Hvor lang er fase 2 kliniske studier. Med verden ved en tråd: hvordan komponentene i en klinisk studie hang sammen

I dag pågår et stort antall internasjonale kliniske legemiddelutprøvinger i Russland. Hva gir dette russiske pasienter, hva er kravene til akkrediterte sentre, hvordan bli en deltaker i studien, og om resultatene kan forfalskes, Tatiana Serebryakova, direktør for klinisk forskning i Russland og CIS-landene i det internasjonale farmasøytiske selskapet MSD (Merck Sharp & Dohme), fortalte MedNovosti.

Tatyana Serebryakova. Foto: fra personlig arkiv

Hva er banen til stoffet fra øyeblikket av oppfinnelsen til kvitteringen i apoteknettverket?

— Det hele starter med laboratoriet, hvor det gjennomføres prekliniske studier. For å sikre sikkerheten til et nytt medikament er det testet på laboratoriedyr. Hvis noen risiko, slik som teratogenisitet (evnen til å forårsake fødselsskader), blir identifisert under den prekliniske studien, vil et slikt medikament ikke bli brukt.

Det var mangelen på forskning som førte til de forferdelige konsekvensene av bruken av stoffet "Thalidomide" på 50-tallet av forrige århundre. De gravide som tok den fikk barn med misdannelser. Dette er et levende eksempel, som er gitt i alle lærebøker om klinisk farmakologi og som fikk hele verden til å styrke kontrollen over introduksjonen av nye legemidler på markedet, gjorde det obligatorisk å gjennomføre et fullverdig forskningsprogram.

Klinisk forskning består av flere faser. Den første involverer som regel friske frivillige, her bekreftes sikkerheten til stoffet. I den andre fasen blir effektiviteten av stoffet for behandling av sykdommen hos et lite antall pasienter evaluert. I den tredje utvides antallet. Og hvis resultatene av studier viser at stoffet er effektivt og trygt, kan det registreres for bruk. Dette håndteres av Helsedepartementet.

Legemidler utviklet i utlandet på tidspunktet for innlevering av dokumenter for registrering i Russland er som regel allerede registrert i USA (Food and Drug Administration, FDA) eller i Europa (European Medicines Agency, EMA). For å registrere et stoff i vårt land, kreves data fra kliniske studier utført i Russland.

Produksjonen av stoffet begynner på forskningsstadiet – i små mengder – og skaleres opp etter registrering. Flere fabrikker lokalisert i forskjellige land kan delta i produksjonen av ett medikament.

Hvorfor er det så viktig at russere deltar i forskning?

"Vi snakker spesifikt om russiske pasienter som lider av spesifikke sykdommer; disse kravene gjelder ikke for friske frivillige. Det er nødvendig å sørge for at stoffet er like trygt og effektivt for russiske pasienter som det er for deltakere i studier i andre land. Faktum er at effekten av et medikament kan variere i ulike populasjoner og regioner, avhengig av ulike faktorer (genotype, motstand mot behandling, standarder for omsorg).

Dette er spesielt viktig når det gjelder vaksiner. Innbyggere i forskjellige land kan ha ulik immunitet, så kliniske studier i Russland er obligatoriske for å registrere en ny vaksine.

Skiller prinsippene for å gjennomføre kliniske studier i Russland seg på en eller annen måte fra de som er akseptert i verdens praksis?

– Alle pågående kliniske studier i verden gjennomføres i henhold til en enkelt internasjonal standard kalt Good Clinical Practice (GCP). I Russland er denne standarden inkludert i GOST-systemet, dens krav er nedfelt i lovgivning. Hver internasjonal multisenterstudie gjennomføres i samsvar med protokollen (detaljerte instruksjoner for gjennomføring av studien), som er lik for alle land og er obligatorisk for alle forskningssentre som deltar i den. Storbritannia, og Sør-Afrika, og Russland, og Kina og USA kan delta i én forskning. Men takket være en enkelt protokoll vil betingelsene være de samme for deltakere fra alle land.

Garanterer vellykkede kliniske studier at et nytt medikament virkelig er effektivt og trygt?

– Det er derfor de holdes. Studieprotokollen bestemmer blant annet de statistiske metodene for å behandle den mottatte informasjonen, antall pasienter som kreves for å oppnå statistisk signifikante resultater. I tillegg er konklusjonen om stoffets effekt og sikkerhet ikke gitt på grunnlag av resultatene fra bare én studie. Som regel utføres et helt program med komplementære studier - på forskjellige kategorier av pasienter, i forskjellige aldersgrupper.

Etter registrering og bruk i rutinemessig medisinsk praksis, fortsetter overvåking av stoffets effekt og sikkerhet. Selv den største studien inkluderer ikke mer enn noen få tusen pasienter. Og et mye større antall mennesker vil ta dette stoffet etter registrering. Produksjonsselskapet fortsetter å samle inn informasjon om forekomsten av eventuelle bivirkninger av legemidlet, uavhengig av om de er registrert og inkludert i bruksanvisningen eller ikke.

Hvem er autorisert til å utføre kliniske studier?

– Når man planlegger en studie, må produksjonsbedriften innhente tillatelse til å gjennomføre den i et bestemt land. I Russland utstedes en slik tillatelse av helsedepartementet. Han opprettholder også et spesielt register over akkrediterte medisinske institusjoner for kliniske studier. Og i hver slik institusjon må mange krav oppfylles - til personell, utstyr og erfaring fra forskningsleger. Blant sentrene som er akkreditert av helsedepartementet, velger produsenten de riktige for sin forskning. Listen over sentre valgt for en bestemt studie krever også godkjenning fra Helsedepartementet.

Finnes det mange slike sentre i Russland? Hvor er de konsentrert?

— Hundrevis av akkrediterte sentre. Dette tallet er ikke konstant, fordi noens akkreditering utløper, og han kan ikke lenger jobbe, og noen nye sentre, tvert imot, blir med i forskning. Det finnes sentre som kun jobber med én sykdom, det er flerfaglige. Det finnes slike sentre i forskjellige regioner i landet.

Hvem betaler for forskningen?

- Produsenten av stoffet. Den fungerer som kunde av studien og betaler i samsvar med lovens normer kostnadene ved å gjennomføre den til forskningssentre.

Og hvem kontrollerer kvaliteten deres?

— Good Clinical Practice (GCP) forutsetter at alle studier gjennomføres etter standardregler for å sikre kvalitet. Overholdelse overvåkes på ulike nivåer. Det er forskningssenterets eget ansvar, ved lov, å sikre god kvalitet i forskningen, og dette overvåkes av utpekt hovedetterforsker. Produksjonsselskapet på sin side overvåker gjennomføringen av studien, og sender regelmessig sin bedriftsrepresentant til forskningssenteret. Det er en obligatorisk praksis med å gjennomføre uavhengige, inkludert internasjonale, revisjoner for å verifisere samsvar med alle krav i protokollen og GCP-standardene. I tillegg utfører Helsedepartementet også sine inspeksjoner og overvåker overholdelse av kravene til akkrediterte sentre. Et slikt kontrollsystem på flere nivåer sikrer at informasjonen som innhentes i studien er pålitelig, og at pasientenes rettigheter respekteres.

Er det mulig å forfalske forskningsresultater? For eksempel i kundebedriftens interesse?

– Produksjonsbedriften er først og fremst interessert i å få et pålitelig resultat. Hvis, på grunn av forskning av dårlig kvalitet, pasientenes helse blir dårligere etter bruk av stoffet, kan dette resultere i rettssaker og bøter på flere millioner dollar.

I løpet av forskningsprosessen testes et nytt medikament på mennesker. Hvor farlig er det?

"Gravid Alison Lapper" (skulptør Mark Quinn). Kunstneren Alison Lapper er et av de mest kjente ofrene for phocomelia, en fødselsdefekt assosiert med at moren tar thalidomid under svangerskapet. Foto: Gaellery/Flickr

«Det er alltid og overalt fare. Men et nytt medikament blir testet på mennesker når fordelene med behandling oppveier risikoen. For mange pasienter, spesielt de med alvorlig kreft, er kliniske studier en sjanse til å få tilgang til de nyeste medisinene, den beste behandlingen som er tilgjengelig for øyeblikket. Selve studiene er organisert på en slik måte at de minimerer risikoen for deltakerne, først testes stoffet på en liten gruppe. Det er også strenge utvalgskriterier for pasienter. Alle deltakere i studien er utstyrt med spesialforsikring.

Deltakelse i studien er et bevisst valg av pasienten. Legen forteller ham om alle risikoene og mulige fordelene ved behandling med undersøkelsesstoffet. Og pasienten signerer et dokument som bekrefter at han er informert og godtar å delta i studien. Friske frivillige er også inkludert i forskningen, som mottar et gebyr for deltakelse. Men det skal sies at for frivillige er den moralske og etiske siden, forståelsen av at de ved å delta i forskning hjelper syke mennesker, av særlig betydning.

