt. 19, No. 11.- S. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Polisitemi vera ve esansiyel trombositemide sitoredüktif tedavi endikasyonları // Hematoloji.- 2003.- S. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. ve diğerleri. Esansiyel trombositemi ve polisitemi vera için yanıt kriterleri: bir Avrupa LeukemiaNet konsensüs konferansının sonucu // Blood.- 2009.- Cilt. 113, No. 20.- S. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. ve diğerleri. Polisitemi vera ve esansiyel trombositemi için gözden geçirilmiş yanıt kriterleri: bir ELN ve IWG-MRT fikir birliği projesi // Blood.- 2013.- Cilt. 121, No. 23.- S. 4778-4781.

22. Baxter E.J., Scott L.M., Campbell P.J. ve diğerleri. İnsan miyeloproliferatif bozukluklarında tirozin kinaz JAK2'nin kazanılmış mutasyonu // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464.- S. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. ve diğerleri. Esansiyel trombositemiler. Klinik evrimsel ve biyolojik veriler // Cancer.- 1986.- Vol. 58, No. 11.- S. 2440-2447.

24. Berk P.D., Goldberg J.D., Silverstein M.N. et al. Klorambusil Tedavisiyle İlişkili Polisitemi Vera'da Akut Lösemi İnsidansının Artması // New England Journal of Medicine.- 1981.- Cilt. 304, No. 8.- S. 441-447.

25. Berlin N. Polisitemilerin teşhisi ve sınıflandırılması // Semin Hematol.- 1975.- Cilt. 12.- S. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Esansiyel trombositemide majör vasküler komplikasyonlar: 148 hastalık bir seride öngörücü faktörlerin bir çalışması // Lösemi.- 1999.- Cilt. 13.- S. 150-154.

27. Björn M.E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Ruxolitinib ve Peg-Interferon Alpha-2a ile Kombinasyon Tedavisi Sırasında İleri Polisitemi Vera (PV) Hastasında JAK2 V617F Alel Yükünün Hızlı Temizlenmesi // Blood.- 2013.- Vol. 122, No. 21.- S. 5241-5241.

28. Björn M.E., de Stricker K., Kjsr L. et al. İnterferon ve JAK1-2 inhibitörü ile kombinasyon tedavisi uygulanabilir: Polisitemi verada JAK2V617F-alel yükünde hızlı azalma ile konsept kanıtı // Lösemi Araştırma Raporları.- 2014.- Cilt. 3, N 2.- S. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Yüksek Trombosit Sayımı Olan Hastalarda Edinilmiş von Willebrand Hastalığı // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Cilt. 23, No. 05.- S. 425-431.

30. Budde U., Scharf R.E., Franke P. ve diğerleri. Plazmada anormal von Willebrand faktör multimer dağılımının bir nedeni olarak yüksek trombosit sayısı // Blood.- 1993.- Vol. 82, N6.- S. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. ve diğerleri Yetişkin "idiyopatik" ekstrahepatik venöz tromboz // Sindirim Hastalıkları ve Bilimleri.- 1992.- Cilt. 37, N 3.- S. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Klasik BCR// ABL-negatif miyeloproliferatif bozukluklarda yaşam beklentisi ve prognostik faktörler // Lösemi.- 2008.- Cilt. 22, No. 5.- S. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A.M., Kiladjian J.-J. ve diğerleri. ruxolitinib ile miyelofibroz için mevcut en iyi tedaviyi karşılaştıran bir faz 3 çalışması olan COMFORT-II'den üç yıllık etkinlik, güvenlik ve sağkalım bulguları // Blood.- 2013.- Cilt. 122, No. 25.- S. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Miyeloproliferatif neoplazmada JAK2 inhibitörleriyle ilgili güncelleme // Hematolojide Terapötik Gelişmeler.- 2011.- Cilt. 2, N2.-P.61-71.

35. Cho S.Y., Xu M., Roboz J. et al. Myeloproliferative Neoplazmlarda CD34+ Hücre Göçü Üzerinde CXCL12 İşlemesinin Etkisi // Cancer Research.- 2010.- Cilt. 70, N 8.- S. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Esansiyel trombositemide trombotik ve hemorajik komplikasyonlar. 103 hastanın retrospektif bir çalışması // Cancer.- 1991.- Vol. 67, No. 11.- S. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. ve diğerleri. İnsan JAK2'sinin genomik organizasyonu ve lösemide JH2 alanının mutasyon analizi // Sitogenetik ve Genom Araştırması.- 1999.- Cilt. 85, N 3-4.- S. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Esansiyel Trombositemili ve Yüksek Tromboz Riski Olan Hastalar için Hidroksiüre // New England Journal of Medicine.- 1995.- Cilt. 332, No. 17.- S. 1132-1137.

39. Dameshek W. Editoryal: Miyeloproliferatif Sendromlar Üzerine Bazı Spekülasyonlar // Blood.- 1951.- N 6.- S.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V.D. ve diğerleri. Myeloid Kanserlerde TET2'de Mutasyon // New England Journal of Medicine.- 2009.- Cilt. 360, N22.-P. 2289-2301.

41. Denninger M.- H., Chai "t Y., Casadevall N. ve diğerleri. Yetişkinlerde portal veya hepatik ven trombozunun nedeni: Çoklu eşzamanlı faktörlerin rolü // Hepatology.- 2000.- Cilt 31, N 3.- S. 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Polisitemi verada tromboz ve kanama ve esansiyel trombositemi // British Journal of Hematology.- 2005.- Cilt. 128, N 3.- S. 275-290.

43. Ernst T., Chase A.J., Score J. ve diğerleri. Miyeloid bozukluklarda histon metiltransferaz geni EZH2'nin inaktive edici mutasyonları // Nat Genet.- 2010.- Cilt. 42, No. 8.- S. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et al. Esansiyel trombositemi ve polisitemi vera hastalarında polimorfonükleer lökosit aktivasyonu ve hemostaz // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13.- S. 4261-4266.

45 Faurschou M., Nielsen O.J., Jensen M.K. et al. Kronik miyeloproliferatif bozukluklarda marjinal kobalamin veya folat eksikliğine bağlı yüksek hiperhomosisteinemi prevalansı // American Journal of Hematology.- 2000.- Cilt. 65, N 2.- S. 136-140.

46. ​​​​Feener E.P., Rosario F., Dunn S.L. ve diğerleri. JH2 Alanında Jak2'nin Tirozin Fosforilasyonu Sitokin Sinyalleşmesini Engeller // Moleküler ve Hücresel Biyoloji.- 2004.- Cilt. 24, No. 11.- S. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Polisitemi veralı hastaları nasıl tedavi ederim // Blood.- 2007.- Cilt. 109, No. 12.- S. 5104-5111.

48. Fruchtman S.M., Mack K., Kaplan M.E. ve diğerleri. Etkinlikten güvenliğe: Polisitemi vera hastalarında hidroksiüre hakkında bir Polisitemi Vera Çalışma grubu raporu // Semin Hematol.- 1997.- Cilt. 34, N 1.- S. 17-23.

49. Fruchtman S.M., Petitt R.M., Gilbert H.S. ve diğerleri. Anagrelid: miyeloproliferatif bozukluklarda uzun vadeli etkinlik, güvenlik ve lösemojenik potansiyelin analizi // Lösemi Araştırması.- Cilt. 29, No. 5.- S. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. ve diğerleri. Polisitemi vera ve esansiyel trombositemide homosistein seviyeleri // British Journal of Hematology.- 1999.- Vol. 105, N 2.- S. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Gebelikte venöz tromboembolizmin tromboprofilaksisi ve tedavisi için düşük moleküler ağırlıklı heparinler: güvenlik ve etkinliğin sistematik bir incelemesi // Blood.- 2005.- Cilt. 106, N 2.- S. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Gebelikte Philadelphia negatif kronik miyeloproliferatif bozuklukların yönetimi // Blood Reviews.- Vol. 22, No. 5.- S. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polisitemi Vera: 20 Yıl Boyunca Takip Edilen 1213 Hastanın Doğal Tarihi // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Vol. 123, No. 9.- S. 656-664.

