Vascular endothelial growth factor. Vascular endothelial growth factor (VEGF human)

Endothelial Growth Factor Vascular (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)

Isang pamilya ng mga salik ng paglago na magkatulad sa istraktura at paggana. Ang VEGF-A, ang una sa mga natukoy na kinatawan, ay lumitaw bilang "vasculotropin" (vasculotropin, VAS), o vascular permeability factor (VPF). Nang maglaon, natuklasan ang VEGF-B, -C, -D at PIGF (Placenta growth factor).

Ang mga VEGF ay mga endothelium-specific polypeptides na itinago ng mga mitogens na nagtataguyod ng paglaki, paglaganap, at pagkamatagusin ng vascular. Ang pagpapahayag ng mga VEGF ay pinasigla ng isang bilang ng mga stimuli, lalo na ng mataas na dosis ng glucose. Ang mga VEGF ay gumaganap ng isang pathogenic na papel sa microcirculatory dysfunction na dulot ng hyperglycemia. Ang mekanismo ng transduction ng post-receptor reactions ng VEGFs ay kinabibilangan ng activation ng phospholipase C; gayunpaman, may mga posibleng paraan upang ipatupad ang epekto sa pamamagitan ng DAG, anuman ang synthesis ng mga produkto ng arachidonic acid.

paglaki ng endothelial polypeptide vessel

ENDOTHELIAL VASCULAR GROWTH FACTORS. Mga isoform. (Vascular Endothelial Growth Factors, VEGF-A, -B, -C, -D)

Istruktura. Pangkalahatang katangian.

VEGF-A. Apat na isoform ang nabuo mula sa karaniwang gene, na naiiba sa bilang ng mga kasamang residue ng amino acid: VEGF, VEGF, VEGF, VEGF na may MW mula 14 hanggang 42 kDa.

Ang mga isoform ay may katulad na biological na aktibidad, ngunit naiiba sa affinity para sa heparin. Napagtanto nila ang kanilang aktibidad kapag nakikipag-ugnayan sa VEGFR-1, VEGF-2 receptors (FIG.).

Ang VEGF-A ay may aktibidad ng growth factor ng vascular endothelial cells na may pleiotropic function: nadagdagan ang migration, paglaganap, pagbuo ng tubular cell structures. Dahil sa mga natatanging pag-andar ng VEGF-A, ipinatutupad nito ang ugnayan ng mga proseso ng permeability, pamamaga, at angiogenesis. Ang pagpapahayag ng VEGF-A mRNA ay nabanggit sa mga rehiyon ng vascular at sa mga ovary sa lahat ng mga yugto ng embryogenesis, pangunahin sa mga cell na napapailalim sa capillarization. Malinaw, ang kadahilanan ay hindi direktang na-synthesize sa endothelium at ang impluwensya nito ay paracrine sa kalikasan. Ang pagpapahayag ng VEGF-A ay sapilitan sa mga macrophage, T cells, astrocytes, makinis na mga selula ng kalamnan, cardiomyocytes, endothelium, keratinocytes. Ang kadahilanan ay ipinahayag ng isang bilang ng mga tumor. Ang hypoxia ay isa sa mga pangunahing sanhi ng VEGF-A activation.

VEGF-B. Ito ay ipinahayag pangunahin sa utak, mga kalamnan ng kalansay, at mga bato. Ang co-expression sa VEGF-A ay maaaring bumuo ng A/B heterodimer. Kabaligtaran sa dating, ang expression ng VEGF-B ay hindi naiimpluwensyahan ng hypoxia. Ang pakikilahok ng VEGF-B sa vascularization ng mga coronary vessel ng isang may sapat na gulang na organismo ay nabanggit. Kinokontrol ang aktibidad ng plasminogen sa mga endothelial cells. Ang isang pagsusuri sa kalahating buhay ng VEGF-B mRNA ay nagpapahiwatig ng isang talamak sa halip na isang talamak na uri ng regulasyon. Ang VEGF-B ay nagbubuklod lamang sa VEGFR-1 na receptor.

VEGF-C (o VEGF-Related Factor, VRF, o VEGF-2). Ito ay ipinahayag sa mga pang-adultong selula ng puso, inunan, baga, bato, maliit na bituka at mga obaryo. Sa panahon ng pag-unlad ng embryonic, ang presensya nito sa mesenchyme ng utak ay nabanggit; gumaganap ng isang papel sa pagbuo ng venous at lymphatic vascular system. Napagtatanto ang aktibidad sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa mga receptor ng VEGFR-2 at - VEGFR-3. Ang pagpapahayag ng VEGF-C at ang flt-4 na receptor ay nauugnay sa pangunahing gastric cancer (Liu et al. 2004). Ang mga antibodies sa factor ay maaaring gamitin para sa angiogenic testing ng anticancer therapy sa vivo (Ran et al. 2003).

VEGF-D (o c-fos-Induced Growth Factor, FIGF). Ipinahayag sa mga baga, puso, maliit na bituka ng isang may sapat na gulang na organismo; ay may katamtamang mitogenic na aktibidad laban sa mga endothelial cells. Gayunpaman, ang buong function ng VEGF-D form ay nananatiling hindi alam. Ang aktibidad ng kadahilanan ay natanto pangunahin sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa mga receptor ng VEGFR-2 at - VEGFR-3.

Mga receptor ng VEGF. Tatlong receptor ang namamagitan sa mga epekto ng pamilyang VEGF: VEGFR-1 (flt-1); VEGFR-2 (KDR/flk-1); VEGFR-3 (flt-4). Ang bawat isa ay kabilang sa class III receptor tyrosine kinases, na naglalaman sa kanilang istraktura na tulad ng IgG na mga extracellular motif at isang intracellular tyrosine kinase domain. Ang VEGFR-1 at VEGFR-2 ay ipinahayag sa mga endothelial cells at kasangkot sa angiogenesis. Ang VEGFR-2 ay itinuturing na isang marker ng hematopoietic cells. VEGFR-3 - tiyak na marker ng embryonic prelymphatic vessels; nakilala sa ilang mga tumor.

VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

MGA REAKSIYON SA PISIOLOHIKAL

• Induction ng tPA uPA protease
• Morphogenesis ng mga daluyan ng dugo
• Nadagdagang vascular permeability
• Chemotaxis ng monocytes at macrophage
• Pagkita ng kaibhan ng mga vascular endothelial cells
• Mitogenesis: pagbuo ng microtubule
• Pag-label ng hematopoietic stem cell
• Morphogenesis ng lymphatics
• Pagkita ng kaibhan ng mga lymphatic endothelial cells
• Chemotaxis ng mga endothelial cells

Bagong impormasyon sa biyolohikal at medikal na aspeto ng mga VEGF.

• · Angiogenesis at neurogenesis sa pagbuo ng utak ay kinokontrol ng mga VEGF at mga receptor na malawak na naroroon sa mga neuron at vascular endothelium (Emmanueli et al. 2003). Ang mga receptor ng flt-1 na uri ay matatagpuan sa hippocampus, agranular cortex, at striatum; Ang mga receptor ng uri ng flk-1 ay nasa lahat ng dako sa mga istruktura ng utak ng neonatal (Yang et al. 2003).
• · Kapag ang VEGF at flt-1 at flk-1 na mga receptor ay na-knock out, ang mataas na lethality ng mga hayop ay matatagpuan sa panahon ng embryonic; Batay sa mga datos na ito, ang mga neuroprotective function ng VEGFs na independiyente sa vascular component at gumaganap ng papel na ginagampanan ng isang regulator ng neurogenesis sa mga matatanda ay nai-postulate (Rosenstein et al. 2003; Khaibullina et al. 2004). Ang ehersisyo-stimulated hippocampal cell neurogenesis sa mga daga at memory function ay direktang nauugnay sa VEGF expression (Fabel et al. 2003).
• · Pinapataas ng VEGF ang angiogenesis sa mga ischemic na bahagi ng utak at binabawasan ang kakulangan sa neurological; blockade ng VEGF sa pamamagitan ng mga tiyak na antibodies sa acute phase ng ischemic stroke binabawasan ang permeability ng blood-brain barrier at pinatataas ang panganib ng hemorrhagic transformation (Zhang et al. 2000). Ang talamak na hypoperfusion ng mga tisyu ng utak ng daga ay nag-uudyok ng pangmatagalang pagpapahayag ng VEGF mRNA at ang peptide mismo, na nauugnay sa stimulated angiogenesis (Hai et al. 2003).
• · Ang panandaliang pandaigdigang ischemia ng utak ay humahantong sa pagtaas ng antas ng VEGF at VEGF mRNA sa mga adult na daga sa unang araw. Katulad nito, ang hypoxic cerebral ischemia sa 10 araw na mga daga ay humahantong sa mabilis na pagtaas ng VEGF sa mga neuron. Ang pagpapahayag ng mga VEGF sa parehong mga kaso ay nauugnay sa pag-activate ng HIF-1alpha (Hypoxia-Inducible Factor-alpha) (Pichiule et al. 2003; Mu et al. 2003).
• · Pinasisigla ng VEGF ang paglaganap ng mga vascular endothelial cells sa mekanikal na pinsala sa spinal cord; ang mga epektong ito ay pinamagitan ng pagpapahayag ng Flk-1 at Ftl-1 na mga receptor. Ang mga microinjections ng prostaglandin E2 ay nagpapasigla sa aktibidad ng VEGF (Skold et al. 2000). Astrocytosis activated sa pinsala sa utak cell at kasunod na reparative proseso ay sinamahan ng pagpapahayag ng glial fibrillar acidic protina (GFAP); Ang reactive astrocytosis at stimulated VEFG expression ay bumubuo ng sunud-sunod na hakbang sa reparative angiogenesis (Salhina et al. 2000).
• · Ang VEGF ay isa sa mga salik ng mga pagbabago sa permeability ng blood-brain barrier at ang pagbuo ng cerebral edema pagkatapos ng pinsala nito. Ang maagang pagsalakay ng VEGF-secreting neutrophils sa parenkayma ng nasirang lugar ay nauugnay sa isang phasic impairment ng blood-brain barrier permeability na nauuna sa pagbuo ng edema (Chodobski et al. 2003). Sa unang 3 oras pagkatapos ng contusion, ang VEGF expression ay nabanggit sa ilang mga astrocytes at activation ng KDD/fik-1 receptor sa endothelial vascular cells sa nasirang tissue; ang mga prosesong ito na nauugnay sa pagtaas ng capillary permeability ay humahantong sa edema (Suzuki et al. 2003). Ang mga ahente na may kakayahang humarang sa aktibidad ng mga VEGF at ang kanilang mga receptor ay interesado para sa paggamot ng cerebral edema (tingnan ang pagsusuri ni Josko & Knefel, 2003).
• · Ito ay itinatag na ang VEGF ay synthesize sa dopaminergic neurons ng daga striatum. Ang isang solong bolus injection ng VEGF sa striatum ng mga adult na daga ay nagpasigla sa pag-unlad ng vascular; Ang paglipat ng 14-araw na ventral mesencephalon cells sa VEGF-pretreated striatal region ay nagresulta sa homogenous na paglaki ng maliliit na daluyan ng dugo. Ang mga resulta na nakuha sa modelo ng Parkinson's pathology ay nagpapahiwatig ng posibilidad ng paggamit ng VEGF-expressing transplants upang mapabuti ang paggana ng utak (Pitzer et al. 2003).
• · Ang kakayahan ng VEGF na maimpluwensyahan ang angiogenesis ay nagpapaliwanag ng pagkakasangkot nito sa pagbuo ng tumor at metastasis.

Kasama ng iba pang neurotrophic growth factor (TGF-alpha, basic FGF, PD-ECGF), naiugnay ang VEGF sa genesis ng ilang mga carcinoma (Hong et al. 2000) at prostate tumor (Kollerman & Helpap, 2001). Ang pagtaas ng antas ng serum VEGF ay maaaring magsilbing marker ng paglaki ng tumor sa ilang anyo ng carcinoma (Hayes et al. 2004). Ang molecular mechanism ng VEGF functioning ay nauugnay sa stimulation ng bcl-2 protein at inhibition ng apoptotic process sa adenocarcinoma cells sa mga daga at tao (Pidgeon et al. 2001).

PLACENTAL Growth Factor (PIGF)

MV 29 kDa. Unang nahiwalay sa kultura ng mga glioma cell. Ito ay ipinahayag sa inunan, na nakakaapekto sa mga trophoblast sa paraang autocrine, at sa mas mababang lawak sa puso, baga, at thyroid gland. Hindi pinasisigla ng hypoxia ang produksyon ng PIGF; gayunpaman, ang mga heterodimer ng PIGF/VEGF-A ay maaaring i-co-express sa panahon ng hypoxia. Ang mga nakataas na antas ng PIGF at ang flt-1 receptor ay predictive ng preeclampsia sa mga buntis na kababaihan (Levine et al. 2004) Ang PIGF-2 isoform (MB 38 kDa) ay nagsisilbing ligand para sa VEGFR-1 receptor; hindi tulad ng PIGF-1, naglalaman ito ng heparin-binding domain.