Hvordan kan en syk person delta i rusmiddelforskning?

- Hvis en pasient blir behandlet på en klinikk som studien utføres på grunnlag av, vil han mest sannsynlig bli tilbudt å delta i den. Du kan også selv kontakte en slik klinikk og finne ut om muligheten for inkludering i studien. For eksempel pågår for tiden rundt 30 studier av vårt nye immunonkologiske legemiddel i Russland. Mer enn 300 akkrediterte forskningssentre over hele landet deltar i dem. Vi har spesielt åpnet en "hot line" (+7 495 916 71 00, lokalnummer 391), der leger, pasienter og deres pårørende kan få informasjon om byene og medisinske institusjonene hvor disse studiene utføres, samt mulighet til å ta del i dem.

Nå i verden er det et stort antall medisiner for nesten alle eksisterende sykdommer. Opprettelsen av et nytt stoff er ikke bare en lang, men også kostbar virksomhet. Etter at medisinen er laget, er det nødvendig å teste hvordan den virker på menneskekroppen, hvor effektiv den vil være. For dette formålet gjennomføres kliniske studier, som vi vil diskutere i artikkelen vår.

Konseptet med klinisk forskning

Eventuelle studier av legemidler er ganske enkelt nødvendige, som et av stadiene i utviklingen av et nytt medikament eller for å utvide indikasjonene for bruk av et eksisterende. Til å begynne med, etter å ha mottatt medisinen, blir alle studier utført på mikrobiologisk materiale og dyr. Dette stadiet kalles også prekliniske studier. De utføres for å få bevis på effektiviteten til medisiner.

Men dyr er forskjellige fra mennesker, så måten mus reagerer på et stoff betyr ikke nødvendigvis at folk får samme reaksjon.

Hvis vi definerer hva klinisk forskning er, kan vi si at dette er et system for å bruke ulike metoder for å bestemme sikkerheten og effektiviteten til et medikament for en person. I løpet av å studere stoffet blir alle nyansene avklart:

Farmakologisk effekt på kroppen.
absorpsjonshastighet.
Biotilgjengelighet av legemidlet.
Angrefrist.
Funksjoner ved metabolisme.
Interaksjon med andre legemidler.
Menneskelig sikkerhet.
Manifestasjon av bivirkninger.

Laboratorieforskning begynner ved avgjørelsen av sponsoren eller kunden, som vil være ansvarlig ikke bare for å organisere, men også for å overvåke og finansiere denne prosedyren. Oftest er en slik person det farmasøytiske selskapet som utviklet dette stoffet.

Alle resultater av kliniske studier og deres forløp bør beskrives i detalj i protokollen.

Forskningsstatistikk

Studiet av legemidler utføres over hele verden, dette er et obligatorisk stadium før registreringen av et legemiddel og masseutgivelsen for medisinsk bruk. De midlene som ikke har bestått studien kan ikke registreres og bringes til narkotikamarkedet.

I følge en av de amerikanske sammenslutningene av legemiddelprodusenter, av 10 000 legemidler som undersøkes, når bare 250 stadiet av prekliniske studier, som et resultat vil kliniske studier bli utført for bare rundt 5 legemidler og 1 vil nå masseproduksjon og registrering. Det er statistikken.

Mål for laboratorieforskning

Å drive forskning på et hvilket som helst stoff har flere mål:

Bestem hvor trygt stoffet er for mennesker. Hvordan vil kroppen bære det? For å gjøre dette, finn frivillige som godtar å delta i studien.
I løpet av studien velges optimale doser og behandlingsregimer for å oppnå maksimal effekt.
For å etablere graden av sikkerhet for stoffet og dets effektivitet for pasienter med en spesifikk diagnose.
Studie av uønskede bivirkninger.
Vurder å utvide narkotikabruken.

Ganske ofte utføres kliniske studier samtidig for to eller til og med tre legemidler, slik at deres effektivitet og sikkerhet kan sammenlignes.

Forskningsklassifisering

Et slikt spørsmål som klassifiseringen av studiet av narkotika kan nærmes fra forskjellige vinkler. Avhengig av faktoren kan typene studier være forskjellige. Her er noen måter å klassifisere på:

Ved graden av intervensjon i taktikken for pasientbehandling.
Forskning kan variere i sine mål.

I tillegg finnes det også typer laboratoriestudier. La oss analysere dette problemet mer detaljert.

Variasjoner av studier om intervensjon i behandlingen av pasienten

Hvis vi vurderer klassifiseringen når det gjelder intervensjon i standardbehandling, er studiene delt inn i:

Observasjonsmessig. I løpet av en slik studie oppstår ingen forstyrrelser, informasjon samles inn og det naturlige forløpet til alle prosesser observeres.
Studer uten intervensjon eller ikke-intervensjon. I dette tilfellet er stoffet foreskrevet i henhold til den vanlige ordningen. Studieprotokollen tar ikke foreløpig opp spørsmålet om å tilskrive pasienten noen behandlingstaktikk. Forskrivning av medisiner er klart atskilt fra registrering av pasienten i studien. Pasienten gjennomgår ingen diagnostiske prosedyrer, dataene analyseres ved hjelp av epidemiologiske metoder.
Intervensjonsforskning. Det utføres når det er nødvendig å studere ennå uregistrerte legemidler eller for å finne ut nye retninger i bruken av kjente legemidler.

Klassifiseringskriterium - formålet med studien

Avhengig av formålet kan generelle kliniske studier være:

Forebyggende. De utføres for å finne de beste måtene å forhindre sykdommer hos en person som han ikke tidligere led av eller for å forhindre tilbakefall. Vanligvis studeres vaksiner og vitaminpreparater på denne måten.
Screeningstudier gir den beste metoden for å oppdage sykdommer.
Diagnostiske studier utføres for å finne mer effektive måter og metoder for å diagnostisere sykdommen.
Terapeutiske studier gir en mulighet til å studere effektiviteten og sikkerheten til legemidler og terapier.

Livskvalitetsstudier er utført for å forstå hvordan livskvaliteten til pasienter med visse sykdommer kan forbedres.
Program for utvidet tilgang innebærer bruk av et eksperimentelt medikament hos pasienter med livstruende tilstander. Vanligvis kan slike legemidler ikke inkluderes i laboratoriestudier.

Forskningstyper

I tillegg til typer forskning, er det også typer du trenger å bli kjent med:

En pilotstudie gjennomføres for å samle inn nødvendige data for de neste stadiene av legemiddelforskningen.
Randomisert refererer til fordeling av pasienter tilfeldig i grupper, de har mulighet til å motta både studiemedikamentet og kontrollmiddelet.

En kontrollert legemiddelstudie undersøker et medikament hvis effekt ennå ikke er fullt kjent. Det sammenlignes med et allerede godt undersøkt og kjent medikament.
En ukontrollert studie innebærer ikke tilstedeværelsen av en kontrollgruppe av pasienter.
En parallell studie gjennomføres samtidig i flere grupper av pasienter som får studiemedikamentet.
I tverrsnittsstudier får hver pasient begge legemidlene, som sammenlignes.
Hvis studien er åpen, kjenner alle deltakerne til stoffet som pasienten tar.
Blind eller maskert studie innebærer at det er to parter som ikke er klar over fordelingen av pasienter i grupper.
Det gjennomføres en prospektiv studie med fordeling av pasienter i grupper, de vil enten motta eller ikke studiemedikamentet før utfallene inntreffer.
I et retrospektiv vurderes resultatene av allerede utførte studier.
Et klinisk forskningssenter kan være involvert i en eller flere, avhengig av dette er det enkeltsenter- eller multisenterstudier.
I en parallell studie sammenlignes resultatene fra flere grupper av forsøkspersoner på en gang, hvorav én er kontrollen, og to eller flere andre får studiemedisinen.
En casestudie innebærer å sammenligne pasienter med en bestemt sykdom med de som ikke lider av den sykdommen for å identifisere en sammenheng mellom utfall og tidligere eksponering for visse faktorer.

Forskningsstadier

Etter produksjon av et legemiddel skal det bestå alle studiene, og de begynner med prekliniske studier. Gjennomført på dyr hjelper de legemiddelfirmaet å forstå om det er verdt å undersøke stoffet nærmere.

Et legemiddel vil først bli testet på mennesker etter at det er bevist at det kan brukes til å behandle en bestemt tilstand og ikke er farlig.

Utviklingsprosessen til ethvert medikament består av 4 faser, som hver er en separat studie. Etter tre vellykkede stadier mottar stoffet et registreringsbevis, og det fjerde er allerede en etterregistreringsstudie.