54 Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. et al. MicroRNA-16'nın Düzensiz Ekspresyonu, Polisitemi Vera Hastalarında Anormal Eritropoyeze Katkı Sağlar // 50. ASH Yıllık Toplantı özetleri.- 2010.- S. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematoloji. Hematolojide Temel İlkeler ve Uygulama. Temel İlkeler ve Uygulama / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, Editör // Churchill Livingstone: New York.- 1995.- S. 1121-1142.

56. Huang P.Y., Helyums J.D. İnsan kan trombositlerinin agregasyon ve ayrıştırma kinetiği: Bölüm III. Trombosit kümelerinin kesme gerilimi altında ayrışması // Biophysical Journal.- Vol. 65, N 1.- S. 354-361.

57. Hunt B.J., Gattens M., Khamashta M. ve diğerleri. Daha önce arteriyel veya venöz trombotik olay olan gebeliklerde izlenmeyen orta doz düşük moleküler ağırlıklı heparin ile tromboprofilaksi // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2003.- Vol. 14, No. 8.- S. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Klopidogrelin Serebral veya Koroner Aterosklerotik Hastalığı Olan Hastalarda Trombosit Agregasyonu ve Plazma Fibrinojen Konsantrasyonu Üzerine Etkisi // Klinik ve Uygulamalı Tromboz/Hemostaz.- 2002.- Cilt. 8, No. 2.- S. 169-177.

59. Jessler C.M., Klein H.G., Havlik R.J. Kronik miyeloproliferatif bozukluklarda kontrolsüz trombositoz // İngiliz hematoloji dergisi.- 1982.- Cilt. 50, N 1.- S. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Polisitemi veradaki deri mast hücrelerinin pruritusun patogenezi ve tedavisi ile ilişkisi // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1.- S. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. ve diğerleri. Yapısal sinyalleşmeye yol açan benzersiz bir klonal JAK2 mutasyonu, polisitemi vera // Nature.- 2005.- Vol. 434, No. 7037.- S. 1144-1148.

62. Jensen M.K., De Nully Brown P., Lund B.V. ve diğerleri. Miyeloproliferatif bozukluklarda artan dolaşımdaki trombosit-lökosit kümeleri, önceki tromboz, trombosit aktivasyonu ve trombosit sayısı ile ilişkilidir // European Journal of Hematology.- 2001.- Cilt. 66, N 3.- S. 143-151.

63. Jensen M.K., De Nully Brown P., Lund B.V. ve diğerleri. Miyeloproliferatif bozukluklarda artan trombosit aktivasyonu ve anormal membran glikoprotein içeriği ve yeniden dağılımı // British Journal of Haematology.- 2000.- Cilt. 110, N 1.- S. 116-124.

64. Jones A.V., Chase A., Silver R.T. ve diğerleri. JAK2 haplotipi, miyeloproliferatif neoplazmların gelişimi için önemli bir risk faktörüdür // Nat Genet.- 2009.- Cilt. 41, N4.-P. 446-449.

65. Jones A.V., Kreil S., Zoi K. ve diğerleri. Kronik miyeloproliferatif bozukluklarda JAK2 V617F mutasyonunun yaygın oluşumu // Blood.- 2005.- Cilt. 106, No. 6.- S. 2162-2168.

66 Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Epigenetik değişiklikler, BCR//ABL-negatif miyeloproliferatif bozuklukları olan hastalarda JAK2 tirozin kinazın mutasyonunu tamamlar. // Lösemi.- 2007.- Cilt. 21, N3.-P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Rastlantısal splenektominin morbidite ve mortalitesi // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Cilt. 20.- S. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. ve diğerleri Hidroksiüre ve Pipobroman'ın Polisitemi Vera ve Esansiyel Trombositemide Üç Fransız Prospektif Çalışmasında Uzun Vadeli Hematolojik Evrim İnsidansı // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Cilt. 32, No. 04.- S. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. ve diğerleri Nonhepatosplenik Ekstramedüller Hematopoez: İlişkili Hastalıklar, Patoloji, Klinik Seyir ve Tedavi // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, No. 10.- S. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A.S. ve diğerleri. Miyeloproliferatif bozukluklarda değişen gen ekspresyonu, Jak2 // Blood.- 2005.- Vol. 106.- S. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L.R., Kristinsson S.Y. ve diğerleri. İsveç'te miyeloproliferatif neoplazmalı 11.039 hastanın 24.577 birinci derece akrabasında polisitemi vera, esansiyel trombositemi ve miyelofibroz riskinde artış // Blood.- 2008.- Cilt. 112, No. 6.- S. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M.C., Novarese L. Polisitemi verada tromboz ve kanama ve esansiyel trombositemi: Patogenetik mekanizmalar ve önleme // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 19, N 3.- S. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. ve diğerleri. Polisitemi vera hastalarında majör trombotik risk faktörü olarak lökositoz // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6.- S. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. Polycythemia Vera'da (ECLAP) Düşük Doz Aspirin Üzerine Avrupa İşbirliği: Randomize Bir Deneme // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Cilt. 23, N05.-S. 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. ve diğerleri. Düşük Doz Aspirinin Polisitemi Vera'da Etkinliği ve Güvenliği // New England Journal of Medicine.- 2004.- Cilt. 350, N 2.- S. 114-124.

76. Landolfi R., Rocca B., Patrono C. Miyeloproliferatif bozukluklarda kanama ve tromboz:

mekanizmalar ve tedavi // Onkolojide Kritik İncelemeler / Hematoloji.- Cilt. 20, No. 3.- S. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. ve diğerleri. Polisitemi vera hastalarında artan tromboksan biyosentezi: in vivo olarak aspirinle baskılanabilen trombosit aktivasyonunun kanıtı // Blood.- 1992.- Vol. 80, No. 8.- S. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. JAK2 Mutasyon-Negatif Eritrositozda LNK Mutasyonları // New England Journal of Medicine.- 2010.- Cilt. 363, No. 12.- S. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Polisitemi vera tedavisinde interferon a // Annals of Hematology.- 2000.- Cilt. 79, N 3.- S. 103-109.

80. Levine R.L., Wadleigh R., Cools J. et al. Polisitemi verada tirozin kinaz JAK2'de aktive edici mutasyon, esansiyel trombositemi ve miyelofibrozlu miyeloid metaplazi // Cancer Cell.- Vol. 7, No. 4.- S. 387-397.

81. Liebelt E.L., Balk S.J., Faber W. ve diğerleri. Hidroksiürenin üreme ve gelişimsel toksisitesi hakkında NTP-CERHR Uzman Paneli Raporu. Doğum Kusurları Araştırması Bölüm B // Gelişimsel ve Üreme.- Toksikoloji.- 2007.- Cilt. 80, No. 4.- S. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. ve diğerleri. JAK2V617F aracılı transformasyon için homodimerik tip I sitokin reseptörünün ekspresyonu gereklidir // Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri.- 2005.- Cilt. 102, No. 52.- S. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Trombositozda tromboz ve kanama: geniş bir hasta kohortunun değerlendirilmesi (357 vaka) // Tıp Dergisi.- 1991.- Cilt. 22, N 4-5.- S. 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. et al. Polisitemi Vera Hastalarının Büyük Bir Kohortunda Vasküler ve Neoplastik Risk // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Cilt. 23, No. 10.- S. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. ve diğerleri. Polisitemi Vera'da Kardiyovasküler Olaylar ve Tedavinin Yoğunluğu // New England Journal of Medicine.- 2013.- Cilt. 368, N 1.- S. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. et al. Dolaşımdaki CD34+, CD133+ ve Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü Reseptörü Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozda 2-Pozitif Endotelyal Progenitör Hücreler // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Cilt. 23, N24.-P.5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. ve diğerleri. Polisitemi vera ve esansiyel trombositemide tek ajan olarak hidroksiüre tedavisinin lösemojenik riski: 69 hastada 5. ve 7. kromozomlarda N- ve K-ras mutasyonları ve mikro uydu kararsızlığı // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, N 4.- S. 394-400.

88. Martyre M. C. Miyeloid metaplazili miyelofibrozda patogenetik mekanizmaların eleştirel incelemesi // Curr Hematol Rep.- 2003.- Cilt. 2, N 3.- S. 257-263.