Talaan ng nilalaman

1. Regulasyon ng neoangiogenesis

2. Tumor angiogenesis

Vasculoendothelial growth factor

. Vasculoendothelial growth factor C

. Vasculoendothelial growth factor D

. Mga receptor ng VEGF

. Fibroblast growth factor

. epidermal growth factor

. Pagbabago sa kadahilanan ng paglago α

. Pagbabagong salik ng paglago β

. kadahilanan ng paglaki ng platelet

. kadahilanan ng paglaki ng inunan

. Hepatocyte growth factor

. Angiogenin

. Angiopoietins-1 at -2

. Pigment factor ng epithelial origin

. Nitrogen oxide

. Matrix metalloproteinases

. Endostatin

. stem cell factor

. Salik na pumipigil sa mga selula ng leukemic

. utak neurotropic kadahilanan

Mga Daglat ng Seksyon

EGF - epidermal growth factor

FGF - fibroblast growth factor

HGF - hepatocyte growth factor

IGF - tulad ng insulin na mga kadahilanan ng paglago

MMRS - matrix metalloproteinases

PDGF - Platelet Growth Factor

PLGF - placental growth factor

TGF - pagbabago sa mga kadahilanan ng paglago

TIMP - mga inhibitor

MMP SCF - stem cell factor

VEGF - Vasculoendothelial Growth Factor

Ang mga kadahilanan ng paglago ay mga polypeptide na may molekular na timbang na 5-50 kDa, na pinagsama sa isang pangkat ng mga trophic regulatory substance. Tulad ng mga hormone, ang mga salik na ito ay may malawak na hanay ng mga biological na epekto sa maraming mga selula - pinasisigla o pinipigilan nila ang mitogenesis, chemotaxis, at pagkita ng kaibahan. Hindi tulad ng mga hormone, ang growth factor ay kadalasang ginagawa ng mga di-espesyalisadong selula na matatagpuan sa lahat ng tissue at may mga epektong endocrine, paracrine, at autocrine. Ang mga kadahilanan ng endocrine ay ginawa at dinadala sa malayong mga target na selula sa pamamagitan ng daluyan ng dugo. Naabot ang kanilang "target", nakikipag-ugnayan sila sa mga espesyal na high-affinity na receptor ng mga target na cell. Ang mga kadahilanan ng paracrine ay naiiba sa pagkalat nila sa pamamagitan ng pagsasabog. Ang mga target na cell receptor ay karaniwang matatagpuan malapit sa mga cell ng producer. Ang mga autocrine factor ay nakakaapekto sa mga cell na direktang pinagmumulan ng mga salik na ito. Karamihan sa polypeptide growth factor ay kumikilos sa paracrine o autocrine na paraan. Gayunpaman, ang ilang mga kadahilanan tulad ng insulin-like growth factor (IGF) ay nagagawang magbigay ng mga epekto sa endocrine.

Regulasyon ng neoangiogenesis

Ang normal na paggana ng mga tisyu ay nakasalalay sa regular na paghahatid ng oxygen sa pamamagitan ng mga daluyan ng dugo. Ang pag-unawa sa kung paano nabuo ang mga daluyan ng dugo ay naging pokus ng karamihan sa pagsisikap sa pananaliksik sa nakalipas na dekada. Ang Vasculogenesis sa mga embryo ay ang proseso kung saan ang mga daluyan ng dugo ay bumubuo ng de novo mula sa mga endothelial cell precursors. Ang Angiogenesis ay ang proseso ng pagbuo ng mga bagong daluyan ng dugo mula sa isang umiiral nang sistema ng vascular. Ito ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pag-unlad, normal na paglaki ng tissue, pagpapagaling ng sugat, ang reproductive cycle sa mga kababaihan (pag-unlad ng inunan at corpus luteum, obulasyon) at gumaganap din ng malaking papel sa iba't ibang sakit. Ang partikular na interes ay ang paglaki ng mga tumor. Ito ay ang pagbuo ng isang bagong sistema ng suplay ng dugo na nagpapahintulot sa tumor na lumaki. Ang prosesong ito, na inilarawan bilang tumor angiogenesis, ay isa ring mahalagang bahagi ng pagkalat ng mga selulang tumor at paglaki ng metastases. Ang proseso ng neoangiogenesis ay kinakailangan para sa pangmatagalang pagbagay ng mga tisyu sa ilalim ng mga kondisyon ng pinsala. Sa kasong ito, mayroong isang bahagyang pagpasok ng mga kadahilanan ng paglago sa dugo, na may halaga ng diagnostic.

Ang mga sumusunod na yugto ng neoangiogenesis ay nakikilala:

1. pagtaas sa endothelial permeability at pagkasira ng basement membrane;

2. paglipat ng mga endothelial cells;

3. paglaganap ng mga endothelial cells;

4. "pagkahinog" ng mga endothelial cells at vascular remodeling.

Ang pangunahing mekanismo ng regulasyon ng mga proseso ng neoangiogenesis ay ang pagpapalabas ng mga angiogenic na kadahilanan, ang mga mapagkukunan nito ay maaaring endothelial at mast cells, macrophage, atbp. Sa ilalim ng impluwensya ng angiogenic na mga kadahilanan, ang mga endotheliocytes ay isinaaktibo (pangunahin sa postcapillary venules) at lumipat sa kabila ng basement membrane na may pagbuo ng mga sanga ng pangunahing mga sisidlan. Ipinapalagay na ang pag-activate ng pagpapahayag ng mga molekula ng endothelial adhesion, halimbawa, E-selectin, ay may malaking kahalagahan sa mekanismo ng paglipat ng endotheliocyte. Sa isang matatag na estado, ang mga endotheliocytes ay hindi dumarami at paminsan-minsan lamang (isang beses bawat 7-10 taon) ay nahahati. Sa ilalim ng pagkilos ng angiogenic growth factor at cytokines, ang paglaganap ng endotheliocyte ay isinaaktibo, na nagtatapos sa pag-remodel ng daluyan, pagkatapos kung saan ang bagong nabuo na sisidlan ay nakakakuha ng isang matatag na estado.

Ang paglaki ng mga bagong sisidlan ay tinutukoy ng balanse sa pagitan ng mga stimulant at inhibitor nito. Sa isang mababang halaga ng ratio ng mga stimulant sa mga inhibitor ng pagbuo ng daluyan, ang neoangiogenesis ay naharang o may mababang intensity, sa kabaligtaran, sa mataas na mga halaga ng ratio, ang neoangiogenesis ay aktibong na-trigger.

Neoangiogenesis stimulators: vasculoendothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), angiogenin, epidermal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor α (TGF-α) at ​​β (TGF-β ), insulin-like growth factor 1 (IGF-1), NO, interleukin-8 at non-specific na mga salik gaya ng matrix metalloproteinases (MMPs).

Neoangiogenesis inhibitors: endostatin, natutunaw na VEGF receptors (sVEGFR), thrombospondin, angiostatin (plasminogen fragment), vasostatin, restin, MMP inhibitors (TIMP-1, TIMP-2).

Tumor angiogenesis

Hindi tulad ng karaniwan, normal na vasculature, na mabilis na tumatanda at nagpapatatag, ang mga daluyan ng dugo ng tumor ay may mga structural at functional na abnormalidad. Ang mga ito ay hindi naglalaman ng mga pericytes, mga selula na gumaganang nauugnay sa vascular endothelium at lubhang mahalaga para sa pagpapapanatag at pagkahinog ng mga istruktura ng vascular. Bilang karagdagan, ang sisidlan1. 2. 3. 4. Ang tumor network na ito ay may magulong organisasyon, na may tortuosity at tumaas na vascular permeability, at ang kaligtasan at paglaganap nito ay nakadepende sa growth factors. Ang mga vascular anomalya na ito, na higit sa lahat ay dahil sa labis na produksyon ng mga salik ng paglago, ay lumikha ng mga kondisyon na kanais-nais para sa paglaki ng tumor.

Ang mga selula ng kanser ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtaas sa antas ng mga stimulator ng neoangiogenesis. Sa kawalan ng supply ng dugo, ang mga tumor ay nakakakuha ng oxygen at nutrients sa pamamagitan ng diffusion at kadalasan ay hindi lumalaki ng higit sa 1-2 mm ang diameter. Ang simula ng angiogenesis ay humahantong sa pagbuo ng isang bagong suplay ng dugo at pinapadali ang mabilis na paglaki at metastasis ng tumor, kaya nagiging aktibo. Bagaman maraming mga kadahilanan ng paglago ang kasangkot sa tumor angiogenesis, ang VEGF ay natagpuan na ang pinaka-makapangyarihan at nangingibabaw sa kanila. Ang pagkagambala sa suplay ng dugo ng isang tumor ay maaaring sugpuin ang kasunod na paglaki nito. Ipinapalagay na ang pagharang sa paglaki ng tumor ay posible sa pamamagitan ng pagsugpo sa pagbuo at aktibidad ng angiogenesis growth factor o sa pamamagitan ng direktang pagkilos sa mga bagong nabuo, hindi pa nabubuong mga daluyan ng dugo. Ang pamamaraang ito ng pag-impluwensya sa tumor ay hindi nagiging sanhi ng pag-alis nito, ngunit nililimitahan lamang ang paglaki nito, na nagiging isang matamlay na talamak na proseso. Pinipigilan ng anti-VEGF therapy ang paglaki ng mga bagong tumor vessel at hinihimok ang pagbabalik ng bagong nabuong vascular bed.

Vasculoendothelial growth factor (VEGF, VEGF A)

Ang VEGF ay isang heterodimeric glycoprotein growth factor na ginawa ng iba't ibang uri ng cell. Hindi bababa sa 5 variant ng VEGF-A ang natukoy: VEGF 121 , VEGF 165 , VEGF 183 , VEGF 189 , VEGF 206 . Ang ibang mga variant ng VEGF ay tinutukoy bilang VEGF-B, -C, -D. Ang VEGF 165 ay ang nangingibabaw na anyo sa karamihan ng mga tisyu. Ang sarcoma ng Kaposi ay nagpapahayag ng VEGF 121 at VEGF 165. Ang VEGF 121 at VEGF 165 ay mga natutunaw na anyo, habang ang VEGF 189 at VEGF 206 ay nakatali sa mga proteoglycan ng lamad na naglalaman ng heparin. Hindi tulad ng iba pang endothelial cell mitogens tulad ng bFGF (basic form) at PDGF, ang VEGF ay synthesize bilang isang 226 amino acid precursor.

Ang VEGF ay isang potensyal na mitogen para sa mga vascular epithelial cells. Ito ay may malakas na epekto sa vascular permeability, ay isang malakas na angiogenic protein sa iba't ibang mga eksperimentong sistema, at kasangkot sa mga proseso ng neovascularization sa mga pathological na sitwasyon. Mayroong isang synergistic na epekto sa pagitan ng VEGF at bFGF sa induction ng angiogenesis. Ang kakayahan ng VEGF na makaapekto sa vascular permeability ay nagpapahiwatig ng posibilidad na masangkot ang growth factor na ito sa pagbabago ng mga function ng blood-brain barrier sa mga subnormal at pathological na kondisyon. Ang VEGF-A ay nagdudulot din ng vasodilation sa pamamagitan ng NO synthetase pathway sa mga endothelial cells at maaaring i-activate ang monocyte migration.

Ang VEGF-A ay maaaring makita sa plasma at serum ng mga pasyente, ngunit ang antas ng serum nito ay mas mataas. Ang napakataas na antas ay matatagpuan sa mga nilalaman ng mga cyst na nabuo sa mga pasyente na may mga tumor sa utak o sa ascitic fluid. Ang mga platelet ay naglalabas ng VEGFA sa pagsasama-sama at maaaring isa pang pangunahing pinagmumulan ng mga tumor cells. Ipinakita ng iba't ibang mga pag-aaral na ang kaugnayan ng mataas na antas ng serum VEGF-A na may mahinang pagbabala sa mga pasyente ng kanser ay maaaring maiugnay sa mga nakataas na platelet. Ang mga tumor ay maaaring mag-secrete ng mga cytokine at growth factor na nagpapasigla sa paggawa ng mga megakaryocytes sa bone marrow at nagpapataas ng platelet count. Ito, sa turn, ay maaaring humantong sa isa pa, hindi direktang pagpapahusay ng paghahatid ng VEGF-A sa tumor. Bukod dito, ang VEGF-A ay kasangkot sa maraming iba pang mga proseso ng pathological na nauugnay sa pagtaas ng angiogenesis o pagtaas ng vascular permeability. Ang mga halimbawa kung saan gumaganap ng mahalagang papel ang VEGF-A ay ang psoriasis at rheumatoid arthritis, gayundin ang ovarian hyperstimulation syndrome. Ang diabetic retinopathy ay nauugnay din sa mataas na intraocular na antas ng VEGF-A, at ang pagsugpo sa paggana ng VEGFA ay maaaring humantong sa pagkabaog dahil sa pagbara ng corpus luteum function. Ang kahalagahan ng VEGF-A para sa paglaki ng tumor ay malinaw na ipinakita sa pamamagitan ng paggamit ng mga VEGF receptor upang harangan ang paglaganap sa vivo, pati na rin ang pagharang ng mga antibodies sa VEGF o sa isa sa mga VEGF receptor. Bilang isang resulta, ang pagkagambala sa VEGF-A function ay naging isang pangunahing interes para sa pagbuo ng gamot na naglalayong hadlangan ang angiogenesis at metastasis. Sa kasalukuyan, higit sa 110 mga kumpanya ng parmasyutiko sa buong mundo ang kasangkot sa pagbuo ng mga naturang antagonist. Kasama sa kanilang mga diskarte ang mga antagonist ng VEGF-A o ang mga receptor nito, mga pumipili na inhibitor ng tyrosine kinases. Ang pag-target ng VEGF signaling ay maaaring magkaroon ng napakahalagang therapeutic na implikasyon para sa maraming sakit at nagsisilbing batayan para sa pagbuo ng mga panghinaharap na (anti)angiogenic therapies.

Vasculoendothelial growth factor C (VEGF-C)

Ang VEGF-C ay kabilang sa pamilya ng VEGF. Ito ay ipinakita na may angiogenic at lymphangiogenic properties. Ang pamilya ng VEGF at ang kanilang mga receptor ay kasangkot sa pag-unlad at paglaki ng vascular endothelium. Dalawang protina ng pamilyang ito, ang VEGF-C at -D, ay may regulatory effect sa mga endothelial cells ng lymphatic vessels sa pamamagitan ng VEGFR3 receptor, na kumikilos bilang mitogens.

Ang pagpapahayag ng VEGF-C ay nauugnay sa mga sakit na oncohematological. Ang pagpapahayag ng VEGF-C kasama ang mga receptor ay nagtataguyod ng kaligtasan at paglaganap ng mga selulang tumor. Ang tumaas na pagpapahayag ng VEGF-C ay ipinakita sa mga malignant na tumor ng gastrointestinal tract, kung saan ito ay nauugnay sa pagsalakay, lymph node metastases, at pagbawas ng kaligtasan.