Fase én

En klinisk utprøving av stoffet i den første fasen er redusert til et sett med frivillige fra 20 til 100 personer. Hvis et medikament som er for giftig blir undersøkt, for eksempel for behandling av onkologi, velges pasienter som lider av denne sykdommen.

Oftest gjennomføres første fase av studiet i spesielle institusjoner hvor det er kompetent og utdannet personell. I løpet av dette trinnet må du finne ut:

Hvordan tolereres stoffet av mennesker?
farmakologiske egenskaper.
Perioden for absorpsjon og utskillelse fra kroppen.
Forhåndsevaluer sikkerheten til mottaket.

I den første fasen brukes ulike typer forskning:

Bruken av enkelt økende doser av stoffet. Den første gruppen av personer får en viss dose av stoffet, hvis det tolereres godt, øker den neste gruppen dosen. Dette gjøres til de tiltenkte sikkerhetsnivåene er nådd eller bivirkninger begynner å vises.
Flere inkrementelle dosestudier. En gruppe frivillige får et lite medikament gjentatte ganger, etter hver dose blir det tatt tester, og stoffets oppførsel i kroppen blir evaluert. I neste gruppe gis en økt dose gjentatte ganger og så videre opp til et visst nivå.

Andre fase av forskning

Etter at sikkerheten til legemidlet er foreløpig vurdert, går kliniske forskningsmetoder til neste trinn. Til dette rekrutteres allerede en gruppe på 50-100 personer.

Hovedmålet på dette stadiet av å studere stoffet er å bestemme nødvendig dosering og behandlingsregime. Mengden legemiddel gitt til pasienter i denne fasen er litt lavere enn de høyeste dosene gitt til pasienter i første fase.

På dette stadiet må det være en kontrollgruppe. Effektiviteten til stoffet sammenlignes enten med placebo eller med et annet stoff som har vist seg å være svært effektivt i behandlingen av denne sykdommen.

3 forskningsfase

Etter de to første fasene fortsetter medikamenter å bli testet i den tredje fasen. En stor gruppe mennesker opp til 3000 personer deltar. Hensikten med dette trinnet er å bekrefte effektiviteten og sikkerheten til stoffet.

Også på dette stadiet studeres resultatets avhengighet av doseringen av stoffet.

Etter at medisinen på dette stadiet bekrefter sikkerheten og effektiviteten, utarbeides en registreringsdossier. Den inneholder informasjon om resultatene av studien, legemidlets sammensetning, utløpsdato og oppbevaringsforhold.

Fase 4

Dette stadiet kalles allerede forskning etter registrering. Hovedmålet med fasen er å samle så mye informasjon som mulig om resultatene av langvarig bruk av stoffet av et stort antall mennesker.

Spørsmålet om hvordan legemidler interagerer med andre legemidler, hva som er den mest optimale varigheten av behandlingen, hvordan legemidlet påvirker pasienter i forskjellige aldre, studeres også.

Studieprotokoll

Enhver studieprotokoll bør inneholde følgende informasjon:

Formål med legemiddelstudie.
Utfordringer forskerne står overfor.
Studieordning.
Studiemetoder.
Statistiske spørsmål.
Organisering av selve studiet.

Utviklingen av protokollen begynner allerede før starten av alle studier. Noen ganger kan denne prosessen ta flere år.

Etter at studien er fullført, er protokollen dokumentet som revisorer og inspektører kan kontrollere den med.

Nylig har ulike metoder for klinisk laboratorieforskning blitt brukt mer og mer utbredt. Dette skyldes at prinsippene for evidensbasert medisin blir aktivt introdusert i helsevesenet. En av dem tar beslutninger for behandling av en pasient basert på beviste vitenskapelige data, og det er umulig å få dem uten å gjennomføre en omfattende studie.

Veldig negativ? Tross alt hjelper noen verktøy virkelig. Ulempen med folkemidlene er at effektiviteten til de fleste av dem ikke testes av strenge vitenskapelige metoder, så det er alltid stor risiko for feil. Men det er en annen effekt placebo”- selvhypnose, når pasienten overbeviser seg selv om at medisinen virkelig hjelper, selv om det kan være vanlig vann fra springen.

Forrige gang snakket jeg om hva kliniske utprøvinger av legemidler er, og i dag vil jeg fokusere på teknikken for å gjennomføre dem og evaluere resultatene.

Hva er GCP-protokollen

Når det gjelder produksjon av medisiner, er det en internasjonal GMP standard(god produksjonspraksis - god produksjonspraksis), og for kliniske utprøvinger av legemidler ble opprettet GCP-standard(god klinisk praksis - god klinisk praksis).

Hver pasient som deltar i forsøkene må gi skriftlig samtykke til behandling med mulig bruk av placebo. Betaler de ham? Vanligvis ikke. Pasienten får rett og slett gratis behandling. Studieprotokollen for et nytt legemiddel må godkjennes etisk utvalg hvert sykehus der forsøkene gjennomføres. Hvorfor er det nødvendig? Det er en fin linje her. Legen har ikke rett til å bruke placebo hos alvorlig syke pasienter dersom dette kan ende tragisk (f.eks. ved blindtarmbetennelse legen er forpliktet til å foreskrive en operasjon til pasienten, selv om det ikke har vært noen sammenlignende kliniske studier om fordelene ved slike operasjoner, og det var kun observasjoner fra kirurger om at pasienter døde uten operasjon). Ved utvikling av truende komplikasjoner bør placebo seponeres umiddelbart. Hvis pasienten slutter å ta det foreskrevne stoffet når som helst, forlater han studien.

For hver pasient fylles det ut en rapport i form av et eget kort. CRF(saksrapportskjema), inkludert originalen og 2 kopier, hvorav den ene forblir i helseinstitusjonen og oppbevares i 15 år.

Hver etterforsker må gi detaljert informasjon om seg selv og skal umiddelbart informere oppdragsgiver om alle identifiserte alvorlige uønskede hendelser. Noen studier har vært stoppet tidlig når etterforskere har mottatt overbevisende bevis på uønskede behandlingsresultater (for eksempel en betydelig økning i dødelighet i forsøksgruppen). Men det hender også at kliniske studier avbrytes tidlig dersom det avsløres en stor fordel med et nytt medikament eller behandling.

Endepunkter

For å evaluere resultatene av studien, må du velge visse parametere som vil bli evaluert. Parametrene er sortert i synkende rekkefølge etter viktighet (primære, sekundære og tertiære endepunkter).

Primær ("solid") endepunkter er parametere knyttet til pasientens liv og utvikling av livstruende komplikasjoner. Kroppen som helhet blir evaluert. Eksempler:

total dødelighet,
forekomsten av dødelig hjerteinfarkt, hjerneslag, ventrikkelflimmer, etc.

Sekundære og tertiære punkter kalles også " myk"og" surrogat».

Sekundær endepunkter gjenspeiler tilstanden til ett eller to kroppssystemer:

forbedring av livskvalitet på grunn av lindring av symptomer på sykdommen (for eksempel en reduksjon i hyppigheten av angina-anfall),
hyppighet av ikke-dødelig (ikke-dødelig) hjerteinfarkt,
reduksjon i forekomsten av ikke-dødelige sykdommer (for eksempel paroksysme av atrieflimmer).

Tertiær endepunkter reflekterer endringer i individuelle parametere, som kolesterol eller blodtrykk.

Når man vurderer et nytt legemiddel, bør man alltid stole primært på "solid" (primær) endepunkter. Å estimere bare "myke" punkter kan føre til alvorlige feil. Kanskje det er derfor punktene kalles surrogat? Eksempler:

hjerteglykosider ved kronisk hjertesvikt øker de styrken av myokardsammentrekninger (tertiært punkt), reduserer frekvensen av sykehusinnleggelser og forbedrer livskvaliteten (sekundære poeng), men fører ikke til en reduksjon i total dødelighet (primært punkt) på grunn av økt forekomst av fatale arytmier (også primært punkt);
med AIDS administrering av visse legemidler som øker innholdet av T-hjelpere (tertiært endepunkt) førte ikke til nedgang i dødelighet (primært endepunkt). Til informasjon: T-hjelpere er en type lymfocytter som er påvirket av HIV.

Mega Research

Jo flere studier av høy kvalitet som er utført, desto mer pålitelige er resultatene.

Mega Research(fra mega- enorm) - dette er en studie av nye medisiner for mer enn 10 tusen pasienter. I små grupper av pasienter er resultatene ikke så pålitelige, fordi i små grupper:

det er vanskelig å skille et positivt resultat fra behandling fra spontane remisjoner av sykdommen,
det er vanskelig å oppnå homogenitet i grupper,
det er vanskelig å oppdage små positive endringer i behandlingen og videre prognose,
vanskelig å oppdage sjeldne bivirkninger.