89. Mesa R. A. Miyelofibrozlu hastalarda semptomatik splenomegaliyi nasıl tedavi ederim // Blood.- 2009.- Cilt. 113, N 22.- S. 5394-5400.

90. Michiels J.J., Budde U., van der Planken M. et al. Edinilmiş von Willebrand sendromları: klinik özellikler, etiyoloji, patofizyoloji, sınıflandırma ve yönetim // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 14, N 2.- S. 401-436.

91. Najean Y., Rain J.- D. ​​​​Polisitemi Vera Tedavisi: 65 Yaş Altı 292 Hastada Hidroksiüre ve Pipobroman Kullanımı // Blood.- 1997.- Cilt. 90, N 9.- S. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H.C. Philadelphia kromozomu negatif kronik miyeloproliferatif bozukluğu olan hastalarda tek başına hidroksiüre veya busulfan sonrası hidroksiüre ile tedavi edilen hastalarda akut lösemi ve miyelodisplazi // American Journal of Hematology.- 2003.- Cilt. 74, N 1.- S. 26-31.

93. Osler W. Polisitemi ve genişlemiş dalak ile kronik siyanoz: yeni bir klinik varlık // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Cilt. 126, N 2.- S. 187-201.

94. Passamonti F. Polisitemi vera'yı nasıl tedavi ederim // Blood.- 2012.- Cilt. 120.- S. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. JAK2 ekson 12 mutasyonları ile ilişkili miyeloproliferatif neoplazmın moleküler ve klinik özellikleri // Blood.- 2011.- Cilt. 117.- S. 2813-2816.

96 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Genç hastalarda polisitemi vera: uzun vadeli tromboz, miyelofibroz ve lösemi riski üzerine bir çalışma // Blood.- 2003.- Vol. 88.- S. 13-18.

97 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobroman, yüksek tromboz riski taşıyan esansiyel trombositemili hastalar için güvenli ve etkili bir tedavidir // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 116, No. 4.- S. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Polisitemi vera ve esansiyel trombositemi hastalarında yaşam beklentisi ve sağkalım için prognostik faktörler // The American Journal of Medicine.- Cilt. 117, No. 10.- S. 755-761.

99. Pearson T. C. Polisitemi Vera'da Vasküler Oklüzif Olayların Patogenezinde Hemoreolojik Düşünceler // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Cilt. 23, No. 05.- S. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. ve diğerleri. JAK2V617 mutasyonu, polisitemi vera hastalarından alınan bazofillerde yapısal aktivasyonu ve agonist aşırı duyarlılığını indükler // Haematologica.- 2009.- Cilt. 94, No. 11.- S. 1537-1545.

101. Polisitemi Tedavisi. Bir Panel Tartışması // Blood.- 1968.- Cilt. 32, N 3.- S. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. ve diğerleri. Pegile interferon a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, No. 6.- S. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H.M., Giles F. et al. Philadelphia Kromozom-Negatif Miyeloproliferatif Bozuklukları Olan Hastalar için Pegile İnterferon Tedavisi // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Cilt. 32, No. 04.- S. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Dalak deflasyonu ve ötesi: Miyeloproliferatif neoplazmalı hastalar için Janus kinaz 2 inhibitör tedavisinin artıları ve eksileri // Cancer.- 2012.- Cilt. 118, N 4.- S. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Venöz tromboz için risk faktörleri: prevalans, risk ve etkileşim // Hematolojide Seminerler.- 1997.- Cilt. 34, N 3.- S. 171-187.

106. Rotaglia A.P., Goldberg J.D., Berk P.D., Wasserman L.R. Polisitemi vera tedavisinde antiagregan trombosit tedavisinin yan etkileri // Hematolojide Seminerler.- 1986.- Cilt. 23, N 3.- S. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. ve diğerleri. Polisitemi vera ve esansiyel trombositemide Faktör V Leiden mutasyonu taşıyıcılığı ve venöz tromboembolizm // American Journal of Hematology.- 2002.- Cilt. 71, N 1.- S. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. ve diğerleri. Polisitemi vera ve esansiyel trombositemi hastalarında cerrahi sonrası sonuçlar: retrospektif bir anket // Blood.- 2007.- Cilt. 111, No. 2. S. 666-671.

109. Saini K.S., Patnaik M.M., Tefferi A. Polycythemia vera ile ilişkili kaşıntı ve yönetimi // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Cilt. 40, No. 9.- S. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2 İnhibitörleri: Çözüm mü? // Klinik Lenfoma Miyelom ve Lösemi.- 2011.- Cilt. 11.- S. S28-S36.

111. Schafer A. I. Miyeloproliferatif bozukluklarda kanama ve tromboz // Blood.- 1984.- Vol. 64, N 1.- S. 1-12.

112 Schmitt Alain J.H., Guichard J., Wendling F. et al. Miyelofibrozda megakaryositler ve polimorfonükleer lökositler arasındaki patolojik etkileşim // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 4.- S. 13421347.

113. Scott L.M., Tong W., Levine R.L. ve diğerleri. Polisitemi Vera ve İdiopatik Eritrositozda JAK2 Exon 12 Mutasyonları // New England Journal of Medicine.- 2007.- Cilt. 356, No. 5.- S. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. ve diğerleri. Polisitemi Vera - Nüfus Düzeyinde Teşhis ve Tedavi Sonuçlarının Analizi // ELN Frontiers Meeting 16-19 Ekim 2014, Berlin, Almanya.- 2014.- S. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J.N., Schlessinger J. ve diğerleri, Jak protein tirozin kinazlar tarafından interferon kaynaklı nükleer sinyalleme // Nature.- 1993.- Cilt. 366, No. 6455. S. 583-585.

116. Solberg L.A. Jr, Tefferi A., Oles K.J. ve diğerleri. Anagrelidin insan megakaryositopoezi üzerindeki etkileri // Br J Haematol.- 1997.- Cilt. 99, N 1.- S. 174-180.

117. Stein B.L., Rademaker A., ​​​​Spivak J.L. ve diğerleri. JAK2 V617F-Pozitif Miyeloproliferatif Neoplazmalarda Cinsiyet ve Vasküler Komplikasyonlar // Tromboz.- 2011.- S. 8.

118. Steinman H.K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polisitemi rubra vera ve su kaynaklı kaşıntı: kan histamin seviyeleri ve su tehdidinden önce ve sonra kutanöz fibrinolitik aktivite // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3.- S. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Esansiyel trombositemili genç hastalarda anagrelidin uzun süreli kullanımı // Blood.- 2001.- Vol. 97, No. 4.- S. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M.J. ve diğerleri. Yeni bir polisitemi vera ile ilişkili SOCS3 SH2 mutantı (SOCS3F136L), eritropoietin yanıtlarını düzenleyemez // British Journal of Haematology.- 2009.- Cilt. 147, N 4.- S. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. ve diğerleri. Fosfatidilserin maruziyeti ve mikropartikül oluşumu yoluyla polisitemi verada hiper pıhtılaşma durumunda eritrositler ve trombositlerin rolü // Tromboz ve Hemostaz.- 2013.- Cilt. 109, N 6.- S. 1025-1032.

122. Tefferi A. Miyeloproliferatif neoplazmlarda yeni mutasyonlar ve bunların fonksiyonel ve klinik önemi: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH ve IKZF1 // Leukemia.- 2010.- Cilt. 24, No. 6.- S. 11281138.

123. Tefferi A. Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz Patogenezi // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Cilt. 23, No. 33.- S. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polisitemi vera ve esansiyel trombositemi: tanı, risk sınıflandırması ve yönetim konusunda 2013 güncellemesi // American Journal of Hematology.- 2013.- Cilt. 88, No. 6.- S. 507-516.