Vasculoendothelial growth factor D (VEGF-D)

Ang VEGF-D (kilala rin bilang c-fos-inducible factor, o FIGF) ay napakalapit sa VEGF-C. Mayroon itong structural homology at pagtitiyak ng receptor na katulad ng VEGF-C, kaya pinaniniwalaan na ang VEGF-D at VEGF-C ay maaaring ihiwalay sa VEGF subfamily. Ang VEGF-D ay unang na-synthesize bilang isang precursor protein na naglalaman ng natatanging N- at C-terminal propeptides bilang karagdagan sa isang sentral na VEGF receptor-binding homologous domain (VHD). Ang N at C-terminal propeptides ay hindi natagpuan sa ibang mga miyembro ng pamilya ng VEGF. Ang mga propeptide na ito ay proteolytically cleaved sa panahon ng biosynthesis na nagreresulta sa isang mature, secreted form na binubuo ng monovalent VHD dimer.

Tulad ng VEGF-C, ang VEGF-D ay nagbubuklod sa ibabaw ng cell sa VEGF tyrosine kinase receptor 2 (VEGF R2/Flk-1/KDR) at VEGFR3. Ang mga receptor na ito ay naisalokal sa mga vascular at lymphatic endothelial cells at responsable para sa angiogenesis at lymphogenesis. Ang mature na anyo ng VEGFD ay nagbubuklod sa mga receptor na ito na may higit na pagkakaugnay kaysa sa orihinal na proform ng VEGF-D. Ang pagpapahayag ng VEGF-D gene ay ipinakita sa pagbuo ng mga embryo, lalo na sa mesenchyme ng baga. Ang VEGF-D ay naisalokal din sa mga selula ng tumor. Sa mga tissue ng nasa hustong gulang, ang VEGF-D mRNA ay ipinahayag sa puso, baga, kalamnan ng kalansay, at maliit na bituka.

Mga VEGF receptor (sVEGFR-1, sVEGFR-2)

Maraming mga cytokine receptor ang umiiral sa isang natutunaw na anyo kasunod ng kanilang proteolytic cleavage at paghihiwalay mula sa ibabaw ng cell. Ang mga natutunaw na receptor na ito ay may kakayahang magbigkis at mag-neutralize ng mga cytokine sa sirkulasyon. Mayroong tatlong mga receptor para sa VEGF-A: VEGFR-1 (Flt-1), -2 (KDR) at -3 (Flt-4). Lahat sila ay naglalaman ng pitong Ig-like repeats sa kanilang mga extracellular domain. Ang VEGFR1-R3 ay pangunahing ipinahayag sa paglaganap ng vascular lining endothelium at/o paglusot ng mga solidong tumor. Ang VEGFR2, gayunpaman, ay mas malawak na naroroon kaysa sa VEGFR1 at ipinahayag sa lahat ng mga endothelial cells na pinagmulan ng vascular. Ang VEGFR2 ay naroroon din sa endothelial at perivascular capillary cells sa manipis na lamina ng seminiferous tubules, Leydig cells, at Sertoli cells. Ang VEGFR2 ay nagbubuklod sa VEGF-A, -C at -D. Hindi tulad ng VEGFR1, na nagbubuklod sa parehong PlGF at VEGF na may mataas na affinity, ang VEGFR2 ay nagbubuklod lamang sa VEGF na may mataas na affinity, ngunit hindi sa PlGF.

Ang mga receptor na ito ay may mahalagang papel sa angiogenesis. Ang sVEGFR-1 ay isang inhibitor ng prosesong ito. Sa pamamagitan ng pagbubuklod sa VEGF, pinipigilan nito ang VEGF na makipag-ugnayan sa mga target na cell. Ang functional inactivation ng VEGFR2 ng mga antibodies ay maaaring makagambala sa angiogenesis at maiwasan ang pagsalakay ng tumor cell. Sa mga vascular endothelial cells, ang angiogenesis na sapilitan ng HIV-1 Tat protein ay pinapamagitan ng VEGFR2. Ang Tat ay partikular na nagbubuklod at nag-activate ng VEGFR2. Ang tat-induced angiogenesis ay pinipigilan ng mga ahente na may kakayahang harangan ang VEGFR2.

Fibroblast growth factor (FGF)

Ang pamilyang FGF ay kasalukuyang may kasamang 19 na magkakaibang protina. Sa una, dalawang anyo ang nailalarawan: acidic (aFGF) at basic (bFGF).

Ang a at bFGF ay mga produkto ng iba't ibang gene at nagbabahagi ng hanggang 53% homology. Ang molekula ng aFGF ay kinakatawan ng isang simpleng polypeptide chain na may m.m. 16.8 kDa. Mm. iba't ibang anyo ng bFGF ay mula 16.8 hanggang 25 kDa. Ang mga pagkakaiba sa pagganap sa pagitan ng mga form ng bFGF ay hindi natagpuan.

Ang biyolohikal na aktibidad ng FGF ay magkakaiba. Ang mga ito ay mitogens para sa iba't ibang mga selula ng neuroectodermal at mesenchymal na pinagmulan, mga potensyal na mitogens at stimulators ng angiogenesis, sumusuporta at nagpapasigla sa pagkakaiba-iba ng mga selula ng iba't ibang uri ng neuronal sa vivo at in vitro. Bilang karagdagan sa a at bFGF, kasama sa pamilya ang oncoproteins int-2 (FGF-3) at hst (FGF-4), FGF-5, keratinocyte growth factor, at vascular endothelial growth factor. Ang FGF-3 at -4 ay malapit na nauugnay sa bFGF, na malamang na isang potensyal na oncogene. Sinusuportahan ng data sa klinika ang papel ng bFGF sa tumor neoangiogenesis. Kaya, ang pagtaas sa antas ng salik na ito ay nauugnay sa antas ng pagiging agresibo ng proseso sa maraming solidong tumor, leukemia, at lymphoma sa mga bata at matatanda at maaaring magsilbing prognostic factor para sa pagiging agresibo ng proseso ng tumor. Mahalaga ang bFGF para sa pagbuo at pagpapanatili ng vascular system sa panahon ng embryogenesis at isa ring pangunahing angiogenic factor sa maagang paggaling at cardiovascular disease.

Epidermal Growth Factor (EGF)

EGF - globular protein na may m.m. 6.4 kDa, na binubuo ng 53 amino acid residues, na gumaganap bilang isang malakas na mitogen sa iba't ibang mga cell ng endodermal, ectodermal at mesodermal na pinagmulan. Ang EGF ay matatagpuan sa dugo, cerebrospinal fluid, gatas, laway, gastric at pancreatic juice. Ang urinary growth factor na kilala bilang urogastron ay kapareho din ng EGF. Ang pangunahing site ng EGF synthesis ay ang salivary glands. Kinokontrol at pinasisigla ng EGF ang paglaganap ng mga epidermal at epithelial cells, kabilang ang mga fibroblast, renal epithelium, glial cells, ovarian granulosa cells, at thyroid cells sa vitro. Pinasisigla din ng EGF ang paglaganap ng mga embryonic cells at pinapataas ang pagpapalabas ng calcium mula sa tissue ng buto. Itinataguyod nito ang resorption ng buto at isang malakas na chemoattractant para sa mga fibroblast at epithelial cells. Ang EGF lamang at kasama ng iba pang mga cytokine ay isang kritikal na salik na namamagitan sa pagpapagaling ng sugat at angiogenesis. Ito rin ay gumaganap bilang isang inhibitor ng pagtatago ng gastric acid. Ang ilang likido sa katawan, tulad ng laway, ihi, gastric juice, seminal fluid, at gatas, ay naglalaman ng mataas na antas ng EGF.

Ang EGF ay may mahalagang papel sa carcinogenesis. Sa ilalim ng ilang mga kundisyon, maaari itong maging sanhi ng malignancy ng mga selula. Ang EGF ay nagpapahiwatig ng c-fos at c-myc proto-oncogenes. Ang mga biological na epekto ng immunoreactive EGF ay katulad ng sa TGF-α. Mahalagang tandaan na ang parehong mga kadahilanan ay nagbubuklod sa parehong mga receptor. Gayunpaman, ang EGF ay 50% na mas epektibo kaysa sa TGF-α.

Pagbabago ng growth factor α (TGF-α)

Ang pangunahing pinagmumulan ng TGF-α ay mga carcinoma. Ang mga macrophage at keratinocytes (maaaring iba pang mga epithelial cells) ay naglalabas din ng TGF-α. Pinasisigla ng TGF-α ang mga fibroblast, pag-unlad ng endothelial. Ito ay isang angiogenic factor. Tulad ng EGF, ang TGF-α ay kasangkot sa regulasyon ng paglaganap ng cell pati na rin sa regulasyon ng paglaki ng cell ng tumor.

Transforming growth factor β (TGF-β)

Kasama sa pamilyang TGF-β ang isang pangkat ng mga homologous heterodimeric na TGFβ-1, -2, -3 at -4 na protina. Ang pangunahing isoform na itinago ng mga selula ng immune system ay TGF-β1. Ang lahat ng TGF-β ay binubuo ng 112 residue ng amino acid. Ang istraktura ng TGF-β2 ay nagbabahagi ng 50% homology sa TGF-β1 sa unang 20 residue ng amino acid at 85% para sa fragment 21-36. Walang mga pagkakaiba sa functional na aktibidad sa pagitan ng TGF-β1 at -β2 ang natagpuan. Ang TGF-β ay ginawa ng maraming uri ng mga selula at tisyu: activated T-lymphocytes at macrophage, platelet, bato, inunan.

Ang kadahilanan ay ginawa sa isang hindi aktibong anyo na naglalaman, kasama ang pangunahing dimer, mga fragment ng karagdagang mga chain ng precursor molecule. Ang pag-activate ay nangyayari sa anyo ng cleavage ng mga fragment na ito sa tulong ng mga proteinases (plasmin, cathepsin, atbp.). Ang iba't ibang mga cell ay nagsisilbi rin bilang mga target para sa TGF-β, dahil laganap ang expression ng high-affinity receptor nito. Kapag kumikilos ang TGFβ sa immune system, nangingibabaw ang mga epekto ng pagbabawal. Pinipigilan ng kadahilanan ang hematopoiesis, ang synthesis ng mga nagpapaalab na cytokine, ang tugon ng mga lymphocytes sa IL-2, -4 at -7, ang pagbuo ng mga cytotoxic NK at T cells. Kasabay nito, pinahuhusay nito ang synthesis ng mga protina sa intercellular matrix, nagtataguyod ng pagpapagaling ng sugat, at may anabolic effect.

Tungkol sa polymorphonuclear leukocytes, ang TGF-β ay kumikilos bilang isang antagonist ng mga nagpapaalab na cytokine. Ang pag-off sa TGF-β gene ay humahantong sa pagbuo ng isang nakamamatay na pangkalahatang nagpapasiklab na patolohiya, na batay sa isang proseso ng autoimmune. Kaya, ito ay isang elemento ng kabaligtaran na regulasyon ng immune response at, higit sa lahat, ang nagpapasiklab na tugon. Kasabay nito, ang TGF-β ay mahalaga din para sa pagbuo ng humoral na tugon: inililipat nito ang biosynthesis ng immunoglobulins sa IgA isotype. Pinasisigla ang angiogenesis. Ang antas ng TGF-β sa plasma ng dugo ay positibong nauugnay sa vascularization ng tumor.

Platelet Growth Factor (PDGF)

Ang PDGF ay isa sa mga potensyal na mitogenic polypeptides na matatagpuan sa dugo ng tao. Binubuo ito ng dalawang chain: A at B, konektado sa AA-, BB- at AB-isoforms. Ang tatlong isoform na ito ay naiiba sa parehong mga katangian ng pagganap at sa mode ng pagtatago. Habang ang mga form ng AA at AB ay mabilis na naitago mula sa producer cell, ang BB form ay nananatiling higit na nauugnay sa gumagawa ng cell. Tanging mga dimeric na anyo ng PDGF ang maaaring magbigkis sa mga receptor. Dalawang magkaibang uri ng mga receptor ang natukoy. Ang α receptor ay nagbubuklod sa alinman sa A o B polypeptide, habang ang β receptor ay nagbubuklod lamang sa B polypeptide. Ang buong saklaw ng mga biological na epekto ay dahil sa tatlong mga molekula ng PDGF na ito at dalawang mga receptor, ang kanilang magkakaibang pagpapahayag at mga kumplikadong intracellular na mekanismo ng regulasyon ng kanilang aktibidad. Ang pinagmumulan ng PDGF sa serum ay platelet α-granules, bagaman ang mga macrophage at endothelial cells ay maaari ding gumawa ng kadahilanang ito. Sa ilang mga yugto, ang mga cell ng placental at neonatal aortic smooth na mga selula ng kalamnan ay nagsisilbi rin bilang isang mapagkukunan ng PDGF.

Ang AA isoform ay mas pinili ng mga fibroblast, vascular smooth muscle cells, osteoblast, astrocytes, COLO (colon carcinoma) at WLM (Wilm's tumor) cell lines. Ang BB synthesis ay nauugnay sa mga macrophage, islet cells ng Langerhans, non-angiogenic epithelium, at SW (thyroid carcinoma) cell line. Kilala sa mga cell na gumagawa ng parehong chain (A at B) ay mga neuron, kidney mesangial cells, glioma at mesothelioma cell lines, at mga platelet. Iminungkahi ng paunang data na ang mga platelet ng tao ay naglalaman ng humigit-kumulang 70% PDGF-AB at 30% -BB. Gayunpaman, ipinakita ng mas kamakailang mga pag-aaral na hanggang 70% ang PDGF-AA ay posible, at ang naunang data ay isang artifact. Ang uri ng PDGF dimer(s) secreted ay depende sa mRNA na ginawa at maaari ding maimpluwensyahan ng translation efficiency, secretion at intracellular degradation.

Ang pagkakakilanlan ng istruktura ng B chain at ang c-sis proto-oncogene ay nagmumungkahi na ang PDGF ay maaaring gumanap ng isang papel sa virus-induced malignant na pagbabagong-anyo ng mga nahawaang cell. Ang PDGF ay kasangkot sa regulasyon ng talamak na pamamaga, pagpapagaling ng sugat, at pagbuo ng peklat. Ang PDGF na inilabas mula sa alveolar macrophage ay kasangkot sa pagbuo ng pulmonary fibrosis. Naitatag din na ang pagbuo ng atherosclerosis, glomerulonephritis, myelofibrosis at ang pagbuo ng keloid ay nauugnay sa PDGF. Tulad ng EGF, hinihikayat ng PDGF ang pagpapahayag ng mga proto-oncogene tulad ng fos, myc, at jun. Ang PDGF ay nasa lahat ng dako sa mga neuron ng CNS, kung saan ito ay naisip na gumaganap ng isang mahalagang papel sa kaligtasan ng buhay at pagbabagong-buhay ng cell, at sa pamamagitan ng paglaganap at pagkita ng kaibahan ng mga glial cells.