Noen ganger skyldes de statistisk signifikante dataene fra en megastudie om fordelene med et nytt medikament tilstedeværelsen blant et stort antall pasienter av en liten gruppe pasienter som er svært følsomme for behandling. Resten av det nye stoffet gir ikke mye nytte. Slike pasienter som er svært følsomme for behandling bør identifiseres. det nye stoffet vil gi maksimal fordel bare for dem.

Skjematisk av den heterogene studiemodellen

Metaanalyse

Metaanalyse(gr. meta- gjennom) - kombinere resultatene fra flere kontrollerte studier om samme emne. Etter hvert som antallet analyserte forsøk øker, kan nye positive og negative effekter av behandlingen oppdages som ikke sees i individuelle studier. Metaanalyser (meta-anmeldelser) er de klart viktigste og mest verdifulle, fordi forskere analyserer kvaliteten på mange kliniske studier om et gitt tema, avviser noen av ulike grunner og trekker konklusjoner om resten.

Som du burde vite nå, når du leser resultatene av en studie, er det viktig å evaluere de primære endepunktene først. For eksempel fant to metaanalyser en positiv antiarytmisk effekt lidokain i hjerteinfarkt, og en metaanalyse var negativ. Hva skal man tro? Anbefaler lidokain til alle med hjerteinfarkt? Nei, fordi de to første metaanalysene var på effekten av lidokain på arytmier (dvs. sekundære endepunkter), og den tredje på effekten av lidokain på overlevelse av hjerteinfarkt (primært endepunkt). Dermed undertrykte lidokain arytmier med suksess, men økte samtidig dødeligheten til pasienter.

Ulemper med metaanalyser

Metaanalyser erstatter ikke megastudier og kan i noen tilfeller til og med motsi dem. Metaanalyser kan være lite overbevisende i følgende tilfeller:

hvis en metaanalyse gir en generalisert konklusjon, selv om heterogene grupper av pasienter deltok i studiene. Eller behandlingen begynte til forskjellige tider og med forskjellige doser medikamenter;
hvis effektiviteten av behandlingen sammenlignes i noen grupper med placebo, og i andre - med en kjent effektiv komparator, men konklusjonen er generell. Eller arten av samtidig terapi er ikke tatt i betraktning;
ved randomisering av dårlig kvalitet (inndelingen i grupper ble ikke utført tilfeldig nok).

Resultatene av metaanalyser hjelper legen med å velge behandling, men de kan ikke være universelle (for alle anledninger) og kan ikke erstatte legens kliniske erfaring.

Nivåer av bevis

For å skille hvor sterkt man kan stole på anbefalinger, graderinger(A, B, C) og nivåer av bevis(1, 2, 3, 4, 5). Jeg skulle gi denne klassifiseringen her, men ved nærmere undersøkelse fant jeg ut at alle klassifiseringene jeg hadde var forskjellige i detaljer, siden de ble akseptert av forskjellige organisasjoner. Av denne grunn vil jeg bare gi ett av eksemplene:

Dette er et eksempel på klassifisering av bevisnivåer og karakterer for anbefalinger

I rekkefølge synkende tillit De ulike typene studier er oppført i følgende rekkefølge (kilde: Svensk styrelse för helseevalueringsmetodologi):

randomisert kontrollert studie (dvs. ha en eksperimentell og kontrollgruppe med randomisering),
ikke-randomisert kontrollert studie med samtidig kontroll,
ikke-randomisert kontrollert studie med historisk kontroll,
case-kontroll studie,
krysskontrollert studie, tverrsnittsstudie,
observasjonsresultater (åpen ikke-randomisert studie uten gruppe),
beskrivelse av enkeltsaker.

Hvordan analysere forskningsresultater

Alle resultater oppnådd i en klinisk studie behandles vha metoder for matematisk statistikk. Formlene og prinsippene for beregninger er ganske komplekse, en praktisk lege trenger ikke å vite dem sikkert, men på et medisinsk universitet ved det medisinske fakultetet blir de introdusert for dem i to klasser i fysikk på 1. året og brukt i sosial hygiene (helseorganisasjoner) på 6. året. Arrangører av kliniske studier utfører alle beregninger uavhengig ved hjelp av statistiske programvarepakker.

1) Statistisk gyldighet. I medisin vurderes enhver verdi Statistisk signifikant hvis det er bestemt med en sannsynlighet på 95 % eller mer. Dette lar deg utelukke utilsiktet påvirkning på det endelige resultatet.

Hvis sannsynligheten viste seg å være mindre enn 95%, bør antallet analyserte tilfeller økes. Hvis en økning i prøven ikke hjelper, må det innrømmes at det er vanskelig å oppnå et pålitelig resultat i dette tilfellet.

2) Sannsynlighet for feil. Parameter angitt med en latinsk bokstav s(p-verdi).

s- sannsynligheten for feil ved å oppnå et pålitelig resultat. Det telles i brøkdeler av en enhet. Multipliser med 100 for å konvertere til en prosentandel. I kliniske utprøvingsrapporter er det tre ofte brukte verdier: s:

p > 0,05 - IKKE statisk signifikant (det vil si at feilsannsynligheten er større enn 5%),
s< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
s< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Nå er du i stand til å forstå de fleste funnene i publikasjonene til vitenskapelige medisinske tidsskrifter. Øve på:

En multisenter, randomisert, prospektiv, åpen studie med blindet endepunktsevaluering ble utført. ... En signifikant reduksjon i insulinsensitivitetsindeksen etter 16 ukers behandling sammenlignet med baseline-verdier ble oppnådd både i moxonidingruppen (p = 0,02) og i metformingruppen (p = 0,03). Det var ingen signifikante forskjeller i denne indikatoren mellom de undersøkte gruppene (p = 0,92).

Moderne medisin er utenkelig uten aktive vitenskapelige eksperimenter og forskning. Nye medisiner og kosttilskudd, undersøkelsesmetoder, behandlingsmetoder bør testes grundig. I denne forbindelse oppstår en rekke viktige etiske problemer, hvorav den viktigste kanskje er hvordan man kombinerer vitenskapelige interesser og fordeler for et bestemt emne. Dette problemet må utvilsomt løses på grunnlag av det kantianske prinsippet: mennesket er ikke et middel, men et mål. Den eksperimentelle legen som utfører studien må styres av prioriteringen av pasientens beste fremfor allmennhetens beste og vitenskapelige interesser.

La oss gi noen eksempler. I 1932, i byen Tuskegee (Alabama), gjennomførte det amerikanske helsedepartementet en studie av det naturlige forløpet av syfilis hos 399 afroamerikanere. Studien fortsatte til 1972. Den ble stoppet på grunn av en medielekkasje (opprinnelig skulle studien være fullført når alle deltakerne var døde og obduksjoner hadde blitt utført). Noen pasienter på dette tidspunktet hadde dødd av syfilis, andre av komplikasjoner forårsaket av det.

Sulfa-medisiner ble introdusert i klinisk praksis i 1935 og ble det første effektive middelet i kampen mot infeksjoner. I 1937 bestemte M.E. Massengill seg for å frigjøre en flytende form av stoffet for barn. Sulfanilamid er dårlig løselig i vanlige løsemidler, så forskjellige stoffer ble testet for å løse det opp, hvorav dietylenglykol, et giftig løsningsmiddel og en kjemisk analog av frostvæske, viste seg å være best egnet. Prekliniske og kliniske studier er ikke utført. I oktober 1937 mottok FDA en rapport om døden til 8 barn og 1 voksen pasient etter å ha tatt stoffet. Produksjonsselskapet har iverksatt ulike tiltak for å trekke stoffet ut av sirkulasjonen. Det som allerede var solgt tok imidlertid livet av 107 mennesker, hvorav de fleste var barn.

Drivkraften for utviklingen av omfattende regler for gjennomføring av kliniske studier var thalidomid-katastrofen som brøt ut i 1959-1961. Legemidlet, som ikke har gjennomgått tilstrekkelige prekliniske og kliniske studier, begynte å bli solgt i Europa som et beroligende middel for å lette innsovning og som et legemiddel mot morgenkvalme, anbefalt for bruk av gravide. Fra 1956 til 1962 ble mer enn 10 000 barn over hele verden født med thalidomid-relaterte misdannelser.