125. Tefferi A. Primer miyelofibrozis: tanı, risk sınıflandırması ve yönetimle ilgili 2013 güncellemesi // American Journal of Hematology.- 2013.- Cilt. 88, N 2.- S. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K.H. ve diğerleri. Polisitemi vera, esansiyel trombositemi ve miyelofibrozdaki TET2 mutasyonları ve klinik korelasyonları // Lösemi.- 2009.- Cilt. 23, No. 5.- S. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. ve diğerleri. Polisitemi vera, esansiyel trombositemi ve primer miyelofibrozis için Dünya Sağlık Örgütü tanı kriterlerinin revizyonu için öneriler ve gerekçe: geçici bir uluslararası uzman panelinden öneriler // Blood.- 2007.- Cilt. 110, N 4.- S. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A.M., Barbui T. CALR ve CSF3R mutasyonlarına genel bir bakış ve miyeloproliferatif neoplazmalar için WHO tanı kriterlerinin revizyonu için bir öneri // Lösemi.- 2014.- Cilt. 28, No. 7.- S. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Miyeloproliferatif neoplazmaların sınıflandırılması ve teşhisi: 2008 Dünya Sağlık Örgütü kriterleri ve bakım noktası tanı algoritmaları // Lösemi.- 2007.- Cilt. 22, N 1.- S. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. Kronik miyeloproliferatif bozuklukların WHO sınıflandırmasının eleştirel bir yeniden değerlendirmesi // Lösemi ve Lenfoma.- 2006.- Cilt. 47, N 3.- S. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H.M., Facchetti F. et al. Kemik iliği fibrozunun derecelendirilmesi ve hücreselliğin değerlendirilmesi konusunda Avrupa fikir birliği // Haematologica.- 2005.- Cilt. 90, No. 8.- S. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. JAK2V617F'nin keşfinden 5 yıl sonra miyeloproliferatif neoplazmalar: JAK2 inhibitör tedavisinin etkisi nedir? // Lösemi ve Lenfoma.- 2011.- Cilt. 52, No. 7.- S. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. ve diğerleri. Polisitemi verada gastroduodenal lezyonlar: Helicobacter pylori'nin sıklığı ve rolü // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 117, N1.-P. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. mural trombojenezde trombosit ve kırmızı hücre tutulumu // Annals of the New York Academy of Sciences.- 1983.- Cilt. 416, N 1.- S. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Venöz veya Arteriyel Tromboz ile Hiperpıhtılaşabilirliğin Laboratuvar Değerlendirmesi // Patoloji ve Laboratuvar Tıbbı Arşivi.-2002.- Cilt. 126, No. 11.- S. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J.J., Michiels J.J. Erythromelalgia: Temel Trombositemi ve Polisitemi Vera'da Patognomonik Bir Mikrovasküler Trombotik Komplikasyon // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Cilt. 23, No. 04.- S. 357-363.

137. Vannucchi A. M. Polisitemi vera'yı nasıl tedavi ederim // Blood.- 2014.-Vol. 124, No. 22.- S. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Miyelofibroz Yönetimi // ASH Eğitim Programı Kitabı 2011.- 2011.- S. 222-230.

139. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. ve diğerleri. JAK2V617F allel yüküne dayalı olarak yüksek riskli polisitemi vera hastalarının prospektif tanımlanması // Lösemi.- 2007.- Cilt. 21, No. 9.- S. 1952-1959.

140. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. ve diğerleri. Miyeloproliferatif neoplazmlarda JAK2V617F varlığının veya alel yükünün klinik bağıntıları: kritik bir yeniden değerlendirme // Lösemi.- 2008.- Cilt. 22, No. 7.- S. 1299-1307.

141. Vannucchi A.M., Guglielmelli P. Philadelphia-negatif miyeloproliferatif bozuklukların moleküler patofizyolojisi: JAK2 ve MPL mutasyonlarının ötesinde // Haematologica.- 2008.- Cilt. 93, No. 7.- S. 972-976.

142. Vannucchi A.M., Guglielmelli P., Rambaldi A. ve diğerleri. Miyeloproliferatif neoplazmalarda epigenetik tedavi: kanıt ve bakış açıları // Hücresel ve Moleküler Tıp Dergisi.- 2009.- Cilt. 13, No. 8a.- S. 1437-1450.

143. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. ve diğerleri. Polisitemi vera veya esansiyel trombositemi hastalarında homozigot JAK2V617F mutasyonunun klinik profili // Blood.- 2007.- Cilt. 110, N 3.- S. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "eşlik eden d" hyperglobulie aşırı et persistante // C R Soc Biol (Paris).- 1892.- N 44.- S. 384-388.

145. Vardiman J.W., Harris N.L., Brunning R.D. Myeloid neoplazmların Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırması.- 2002.- Cilt. 100.- S. 2292-2302.

146. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. ve diğerleri. Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) miyeloid neoplazmalar ve akut lösemi sınıflandırmasının 2008 revizyonu: gerekçe ve önemli değişiklikler // Blood.- 2009.- Cilt. 114, No. 5.- S. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Polisitemi Vera Hastalarında Hematokrit Kontrolü ile Ruxolitinib Etkinliği: YANIT Denemesinin Bir Analizi // Blood.- 2014.- Cilt. 124, No. 21.- S. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. Bir oral JAK1 ve JAK2 inhibitörü olan ruxolitinib'in, hidroksiüreye dirençli veya intoleransı olan ileri polisitemi veralı hastalarda bir faz 2 çalışması // Cancer.- 2014.- Cilt. 120, N 4.- S. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Griesshammer M., Masszi T. ruxolitinib (RUX) ile dirençli veya intoleransı olan polisitemi vera (PV) hastalarında prospektif, randomize, açık etiketli bir faz 3 çalışmasının sonuçları hidroksiüre (HU): RESPONSE denemesi // J Clin Oncol.- 2014.- Cilt. 32, N 5s.- soyut. 7026.

150. Wade J.P., Pearson T.C., Russell R.W., Wetherley-Mein G. Hipoksik akciğer hastalığına sekonder polisitemili hastalarda serebral kan akışı ve kan viskozitesi // BMJ - 1981.- Cilt. 283, No. 6293.- S. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​​​Fricke S., Scharf R.E. ve diğerleri. Miyeloproliferatif bozuklukların klinik seyri ile ilgili olarak hemostatik parametrelerin prospektif bir çalışması // European Journal of Hematology.- 1990.- Cilt. 45, No. 4.- S. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. ve diğerleri. Depolama havuzu eksikliğinde heterojenlik: alfa granülleri, trombosit faktörü 4, beta-tromboglobulin ve trombosit türevli büyüme faktörü eksikliği olan varyantlar dahil 18 hastada granüle bağlı maddeler üzerine çalışmalar // Blood.-1979.- Cilt. 54.- S. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Miyelofibrozlu Hastaların Uzun Vadeli Yönetimi ve Miyeloproliferatif Neoplazmların Tedavisinde Gelecekteki Yönler // Güncel Hematolojik Malignite Raporları.- 2014.- Cilt. 9, No. 4.- S. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. ve diğerleri. Janus kinazlar (Jaks) // Genome Biology.- 2004.- Cilt. 5, Sayı 12.- S. 253.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N.A. ve diğerleri. FERM Domain Mutasyonlarının Jak3'ün Katalitik Aktivitesi Üzerinde Beklenmeyen Etkileri // Molecular Cell.- 2002.- Vol. 8, No. 5.- S. 959-969.

Polisitemi, kandaki kırmızı kan hücrelerinin veya kırmızı kan hücrelerinin sayısında artış olduğu kronik bir hastalıktır. Hastalık orta ve ileri yaştaki insanları etkiler - erkekler kadınlardan birkaç kat daha sık etkilenir. İnsanların yarısından fazlasının trombosit ve lökosit sayısında artış var.

Bir hastalığın ortaya çıkması, türlerinin bölünmesinin çeşitli nedenlerinden kaynaklanabilir. Birincil veya gerçek polisitemi, esas olarak genetik anormallikler veya kemik iliği tümörlerinden kaynaklanırken, ikincil polisitemi, dış veya iç faktörler tarafından desteklenir. Uygun tedavi olmadan, prognozu her zaman rahatlatıcı olmayan ciddi komplikasyonlara yol açar. Bu nedenle, tedaviye zamanında başlanmazsa, birincil form, birkaç yıllık ilerlemede ölümcül olabilir ve ikincil sonucun sonucu, ortaya çıkış nedenine bağlıdır.

Hastalığın ana semptomları şiddetli baş dönmesi ve kulak çınlaması ataklarıdır, bir kişiye bilincini kaybettiği görülüyor. Tedavi için kan alma ve kemoterapi kullanılır.