Placental Growth Factor (PlGF)

PlGF - glycoprotein c m.m. 46-50 kDa, kabilang sa pamilyang VEGF (42% homology na may VEGF). Ang PlGF ay homologous din, kahit na mas malayo, sa pamilya ng PDGF ng mga growth factor. Mayroong dalawang isoform ng PlGF: -1 at -2, na naiiba sa pagkakaroon ng isang heparin-binding domain sa PlGF-2. Tinitiyak ng PlGF ang paglaganap ng extravillous trophoblast. Gaya ng ipinahihiwatig ng pangalan, unang nakilala ang PlGF sa ilalim ng normal na kondisyon sa inunan ng tao. Ito ay ipinahayag din sa iba pang mga tisyu tulad ng umbilical vein capillaries at endothelium, bone marrow, uterus, NK cells, at keratinocytes. Ang PlGF ay nakataas din sa iba't ibang mga kondisyon ng pathological, kabilang ang pagpapagaling ng sugat at pagbuo ng tumor. Kung ikukumpara sa VEGF, ang papel ng PlGF sa neovascularization ay hindi gaanong naiintindihan. Maaari nitong palakihin ang habang-buhay, paglaki at paglipat ng mga endothelial cells sa vitro, at i-promote ang vascularization sa ilang mga modelo sa vivo. Ang aktibidad ng PlGF ay maaaring maipakita sa pamamagitan ng direktang pakikipag-ugnayan ng kadahilanan sa VEGFR1. Iminungkahi na ang VEGFR1 ay gumaganap bilang isang reservoir para sa VEGF at ang PlGF, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa receptor, ay pinapalitan ang VEGF, na naglalabas nito upang maisaaktibo ang VEGFR2. Ang PlGF ay maaaring synergistically na mapahusay ang VEGF-induced angiogenesis at vascular permeability. Ang konsentrasyon ng PlGF ay tumataas ng 4 na beses mula sa katapusan ng una hanggang sa katapusan ng ikalawang trimester ng isang physiologically proceeding na pagbubuntis.

Hepatocyte growth factor (HGF)

Ang HGF, na tinatawag ding scattering factor (SF), ay binubuo ng dalawang subunit na naka-link ng disulfide bond: α (69 kDa) at β (34 kDa). Ang HGF ay isang multifunctional cytokine na gumaganap bilang isang mitogen, na nauugnay sa paggana nito sa organogenesis at pag-aayos ng tissue. Ito ay may kakayahang pasiglahin ang pagbuo ng daluyan ng dugo at paglaganap ng cell, na nagmumungkahi ng pagkakasangkot nito sa malignant na paglaki at metastasis sa baga, dibdib, pancreas, adenocarcinoma, multiple myeloma, at hepatocellular carcinoma. Sa mga selula ng tumor ng kanser sa suso, malakas na hinihimok ng HGF ang pagpapahayag ng bcl-x at sa gayon ay pinipigilan ang apoptosis. Ang HGF ay patuloy na ginagawa ng bone marrow stromal cells at pinasisigla ang hematopoiesis.

Angiogenin (ANG)

Ang ANG ay isang single chain na non-glycosylated polypeptide na may m.m. 14 kDa, na kabilang sa pamilya ng RISBASE ng mga ribonucleases (ribonucleases na may mga espesyal na biological function). Ang mga molekula ng pamilyang ito ay nagpapakita hindi lamang aktibidad ng ribonuclease, ngunit mayroon ding mga espesyal na epekto sa biyolohikal. Ang pagkakasunod-sunod ng ANG ay 35% na kapareho ng pancreatic ribonuclease. Ang angiogenin ng tao ay ipinakita na 75% kapareho ng mouse ANG sa antas ng amino acid at "gumagana" sa mga sistema ng mouse. Ang ANG ay ipinahayag ng endothelial, makinis na mga selula ng kalamnan, fibroblast, columnar intestinal epithelium, lymphocytes, pangunahing adenocarcinoma cells, at ilang mga linya ng selula ng tumor. Ang angiogenin receptor ay hindi kilala. Ito ay pinaniniwalaan na ang actin, bilang isang receptor o nagbubuklod na molekula, ay kinakailangan para sa pagpapakita ng mga aksyon ng angiogenin.

Sa pag-andar, ang ANG ay karaniwang nauugnay sa proseso ng angiogenesis. Ito ay pinaniniwalaan na sa una ay nagbubuklod ito sa actin, at pagkatapos ay nangyayari ang dissociation ng actin-ANG complex, na sinusundan ng pag-activate ng tissue plasminogen activator. Bilang resulta, nabuo ang plasmin, na nagtataguyod ng pagkasira ng mga bahagi ng basement membrane tulad ng laminin at fibronectin. Ang pagkasira ng basement membrane ay isang kinakailangan para sa paglipat ng endothelial cell sa panahon ng neovascularization. Bagama't ang ANG ay lumilitaw na higit na kumikilos sa extravascularly o perivascularly, ang nagpapalipat-lipat na ANG ay nakita sa normal na serum sa mga konsentrasyon ng pagkakasunud-sunod ng ng/mL. Sa mga proseso ng pathological, ang mataas na antas ng ANG ay natagpuan sa mga pasyente na may pancreatic cancer at arterial occlusion.

Angiopoietins-1 at -2 (Ang)

Ang-1 at -2 ay mga glycoprotein na kabilang sa pamilya ng mga kadahilanan ng paglago na kumokontrol sa pagbuo ng vascular tissue. Ang Ang-1 ay binubuo ng 498 amino acid residues, Ang-2 - ng 467. Ang AA sequence ng Ang-1 at -2 ay 60% magkapareho. Ang parehong Angs ay nakikipag-ugnayan sa tyrosine kinase-2 (Tie-2) na receptor, na nakararami sa mga endothelial cells. Gayunpaman, mayroong hindi bababa sa tatlong alternatibong splicing na variant ng Ang-1, na may dalawang alternatibong anyo na hindi ma-activate ang Tie-2. Kaya, kumikilos sila bilang mga endogenous suppressor ng pangunahing aktibong anyo ng Ang-1. Bilang karagdagan, ang Ang-1 at -2 ay kumikilos bilang mga kakumpitensya sa pakikipag-ugnayan sa Tie-2 receptor; samakatuwid, ang Ang-2, depende sa uri ng cell, ay gumaganap alinman bilang isang suppressor o isang activator ng Tie-2 receptor.

Ang-1 at -2 ay aktibong ipinahayag sa embryo, na may mabilis na pag-unlad ng vascular tissue. Ang pagtanggal ng Ang-1 gene ay humahantong sa nakamamatay na mga kahihinatnan sa embryo dahil sa malubhang malformations sa pagbuo ng puso at mga daluyan ng dugo. Bagaman ang Ang-2 ay hindi gumaganap ng isang makabuluhang papel bilang Ang-1 sa pagbuo ng vascular system ng embryo, ngunit sa kawalan nito, ang vascularization ay may kapansanan din, na nagiging sanhi ng maagang pagkamatay. Sa isang pang-adultong organismo, ang Ang-1 ay na-synthesize pangunahin sa pamamagitan ng mga endothelial cells, megakaryocytes, at mga platelet, habang ang Ang-2 ay lokal na ipinahayag: ng mga ovary, uterus, at inunan. Kinokontrol ng Ang-1 ang pagbuo at pagbabago ng mga daluyan ng dugo, pinatataas ang kaligtasan ng mga endothelial cells. Ang kaligtasan ng mga endothelial cells sa pakikipag-ugnayan ng Ang-1 kasama ang Tie-2 ay nagsasangkot ng mekanismo ng PI3K/AKT, at ang paglilipat ng cell sa parehong pakikipag-ugnayan (ligand/receptor) ay nagaganap sa pakikilahok ng ilang kinases (PI3K, PAK, FAK). Sa kabaligtaran, ang Ang-2, na kumikilos nang nag-iisa, ay nagpapasimula ng endothelial cell death at vessel regression, bagaman synergistically sa VEGF, maaari itong magsulong ng pagbuo ng mga bagong vessel. Kung ang Ang-1 ay kumikilos nang synergistically sa VEGF, ang sobrang produksyon nito ay humahantong sa pagtaas ng tissue vascularization. Kaya, ang Ang-1 at -2 ay may posibilidad na kumilos bilang mga antagonist na co-regulating vascular growth.

Ang pagkilos ng angiopoietins ay hindi limitado sa vascular endothelium ng daluyan ng dugo - maaari silang makilahok sa pagbuo ng mga daluyan ng lymphoid system. Ang-1 ay may iba pang mga biological na epekto, halimbawa, pinahuhusay ang pagdirikit at paglipat ng mga neutrophil at eosinophils, kinokontrol ang pagkamatagusin ng vascular wall. Gayundin, ang Ang-1 ay maaaring maging sanhi ng paglago at kaligtasan ng mga selula ng nerbiyos, kinokontrol ang organisasyon ng mga dendritik na selula. Ang mga mataas na antas ng Ang-1 at -2 ay nagpapahusay sa angiogenesis ng kanser. Ang mataas na konsentrasyon ng nagpapalipat-lipat na Ang-1 ay nauugnay sa hypertension at cancer.

Pigment factor ng epithelial origin (PEDF)

Ang PEDF (50 kDa MW, ay kabilang sa pamilya ng serpin) ay unang nakilala bilang isang kadahilanan na itinago ng mga retinal epithelial cells at nagtataguyod ng kaligtasan ng neuronal sa vitro at sa vivo. Sa kabilang banda, ang PEDF ay ipinakita na may pag-aari ng pag-uudyok sa apoptosis ng mga capillary endothelial cells, sa gayon ay pinapanatili ang avascular na kalikasan ng retina. Sa maraming mga sakit sa mata na nailalarawan sa pamamagitan ng dysregulation ng innervation at microvasculature ng retina, ang PEDF ay isang mahalagang regulator sa mga sakit sa mata. Bilang karagdagan, ang PEDF ay ipinakita na mayroong multifunctional na antitumor na aktibidad sa eksperimentong neuroblastoma, dahil ang PEDF na ginawa ng mga cell ng Schwann ay nagpapahiwatig ng isang pagkakaiba-iba, hindi gaanong malignant na phenotype sa mga neuroblastoma cells, nagtataguyod ng karagdagang paglaki at kaligtasan ng mga cell ng Schwann, at pinipigilan ang angiogenesis.

Nitric oxide (NO)

Ang biological na epekto ng NO ay karaniwang kinikilala mula noong pagkakakilanlan nito bilang isang endothelium-dependent relaxing factor (EDRF) na responsable para sa makapangyarihang mga katangian ng vasodilatory. Simula noon, ang NO ay nakilala bilang isang pleiotropic biological mediator na kumokontrol sa mga function mula sa aktibidad ng nerbiyos hanggang sa regulasyon ng immune system. Ito ay isang libreng radical na may maikling in vivo half-life na halos ilang segundo. Kaugnay nito, ang antas ng mas matatag na NO metabolites, nitrite (NO 2-) at nitrate (NO 3-) ay ginagamit upang hindi direktang matukoy ang NO sa mga biological fluid. Kasama sa mga halimbawa ang mga binagong antas na nauugnay sa sepsis, reproduction, impeksyon, hypertension, ehersisyo, type 2 diabetes, hypoxia, at cancer.

Ang NO ay nabuo sa panahon ng oksihenasyon ng L-arginine na may partisipasyon ng NADPH. Ang oksihenasyon ay nangyayari sa pakikilahok ng isa sa tatlong isoform ng mga enzyme ng NO-synthase (NOS) na pamilya na may pagbuo ng citrulline. Kabilang sa mga miyembro ng pamilyang NOS ang neuronal (nNOS/NOS1), endothelial (eNOS/NOS3), at inducible (iNOS/NOS2) NO synthases. Gaya ng ipinahihiwatig ng pangalan, ang nNOS ay lubos na ipinahayag sa mga neuron ng CNS at PNS at matatagpuan din sa iba pang mga selula ng tisyu, kabilang ang mga myocyte ng kalamnan ng kalansay, mga selulang epithelial ng baga, at mga selula ng mast ng balat; Ang eNOS ay ipinahayag sa endothelium at maaari ding matukoy sa mga neuron, fibroblast ng balat, keratinocytes, thyroid follicular cells, hepatocytes, at makinis na mga selula ng kalamnan. Ang iNOS ay ipinahayag sa iba't ibang mga tisyu, kabilang ang mga chondrocytes, epithelial cells, hepatocytes, glial tissue, at sa iba't ibang uri ng cell ng immune system. Sa pangkalahatan, ang pagpapahayag ng eNOS at nNOS ay tuloy-tuloy at kinokontrol ng Ca2+-dependent calmodulin, habang ang iNOS synthesis ay na-induce ng endotoxin at inflammatory cytokines at medyo insensitive sa Ca2+ action.

Dahil sa ang katunayan na ang NO ay natutunaw sa lipid, hindi ito nakaimbak, ngunit synthesized de novo at malayang nagkakalat sa pamamagitan ng mga lamad. Ang mga epekto ng NO sa mga target na cell ay pinagsama sa pamamagitan ng iba't ibang mga mekanismo. Halimbawa, ang NO-mediated activation ng enzyme guanylyl cyclase (GC) catalyses ang pagbuo ng second messenger 3',5'-cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Ang cGMP ay kasangkot sa isang bilang ng mga biological function tulad ng regulasyon ng makinis na pag-urong ng kalamnan, cell lifespan, paglaganap, axonal function, synaptic plasticity, pamamaga, angiogenesis, at cyclic nucleotide-gated channel activity. Ang NO ay isa ring antitumor at antimicrobial agent sa pamamagitan ng mga mekanismo ng conversion sa peroxynitrite (ONOO-), pagbuo ng S-nitrosothiols, at pag-ubos ng mga tindahan ng arginine. Ang isa pang iminungkahing papel para sa NO ay ang pagsugpo ng mitochondrial respiration sa pamamagitan ng pagsugpo sa cytochrome oxidase. Ang NO ay maaari ding baguhin ang aktibidad ng isang protina sa pamamagitan ng post-translational nitrosylation sa pamamagitan ng pagdaragdag nito sa pamamagitan ng thiol group ng cysteine ​​​​residues.