På fangene i konsentrasjonsleiren Dachau studerte tyske leger kroppens reaksjoner på store høyder og forseldet luft - de simulerte effekten av oksygenmangel under atmosfæriske forhold i en høyde på 12 km. Vanligvis var motivet dødt innen en halvtime; samtidig, i protokollen for eksperimentet med tysk pedanteri, ble stadiene av dødsleiepineriet registrert (som "spasmodiske kramper", "agonistisk krampaktig pust", "stønn", "skingrende rop", "grimaser, biting ens egen tunge", "manglende evne til å svare på tale" osv.). Kroppens reaksjoner på hypotermi ble også studert, hvor nakne forsøkspersoner ble holdt i frost opp til 29 grader i 9-14 timer eller nedsenket i isvann i flere timer. Eksperimenter ble utført i den samme konsentrasjonsleiren, der mer enn 1200 mennesker ble smittet med malaria. 30 forsøkspersoner døde direkte av infeksjonen, fra 300 til 400 - fra komplikasjoner forårsaket av den, mange andre - fra en overdose av neosalvarin og pyridon.

I Sachsenhausen og i noen andre konsentrasjonsleire ble det utført eksperimenter med sennepsgass: forsøkspersonene ble bevisst skadet. Og så ble sårene infisert med sennepsgass. Andre ble tvunget til å inhalere gassen eller innta den i flytende form. "Eksperimentørene" registrerte kult at når gass ble sprøytet inn i sårene på hendene, hovnet hendene kraftig opp, og personen opplevde ekstrem smerte.

Eksperimentene, hovedsakelig utført på kvinner i Ravensbrück konsentrasjonsleir, studerte sårinfeksjoner, samt mulighetene for bein-, muskel- og nerveregenerering og beintransplantasjon. Det ble gjort snitt på forsøkspersonens ben, og deretter ble bakteriekulturer, sponbiter eller glass sprøytet inn i sårene. Bare noen få dager senere begynte sårene å gro, og sjekket et eller annet middel. I andre tilfeller oppsto koldbrann, hvoretter noen forsøkspersoner ble behandlet, mens andre - fra kontrollgruppene - ble stående uten behandling.

I andre eksperimenter ble smittsom gulsott studert på konsentrasjonsleirfanger; det ble utviklet metoder for billig, ufølsom og rask sterilisering av mennesker; masseinfeksjon av mennesker med tyfus ble utført; studerte hastigheten og arten av virkningen av giftstoffer; effekten på kroppen av fosforforbindelser i brannbomber ble testet.

Disse og mange andre data, bekreftet under domstolen av dokumenter og vitnesbyrd, sjokkerte ikke bare verdenssamfunnet, men fikk oss også til å tenke på problemet med å beskytte rettighetene, verdigheten og helsen til forsøkspersonene, behovet for å begrense menneskelig forskning til visse grenser.

Den moderne verdenshistorien om beskyttelse av undersåtters rettigheter begynner med Nürnberg-koden. Det ble utviklet under Nürnberg-rettssakene og var det første internasjonale dokumentet som inneholdt en liste over etiske og juridiske prinsipper for å drive forskning på mennesker. Den ble utarbeidet av to deltagende amerikanske medisinske eksperter, Leo Alexander og Andrew Evie, og ble en integrert del av dommen som ble avsagt av retten.

Kodeksens ingress bemerket: "Vekten av bevisene foran oss fører oss til å konkludere med at visse typer medisinske eksperimenter på mennesker bare er etiske i den medisinske profesjon som helhet hvis de utføres innenfor passende, veldefinerte grenser." Til tross for at "koden" ble vedtatt i form av en rettsavgjørelse, har den moralsk kraft. Det inkluderer 10 stillinger.

Den første bestemmelsen sier «behovet for forsøkspersonens frivillige samtykke» for å delta i studien. Det betyr at

– «personen som er involvert i eksperimentet» må ha «lovlig rett til å gi et slikt samtykke» (dvs. må anerkjennes som kapabel)

slikt samtykke må gis fritt, "uten noe element av vold, bedrag, bedrageri, utskjelling eller andre skjulte former for tvang";

personen som gir et slikt samtykke må ha "tilstrekkelig kunnskap til å forstå essensen av emnet for eksperimentet og ta en informert beslutning." For å gjøre dette må vedkommende informeres «om eksperimentets art, varighet og formål; metoden og midlene som den vil bli utført på; om alle mulige ulemper og risikoer; om konsekvensene for ens helse eller personlighet som kan oppstå i forsøket.

Essensen av de gjenværende bestemmelsene i "koden" er kravet om å minimere mulig risiko, samt "all fysisk og mental lidelse og skade"; garanterer at studien vil bli utført av kvalifiserte spesialister, samt respekt for forsøkspersonens rett til å nekte å delta i studien på ethvert stadium av gjennomføringen.

I ganske lang tid vakte ikke Nürnberg-koden alvorlig oppmerksomhet, og grusomhetene til tyske leger ble betraktet som en enkelt historisk episode. Men en artikkel av professor i anestesiologi ved Harvard Medical School Henry Beecher fikk leger og publikum til å vende seg til temaet. I artikkelen «Ethics and Clinical Research» (1966) beskriver forfatteren 22 tilfeller i USA med å drive forskning «i fare for livet og helsen til forsøkspersonene», uten å informere dem om faren og uten å innhente deres samtykke.

To eksempler sitert av Beecher er spesielt kjente. En sak involverte en studie på en internatskole for utviklingshemmede barn i Willowbrook, New York. For å studere etiologien til sykdommen og utvikle en beskyttende vaksine, ble barn infisert med hepatitt B. I et annet tilfelle injiserte leger levende kreftceller i eldre og avfeldige pasienter på et sykehus i New York.

For ikke så lenge siden dukket det opp dokumenter som vitner om umenneskelige eksperimenter i USSR. For eksempel, i 1926, jobbet KGB med produksjon av giftstoffer som ikke ville etterlate spor i kroppen, og deretter medisiner, under påvirkning av hvilke en person ville gi "oppriktig" og "sannferdig" vitnesbyrd.

Effekten av disse midlene ble testet på forsøkspersonene - hovedsakelig de under etterforskning og fanger. Det ble også rapportert at under testene av atomvåpen på militært personell ble effekten av stråling studert.

Det neste trinnet er "Declaration of Helsinki", som har undertittelen "Veiledende anbefalinger for leger som utfører biomedisinsk forskning på mennesker", til tross for dokumentets rådgivende karakter, er dets bestemmelser reflektert og utviklet i en rekke andre internasjonale reguleringsdokumenter, så vel som i nasjonal lovgivning i mange land, inkludert Russland.

«Erklæringen» skiller mellom biomedisinsk forskning som forfølger diagnostiske og terapeutiske formål og utføres i pasientens interesse – «klinisk forskning» («terapeutisk forskning») og forskning som hovedsakelig forfølger rene vitenskapelige mål og ikke har en direkte diagnostisk eller terapeutisk verdi for emnet "ikke-kliniske studier" ("ikke-terapeutiske studier"). Teksten til "Erklæringen" er delt inn i 3 deler, hvorav den første inneholder en liste over de mest generelle bestemmelsene som bør følges når man utfører forskning på mennesker, de to andre - spesifikke anbefalinger for gjennomføring av kliniske og ikke-kliniske studier.

Hovedbestemmelsene i Helsinki-erklæringen fra World Medical Association:

Når du utfører biomedisinsk forskning eller når du løser pedagogiske og metodiske problemer ved bruk av biologiske gjenstander (lik eller organer av mennesker) og laboratoriedyr, må juridiske og etiske standarder følges strengt;

Eksperimentet bør planlegges på bakgrunn av en dybdestudie av problemstillingen i henhold til litteraturen;

Eksperimentet må være nøye begrunnet og rettet mot å oppnå resultater som ikke er oppnåelige med andre metoder;

Ved forsøk på dyr må man passe på å unngå unødvendig fysisk lidelse eller skade;

Eksperimentet bør utføres av kvalifiserte spesialister, og opplæringen bør utføres under veiledning av kvalifiserte lærere;

På alle stadier av forsknings- eller utdanningsarbeid bør det maksimale nivået av oppmerksomhet og ferdigheter sikres av både arrangørene og alle deltakerne i prosessen;

Forholdsregler må tas for å sikre personells sikkerhet og utelukke mulig negativ påvirkning på miljøet.

I november 1996 vedtok Europarådets parlamentariske forsamling konvensjonen om menneskerettigheter og biomedisin, som, i motsetning til de 2 ovennevnte dokumentene, også dekker omfanget av bruken av resultatene fra disse studiene i medisinsk praksis, og den er i seg selv. allerede et element i folkeretten og inneholder forpliktelsen til undertegnende partene "til å ta alle nødvendige skritt for å forbedre deres nasjonale lovgivning slik at den reflekterer bestemmelsene i denne konvensjonen" (artikkel 1).

Grunnprinsippet «den enkeltes interesser og velferd skal gå foran samfunnets og vitenskapens interesser» (artikkel 2).

Alle medisinske inngrep kan kun utføres med samtykke fra personene i forhold til hvem de utføres; slikt samtykke må være frivillig og informert (art. 5). Samtidig skal rettighetene og interessene til personer som ikke er i stand til eller ikke kan gi samtykke på egen hånd, beskyttes (artikkel 6-9).