Bu bozukluğun ayırt edici bir özelliği, kendiliğinden kaybolmaması ve tamamen iyileşmesinin de imkansız olmasıdır. Kişinin ömrünün sonuna kadar düzenli olarak kan tahlili yaptırması ve doktor gözetiminde olması gerekecektir.

etiyoloji

Hastalığın nedenleri, şekline bağlıdır ve çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir. Gerçek polisitemi şu durumlarda oluşur:

• üretim ihlallerine kalıtsal yatkınlık;
• genetik başarısızlıklar;
• kemik iliğinde malign neoplazmalar;
• kırmızı kan hücrelerinde hipoksiye (oksijen eksikliği) maruz kalma.

İkincil polisitemiye şunlar neden olur:

• Kronik kalp yetmezliği;
• böbreklere yetersiz kan ve oksijen temini;
• iklim koşulları. En çok etkilenenler yüksek dağlık alanlarda yaşayan insanlar;
• iç organların onkolojik tümörleri;
• vücudun zehirlenmesine neden olan çeşitli bulaşıcı hastalıklar;
• örneğin bir madende veya yükseklikte zararlı çalışma koşulları;
• kirli şehirlerde veya fabrikaların yakınında yaşamak;
• nikotinin uzun süreli kötüye kullanımı;
• ulus. İstatistiklere göre, polisitemi Yahudi kökenli insanlarda kendini gösterir, bunun nedeni genetiktir.

Hastalığın kendisi nadirdir, ancak polisitemi yenidoğanlarda daha da nadirdir. Hastalığın bulaşmasının ana yolu annenin plasentasıdır. Çocuğun bulunduğu yer, fetusa yeterli oksijen kaynağı sağlamaz (yetersiz kan dolaşımı).

çeşitleri

Yukarıda bahsedildiği gibi, hastalık, doğrudan oluşum nedenlerine bağlı olan birkaç türe ayrılır:

• birincil veya gerçek polisitemi - kan patolojilerinin neden olduğu;
• dış ve iç patojenler nedeniyle göreceli olarak adlandırılabilecek ikincil polisitemi.

Gerçek polisitemi, sırayla, birkaç aşamada ortaya çıkabilir:

• semptomların hafif bir tezahürü veya tamamen yokluğu ile karakterize edilen başlangıç. Beş yıla kadar sürebilir
• konuşlandırıldı. Dalak üzerinde malign bir etkisi olmayan ve varlığı ile iki forma ayrılır. Aşama bir ya da yirmi yıl sürer;
• şiddetli - gözlenen, karaciğer ve dalak dahil olmak üzere iç organlarda kanserli tümörlerin oluşumu, malign kan lezyonları.

Göreceli polisitemi:

• stresli - isme göre, vücudun uzun süreli aşırı gerilimden, olumsuz çalışma koşullarından ve sağlıksız bir yaşam tarzından etkilendiğinde ortaya çıktığı anlaşılır;
• yanlış - içinde ve kandaki eritrosit seviyesinin normal aralıkta olduğu.

Polisitemi veranın prognozu olumsuz olarak kabul edilir, bu hastalıkta yaşam beklentisi iki yılı geçmez, ancak kan alma tedavisinde kullanıldığında uzun yaşam şansı artar. Bu durumda, bir kişi on beş yıl veya daha fazla yaşayabilir. Sekonder polisiteminin prognozu, tamamen kandaki kırmızı hücre sayısını artırma sürecini tetikleyen hastalığın seyrine bağlıdır.

Belirtiler

İlk aşamada, polisitemi çok az semptomla veya hiç semptom göstermeden ortaya çıkar. Genellikle rastgele bir muayene sırasında veya önleyici bir kan testi sırasında keşfedilir. İlk belirtiler soğuk algınlığı ile karıştırılabilir veya yaşlılarda normal bir durumu gösterebilir. Bunlar şunları içerir:

• azalmış görme keskinliği;
• şiddetli baş dönmesi ve baş ağrısı atakları;
• kulaklarda gürültü;
• uyku bozukluğu;
• soğuk parmak uçları.

İleri aşamada, aşağıdaki belirtiler gözlemlenebilir:

• kas ve kemik ağrısı;
• dalak boyutunda bir artış, karaciğerin hacmi biraz daha az değişir;
• diş eti kanaması;
• diş çekildikten sonra oldukça uzun bir süre sürekli kanama;
• bir kişinin açıklayamadığı ciltte çürüklerin görünümü.

Ek olarak, bu hastalığın spesifik semptomları şunlardır:

• banyo veya duş aldıktan sonra yoğunlukta bir artış ile karakterize edilen ciltte şiddetli kaşıntı;
• el ve ayak parmaklarının uçlarında ağrılı yanma hissi;
• daha önce görünmeyen damarların tezahürü;
• boyun, el ve yüz derisi parlak kırmızı bir renk alır;
• dudaklar ve dil mavimsi olur;
• gözlerin beyazları kanla dolu;
• hastanın vücudunun genel zayıflığı.

Yenidoğanlarda, özellikle ikizlerde, doğumdan bir hafta sonra polisitemi belirtileri kendini göstermeye başlar. Bunlar şunları içerir:

• kırıntıların derisinin kızarıklığı. Çocuk dokunma sırasında ağlamaya ve çığlık atmaya başlar;
• önemli kilo kaybı;
• kanda çok sayıda eritrosit, lökosit ve trombosit bulunur;
• karaciğer ve dalak büyümesi.

Bu belirtiler bebeğin ölümüne yol açabilir.

komplikasyonlar

Etkisiz veya zamansız tedavinin sonuçları şunlar olabilir:

• büyük miktarlarda ürik asit atılımı. İdrar konsantre hale gelir ve hoş olmayan bir koku alır;
• Eğitim ;
• kronik;
• meydana gelmesi ve;
• ciltte trofik ülserlere yol açan dolaşım bozuklukları;
• çeşitli lokalizasyon yerlerinde kanamalar, örneğin burun, diş etleri, gastrointestinal sistem vb.

Ve böyle bir rahatsızlığı olan hastaların en yaygın ölüm nedenleri olarak kabul edilirler.

teşhis

Polisitemi, tamamen farklı nedenlerle bir kan testi sırasında çok sık tesadüfen keşfedilir. Teşhis sırasında doktor şunları yapmalıdır:

• hastanın ve yakın ailesinin tıbbi geçmişini dikkatlice okuyun;
• hastanın tam bir muayenesini yapmak;
• hastalığın nedenini öğrenin.

Hasta sırayla aşağıdaki muayenelerden geçmelidir:

Birincil hastalığın tedavisi, tümörler üzerindeki etkiyi ve aktivitelerinin önlenmesini içeren oldukça zahmetli bir süreçtir. İlaç tedavisinde hastanın yaşı önemli bir rol oynar, çünkü elli yaşın altındaki kişilere yardımcı olacak maddeler, yetmiş yaşın üzerindeki hastaların tedavisinde kesinlikle yasaklanacaktır.

Kandaki yüksek kırmızı kan hücresi içeriği ile en iyi tedavi kan almadır - bir prosedür sırasında kan hacmi yaklaşık 500 mililitre azalır. Sitoferez, polisitemi tedavisinde daha modern bir yöntem olarak kabul edilir. Prosedür kanı filtrelemektir. Bunu yapmak için, hastanın her iki kolunun damarlarına kateterler yerleştirilir, bir kan cihaza girer ve filtrasyondan sonra saflaştırılmış kan diğer damara geri döner. Bu prosedür her gün yapılmalıdır.

Sekonder polisitemi için tedavi, altta yatan hastalığa ve semptomlarının ciddiyetine bağlı olacaktır.

önleme

Polisiteminin çoğu nedeni önlenemez, ancak buna rağmen birkaç önleyici tedbir vardır:

• sigarayı tamamen bırakın;
• iş veya ikamet yerini değiştirmek;
• bu bozukluğa neden olabilecek hastalıkları zamanında tedavi etmek;
• düzenli olarak klinikte önleyici muayenelerden geçin ve kan testi yapın.