Matrix metalloproteinases (MMPs)

Ang mga MMP ng tao ay isang pamilya ng mga matrix-degrading enzymes. Ang mga MMP ay may nakakababang kakayahan na may kinalaman sa halos lahat ng bahagi ng extracellular matrix na matatagpuan sa mga connective tissues (collagen, fibronectin, laminin, proteoglycans, atbp.). Bilang karagdagan sa pagkakapareho sa antas ng pagkakasunud-sunod ng amino acid, ang lahat ng MMP ay nabuo mula sa mga hindi aktibong precursor na na-convert sa aktibong substrate-degrading proteinase sa ilalim ng impluwensya ng mga extracellular factor. Ang mga pinagmumulan ng pagbuo ng MMPs ay mga fibroblast, macrophage, makinis na mga selula ng kalamnan ng vascular wall, at neutrophils. Ang anumang tumor ay isang malakas na inducer ng pagbuo ng MMPs sa mga stromal cells. Habang nagpo-promote ng pagsalakay sa paglaki ng tumor at metastasis, ang mga MMP ay sabay-sabay na makapangyarihang mga stimulator ng neoangiogenesis. Ang mga endogenous at synthetic na inhibitor ng MMP ay ginagamit bilang mga potensyal na ahente ng antitumor, ang pangunahing layunin nito ay ang pagsugpo sa neoangiogenesis.

Endostatin

Biologically active C-terminal fragment ng collagen VIII c m.m. 20 kDa. Nabibilang sa pamilya ng mga protina na tulad ng collagen. Upang maiwasan ang labis na paglaki ng mga daluyan ng dugo sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ang mga proseso ng pagbuo ng bago at pag-remodel ng mga orihinal na sisidlan ay nasa ilalim ng kontrol ng kaukulang mga kadahilanan ng paglago. Sa panahon ng tumor angiogenesis, ang pagtagos ng mga sisidlan sa lumalaking masa ng tumor ay sinusunod. Partikular na pinipigilan ng Endostatin ang paglaganap ng endothelial cell. Alinsunod dito, pinipigilan nito ang angiogenesis at paglaki ng tumor. Ang Endostatin therapy ay kasalukuyang nasa Phase I na mga klinikal na pagsubok.

Iba pang mga diagnostic na kadahilanan ng paglago

Stem cell factor (SCF)

Ang mga producer ng SCF ay mga bone marrow stromal cells, fibroblasts, endothelial cells, Sertoli cells. Ang pangunahing target na mga cell nito ay hematopoietic stem cell, maagang nakatuon na mga ninuno ng iba't ibang hematopoietic lineage, at mast cell. Isinasaaktibo ng SCF ang pagkita ng kaibahan ng mga multipotent progenitor cells na synergistically sa IL-3, GM-CSF at IL-7 at erythropoietin. Ito ay kasangkot sa pagpapanatili ng paglaganap ng mga pinakabatang anyo ng T-lymphocyte precursors sa thymus. May kaugnayan sa mga mast cell, ito ay isang pangunahing kadahilanan ng paglago at ahente ng chemotactic.

Ang SCF ay may mahalagang klinikal na kahalagahan bilang isang inducer ng pagkita ng kaibahan ng lymphocyte at erythrocyte progenitors. Ang kahulugan ng SCF ay may malaking interes sa paggamot ng myelodysplastic syndrome at pagkatapos ng paglipat ng utak ng buto.

Leukemic cell inhibitory factor (LIF)

Pinahuhusay ng LIF ang paglaganap ng mga hematopoietic na progenitor. Ang LIF ay ipinakita upang maging sanhi ng cachexia syndrome sa mga pasyente ng kanser. Ang LIF receptor component na gp130 (CD130) ay bahagi ng mga receptor para sa IL-6 at -11.

Brain-derived neurotropic factor (BDNF)

1 State Educational Institution of Higher Professional Education "Saratov State Medical University na pinangalanang A.I. SA AT. Razumovsky Ministry of Health at Social Development ng Russia, Saratov

Batay sa pagsusuri ng domestic at foreign literature na nakatuon sa pag-aaral ng vascular endothelial growth factor (VEGF), ang nangungunang papel nito sa regulasyon ng angiogenesis, mga pagbabago sa balanse ng angiogenic at antiangiogenic na mga kadahilanan ng hypoxia, at "switching on" angiogenesis sa ipinapakita ang iba't ibang sakit. Ang expression ng VEGF ay nangyayari sa mga malignant na neoplasma at kasangkot sa biology ng mga tissue na binago ng tumor. Ang pagtaas sa expression ng VEGF sa tissue ng tumor ay sinamahan ng pagtaas sa mga antas ng serum na protina sa mga pasyenteng may kanser sa bato at hindi-muscle-invasive na kanser sa pantog, na maaaring irekomenda bilang isang prognostic marker sa pag-detect ng pag-ulit ng sakit.

vascular endothelial growth factor

angiogenesis

malignant neoplasms

kanser sa bato

non-muscle invasive na kanser sa pantog

1. Alekseev B.Ya., Kalpinsky A.S. Mga bagong pagkakataon para sa naka-target na therapy ng metastatic na kanser sa bato. Oncourology. - 2009. - No. 3. – P. 8–12.

2. Andreeva Yu.Yu. Morphological at molecular biological na mga kadahilanan sa pagbabala ng kanser sa pantog: Ph.D. dis. … dr. honey. Mga agham. - M., 2009. - 45 p.

3. Danilchenko D.I. Klinikal na pagsusuri at pagpapatupad ng mga bagong minimally invasive na pamamaraan para sa pag-diagnose ng kanser sa pantog: Ph.D. dis. … Dr. med. Mga Agham: 14.00.40. - St. Petersburg, 2008. - 38 p.

4. Kadagidze Z.G., Shelepova V.M. Mga marker ng tumor sa modernong klinikal na kasanayan // Vest. Moscow Oncol. Tot. - 2007. - No. 1. – P. 56–9.

5. Karyakin O.B., Popov A.M. Efficacy ng sunitinib sa mga pasyenteng may disseminated renal cell carcinoma. Oncourology. - 2008. - No. 1. – P. 25–28.

6. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S. Biological marker ng mga tumor sa klinika - mga tagumpay, problema, prospect // Molecular Medicine. - 2008. - No. 3. – P. 48–55.

7. Kushlinsky N.E., Gershtein E.S., Lyubimova N.V. Biological marker ng mga tumor: mga aspeto ng pamamaraan at klinikal na aplikasyon // Bulletin ng Moscow Oncological Society. - 2007. - No. 1. – P. 5–7.

8. Molecular genetic disorders sa VHL gene at methylation ng ilang suppressor genes sa sporadic clear cell carcinomas ng kidney / D.S. Mikhailenko, M.V. Grigorieva, V.V. Zemlyakov at iba pa // Oncourology. - 2010. - No. 2. – P. 32–36.

9. Mikhailenko D.S. Nemtsova M.V. Molecular genetic marker ng cancer sa bato // Russian journal ng oncology. - 2007. - No. 4. – P. 48–51.

10. Regulasyon ng angiogenesis sa malignant neoplasms ng bato at pantog / L.V. Spirin, I.V. Kondakova, E.A. Usynin et al. // Siberian journal ng oncology. - 2008. - No. 4. – P. 65–70.

11. Stepanova E.V., Baryshnikov A.Yu., Lichinitser M.R. Pagsusuri ng angiogenesis ng mga bukol ng tao // Mga pagsulong sa modernong biology. - 2000. - T. 120(6). – C. 599–604.

12. Trapeznikova M.F., Glybin P.A., Morozov A.P. Angiogenic na mga kadahilanan sa renal cell carcinoma // Oncourology. - 2008. - No. 5. – P. 82–87.

13. Vascular endothelial growth factor at ang type 2 receptor nito sa blood serum, tumor at kidney parenchyma ng mga pasyenteng may renal cell carcinoma / M.F. Trapeznikova, P.V. Glybin, V.G. Tumanyan at iba pa // Urology. - 2010. - No. 4. – P. 3–7.

14. Filchenkov A.A. Therapeutic potential ng angiogenesis inhibitors // Oncology. - 2007. - No. 9. - S. 321-328.

15. Shakhpazyan N.K. Kahalagahan ng mga marker ng tumor, growth factor, angiogenesis at apoptosis sa diagnosis ng superficial bladder cancer: Ph.D. dis. … cand. honey. Mga agham. - Saratov, 2010. - 20 p.

16. Angiogenesis at iba pang mga marker para sa paghula ng kaligtasan sa metastatic renal cell carcinoma / F.I. Alamdari, T. Rasmuson, K. Grankvist et al. // Scand J Urol Nephrol. - 2007. - Vol. 41(1). – P. 5–9.

17. Molecular mechanism ng tumor vascularization / P. Auguste, S. Lemire, F. Larrieu-Lahargue et al. // Crit. Sinabi ni Rev. oncol. Hematol. - 2005. - Vol. 54(1). – P. 53–61.

18. Ang high-grade clear cell renal cell carcinoma ay may mas mataas na angiogenic activity kaysa low-grade renal cell carcinoma batay sa histomorphological quantification at qRT-PCR mRNA expression profile / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden et al. // Br J Cancer - 2007. - Vol. 96(12). – P. 1888–95.

19. Magtanghal ng mga estratehiya sa paggamot ng metastatic renal cell carcinoma: isang update sa molecular targeting agents /J. Bellmunt, C. Montagut, S. Albiol et al. // BJU Int. - 2007. - Vol. 99. – P. 274–280.

20. Serum na antas ng vascular endothelial growth factor bilang isang prognostic factor sa bladder cancer / S. Bernardini, S. Fauconnet, E. Chabannes et al. // J. Urol. - 2001. - Vol. 166. - P. 1275-1279.

21. Bicknell R., Harris A.L. Novel angiogenic signaling pathways at vascular target // Annu. Sinabi ni Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 44. – P. 219–238.

22. Paghuhula sa Pag-ulit at Pag-unlad ng Noninvasive Papillary Bladder Cancer sa Initial Presentation Batay sa Quantitative Gene Expression Profiles / M. Birkhahn, A.P. Mitra, A.J. Williams et al. // EUR Urol. - 2010. - Vol. 57. – P. 12–20.

23. Cao Y. Tumor angiogenesis at therapy // Biomed. Pharmacother. - 2005. - Vol. 59. – P. 340–343.

24. Carmeliet P. Angiogenesis sa buhay, sakit at gamot // Kalikasan. - 2005. - Vol. 438. – P. 932–936.

25. Carmeliet P. Mga mekanismo ng angiogenesis at arteriogenesis // Gamot sa kalikasan. - 2000. - Vol. 6. – P. 389–395.

26. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenesis sa kanser at iba pang mga sakit. // Kalikasan. - 2000. - Vol. 407. – P. 249–257.

27. Mga klinikal na salik na nauugnay sa kinalabasan sa mga pasyenteng may metastatic clearcell renal cell carcinoma na ginagamot sa vascular endothelial growth factor-targeted therapy / T.K. Choueiri, J.A. Garcia, P. Elson et al. // Kanser. - 2007. - Vol. 110. – P. 543–50.

28. Tungkulin ng cytokeratins, nuclear matrix proteins, Lewis antigen at epidermal growth factor receptor sa mga tumor ng pantog ng tao / A. Di Carlo, D. Terracciano, A. Mariano et al. // Int. J. Oncol. - 2003. - Vol. 23(3). – P. 757–762.

29. Prognostic significance ng vascular endothelial growth factor expression sa malinaw na cell renal cell carcinoma / G. Djordjevic, V. Mozetic, D.V. Mozetic et al. // Pathol Res Pract. - 2007. - Vol. 203(2). – P. 99–106.

30. Dhanabal M., Sethuraman N. Endogenous angiogenesis inhibitors bilang therapeutic agents: historical perspectives at future direction // Recent Patients Anticancer Drug Discov. - 2006. - Vol. 1(2). - P. 223-236.

31. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vascular endothelial growth factor at mga pagsasaayos ng vascular sa mga perturbation sa oxygen homeostasis // Am J Physiol Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280(6). - P. 1367-74.

32. Dvorak H.F. Tumor: mga sugat na hindi naghihilom. Pagkakatulad sa pagitan ng pagbuo ng tumor stroma at pagpapagaling ng sugat // N Engl J Med 1986. Vol. 315. P. 1650-9.

33. Dvorak H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: isang kritikal na cytokine sa tumor angiogenesis at isang potensyal na target para sa diagnosis at therapy // J. Clin. oncol. - 2002. - Vol. 20. – P. 4368–80.

34. Angiogenesis sa cancer: molekular na mekanismo, klinikal na epekto / M.E. Einchorn, A. Kleespies, M.K. Angele et al. // Langenbecks Arch. Surg. - 2007. - Vol. 392(2). - P. 371-379.

35. Phase III na pagsubok ng bevacizumab plus interferon alfa–2a sa mga pasyenteng may metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): Panghuling pagsusuri ng pangkalahatang kaligtasan / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28. – P. 2144–50.

36. Ang Rapamycin ay pumipigil sa paglaki ng in vitro at pagpapalabas ng mga angiogenetic na kadahilanan sa kanser sa pantog ng tao / G. Fechner, K. Classen, D. Schmidt et al. // Urology. - 2009. - Vol. 73(3). – P. 665–668.

37. Ferrara N. Tungkulin ng vascular endothelial growth factor sa regulasyon ng physiological angiogenesis // Am. J Physiol. Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 1358-1366.

38. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. Ang biology ng VEGF at mga receptor nito // Nat Med. - 2003. - Vol. 9.-P. 669–76.

39. Ferrara N., Keyt B. Vascular endothelial growth factor: basic biology at clinical implications // EXS. - 1997. - Vol. 79. – P. 209–32.