Det er nødvendig å overholde prinsippet om personvern, samt respektere retten til en person til å vite (eller ikke vite) informasjon om deres helsestatus;

Enhver diskriminering basert på informasjon om en persons genetiske egenskaper er forbudt (art. 11). Det er forbudt å forstyrre det menneskelige genomet for å endre genomet til hans etterkommere (artikkel 12). Det er forbudt å velge kjønn på det ufødte barnet, bortsett fra når det gjelder å unngå en alvorlig sykdom knyttet til sex (art. 14).

Vitenskapelig forskning må utføres i samsvar med bestemmelsene i "konvensjonen" og andre juridiske dokumenter som tar sikte på å beskytte rettighetene, verdigheten og interessene til et individ (artikkel 15.). Det er forbudt å lage menneskelige embryoer for forskningsformål (art. 18).

Innsamling av organer eller vev fra en levende donor med henblikk på deres videre transplantasjon kan kun utføres med hans samtykke og utelukkende for terapeutiske formål (artikkel 19). Menneskekroppen i seg selv, så vel som dens individuelle deler, bør ikke betraktes og tjene som en kilde til økonomisk gevinst (artikkel 21).

I 1997, i forbindelse med rapporter om vellykkede eksperimenter med kloning av pattedyr og diskusjon om utsiktene for å anvende denne teknologien på mennesker, vedtok Europarådet en "Tilleggsprotokoll" til "konvensjonen". Den forbyr «enhver inngripen som har til hensikt å skape et menneske genetisk identisk med et annet menneske, levende eller dødt».

biologisk moralsk eksperiment klinisk

Klinisk studie (CT) - er studiet av de kliniske, farmakologiske, farmakodynamiske egenskapene til et undersøkelseslegemiddel hos mennesker, inkludert prosessene for absorpsjon, distribusjon, modifikasjon og utskillelse, med sikte på å oppnå, ved vitenskapelige metoder, vurderinger og bevis på effektiviteten og sikkerheten til legemidler. , data om forventede bivirkninger og effekter av interaksjon med andre legemidler.

Formålet med CT av medisiner er å innhente, ved vitenskapelige metoder, evalueringer og bevis på effekt og sikkerhet av legemidler, data om forventede bivirkninger ved bruk av legemidler og effekter av interaksjoner med andre legemidler.

I prosessen med kliniske studier av nye farmakologiske midler, 4 sammenkoblede faser:

1. Bestem sikkerheten til legemidler og etablere en rekke tolererte doser. Studien er utført på friske mannlige frivillige, i unntakstilfeller - på pasienter.

2. Bestem effektiviteten og toleransen til legemidler. Minimum effektive dose velges, bredden av terapeutisk virkning og vedlikeholdsdosen bestemmes. Studien utføres på pasienter med nosologien som studiemedisinen er beregnet på (50-300 personer).

3. Avklar effektiviteten og sikkerheten til stoffet, dets interaksjon med andre medisiner sammenlignet med standard behandlingsmetoder. Studien gjennomføres på et stort antall pasienter (tusenvis av pasienter), med involvering av spesielle pasientgrupper.

4. Markedsføringsstudier etter registrering studerer toksiske effekter av stoffet ved langtidsbruk, avslører sjeldne bivirkninger. Studien kan omfatte ulike grupper av pasienter – etter alder, i henhold til nye indikasjoner.

Typer kliniske studier:

Åpen, når alle deltakerne i forsøket vet hvilket medikament pasienten får;

Enkel "blind" - pasienten vet ikke, men forskeren vet hvilken behandling som ble foreskrevet;

Ved dobbeltblindet vet verken forskningspersonalet eller pasienten om de får stoffet eller placebo;

Trippelblind – verken forskningspersonalet, testeren eller pasienten vet hvilket medikament han behandles med.

En av variantene av kliniske studier er bioekvivalensstudier. Dette er hovedtypen for kontroll av generiske legemidler som ikke skiller seg i doseringsform og innhold av aktive stoffer fra de tilsvarende originalene. Bioekvivalensstudier gjør det mulig å gjøre rimelig

konklusjoner om kvaliteten på sammenlignet medikament basert på en mindre mengde primærinformasjon og i en kortere tidsramme. De utføres hovedsakelig på friske frivillige.

Kliniske studier i alle faser blir utført på Russlands territorium. De fleste internasjonale kliniske forsøk og utprøvinger av utenlandske legemidler tilhører 3. fase, og når det gjelder kliniske utprøvinger av innenlandske legemidler, er en betydelig del av dem fase 4-utprøvinger.

I Russland, i løpet av de siste ti årene, en spesialisert markedet for klinisk forskning. Det er godt strukturert, høyt kvalifiserte fagfolk jobber her - forskningsleger, forskere, arrangører, ledere, etc., virksomheter som bygger sin virksomhet på de organisatoriske, service-, analytiske aspektene ved å gjennomføre kliniske studier, opererer aktivt, blant dem er k, sentre for medisinsk statistikk.

Mellom oktober 1998 og 1. januar 2005 ble det innlevert papirer med forespørsel om tillatelse til 1840 kliniske studier. I 1998-1999 innenlandske selskaper utgjorde en ekstremt liten andel av søkerne, men siden 2000 har deres rolle økt merkbart: i 2001 var det 42%, i 2002 - allerede 63% av søkerne, i 2003 - 45,5%. Blant utenlandske søkere utmerker seg Sveits, USA, Belgia, Storbritannia.

Studieobjektet for kliniske studier er medisiner av både innenlandsk og utenlandsk produksjon, hvis omfang påvirker nesten alle kjente grener av medisin. Det største antallet medisiner brukes til behandling av kardiovaskulære og onkologiske sykdommer. Deretter følger områder som psykiatri og nevrologi, gastroenterologi og infeksjonssykdommer.

En av trendene i utviklingen av sektoren for kliniske studier i vårt land er den raske veksten i antall kliniske studier for bioekvivalens av generiske legemidler. Åpenbart er dette ganske i samsvar med særegenhetene til det russiske farmasøytiske markedet: som du vet, er det et marked for generiske legemidler.

Gjennomføring av kliniske studier i Russland er regulertden russiske føderasjonens grunnlov, som sier at "... ingen

kan bli utsatt for medisinske, vitenskapelige og andre eksperimenter uten frivillig samtykke.

Noen artikler Føderal lov "Grunnleggende for lovgivningen til den russiske føderasjonen om beskyttelse av helsen til borgere"(datert 22. juli 1993, nr. 5487-1) bestemme grunnlaget for å gjennomføre en klinisk utprøving. Artikkel 43 sier således at legemidler som ikke er godkjent for bruk, men som vurderes på foreskrevet måte, kun kan brukes av hensyn til å helbrede en pasient etter å ha innhentet hans frivillige skriftlige samtykke.

Føderal lov "om medisiner" nr. 86-FZ har et eget kapittel IX "Utvikling, prekliniske og kliniske studier av legemidler" (artikkel 37-41). Den spesifiserer prosedyren for å ta en beslutning om å gjennomføre en klinisk utprøving av legemidler, det juridiske grunnlaget for å gjennomføre kliniske studier og spørsmålene om finansiering av kliniske studier, prosedyren for deres gjennomføring, rettighetene til pasienter som deltar i kliniske studier.

Kliniske studier er utført i samsvar med industristandarden OST 42-511-99 "Regler for gjennomføring av kliniske studier av høy kvalitet i den russiske føderasjonen"(godkjent av helsedepartementet i Russland 29. desember 1998) (Good Clinical Practice - GCP). Reglene for gjennomføring av kliniske kvalitetsforsøk i den russiske føderasjonen utgjør en etisk og vitenskapelig standard for kvaliteten på planlegging og utførelse av forskning på mennesker, samt dokumentering og presentasjon av resultatene. Overholdelse av disse reglene tjener som en garanti for påliteligheten til resultatene av kliniske studier, sikkerheten, beskyttelsen av rettighetene og helsen til forsøkspersonene i samsvar med de grunnleggende prinsippene i Helsinki-erklæringen. Kravene i disse reglene må overholdes ved gjennomføring av kliniske utprøvinger av legemidler, hvis resultater planlegges sendt til lisensmyndighetene.

GCPer fastsetter krav for planlegging, gjennomføring, dokumentasjon og kontroll av kliniske studier designet for å sikre beskyttelse av rettighetene, sikkerheten og helsen til individer som deltar i dem, hvor uønskede effekter på menneskers sikkerhet og helse ikke kan utelukkes, og også for å sikre påliteligheten og nøyaktigheten til de oppnådde resultatene mens du undersøker informasjon. Reglene er bindende for alle deltakere i kliniske utprøvinger av legemidler i den russiske føderasjonen.