Polisitemi vera (eritremi, Wakez hastalığı veya birincil polisitemi), kemik iliğinin hücresel elementlerinin hiperplazisi (miyeloproliferasyon) ile ilişkili lösemi grubuna ait ilerleyici bir malign hastalıktır. Patolojik süreç esas olarak eritroblastik mikropu etkiler, bu nedenle kanda aşırı sayıda kırmızı kan hücresi tespit edilir. Nötrofilik lökosit ve trombosit sayısında da bir artış vardır.

Artan sayıda kırmızı kan hücresi kanın viskozitesini arttırır, kütlesini arttırır, damarlardaki kan akışının yavaşlamasına ve kan pıhtılarının oluşumuna neden olur. Sonuç olarak, hastalarda bozulmuş kan akımı ve hipoksi gelişir.

Genel bilgi

Gerçek polisitemi ilk olarak 1892'de French ve Vaquez tarafından tanımlanmıştır. Vakez, hastasında ortaya çıkan hepatosplenomegali ve eritrositozun hematopoietik hücrelerin artan proliferasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıktığını ve eritremiyi ayrı bir nozolojik form olarak seçtiğini öne sürdü.

1903'te W. Osler, splenomegali (dalak büyümesi) ve şiddetli eritrositozlu hastaları tanımlamak için "Vakez hastalığı" terimini kullandı ve hastalığın ayrıntılı bir tanımını verdi.

1902-1904'te Turk (W. Turk), bu hastalıkta hematopoez ihlalinin doğada hiperplastik olduğunu öne sürdü ve lösemiye benzetilerek hastalığa eritremi adını verdi.

Polisitemide gözlenen miyeloproliferasyonun klonal neoplastik doğası, 1980 yılında P. J. Fialkov tarafından kanıtlanmıştır. Eritrositlerde, granülositlerde ve trombositlerde glikoz-6-fosfat dehidrojenaz enziminin bir tipini buldu. Ek olarak, bu enzim için heterozigot olan iki hastanın lenfositlerinde bu enzimin her iki tipi de tespit edildi. Fialkov'un araştırması sayesinde, neoplastik sürecin hedefinin miyelopoezin öncü hücresi olduğu anlaşıldı.

1980'de bir dizi araştırmacı neoplastik bir klonu normal hücrelerden ayırmayı başardı. Polisitemide, az miktarda eritropoietin (böbrek hormonu) için bile patolojik olarak yüksek duyarlılığa sahip bir eritroid bağlı öncül popülasyonunun oluştuğu deneysel olarak kanıtlanmıştır. Bilim adamlarına göre bu, polisitemi veradaki kırmızı kan hücrelerinin üretiminin artmasına katkıda bulunuyor.

1981'de L. D. Sidorova ve ortak yazarlar, polisitemide hemorajik ve trombotik komplikasyonların gelişiminde önemli bir rol oynayan hemostazın trombosit bağlantısındaki kalitatif ve kantitatif değişiklikleri tespit etmeyi mümkün kılan çalışmalar yaptılar.

Polisitemi vera ağırlıklı olarak yaşlılarda görülür, ancak gençlerde ve çocuklarda da ortaya çıkabilir. Gençlerde hastalık daha şiddetlidir. Hastaların ortalama yaşı 50 ila 70 yıl arasında değişmektedir. İlk kez hastalananların ortalama yaşı giderek artmaktadır (1912'de 44 yıl ve 1964 - 60 yıl). 40 yaş altı hasta sayısı yaklaşık %5 olup, çocuklarda ve 20 yaş altı hastalarda eritemi hastalığın tüm vakalarının %0.1'inde tespit edilmektedir.

Eritremi kadınlarda erkeklere göre biraz daha az yaygındır (1: 1.2-1.5).

Kronik miyeloproliferatif hastalıklar grubunda en sık görülen hastalıktır. Oldukça nadirdir - çeşitli kaynaklara göre, 100.000 nüfus başına 5 ila 29 vaka.

Irksal faktörlerin etkisine ilişkin ara sıra veriler var (Yahudiler arasında ortalamanın üzerinde ve Negroid ırkının temsilcileri arasında ortalamanın altında), ancak şu anda bu varsayım doğrulanmadı.

Formlar

Gerçek polisitemi ikiye ayrılır:

• Birincil (diğer hastalıkların bir sonucu değil).
• İkincil. Kronik akciğer hastalığı, hidronefroz, tümörlerin varlığı (uterin fibroidler, vb.), anormal hemoglobinlerin varlığı ve doku hipoksisi ile ilişkili diğer faktörler tarafından tetiklenebilir.

Tüm hastalarda eritrosit kütlesinde mutlak bir artış gözlenir, ancak sadece 2/3'ünde lökosit ve trombosit sayısı da artar.

gelişme nedenleri

Polisitemi veranın nedenleri kesin olarak belirlenmemiştir. Şu anda, bu hastalığı içeren hemoblastozların (kan tümörleri) oluşumunu açıklayacak tek bir teori yoktur.

Epidemiyolojik gözlemlere dayanarak, gen mutasyonlarının etkisi altında meydana gelen kök hücre transformasyonu ile eritreminin ilişkisi hakkında bir teori ortaya atıldı.

Çoğu hastada, karaciğerde sentezlenen ve reseptörlerin sitoplazmik kısmında birçok tirozinin fosforilasyonu ile belirli genlerin transkripsiyonunda yer alan Janus kinaz tirozin kinaz enziminin bir mutasyonuna sahip olduğu tespit edilmiştir.

2005 yılında keşfedilen en yaygın mutasyon, ekson 14 JAK2V617F'dedir (hastalığın tüm vakalarının %96'sında tespit edilmiştir). Vakaların %2'sinde mutasyon, JAK2 geninin 12. eksonunu etkiler.

Polisitemi veralı hastalarda ayrıca:

• Bazı durumlarda, trombopoietin reseptör geni MPL'deki mutasyonlar. Bu mutasyonlar ikincil kökenlidir ve bu hastalık için kesin olarak spesifik değildir. Hemoglobin ve trombosit seviyeleri düşük olan yaşlı insanlarda (esas olarak kadınlarda) tespit edilirler.
• JAK2 geninin aktivitesini azaltan SH2B3 proteininin LNK geninin fonksiyon kaybı.

JAK2V617F alelik yükü yüksek olan yaşlı hastalar, yüksek hemoglobin seviyeleri, lökositoz ve trombositopeni ile karakterizedir.

JAK2 geni ekson 12'de mutasyona uğradığında eritremiye, eritropoietin hormonunun normalin altında bir serum seviyesi eşlik eder. Bu mutasyona sahip hastalar daha gençtir.
Polisitemi verada, TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A ve diğerlerindeki mutasyonlar da sıklıkla saptanır, ancak bunların patojenetik önemi henüz çalışılmamıştır.

Farklı mutasyon tiplerine sahip hastaların sağkalımında hiçbir fark yoktu.

Moleküler genetik bozuklukların bir sonucu olarak, miyeloid germ'in proliferasyonu (hücre üretimi) ile kendini gösteren JAK-STAT sinyal yolu aktive olur. Aynı zamanda periferik kanda proliferasyon ve eritrosit sayısında artış (lökosit ve trombosit sayısında artış da mümkündür).

Tanımlanan mutasyonlar otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.

Ayrıca, predispozan faktörlerin ve zayıf bağışıklığın varlığında olgunlaşmamış kemik iliği hücrelerine veya lenf düğümlerine nüfuz eden eritreminin (bu tür virüslerin 15 tipi tanımlanmıştır) hangi virüslerin olabileceğine dair bir hipotez vardır. Olgunlaşma yerine virüsten etkilenen hücreler aktif olarak bölünmeye başlar, böylece patolojik süreç başlar.

Hastalığa neden olan faktörler şunları içerir:

• x ışınlarına maruz kalma, iyonlaştırıcı radyasyon;
• insan vücuduna nüfuz eden boyalar, vernikler ve diğer toksik maddeler;
• belirli ilaçların tıbbi amaçlar için uzun süreli kullanımı (romatoid artrit için altın tuzları vb.);
• viral ve bağırsak enfeksiyonu, tüberküloz;
• cerrahi müdahaleler;
• Stresli durumlar.