40. Figg W.D., Folkman J.E. Angiogenesis: Isang Integrative na Diskarte Mula sa Agham Patungo sa Medisina. Na-edit ng New York, Random House. - 2008. - P. 601.

41. Folkman J. Isang bagong link sa ovarian cancer angiogenesis: lysophosphatidic acid at vascular endothelial growth factor expression // J Natl Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93(10). - P. 734-735.

42. Folkman J. Angiogenesis sa cancer, vascular, rheumatoid at iba pang sakit // Nat Med. - 1995. - Vol. 1(1). – P. 27–31.

43. Folkman J. Anti-angiogenesis: bagong konsepto para sa therapy ng solid tumor // Ann. Surg. - 1972. - Vol. 175(3). - P. 409-416.

44. Folkman J. Mga klinikal na aplikasyon ng pananaliksik sa angiogenesis // New England Journal of Medicine. - 1995. - Vol. 333(26). - P. 1757-1763.

45. Folkman J. Tungkulin ng angiogenesis sa paglaki ng tumor at metastasis // Semin. oncol. - 2002. - Vol. 29. – P. 15–18.

46. ​​​​Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 285. - P. 1182-1186.

47. Folkman J. Ano ang ebidensya na ang mga tumor ay angiogenesis dependent? In-edit ni © Oxford University Press. - 1990. - P. 4–7.

48. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic na kadahilanan // Science. - 1987. - Vol. 235. – P. 442–7.

49 Furcht L.T. Mga kritikal na salik na kumokontrol sa angiogenesis: mga produkto ng cell, cell matrix, at mga salik ng paglago // Lab Invest. - 1986. - Vol. 55(5). – P. 505–9.

50. Grosjean J., Kiriakidis S., Reilly K. et al. Vascular endothelial growth factor signaling sa endothelial cell survival: isang papel para sa NFkappaB // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Vol. 340. – P. 984–994.

51. Hanna S.C., Heathcote S.A., Kim W.Y. mTOR pathway sa renal cell carcinoma // Expert Rev Anticancer Ther. - 2008. - Vol. 8. – P. 283–92.

52. Harper J., Moses M.A. Molecular regulation ng tumor angiogenesis: mekanismo at therapeutic implication // EXS. - 2006. - Vol. 96. – P. 223–268.

53. Vessel cooption, regression, at paglaki sa mga tumor na pinapamagitan ng angiopoietins at VEGF / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton et al. // Agham. - 1999. - Vol. 284. – P. 1994–8.

54. Konsentrasyon ng vascular endothelial growth factor(VEGF) sa serum ng mga pasyenteng may malignant bone tumors / G. Holzer, A. Obermair, M. Koschat et al. // Med Pediatric Oncol. - 2001. - R. 601-4.

55. Ang prognostic value ng angiogenesis factor expression para sa paghula ng pag-ulit at metastasis ng bladder cancer pagkatapos ng neoadjuvant chemotherapy at radical cystectomy / K. Inoue, J.W. Slaton, T. Karashima et al. // klinika. kanser. Res. - 2000. - Vol. 6. – P. 4866–4873.

56. Izzi L., Attisano L. Ubiquitin na umaasa sa regulasyon ng TGF-β signaling sa cancer // Neopalasia. - 2006. - Vol. 8. – P. 677–688.

57. Iba't ibang mga pattern ng isoform para sa vascular endothelial growth factor sa pagitan ng clear cell at papillary renal cell carcinoma / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson et. al. //Br. J. Urol. Int. - 2006. - Vol. 97(5). - P. 1102-1108.

58. Pag-activate ng HIF-α ubiquitination ng isang reconstituted von Hippel-Lindau (VHL) tumor supressor complex / T. Kamura, S. Sato, K. Iwai et al. //Proc. Natl. Acad. Science USA. - 2000. - Vol. 97. – P. 10430–10435.

59. Kaya M., Wada T., Akatsuka T. et al. Ang expression ng vascular endothelial growth factor sa hindi ginagamot na osteosarcoma ay predictive ng pulmonary metastasis at mahinang pagbabala // Clin Cancer Res. - 2000. - Vol. 6. – P. 572–577.

60. Kerbel R, Folkman J. Klinikal na pagsasalin ng angiogenesis inhibitors // Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol. 2. – P. 727–739.

61. Paggamit ng mga marker ng tumor upang mahulaan ang kaligtasan ng mga pasyente na may metastatic renal cell carcinoma / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu et al. // J. Urol. - 2005. - Vol. 173. - P. 1496-1501.

62. Kirstein M.N., Moore M.M., Dudek A.Z. Pagsusuri ng mga piling pasyente para sa cancer therapy na nagta-target ng tumor angiogenesis // Recent Patient Anticancer Drug Discov. - 2006. - Vol. 1(2). - P. 153-161.

63. Renal cell carcinoma: mga bagong hangganan sa pagtatanghal ng dula, pagbabala at naka-target na molecular therapy / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert et al. // J Urol. - 2005. - Vol. 173. - P. 1853-62.

64. Regulasyon ng Notch 1 at Dll4 ng vascular endothelial growth factor sa arterial endothelial cells: mga implikasyon para sa modulate arteriogenesis at angiogenesis / Z.L. Liu, T. Shirakawa, Y. Li et al. // Mol. cell. Biol. - 2003. - Vol. 23. – P. 14–25.

65. Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Pag-activate ng HIF pathway sa cancer // Curr Opin Genet Dev. - 2001. - Vol. 11. – P. 293–9.

66. McMahon G. VEGF receptor signaling sa tumor angiogenesis // The Oncologist. - 2000. - Vol. 5(11). – P. 3–10.

67. Prognostic role ng Fuhrman grade at vascular endothelial growth factor sa pT1a clear cell carcinoma sa partial nephrectomy specimens / D. Minardi, G. Lucarini, R. Mazzucchelli et al. // J Urology. - 2005. - Vol. 174(4). - P. 1208-12.

68. Pagpapahayag ng cyclooxogenase -2 sa renal cell carcinoma: ugnayan sa paglaganap ng tumor cell, apoptosis, angiogenesis, pagpapahayag ng matrix metalloproteinase-2, at kaligtasan ng buhay / Y. Miyta, S. Koga, S. Kanda et al. // klinika. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 1741-1749.

69. Pagbabago ng vascular endothelial growth factor at angiopoietins-1 at -2 pathways sa transitional cell carcinomas ng urinary bladder na nauugnay sa pag-unlad ng tumor / T. Quentin, T. Schlott, M. Korabiowska et al. // Anticancer Res. - 2004. - Vol. 24(5A). - P. 2745-56.

70. Papetti M., Herman I.M. Mga mekanismo ng normal at tumor-derived angiogenesis / Am J Physiol Cell Physiol. - 2002. - Vol. 282(5). – P. 947–70.

71. Pagpapahayag ng vascular endothelial growth factor sa renal cell carcinomas / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura et al. //Virchows Arch. - 2000. - Vol. 436(4). mP. 351–6.

72. Parton M., Gore M., Eisen T. Tungkulin ng cytokine therapy noong 2006 at higit pa para sa metastatic renal cell cancer // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. – P. 5584–92.

73. Patel P.H., Chadalavada R.S.V., Chaganti R.S.K. et al. Pag-target sa landas ng von Hippel-Lindau sa renal cell carcinoma // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12(24). – P. 7215–7220.

74. Ang VEGF at VEGFR-1 ay coexpressed ng epithelial at stromal cells ng renal cell carcinoma / J. Rivet, S. Mourah, H. Murata et al. // Kanser. - 2008. - Vol. 112(2). P. 433–42.

75. Tumor-specific urinary matrix metalloproteinase fingerprinting: pagkilala sa mataas na molecular weight urinary matrix metalloproteinase species / R. Roy, G. Louis, K.R. Loughlin et al. // Pananaliksik sa Klinikal na Kanser. - 2008. - Vol. 14(20). - P. 6610-6617.

76. Tumaas na antas ng serum ng vascular endothelial growth factor sa mga pasyente na may renal cell carcinoma / K. Sato, N. Tsuchiya, R. Sasaki et al. // Jpn J. Cancer Res. - 1999. - Vol. 90(8). - P. 874-879.

77. Serum na antas ng vascular endothelial growth factor (VEGF) at endostatin sa mga pasyente ng renal cell carcinoma kumpara sa isang control group / L. Schips, O. Dalpiaz, K. Lipsky et al. // EUR. Urol. - 2007. - Vol. 51(1). - P. 168-173.

78. Tung-Ping Poon R., Sheung-Tat F., Wong J. Mga klinikal na implikasyon ng circulating angiogenic factor sa mga pasyente ng cancer // J Clin One. - 2001. - Vol. 4. - P. 1207-1225.

78. Angiogenesis sa renal cell carcinoma: Pagsusuri ng microvessel density, vascular endothelial growth factor at matrix metalloproteinases / X. Zhang, M. Yamashita, H. Uetsuki et al. // Int J Urol. - 2002. - Vol. 9(9). - P. 509-14.

Sa mga nagdaang taon, maraming pag-aaral ang lumitaw sa panitikan sa pag-aaral ng vascular endothelial growth factor (VEGF) sa pagsusuri ng iba't ibang sakit. FRES -
dimer, isang heparin-binding protein, na may molecular weight na 34-42 kDa. Ang VEGF ay nahiwalay noong 1989 ni Napoleon Ferrara at ang gene na responsable para sa synthesis ng protina na ito ay natukoy na ngayon. Ang VEGF, na nakikipag-ugnayan sa dalawang structurally similar membrane tyrosine kinase receptors (VEGF-1 at VEGF-2 receptors), ay ina-activate ang mga ito at nagti-trigger ng signal cascade ng mga proseso na nagpapasigla sa paglaki at paglaganap ng mga endothelial cells.

Sa nakalipas na 10 taon, ang isang aktibong pag-aaral ng papel ng angiogenesis sa pagbuo ng isang bilang ng mga sakit ay nagsimula. Ang angiogenesis ay inuri bilang isang tipikal na proseso na humahantong sa pagbuo ng mga bagong daluyan ng dugo mula sa isang umiiral na vasculature. Ito ay kinakailangan para sa normal na paglaki ng embryonic at postnatal tissues, endometrial proliferation, maturation ng follicle at corpus luteum sa ovary, pagpapagaling ng sugat, at pagbuo ng collateral vessels na pinasigla ng ischemia. Ang pagbuo ng mga daluyan ng dugo ay tinutukoy ng dalawang proseso: vasculogenesis at angiogenesis. Ang Vasculogenesis ay tumutukoy sa pagkakaiba-iba ng mga angioblast (precursors ng endothelial cells) sa embryonic blood islands, na, pagkatapos ng pagsasanib, ay bumubuo sa cardiovascular system o nag-vascularize ng mga endodermal organ. Kasama sa Angiogenesis ang paglaganap at paglipat ng mga endothelial cells sa pangunahing mga istruktura ng vascular at nagtataguyod ng vascularization ng ectodermal at mesenchymal na mga organo, muling pagtatayo ng capillary network. Sa proseso ng angiogenesis, ang mga endothelial cell ay nagsisimulang hatiin (ang pagdodoble ng kanilang populasyon ay tumataas ng halos 100 beses), na bumubuo ng isang endothelial bud na pumutok sa basement membrane at tumagos sa connective tissue. Ang pag-activate ng mga endothelial cells ay ibinibigay ng mga growth factor na nabuo sa mga endothelial cells mismo, pati na rin ang mga bahagi ng extracellular matrix. Ang pagwawakas ng mga salik na ito ay nagbabalik ng mga endothelial cells sa isang resting state.

Ang pangunahing pampasigla para sa pag-activate ng angiogenesis sa ilalim ng mga kondisyon ng physiological at pathological ay ang kakulangan ng oxygen. Ito ay kilala na ang hypoxia ay nag-aambag sa akumulasyon ng hypoxia-induced na mga kadahilanan - HIF (HIF-1α at HIF-1β) . Ang mga salik na ito ay pumapasok sa cell nucleus, nagbubuklod sa kaukulang HIF-responsableng site, at binabago ang transkripsyon ng maraming mga gene, kabilang ang mga gene para sa vascular endothelial growth factor. Bilang resulta, mayroong pagtaas sa pagpapahayag ng mga pro-angiogenic na kadahilanan, kabilang ang VEGF at fibroblast na mga kadahilanan ng paglago. Mayroong ilang mga cell na maaaring tumaas ang antas ng VEGF "in vitro" sa panahon ng hypoxia. Kabilang dito ang mga fibroblast, makinis at striated na myocytes ng kalamnan, retinal pigment epithelium, astrocytes at endothelial cells, at ilang mga tumor cells. Sa sandaling ang pagkilos ng mga pro-angiogenic na kadahilanan ay lumampas sa pagkilos ng mga anti-angiogenic na kadahilanan, ang mga endothelial cell ay lumilipat mula sa kanilang karaniwang dormant na estado sa isang aktibo at "angiogenesis ay naka-on" .

Sa kasalukuyan, ang parehong mga activator at inhibitor ng angiogenesis ay natukoy na direkta o hindi direktang nagpapagana at pumipigil sa paglaganap ng endothelial cell at paglaki ng vascular. Ang regulasyon ng angiogenesis ay isang dinamikong proseso ng pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga inhibitor at activator.

Ang pagkalagot ng mga lamad ng basement at ang extracellular matrix ay mahalaga pagkatapos ng "pag-on ng angiogenesis", pangunahin bilang isang resulta ng isang pagtaas sa aktibidad ng matrix metalloproteinases (MMPs).

Ang mga MMP ay may mahalagang papel sa proseso ng angiogenesis. Nabibilang sila sa pamilya ng Zn 2 + - at Ca 2 + -dependent endopeptidases na kasangkot sa remodeling ng connective tissue sa pamamagitan ng pagkasira ng mga organic na bahagi nito sa physiological pH values. Nakuha ng mga MMP ang kanilang pangalan para sa kanilang kakayahang partikular na i-hydrolyze ang mga pangunahing protina ng extracellular matrix.