For å forbedre det metodologiske grunnlaget for å utføre bioekvivalensstudier av legemidler, som er hovedtypen biomedisinsk kontroll av generiske legemidler, godkjente departementet for helse og sosial utvikling i Den russiske føderasjonen 10. august 2004 retningslinjer "Utføre kvalitative kliniske studier av bioekvivalensen til legemidler."

I henhold til regelverket, Det gjennomføres CT-tester i helseinstitusjoner akkreditert av det føderale utøvende organet, hvis kompetanse inkluderer implementering av statlig kontroll og tilsyn innen sirkulasjon av medisiner; den utarbeider og publiserer også en liste over helseinstitusjoner som har rett til å gjennomføre kliniske utprøvinger av legemidler.

Rettsgrunnlaget for å gjennomføre CT LS ta en beslutning fra det føderale utøvende organet, hvis kompetanse inkluderer gjennomføring av statlig kontroll og tilsyn innen sirkulasjon av medisiner, om gjennomføring av en klinisk utprøving av et legemiddel og en avtale om oppførselen. Beslutningen om å gjennomføre en klinisk utprøving av et stoff er tatt av den føderale tjenesten for tilsyn med helse og sosial utvikling i Den russiske føderasjonen i samsvar med loven "om medisiner" og på grunnlag av en søknad, en positiv mening om etikken komité under det føderale organet for kvalitetskontroll av legemidler, en rapport og en uttalelse om prekliniske studier og instruksjoner for medisinsk bruk av legemidlet.

En etisk komité er opprettet under det føderale byrået for kvalitetskontroll av medikamenter. Helseinstitusjonen vil ikke starte en studie før den etiske komiteen har godkjent (skriftlig) det skriftlige informerte samtykkeskjemaet og annet materiale gitt til forsøkspersonen eller deres lovlig utpekte representant. Skjemaet for informert samtykke og annet materiale kan bli revidert i løpet av studiet hvis det oppdages forhold som kan påvirke samtykket fra forsøkspersonen. En ny versjon av dokumentasjonen som er oppført ovenfor må godkjennes av Etikkkomiteen, og det må dokumenteres at den bringes til emnet.

For første gang i verdenspraksis ble statlig kontroll over gjennomføringen av kliniske studier og overholdelse av rettighetene til deltakerne i eksperimentet utviklet og implementert i Preussen. Den 29. oktober 1900 beordret Helsedepartementet universitetsklinikker til å gjennomføre kliniske eksperimenter, med forbehold om den obligatoriske betingelsen om skriftlig forhåndssamtykke fra pasienter. På 1930-tallet Når det gjelder menneskerettigheter, har situasjonen i verden endret seg dramatisk. I konsentrasjonsleire for krigsfanger i Tyskland og Japan ble det utført eksperimenter på mennesker i så stor skala at over tid definerte hver konsentrasjonsleir til og med sin egen "spesialisering" i medisinske eksperimenter. Først i 1947 kom den internasjonale militærdomstolen tilbake til problemet med å beskytte rettighetene til mennesker som deltok i kliniske studier. I prosessen med arbeidet hans ble den første internasjonale koden utviklet Regler for praksis for menneskelig eksperimentering den såkalte Nürnberg-koden.

I 1949 ble den internasjonale koden for medisinsk etikk vedtatt i London, og proklamerte tesen om at "legen bare skulle handle i pasientens interesse, gi medisinsk behandling som skulle forbedre pasientens fysiske og mentale tilstand", og Geneve. Convention of the World Association of Physicians (1948 -1949), definerte legens plikt med ordene: "Å ta vare på helsen til min pasient er min første oppgave."

Vendepunktet i etableringen av det etiske grunnlaget for kliniske studier var vedtakelsen av den 18. generalforsamlingen til World Medical Association i Helsingfors i juni 1964. Helsinki-erklæringen World Medical Association, som har absorbert hele verdenserfaringen i det etiske innholdet i biomedisinsk forskning. Siden den gang har erklæringen blitt revidert flere ganger, sist i Edinburgh (Skottland) i oktober 2000.

Helsingforserklæringen slår fast at biomedisinsk forskning som involverer mennesker må være i samsvar med allment aksepterte vitenskapelige prinsipper og være basert på tilstrekkelig utførte laboratorie- og dyreforsøk, samt på tilstrekkelig kunnskap om vitenskapelig litteratur. De må utføres av kvalifisert personell under tilsyn av en erfaren lege. I alle tilfeller er legen ansvarlig for pasienten, men ikke pasienten selv, til tross for informert samtykke gitt av ham.

I all forskning som involverer mennesker, må hver potensielle deltaker være tilstrekkelig informert om målene, metodene, forventede fordelene med forskningen, og de tilhørende risikoene og ulempene. Folk bør informeres om at de har rett til å avstå fra å delta i studien og kan, når som helst etter at studien har startet, trekke tilbake samtykket og nekte å fortsette studien. Legen må da innhente fritt gitt informert skriftlig samtykke fra forsøkspersonen.

Et annet viktig dokument som definerer de etiske standardene for gjennomføring av kliniske studier var "Internasjonale retningslinjer for etikk for biomedisinsk forskning med menneskelig involvering", vedtatt av Council of International Organisations for Medical Sciences (CIOMS) (Geneve, 1993), som gir anbefalinger til forskere, sponsorer, helsepersonell og etiske komiteer om hvordan man implementerer etiske standarder innen medisinsk forskning, samt etiske prinsipper som gjelder for alle individer, inkludert pasienter, som deltar i kliniske studier.

Helsingfors-erklæringen og de internasjonale retningslinjene for etikk for biomedisinsk forskning med menneskelig involvering viser hvordan grunnleggende etiske prinsipper effektivt kan anvendes på utøvelse av medisinsk forskning rundt om i verden, samtidig som man tar hensyn til de ulike egenskapene til kulturer, religioner, tradisjoner, sosiale og økonomiske forhold, lover, administrative systemer og andre situasjoner som kan oppstå i land med begrensede ressurser.

Den 19. november 1996 vedtok Europarådets parlamentariske forsamling "Konvensjon for beskyttelse av menneskerettigheter og menneskeverd med hensyn til anvendelse av biologi og medisin". Normene fastsatt i konvensjonen har ikke bare kraften til en moralsk appell – hver stat som har tiltrådt den forplikter seg til å legemliggjøre «sine hovedbestemmelser i nasjonal lovgivning». I henhold til bestemmelsene i denne konvensjonen går individets interesser og velferd foran samfunnets og vitenskapens interesser. All medisinsk intervensjon, inkludert intervensjon for forskningsformål, skal utføres i henhold til faglige krav og standarder. Forsøkspersonen plikter på forhånd å innhente hensiktsmessig informasjon om formålet med og arten av inngrepet, samt om

dens konsekvenser og risikoer; hans samtykke må være frivillig. Medisinsk inngrep i forhold til en person som ikke er i stand til å gi samtykke til dette, kan utelukkende foretas i hans umiddelbare interesse. 25. januar 2005 ble en tilleggsprotokoll til konvensjonen om biomedisinsk forskning vedtatt.

For å sikre overholdelse av rettighetene til forsøkspersonene, har det internasjonale samfunnet nå utviklet et effektivt system for offentlig og statlig kontroll over rettighetene og interessene til forskningsobjekter og etikken i kliniske studier. En av hovedleddene i systemet for offentlig kontroll er aktiviteten til uavhengige etiske komiteer(EC).

Etikkkomiteer er i dag strukturer som krysser vitenskapelige interesser, medisinske fakta og moralske og juridiske normer. Etiske komiteer utfører funksjonene undersøkelse, konsultasjon, anbefalinger, motivasjon, evaluering, orientering i moralske og juridiske spørsmål ved CT. Etiske komiteer spiller en avgjørende rolle for å fastslå at forskning er trygg, utført i god tro, at rettighetene til pasientene som deltar i den respekteres, med andre ord garanterer disse komiteene samfunnet at all klinisk forskning som utføres oppfyller etiske standarder.

EC-er må være uavhengige av forskere og bør ikke motta materielle fordeler fra pågående forskning. Forskeren må innhente råd, positive tilbakemeldinger eller komitégodkjenning før arbeidet starter. Komiteen utøver ytterligere kontroll, kan endre protokollen og overvåke fremdriften og resultatene av studien. Etiske komiteer bør ha makt til å forby forskning, avslutte forskning eller rett og slett avvise eller avslutte en tillatelse.

Hovedprinsippene for etiske komiteers arbeid i gjennomføringen av etisk gjennomgang av kliniske studier er uavhengighet, kompetanse, åpenhet, pluralisme, samt objektivitet, konfidensialitet, kollegialitet.