İkincil eritemi, aşağıdakilerle olumlu faktörlerin etkisi altında gelişir:

• oksijen için hemoglobinin yüksek doğal afinitesi;
• düşük 2,3-difosfogliserat seviyeleri;
• eritropoietinin özerk üretimi;
• fizyolojik ve patolojik nitelikteki arteriyel hipoksemi (“mavi” kalp kusurları, sigara içme, yüksek irtifa koşullarına uyum ve kronik akciğer hastalıkları);
• böbrek hastalıkları (kistik lezyonlar, hidronefroz, renal arter stenozu ve renal parankimin yaygın hastalıkları);
• tümörlerin varlığı (muhtemelen bronşiyal karsinom, serebellar hemanjiyoblastom, rahim fibroidlerinden etkilenir);
• adrenal bezlerin tümörleri ile ilişkili endokrin hastalıkları;
• karaciğer hastalıkları (siroz, hepatit, hepatom, Budd-Chiari sendromu);
• tüberküloz.

patogenez

Polisitemi veranın patogenezi, progenitör hücre düzeyinde hematopoez (hematopoez) sürecinin ihlali ile ilişkilidir. Hemopoiesis, torunları tüm hematopoietik soylarda özel bir fenotip oluşturan bir tümörün karakteristiği olan bir progenitör hücrenin sınırsız proliferasyonunu elde eder.

Polisitemi vera, eksojen eritropoietinin yokluğunda eritrosit kolonilerinin oluşumu ile karakterize edilir (endojen eritropoietin bağımsız kolonilerin görünümü, eritemiyi ikincil eritrositozdan ayıran bir işarettir).

Eritroid kolonilerinin oluşumu, miyeloid hücrenin dış ortamdan aldığı düzenleyici sinyallerin uygulanmasının ihlal edildiğini gösterir.

Gerçek polisiteminin patogenezinin temeli, miyelopoezi normal aralıkta tutmaktan sorumlu proteinleri kodlayan genlerdeki kusurlardır.

Kandaki oksijen konsantrasyonundaki bir azalma, eritropoietin sentezleyen böbreklerin interstisyel hücrelerinin reaksiyonuna neden olur. İnterstisyel hücrelerde gerçekleşen süreç, birçok genin çalışmasıyla ilgilidir. Bu işlemin ana düzenlemesi, iki alt birimden (HIF-1alfa ve HIF-1beta) oluşan heterodimerik bir protein olan faktör-1 (HIF-1) tarafından gerçekleştirilir.

Kandaki oksijen konsantrasyonu normal aralıktaysa, prolin kalıntıları (serbestçe var olan HIF-1 molekülünün bir heterosiklik amino asidi) düzenleyici enzim PHD2'nin (moleküler oksijen sensörü) etkisi altında hidroksillenir. Hidroksilasyon nedeniyle HIF-1 alt birimi, tümör önleme sağlayan VHL proteinine bağlanma yeteneği kazanır.

VHL proteini, diğer proteinlerle kovalent bağların oluşumundan sonra proteazoma yönlendirilen ve orada bozunan bir dizi E3 ubikuitin ligaz proteini ile bir kompleks oluşturur.

Hipoksi altında, HIF-1 molekülünün hidroksilasyonu gerçekleşmez, bu proteinin alt birimleri birleşir ve sitoplazmadan çekirdeğe yönlendirilen bir heterodimerik HIF-1 proteini oluşturur. Çekirdeğe giren protein, özel DNA dizileri ile genlerin promotör bölgelerine bağlanır (genlerin protein veya RNA'ya dönüştürülmesi hipoksi tarafından indüklenir). Bu dönüşümlerin bir sonucu olarak, eritropoietin böbreklerin interstisyel hücreleri tarafından kan dolaşımına salınır.

Miyelopoez öncü hücreleri, sitokinlerin uyarıcı etkisinin bir sonucu olarak genetik programlarını gerçekleştirir (bu küçük peptit kontrol (sinyal) molekülleri, öncü hücrelerin yüzeyindeki karşılık gelen reseptörlere bağlanır).

Eritropoietin, EPO-R eritropoietin reseptörüne bağlandığında, bu reseptör dimerleşir, bu da hücre içi EPO-R alanları Jak2 ile bağlantılı kinazı aktive eder.

Jak2 kinaz, eritropoietin, trombopoietin ve G-CSF'den sinyal iletiminden sorumludur (bir granülosit koloni uyarıcı faktördür).

Jak2 kinazın aktivasyonu, STAT ailesinin adaptör proteinlerini içeren bir dizi sitoplazmik hedef proteinin fosforilasyonu ile sonuçlanır.

STAT3 geninin yapısal aktivasyonu olan hastaların %30'unda eritremi tespit edildi.

Ayrıca, eritemi ile, bazı durumlarda, doğada telafi edici olan MPL trombopoietin reseptörünün azalmış bir ekspresyon seviyesi tespit edilir. MPL ekspresyonundaki azalma ikincildir ve polisitemi veranın gelişiminden sorumlu genetik bir kusurdan kaynaklanır.

Bozunmadaki bir azalma ve HIF-1 faktörünün seviyesindeki bir artış, VHL genindeki kusurlardan kaynaklanır (bu nedenle, Çuvaşistan popülasyonunun temsilcileri, bu genin bir homozigot mutasyonu 598C>T ile karakterize edilir).

Polisitemi vera, kromozom 9 anormalliklerinden kaynaklanabilir, ancak en yaygın olanı, kromozom 20'nin uzun kolunun silinmesidir.

2005 yılında, Jak2 kinaz geninin ekson 14'ünün bir nokta mutasyonu (mutasyon JAK2V617F) tanımlandı ve bu, 617 konumunda JAK2 proteininin JH2 psödokinaz alanındaki amino asit valininin fenilalanin ile değiştirilmesine neden oldu.

Eritremide hematopoietik öncü hücrelerdeki JAK2V617F mutasyonu, homozigot bir formda sunulur (homozigos formun oluşumu, mitotik rekombinasyondan ve mutant alelin duplikasyonundan etkilenir).

JAK2V617F ve STAT5'in aktivitesi ile reaktif oksijen türlerinin seviyesi artarak hücre döngüsünün G1'den S fazına geçişi ile sonuçlanır.S'de G1 fazı. JAK2 geni güçlendirilir.

JAK2V617F pozitif hastalarda miyeloid hücrelerde, B- ve T-lenfositlerde ve doğal öldürücü hücrelerde bu mutasyon tespit edilir, bu da kusurlu hücrelerin norma göre proliferatif avantajını kanıtlar.

Çoğu durumda polisitemi vera, olgun miyeloid hücrelerde ve erken öncüllerde mutant ve normal alel oranının oldukça düşük olmasıyla karakterize edilir. Klonal baskınlık varlığında hastalar bu kusuru olmayan hastalara göre daha şiddetli klinik tabloya sahiptir.

Belirtiler

Polisitemi vera semptomları, kanın viskozitesini artıran kırmızı kan hücrelerinin aşırı üretimi ile ilişkilidir. Çoğu hastada trombosit seviyesi de yükselir ve bu da vasküler tromboza neden olur.

Hastalık çok yavaş gelişir ve ilk aşamada asemptomatiktir.
Daha sonraki aşamalarda polisitemi vera kendini gösterir:

• organlara artan kan temini ile ilişkili olan pletorik sendrom;
• Kırmızı kan hücreleri, trombositler ve beyaz kan hücrelerinin üretiminde artış olduğunda ortaya çıkan miyeloproliferatif sendrom.

Plethoric sendromu eşlik eder:

• baş ağrısı
• Kafada ağırlık hissi;
• Vertigo.
• Fiziksel efor sırasında meydana gelen sternumun arkasındaki baskı, sıkma ağrıları.
• Eritrosiyanoz (cildin kiraz renginde kızarması ve dilin ve dudakların mavimsi bir tonu).
• İçlerindeki kan damarlarının genişlemesi sonucu oluşan gözlerin kızarıklığı.
• Dalak büyümesi nedeniyle üst karında (solda) ağırlık hissi.
• Hastaların% 40'ında gözlenen cilt kaşıntısı (hastalığın spesifik bir belirtisi). Su prosedürlerinden sonra yoğunlaşır ve sinir uçlarındaki eritrositlerin parçalanma ürünleri tarafından tahriş sonucu oluşur.
• Kan alma ile iyi bir şekilde azalan ve standart tedavi ile hafifçe azaltılan kan basıncında bir artış.
• Eritromelalji (kan inceltici ilaçlarla düzelen parmak uçlarında akut, yanıcı ağrı veya ayağın veya bacağın alt üçte birinin altında ağrılı şişlik ve kızarıklık).