Ang mga pagbabagong ito sa matrix ay nagtataguyod ng paglipat ng mga endothelial cells sa extravascular space at aktibong proteolysis ng extracellular matrix. Bilang resulta, ang mga endothelial cells ay naayos sa mga tubo na may lumen at nabuo ang isang bagong capillary network. Ang proseso ng paglaki ng capillary ay nagpapatuloy hanggang sa maabot ang sapat na kalapitan sa cell. Ang angiogenesis pagkatapos ay pumapasok sa isang yugto ng pagpapahinga (maliban sa mga angiogenic cycle sa babaeng reproductive system). Ang bawat pagtaas sa masa ng tissue ay sinamahan ng neovascularization, na nagpapanatili ng sapat na vascular density.

Sa panahon ng pag-unlad ng malignant neoplasms, pagkatapos ng pagbuo ng tumor ay umabot sa diameter na 2-4 mm, ang karagdagang paglaki nito ay nangangailangan ng pagbuo ng isang network ng mga capillary mula sa mga endothelial cell na lining sa maliliit na venules. Kung mayroong isang matatag na balanse sa pagitan ng angiogenic at antiangiogenic na mga kadahilanan, ang mga selula ng tumor ay maaaring manatili sa isang hindi aktibong estado sa loob ng mahabang panahon. Ang paglaki ng tumor ay nagsisimula bilang isang resulta ng pamamayani ng aktibidad ng mga kadahilanan ng angiogenesis. Ang capillary network na nabuo sa proseso ng paglaki ng tumor ay kapansin-pansing naiiba sa normal sa morphological structure. Ang pagbuo ng mga vessel sa mga tumor ay nangyayari laban sa background ng perverted mitogenic stimulation at binago ang extracellular matrix. Ito ay humahantong sa pag-unlad ng mga may sira na mga sisidlan, na nakararami sa uri ng maliliit na ugat, na kadalasang may hindi tuloy-tuloy na lamad ng basement at isang nababagabag na endothelial lining. Ang endothelium ay maaaring mapalitan ng mga selula ng tumor, at kung minsan ay ganap na wala. Sa una, ang vasculature ay lumitaw sa mga tisyu na katabi ng tumor, na kasunod na tinitiyak ang kanilang kapalit ng mga selula ng tumor.

Sa isang serye ng mga eksperimental at klinikal na pag-aaral, natagpuan na ang pag-activate ng paglaki ng tumor ay nagpapataas ng pagpapahayag ng VEGF at iba pang mga kadahilanan ng paglago (fibroblast growth factor, epidermal growth factor, transforming growth factor-α). Tinitiyak nito ang pag-unlad at pagbuo ng vascular bed ng tumor, na nag-aambag sa metastasis nito.

Sa kasalukuyan, ang isang pag-aaral ay nagsimula sa konsentrasyon ng mga kadahilanan ng paglago sa suwero ng dugo sa iba't ibang sakit. Sa huling dekada, itinatag na ang pag-activate ng angiogenesis ay sinamahan ng isang bilang ng mga sakit: rheumatoid arthritis, atherosclerotic lesyon ng vascular bed, atbp. Ang pinakamalaking interes ay ang pagtatasa ng dami ng nilalaman ng pangunahing ng mga ito, VEGF, sa suwero ng dugo sa mga malignant neoplasms. Ito ay pinaniniwalaan na ang pagpapasiya ng VEGF sa serum ng dugo sa mga pasyente ng kanser ay maaaring gamitin upang masuri ang pagiging epektibo ng patuloy na therapy, pangunahing naka-target, sa dinamika ng paggamot, upang magbigay ng prognostic na impormasyon, bilang isang karagdagang pag-aaral na ginamit sa differential diagnosis.

Kaya, sa mga nagdaang taon, maraming mga pag-aaral ang isinagawa upang pag-aralan ang pagpapahayag ng VEGF sa mga selula ng tissue ng tumor at sa serum ng dugo sa mga pasyente na may kanser sa suso, baga, prostate, osteosar-
pagkawala ng malay.

Ang isang mahalagang hakbang sa pag-unawa sa pagbuo ng cancer sa bato (RC) ay ang pagkilala sa VEGF bilang pangunahing regulator ng tumor angiogenesis. Ang mga tumor ng bato ay heterogenous sa komposisyon at kinakatawan ng ilang uri ng namamana na anyo ng renal cell carcinomas. Kabilang dito ang clear cell renal cell carcinoma (von Hippel-Lindau syndrome), hereditary papillary renal cell carcinoma, chromophobe renal cell carcinoma (Birt-Hogg-Dube syndrome). Sa carcinogenesis ng clear cell carcinomas, ang pinaka-katangiang kaganapan ay ang hindi aktibo ng VHL gene (von Hippel-Lindau syndrome), na nagreresulta sa abnormal na produksyon ng maraming growth factor, kabilang ang mga molecule na nagtataguyod ng pagtaas ng angiogenesis. Ang VHL protein ay bahagi ng E3 ubiquitin ligase, na, sa ilalim ng mga kondisyon ng normal na oxygenation, ay nagtataguyod ng pagkakabit ng ubiquitin sa mga transcriptome factor (hipoxia-inducible factor -
HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α) . Sa ilalim ng mga kondisyon ng hypoxic, ang VHL complex sa loob ng E3 ubiquitin ligase ay hindi nagbubuklod sa mga transcriptome factor. Alinsunod dito, ang mga kadahilanan na HIF-1α at HIF-1β ay naipon sa mga cell. At ang kumplikadong ito ay tumagos sa nucleus, nagbubuklod sa kaukulang HIF-responsableng site at binabago ang transkripsyon ng maraming mga gene, kabilang ang gene na responsable para sa pagpapahayag ng VEGF-A at iba pang mga kadahilanan ng angiogenesis. Kaya, ang isang mutation sa VHL gene ay humahantong sa akumulasyon ng mga kadahilanan na nagpapasigla sa angiogenesis.

Ito ay kilala na ang VEGF ay hindi nakita sa malusog na tisyu ng bato, gayunpaman, ang pagtaas ng pagpapahayag ng protina ay nangyayari sa lahat ng uri ng mga tumor sa bato. Ang density ng microvessels, kasama ang antas ng pagpapahayag ng matrix metalloproteinase-2, ay nagpapahiwatig ng malalaking tumor na higit sa 7 cm.

Napag-alaman na sa mga pasyente na may RP mayroong isang makabuluhang pagtaas sa nilalaman ng VEGF sa serum ng dugo kumpara sa halos malusog na mga indibidwal. Ang antas ng VEGF serum na nakuha mula sa mga ugat ng mga bato na apektado ng tumor ay makabuluhang naiiba mula sa antas ng VEGF serum na nakuha mula sa mga contralateral na bato. Bilang karagdagan, ang mga antas ng serum VEGF ay makabuluhang nagbago pagkatapos ng nephrectomy. Ang mga antas ng serum VEGF ay nauugnay sa dami ng tumor sa bato at pagkakaroon ng mga metastases. Napag-alaman din na sa antas ng serum VEGF sa itaas 100 pg/ml, ang sensitivity ng pagsubok na ito para sa RP ay 80%, at ang pagtitiyak ay 72.7%, kaya ang pagpapasiya ng serum VEGF ay maaaring ituring bilang isang posibleng marker ng RP. Ang ilang mga pag-aaral ay nagpakita na ang pagbabago sa antas ng VEGF ay hindi maaaring gamitin bilang isang independiyenteng prognostic marker sa RP. Napag-alaman din na ang pagpapasiya ng antas ng VEGF sa serum ng dugo ay maaaring maging diagnostic na halaga sa pagtukoy ng mga pasyente na may mabilis na pag-unlad ng sakit. Sa mga gawa ni M.F. Trapeznikova, P.V. Glybina, N.E. Nabanggit ni Kushlinsky et al.(2009) na ang mas mataas na antas ng VEGF ay naroroon sa tumor tissue sa RP kumpara sa hindi nabagong kidney tissue. Kasabay nito, ang antas ng VEGF sa tumor ay makabuluhang tumaas na may pagbaba sa antas ng pagkita ng kaibahan ng kanser at isang pagtaas sa yugto ng sakit.

Ang mga pag-aaral ng klinikal at diagnostic na kahalagahan ng mga pagbabago sa antas ng VEGF sa serum ng dugo sa mga pasyente na may RP ay nagpapatuloy dahil sa paglitaw ng mga bagong pamamaraan ng naka-target na therapy.

Sa kurso ng molecular genetic studies, ang mga potensyal na target para sa antitumor effect na nauugnay sa hindi aktibo ng VHL gene, hyperproduction ng HIF, o activation ng P3IK-AKT-mTOR signaling pathway, na kumokontrol sa mga proseso ng neoangiogenesis sa tumor tissue, ay natukoy. : VEGF, platelet growth factor (TGF), tyrosine kinase receptors sa growth factors (VEGFR, TFRR), pati na rin ang signal protein mTOR. Ang pagiging epektibo sa renal cell tumor ng 6 na target na ahente na kumikilos sa mga target na ito ay napatunayan na: monoclonal antibodies sa VEGF (bevacizumab), VEGF inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib), mTOR inhibitors (temsirolimus, everolimus). Ang bawat gamot ay itinalaga ng sarili nitong gamot
angkop na lugar .

Gayunpaman, ang pinakamainam na regimen para sa naka-target na therapy ng advanced na RP ay hindi pa natutukoy. Bukod dito, ang mga unang resulta ng paggamit sa klinikal na kasanayan ng ito sa panimula iba't ibang grupo ng mga gamot sa paggamot ng mga pasyente na may RP ay humantong sa paglitaw ng mga bagong inilapat na problema. Kaya, ang mga tampok ng naka-target na therapy sa mga pasyente na may target-refractory tumor at "hindi angkop" na mga pasyente na hindi kasama sa mga klinikal na pagsubok ay hindi naitatag. Ang mga indikasyon para sa palliative nephrectomy at naka-target na paggamot, ang mga pangunahing marker ng pagiging epektibo ng paggamot, ay hindi natukoy.

Ang pag-unlad ng kanser sa pantog (BC) ay nauugnay din sa pagkakakilanlan ng isang bilang ng mga genetic na kadahilanan ng panganib sa mga pasyente. Ito ay itinatag na ang pagkakaroon ng isang genetic mutation na tumutukoy sa posibilidad ng hindi makontrol na paghahati ng mga urothelial cells ay kinakailangan para sa pagbuo ng isang kanser na tumor ng pantog. Ang mga mutasyon na tiyak para sa kanser sa pantog ay: activation ng HRAS1 oncogene, inactivation ng RB1 suppressor gene, pinsala sa mga gene na kumokontrol sa paglaganap (CDKN2A at INK4B), pinsala sa p53 anti-oncogene, inactivation ng mismatch gene para sa pag-aayos ng DNA, pagtanggal ng p16 gene, microsatellite instability ng 9p locus, pagtanggal ng TP53 gene , mutation sa 7th exon ng FGFR3 gene. Ang pagkumpirma ng malawakang opinyon na ang kanser sa pantog ay isang sakit ng buong mucosa ay ang mataas na dalas ng paglitaw ng marami sa mga mutasyon sa itaas sa parehong pasyente, hindi lamang sa tumor tissue, kundi pati na rin sa normal na urothelium.

Sa kasalukuyan, ang pinaka makabuluhang mga kadahilanan ng angiogenesis sa kanser sa pantog ay natukoy, kung saan ang mga ugnayan sa mga klinikal at morphological na mga palatandaan ng sakit at ang kinalabasan nito ay nakilala. Kabilang dito ang density ng microvessels, mga salik na dulot ng hypoxia (VEGF at iba pa). Ang VEGF ay itinuturing din na pangunahing kadahilanan sa pag-activate ng tumor angiogenesis sa BC. Sa pag-aaral ni Shakhpazyan N.K. (2010) natagpuan na sa mga pasyente na may non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC), ang pagtaas sa antas ng VEGF sa serum ng dugo ay nauugnay sa pag-activate ng proseso ng paglaki ng tumor. Ang pag-aaral ng antas ng VEGF sa mga pasyente na may kanser sa pantog ay angkop, dahil ang antas nito ay nauugnay sa density ng microvessels sa tumor tissue. Ang VEGF ay itinuturing na isang prognostic factor sa RMP. Habang tumataas ang vascular permeability, at dahil dito, ang invasiveness at kakayahang mag-metastasis sa pagtaas ng tumor, ang antas ng VEGF ay tumataas nang malaki sa serum ng dugo ng mga pasyente na may invasive na kanser sa pantog. Ang pagpapasiya ng antas nito sa serum ng dugo sa yugto ng preoperative ay maaaring maging isang prognostic marker para sa pagtatasa ng panganib ng pag-ulit sa invasive na kanser sa pantog pagkatapos ng cystectomy. Ang VEGF quantification ay tumutulong din sa pag-diagnose ng tumor metastases (mga antas ng dugo> 400 pg/mL).

Sa kabila ng malaking bilang ng mga purong pag-aaral, ang klinikal at diagnostic na kahalagahan ng pag-aaral ng VEGF sa serum ng dugo ng mga pasyente na may mga sakit sa tumor sa bato at pantog ay hindi pa natutukoy.

Sa mga pag-aaral ng nilalaman ng VEGF sa serum ng dugo na isinagawa mula noong 2009 sa laboratoryo ng Central Scientific Research Laboratory ng State Educational Institution of Higher Professional Education "Saratov State Medical University na pinangalanang I.I. SA AT. Razumovsky ng Ministry of Health at Social Development ng Russia" ay nagpapakita na ang mga pag-aaral ng nilalaman ng VEGF sa serum ng dugo ay maaaring imungkahi bilang mga prediktor ng laboratoryo at pamantayan para sa paghula sa mga unang yugto ng pagbuo ng mga atherosclerotic lesyon ng vascular bed, pati na rin ang sa mga pasyenteng may oncourological na sakit (UR at NMIBC) upang masuri ang aktibidad ng paglaki ng tumor at sa relapse diagnosis.

Ang ipinakita na pagsusuri ng lokal at dayuhang panitikan, ang aming sariling mga resulta ng pag-aaral ay ang batayan para sa malawakang paggamit ng dami ng pagpapasiya ng VEGF sa serum ng dugo sa pagsasagawa ng mga klinikal na diagnostic na laboratoryo. Ang tagapagpahiwatig na ito ay maaaring maiugnay sa mga pangunahing biomarker na nagpapakilala sa mga proseso ng paglipat sa "angiogenesis" sa iba't ibang mga sakit. Sa mga pasyente na may RP at NMIBC, ang pagtaas sa antas ng VEGF sa serum ng dugo ay maaaring ituring na isang nagpapatunay na tagapagpahiwatig ng pag-ulit ng sakit.