EC-er bør være uavhengige av myndighetene som bestemmer seg for å gjennomføre kliniske studier, inkludert offentlige etater. En uunnværlig betingelse for kompetansen til komiteen er den høye kvalifikasjonen og nøyaktige arbeidet til dens protokollgruppe (eller

sekretariatet). Åpenheten i den etiske komiteens arbeid sikres gjennom åpenhet om prinsippene for dens arbeid, regelverk mv. Standard operasjonsprosedyrer bør være åpne for alle som ønsker å gjennomgå dem. Etikkkomiteens pluralisme er garantert av heterogeniteten til yrker, alder, kjønn, medlemmenes tilståelser. I prosessen med undersøkelsen bør rettighetene til alle deltakere i studien, spesielt ikke bare pasienter, men også leger, tas i betraktning. Det kreves konfidensialitet i forhold til materialene til CT, personene som deltar i den.

En uavhengig etisk komité opprettes vanligvis i regi av de nasjonale eller lokale helseavdelingene, på grunnlag av medisinske institusjoner eller andre nasjonale, regionale, lokale representasjonsorganer – som en offentlig sammenslutning uten å danne en juridisk enhet.

Etikkkomiteens hovedmål er beskyttelse av rettighetene og interessene til subjekter og forskere; upartisk etisk evaluering av kliniske og prekliniske studier (forsøk); sikre gjennomføring av høykvalitets kliniske og prekliniske studier (tester) i samsvar med internasjonale standarder; gi offentlig tillit til at alle etiske prinsipper vil bli garantert og respektert.

For å nå disse målene må etikkkomiteen løse følgende oppgaver: selvstendig og objektivt vurdere menneskerettighetenes sikkerhet og ukrenkelighet i forhold til fagene, både på planleggingsstadiet og på studiestadiet (testing); evaluere studiens samsvar med humanistiske og etiske standarder, gjennomførbarheten av å gjennomføre hver studie (test), forskernes samsvar, tekniske midler, protokollen (programmet) for studien, valg av studieemner, kvaliteten på randomisering med reglene for gjennomføring av kliniske studier av høy kvalitet; overvåke overholdelse av kvalitetsstandarder for kliniske studier for å sikre påliteligheten og fullstendigheten til dataene.

Vurdering av risiko-nytte forholdet er den viktigste etiske avgjørelsen som EF tar ved gjennomgang av forskningsprosjekter. For å fastslå rimeligheten av risikoen i forhold til fordelene, må en rekke faktorer tas i betraktning, og hvert tilfelle bør vurderes individuelt, tatt i betraktning

tar hensyn til egenskapene til forsøkspersonene som deltar i studien (barn, gravide, uhelbredelig syke pasienter).

For å vurdere risiko og forventede fordeler, må EF sikre at:

Nødvendige data kan ikke skaffes uten involvering av personer i studien;

Studien er rasjonelt utformet for å minimere ubehag og invasive prosedyrer for forsøkspersoner;

Studien tjener til å oppnå viktige resultater rettet mot å forbedre diagnosen og behandlingen eller bidra til generalisering og systematisering av data om sykdommer;

Studien er basert på resultatene av laboratoriedata og dyreforsøk, inngående kunnskap om problemets historie, og de forventede resultatene vil bare bekrefte gyldigheten;

Den forventede nytten av studien oppveier den potensielle risikoen, og den potensielle risikoen er minimal; ikke mer enn når du utfører konvensjonelle medisinske og diagnostiske prosedyrer for denne patologien;

Utforskeren har tilstrekkelig informasjon om forutsigbarheten av eventuelle uheldige effekter av studien;

Subjektene og deres juridiske representanter får all informasjon som er nødvendig for å få deres informerte og frivillige samtykke.

Klinisk forskning bør utføres i samsvar med bestemmelsene i internasjonale og nasjonale lovdokumenter som garanterer beskyttelse av subjektets rettigheter.

Bestemmelsene i konvensjonen om beskyttelse av menneskerettigheter beskytter en persons verdighet og individuelle integritet og garanterer for alle, uten unntak, overholdelse av personens ukrenkelighet og andre rettigheter og grunnleggende friheter i forbindelse med anvendelsen av prestasjonene. innen biologi og medisin, inkludert innen transplantologi, genetikk, psykiatri og andre

Ingen studier på mennesker kan utføres uten at alle følgende betingelser er oppfylt samtidig:

Det finnes ingen alternative forskningsmetoder som kan sammenlignes med hensyn til effektivitet;

Risikoen som forsøkspersonen kan bli utsatt for, oppveier ikke den potensielle fordelen ved å gjennomføre studien;

Utformingen av den foreslåtte studien ble godkjent av den kompetente myndigheten etter en uavhengig gjennomgang av studiens vitenskapelige gyldighet, inkludert viktigheten av dens formål, og en multilateral vurdering av dens etiske aksept;

Personen som opptrer som testperson er informert om sine rettigheter og garantier gitt ved lov;

Det ble innhentet skriftlig informert samtykke for eksperimentet, som fritt kan trekkes tilbake når som helst.

Grunnleggende om lovgivningen til den russiske føderasjonen om beskyttelse av helsen til borgere og den føderale loven "om medisiner" fastsetter at all biomedisinsk forskning som involverer en person som et objekt, bare må utføres etter å ha innhentet skriftlig samtykke fra en borger. En person kan ikke tvinges til å delta i en biomedisinsk forskningsstudie.

Ved mottak av samtykke for biomedisinsk forskning må en innbygger gis informasjon:

1) om legemidlet og arten av dets kliniske forsøk;

2) forventet effekt, sikkerheten til legemidlet, graden av risiko for pasienten;

3) om pasientens handlinger i tilfelle uforutsette effekter av påvirkningen av legemidlet på hans helsetilstand;

4) vilkårene for pasientens helseforsikring.

Pasienten har rett til å nekte å delta i kliniske utprøvinger på ethvert stadium av sin oppførsel.

Informasjon om studien bør formidles til pasienten i en tilgjengelig og forståelig form. Det er etterforskerens eller hans samarbeidspartners ansvar, før det innhentes informert samtykke, å gi forsøkspersonen eller hans representant tilstrekkelig tid til å bestemme seg for om de skal delta i studien og gi en mulighet til å innhente detaljert informasjon om forsøket.

Informert samtykke (informert pasientsamtykke) sikrer at potensielle forsøkspersoner forstår studiens natur og kan ta informerte og frivillige beslutninger.

om deres deltakelse eller ikke-deltakelse. Denne garantien beskytter alle parter: både subjektet, hvis autonomi respekteres, og forskeren, som ellers kommer i konflikt med loven. Informert samtykke er et av de etiske hovedkravene for forskning på mennesker. Det gjenspeiler det grunnleggende prinsippet om respekt for individet. Elementene i informert samtykke inkluderer full avsløring, tilstrekkelig forståelse og frivillige valg. Ulike befolkningsgrupper kan være involvert i medisinsk forskning, men det er forbudt å gjennomføre kliniske utprøvinger av legemidler på:

1) mindreårige uten foreldre;

2) gravide kvinner, med unntak av tilfeller der det utføres kliniske utprøvinger av legemidler beregnet på gravide og når risikoen for skade på en gravid kvinne og foster er fullstendig utelukket;

3) personer som soner straff på frihetsberøvelsessteder, samt personer i varetekt i varetektsfengsling uten deres skriftlige informerte samtykke.

Kliniske utprøvinger av legemidler hos mindreårige er kun tillatt når utprøvingsmiddelet utelukkende er ment for behandling av barnesykdommer eller når formålet med kliniske utprøvinger er å innhente data om den beste dosen av legemidlet for behandling av mindreårige. I sistnevnte tilfelle bør kliniske studier på barn innledes med lignende studier på voksne. I Art. 43 av grunnleggende for lovgivningen i Den russiske føderasjonen "om beskyttelse av helsen til borgere" bemerker: "Metodene for diagnostikk, behandling og medisiner som ikke er tillatt for bruk, men som vurderes på foreskrevet måte, kan brukes til å behandle personer under 15 år, kun med en umiddelbar trussel mot deres liv, og med skriftlig samtykke fra deres juridiske representanter. Informasjon om studien bør formidles til barn på et språk som er tilgjengelig for dem, tatt i betraktning deres alder. Signert informert samtykke kan innhentes fra barn som har nådd passende alder (fra 14 år, som bestemt av lov og etiske komiteer).

Klinisk utprøving av legemidler beregnet på behandling av psykiske lidelser er tillatt på personer med psykiske lidelser og anerkjent som inhabil på den måten

etablert av loven til den russiske føderasjonen nr. 3185-1 av 2. juli 1992 "Om psykiatrisk omsorg og garantier for rettighetene til borgere i dens levering." Kliniske studier av medisiner i dette tilfellet utføres med skriftlig samtykke fra de juridiske representantene for disse personene.