Miyeloproliferatif sendrom kendini gösterir:

• yassı kemiklerde ağrı ve eklem ağrısı;
• karaciğer büyümesinin bir sonucu olarak sağ üst karın bölgesinde bir ağırlık hissi;
• genel halsizlik ve artan yorgunluk;
• vücut ısısında bir artış.

Ayrıca, özellikle boyunda belirgin olan genişlemiş damarlar, Cooperman semptomu (yumuşak damakta renk değişikliği ile sert damağın normal renklenmesi), duodenum ülseri ve bazı mide vakalarında, diş etlerinde ve yemek borusunda kanama, ürik asit düzeylerinde yükselme vardır. . Belki de kalp yetmezliği ve kardiyoskleroz gelişimi.

Hastalığın evreleri

Polisitemi vera, üç gelişim aşaması ile karakterize edilir:

• Yaklaşık 5 yıl süren ilk aşama I (daha uzun bir süre mümkündür). Pletorik sendromun orta derecede belirtileri ile karakterizedir, dalağın boyutu normu aşmaz. Genel bir kan testi, kırmızı kan hücrelerinin sayısında orta derecede bir artış olduğunu ortaya çıkarır, kemik iliğinde artan bir kırmızı kan hücresi oluşumu gözlenir (lenfositler hariç tüm kan hücrelerinin sayısında bir artış da mümkündür) . Bu aşamada, pratikte komplikasyonlar ortaya çıkmaz.
• Polisitemik (II A) ve dalağın miyeloid metaplazisi (II B) ile polisitemik olabilen ikinci aşama. 5 ila 15 yıl süren Form II A'ya belirgin bir bolluk sendromu, karaciğer ve dalak büyümesi, tromboz varlığı ve kanama eşlik eder. Dalakta tümör büyümesi tespit edilmedi. Sık kanama nedeniyle olası demir eksikliği. Genel bir kan testi, eritrosit, trombosit ve lökosit sayısında bir artış olduğunu ortaya koymaktadır. Kemik iliğinde sikatrisyel değişiklikler vardır. Form II B, karaciğer ve dalakta ilerleyici bir genişleme, dalakta tümör büyümesi, tromboz, genel bitkinlik ve kanama ile karakterizedir. Tam bir kan sayımı, lenfositler hariç tüm kan hücrelerinin sayısında bir artışı tespit edebilir. Eritrositler farklı boyut ve şekiller kazanır, olgunlaşmamış kan hücreleri ortaya çıkar. Kemik iliğinde sikatrisyel değişiklikler giderek artar.
• Anemik, hastalığın başlangıcından 15-20 yıl sonra gelişen ve karaciğer ve dalakta belirgin bir artış, kemik iliğinde geniş sikatrisyel değişiklikler, dolaşım bozuklukları, kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma ile birlikte görülen evre III , trombositler ve beyaz kan hücreleri. Akut veya kronik lösemiye dönüşüm mümkündür.

teşhis

Eritremi aşağıdakilere dayanarak teşhis edilir:

• Şikayetlerin analizi, hastalık anamnezi ve aile öyküsü, bu sırada doktorun hastalığın semptomlarının ne zaman ortaya çıktığını, hastanın hangi kronik hastalıkları olduğunu, toksik maddelerle temas olup olmadığını vb.
• Derinin rengine dikkat çekilen fizik muayene verileri. Palpasyon sürecinde ve perküsyon (dokunarak) yardımıyla karaciğer ve dalak boyutu belirlenir, nabız ve kan basıncı da ölçülür (yüksek olabilir).
• Eritrosit (normal 4.0-5.5x109 g / l), lökosit (normal, artmış veya azalmış olabilir), trombosit sayısını (ilk aşamada normdan sapmaz, sonra bir kan testi) belirleyen bir kan testi seviyede artış ve ardından düşüş ), hemoglobin seviyesi, renk göstergesi (genellikle norm tespit edilir - 0.86-1.05). Çoğu durumda ESR (eritrosit sedimantasyon hızı) azalır.
• Eşlik eden hastalıkları veya böbrek kanamasının varlığını belirlemenizi sağlayan idrar tahlili.
• Birçok hastalık vakasının özelliği olan yüksek ürik asit seviyesini belirlemeye izin veren biyokimyasal bir kan testi. Eşlik eden organ hasarını tespit etmek için kolesterol, glikoz vb. seviyesi de belirlenir.
• Göğüs kemiğinde bir delik kullanılarak gerçekleştirilen ve kırmızı kan hücreleri, trombositler ve beyaz kan hücrelerinin artan üretiminin yanı sıra kemik iliğinde yara dokusu oluşumunu ortaya çıkaran bir kemik iliği çalışmasından elde edilen veriler.
• Kemik iliğinin durumunu en iyi şekilde yansıtan trepanobiyopsi verileri. Muayene için özel bir trepan cihazı kullanılarak, kemik ve periosteum ile birlikte iliak kanadından bir kemik iliği sütunu alınır.

Bir koagülogram, demir metabolizması çalışmaları da yapılır ve kan serumundaki eritropoietin seviyesi belirlenir.

Kronik eritremiye karaciğer ve dalakta bir artış eşlik ettiğinden, iç organların ultrasonu yapılır. Ultrason yardımı ile kanamaların varlığı da tespit edilir.

Tümör sürecinin yaygınlığını değerlendirmek için BT (spiral bilgisayarlı tomografi) ve MRI (manyetik rezonans görüntüleme) yapılır.

Genetik anormallikleri belirlemek için periferik kanın moleküler bir genetik çalışması yapılır.

Tedavi

Polisitemi vera tedavisinin amacı:

• trombohemorajik komplikasyonların önlenmesi ve tedavisi;
• hastalığın semptomlarının ortadan kaldırılması;
• komplikasyon riskini ve akut lösemi gelişimini azaltmak.

Eritremi şu şekilde tedavi edilir:

• Gençlerde kan viskozitesini azaltmak için 200-400 ml kanın, eşlik eden kalp hastalıklarında veya yaşlılarda 100 ml kanın alındığı kan alma. Kurs, 2-3 gün arayla gerçekleştirilen 3 prosedürden oluşur. İşlemden önce hasta kanın pıhtılaşmasını azaltan ilaçlar alır. Yeni tromboz varlığında kan alma işlemi yapılmaz.
• Aşırı kırmızı kan hücrelerinin ve trombositlerin çıkarıldığı donanım tedavi yöntemleri (eritrositferez). İşlem 5-7 gün aralıklarla gerçekleştirilir.
• Aşama II B'de kullanılan kemoterapi, tüm kan hücrelerinin sayısında bir artış, kan alımına karşı zayıf tolerans veya iç organlardan veya kan damarlarından kaynaklanan komplikasyonların varlığında kullanılır. Kemoterapi özel bir şemaya göre gerçekleştirilir.
• Yüksek kan basıncı için antihipertansif ilaçlar (ACE inhibitörleri genellikle reçete edilir), cilt kaşıntısını azaltmak için antihistaminikler, kan pıhtılaşmasını azaltan antiplatelet ajanlar, kanama için hemostatik ilaçlar dahil olmak üzere semptomatik tedavi.

Trombozun önlenmesi için antikoagülanlar kullanılır (genellikle asetilsalisilik asit 40-325 mg / gün olarak reçete edilir).

Eritremi için beslenme, Pevzner No. 6'ya göre tedavi tablosunun gerekliliklerine uygun olmalıdır (protein ürünlerinin miktarı azaltılır, kırmızı renkli meyve ve sebzeler ve boya içeren ürünler hariç tutulur).

Baskı versiyonu