Mga Reviewer:

Karyakina E.V., Doctor of Medical Sciences, Propesor, Nangungunang Mananaliksik Kagawaran ng Laboratory at Functional Diagnostics ng Federal State Institution "SarNIITO" ng Ministry of Health at Social Development ng Russia, Saratov;

Konopatskova O.M., Doctor of Medical Sciences, Propesor ng Department of Faculty Surgery at Oncology na pinangalanang A.I. S.R. Mirtvortseva State Educational Institution of Higher Professional Education ng Saratov State Medical University. SA AT. Razumovsky Ministry of Health ng Russia, Saratov.

Ang gawain ay natanggap ng mga editor noong Agosto 26, 2011.

Bibliograpikong link

Sa loob ng 30 taon, iminungkahi na ang angiogenesis - ang proseso ng pagbuo ng mga bagong daluyan ng dugo - ay maaaring maging isang mahalagang target ng anticancer therapy. At kamakailan lamang ang pagkakataong ito ay natanto. Ipinakita ng klinikal na data na ang isang humanized monoclonal antibody, bevacizumab, na nagta-target sa isang pangunahing pro-angiogenic molecule, vascular endothelial growth factor (VEGF), ay maaaring magpataas ng pag-asa sa buhay sa mga pasyenteng may metastatic colorectal cancer kapag ibinigay bilang first-line therapy kasama ng chemotherapy droga. Dito tinatalakay natin ang mga pag-andar at kahalagahan ng VECF upang ipakita na ang VEGF ay isang wastong punto ng pagkilos para sa anticancer therapy.

Ano ang VEGF?

Ang VEGF ay isang miyembro ng isang pamilya ng mga protina na nauugnay sa istruktura na mga ligand para sa pamilya ng receptor ng VEGF. Naiimpluwensyahan ng VEGF ang pagbuo ng mga bagong daluyan ng dugo (angiogenesis) at ang kaligtasan ng mga immature na mga daluyan ng dugo (vascular support) sa pamamagitan ng pagbubuklod at pag-activate ng dalawang malapit na nauugnay na membrane tyrosine kinase receptors (VEGF receptor-1 at VEGF receptor-2). Ang mga receptor na ito ay ipinahayag ng mga endothelial cells ng pader ng daluyan ng dugo (Talahanayan 1). Ang pagbubuklod ng VEGF sa mga receptor na ito ay nagti-trigger ng signaling cascade na sa huli ay nagpapasigla sa vascular endothelial cell growth, survival, at proliferation. Ang mga endothelial cell ay kasangkot sa mga magkakaibang proseso tulad ng vasoconstriction at vasodilation, antigen presentation, at nagsisilbi rin bilang napakahalagang elemento ng lahat ng mga daluyan ng dugo - parehong mga capillary at veins o arteries. Kaya, sa pamamagitan ng pagpapasigla ng mga endothelial cells, ang VEGF ay gumaganap ng isang pangunahing papel sa proseso ng angiogenesis.

Bakit mahalagang gawin ang vascular endothelial growth factor (VEGF human)?

Napakahalaga ng VEGF para sa pagbuo ng isang sapat na gumaganang sistema ng vascular sa panahon ng embryogenesis at sa unang bahagi ng postnatal period, ngunit ang aktibidad ng physiological nito ay limitado sa mga matatanda. Ang mga eksperimento sa mga daga ay nagpakita ng mga sumusunod:

• Ang naka-target na pinsala sa isa o dalawang alleles ng VEGF gene ay humahantong sa pagkamatay ng embryo
• Ang hindi aktibo ng VEGF sa panahon ng maagang postnatal development ay humahantong din sa kamatayan
• Ang pinsala sa VEGF sa mga daga na nasa hustong gulang ay hindi sinasamahan ng anumang hayagang abnormalidad, dahil ang papel nito ay limitado sa pagbuo ng follicular, pagpapagaling ng sugat, at ang reproductive cycle sa mga babae.

Ang limitadong halaga ng angiogenesis sa mga may sapat na gulang ay nangangahulugan na ang pagsugpo sa aktibidad ng VEGF ay isang magagawang therapeutic na layunin.

Nasa Hulyo na, ang unang Russian gene therapy na gamot para sa paggamot ng ischemia ng mga sisidlan ng binti ay maaaring lumitaw sa merkado. Noong nakaraang Setyembre, ang neovasculgen (tulad ng tawag dito) ay nakarehistro sa Roszdravnadzor. Posible na sa lalong madaling panahon ito ay ihandog para sa pampublikong pagkuha. Ang instituto ng human stem cell, isang kumpanya ng biotechnology na lumikha ng gamot at umuunlad at sumusubok na mag-market ng mga gamot at serbisyo "batay sa mga teknolohiyang cellular, gene at post-genomic," ay nagsasalita tungkol sa bagong produkto bilang isang pambihirang tagumpay sa agham. Gayunpaman, iba ang pagsusuri ng maraming eksperto sa bagong gamot, na nangangatwiran na ito ay aktwal na tungkol sa "nakalilito na mga pasyente."

Sa kanyang talumpati noong Hunyo 3, sinabi ni Roman Deev, direktor ng medikal ng Human Stem Cell Institute (HSCI), na sa kasalukuyan ay tatlong gene therapy na gamot lamang ang nakarehistro sa mundo, ang isa ay neovasculgen, at sa Europa ito ang unang gene. gamot sa therapy sa pangkalahatan. "Sa 1,500 na klinikal na pagsubok sa larangan ng gene therapy, humigit-kumulang 20 ang nasa direksyon ng pagpapagamot sa mga pasyente na may vascular pathology, at ang neovasculgen ay nagpakita na ng pagiging epektibo nito, habang ang ilang mga gamot ay lumayo na," Deev emphasized. Tila may maipagmamalaki ang mga domestic drug manufacturer! Ngunit talagang mabisa at ligtas ba ang bagong gamot, at magkano ang halaga ng paggamit nito sa mga pasyente?

Ang Society of Evidence-Based Medicine Specialists ay binibigyang-pansin ang katotohanan na ang Human Stem Cell Institute ay hindi isang siyentipikong institusyon, ngunit isang komersyal na organisasyon.

Ang halaga ng dalawang iniksyon ay halos 100 libong rubles. "Ang mekanismo ng pagkilos ng neovasculgen ay batay sa prinsipyo ng therapeutic angiogenesis," paliwanag ni Artur Isaev, direktor ng HSCI. – Ang gamot ay isang pabilog na molekula ng DNA na naglalaman ng isang site na responsable para sa synthesis ng vascular endothelial growth factor. Ang lokal na pangangasiwa ng gamot ay nagpapasigla sa paglaki at pag-unlad ng mga bagong sisidlan. Ang mga mananaliksik ay tiwala na para sa maraming mga pasyente, ang gamot ay maaaring isang alternatibo sa pagputol. Ang porsyento ng "tagumpay" ng therapy, ayon kay Propesor R.E. Kalinin (Ryazan State Medical University), ay umabot sa 93.6%.

Sa Russia, ang sistema ng angioplasty at vascular treatment ng mga vessel ay hindi pa na-debug. Ang itinuturing na "high-tech na pangangalaga" upang maiwasan ang mga pagputol ay naging pang-araw-araw na kasanayan sa karamihan ng mga bansa sa loob ng maraming taon.

Ang sitwasyon sa Russia ay masama rin sa mga gamot. Senior Research Fellow, Institute of Surgery. Sinabi ni Vishnevsky Leonid Blatun na sa pagkakaroon ng mga perpektong ointment at gamot, ang mga pasyente sa mga klinika ng Russian Federation ay "talagang may access sa mga pinaka-hindi napapanahong gamot", dahil ang mga modernong gamot ay hindi kasama sa mga pamantayan ng paggamot.

Gaano kaligtas ang neovasculgen? Dapat itong bigyang-diin na kapag ang isang bagong gene ay ipinakilala sa isang selula ng tao, ang pasyente ay maaaring makaranas ng mga panganib sa oncological. Iyon ang dahilan kung bakit ang mga gamot na may ganitong paraan ng pagkilos ay hindi pa naaprubahan dati. "Ang teorya na ang isang mananaliksik ay maaaring kumilos sa isang kadahilanan ng paglago ng cell, pasiglahin ito sa pamamagitan ng pagpapakilala ng isang autogen na magbubunga ng paglaki ng protina, sa pangkalahatan ay tama," sabi ng Academician na si Valentin Vlasov, direktor ng Institute of Chemical Biology at Fundamental Medicine. - Iyon ay, sa tulong ng teknolohiya ng gene, ang isang virus ay kinuha, at ito ay naghahatid ng nais na gene sa cell.

Sa paksang ito

Ang mga ahensyang nagpapatupad ng batas ay hindi nagpasimula ng kasong kriminal laban kay Elena Bogolyubova, isang residente ng Moscow, na nag-utos ng isang gamot na hindi nakarehistro sa Russia sa pamamagitan ng koreo para sa kanyang anak na may karamdamang nakamamatay.

"Familiar ako sa proyekto ng Stem Cell Institute at sa neovasculgen na gamot," sabi ni Valentin Vlasov. - Sa kasong ito, walang tanong tungkol sa isang virus vector. Hindi ko ibinubukod na sa ilang napakaikling panahon pagkatapos ng iniksyon, ang synthesis ng protina ay nangyayari sa tulong ng produktong ito, at tila hindi ito nagdadala ng anumang masama sa pasyente, ngunit kung ito ay nagdudulot ng mabuti, upang igiit ito. , kailangan ng napakaseryosong ebidensyang base ".

Nabanggit ng eksperto na medyo mahirap gumawa ng gayong konklusyon batay sa mga larawang ibinigay: "Paano tingnan ang mga ito, kung anong resolusyon ang kinuha ng mga imahe ng X-ray, kung paano sila binuo - lahat ito ay nasa budhi ng mga mananaliksik. Tila isang sanga ng maliliit na sisidlan. Ang ulat sa gamot ay magarbo, ngunit maaari kong sabihin na kung mayroong ganoong epekto, kung gayon ito ay napakaikli sa oras, maaari itong tumagal lamang ng ilang araw. At walang dahilan upang asahan ang isang mahimalang epekto mula sa gamot. Ayon sa akademikong si Vlasov, kailangan ng mga siyentipiko na makamit ang proseso ng pangmatagalang produksyon ng protina, at ito ay makakamit lamang sa pamamagitan ng "pagpasok" ng nais na gene sa cell, ngunit ang mga mananaliksik ay hindi pa magawang ligtas para sa pasyente.

Maging ang journal na naglathala ng mga resulta ng pag-aaral ng Neovasculgen ay mukhang kabilang ito sa parehong kumpanya. Ayon sa mga eksperto, ang mga tanong ay nagdudulot ng pagmamadali sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, ang kakulangan ng randomization sa kanila (isang espesyal na algorithm para sa pagsasagawa, hindi kasama ang interes sa mga resulta). Ang lugar ng pag-iniksyon ng gamot ay pinag-uusapan, ang paglalarawan nito ay "konstruksyon ng plasmid".

Bilang isang resulta, ang mga eksperto ay dumating sa konklusyon na maaari nating pag-usapan ang tungkol sa "nakalilito sa mamimili", dahil ang mga malalaking sisidlan kung saan walang daloy ng dugo ay hindi na naibabalik. Ang mga mananaliksik ay nangangako ng mga benepisyo sa mga pasyente sa loob ng dalawang taon, ngunit ang aktwal na pagsubok ay tumagal lamang ng anim na buwan. Ang kakulangan ng naiulat na epekto ng naturang gamot ay kahina-hinala din.Ang pagnanais ng mga siyentipiko na makahanap ng mga bagong posibilidad para sa therapy ay hindi pinagtatalunan. Ngunit ang lahat ng ito ay nangangailangan ng maraming taon ng pananaliksik at matibay na ebidensya bago gamitin.

Ang mga pasyente na may kritikal na ischemia ng mas mababang paa't kamay sa 20-50% ng mga kaso ay nakaligtas sa tinatawag na pangunahing amputation, ngunit bahagyang higit sa kalahati ng mga inoperahan ay nagpapanatili ng parehong mga binti pagkaraan ng isang taon. Bawat ikalimang tao ay namamatay, at sa bawat ikaapat na kaso, isang "malaking amputation" ang ginagawa. Malinaw na maraming mga pasyente ang literal na tatayo sa linya para sa isang milagrong lunas. Magkakaroon ng malaking bilang ng mga diabetic sa kanila.

Sa Russia, ang bilang ng mga pasyente na may diabetes mellitus na kumplikado ng diabetic foot syndrome ay humigit-kumulang 4 na milyong tao. Ang ganitong komplikasyon sa kalahati ng mga kaso ay ang pangunahing tagapagpahiwatig para sa pagputol. Sa halos kalahati ng mga pasyente, ang paggamot sa komplikasyon na ito ay nagsisimula nang huli. Kasabay nito, kumpara sa mga bansang European, napakakaunting mga low-traumatic endovascular na operasyon sa mga sisidlan ng mga binti ay ginaganap sa Russia. Ayon sa Russian State Medical University. N.I. Pirogov, sa mga bansang EU, 8% ng mga komplikasyon ng peripheral vessels ng mga binti ay nagtatapos sa amputation, habang sa Russia ang figure na ito ay makabuluhang mas mataas at umabot sa higit sa 50% sa diabetes mellitus. Ayon sa Pangulo ng Russian Academy of Medical Sciences, Direktor ng Endocrinological Research Center ng Ministry of Health and Social Development Ivan Dedov, humigit-kumulang 8-10% ng mga pasyente ng diabetes ang apektado ng diabetic foot syndrome, at hanggang 50% ng maaari silang maiuri bilang nasa panganib. Pagkatapos ng amputations, ang dami ng namamatay sa mga pasyente ay doble, ngunit kung ang mga naturang pasyente ay hindi inoperahan, pagkatapos ay sa loob ng dalawang taon sila ay mamamatay sa gangrene.