Kenmerken van mutatievariabiliteit. Soorten mutaties

Hoe ontstaan ​​schadelijke genen?

Hoewel de belangrijkste eigenschap van genen is dat ze zichzelf exact kopiëren, waardoor er een erfelijke overdracht van veel eigenschappen van ouders op kinderen plaatsvindt, is deze eigenschap niet absoluut. De aard van het genetisch materiaal is tweeledig. Genen hebben ook het vermogen om te veranderen en nieuwe eigenschappen te verwerven. Dergelijke veranderingen in genen worden mutaties genoemd. En het zijn genmutaties die de variabiliteit creëren die nodig is voor de evolutie van levende materie, de diversiteit van levensvormen. Mutaties komen voor in alle cellen van het lichaam, maar alleen de genen van kiemcellen kunnen worden overgedragen op het nageslacht.

De redenen voor mutaties zijn dat veel omgevingsfactoren waarmee elk organisme gedurende het hele leven in wisselwerking staat, de strikte ordelijkheid van het proces van zelfreproductie van genen, chromosomen als geheel, kunnen verstoren en tot fouten in de overerving kunnen leiden. In experimenten werden de volgende factoren vastgesteld die mutaties veroorzaken: ioniserende straling, chemicaliën en warmte. Het is duidelijk dat al deze factoren voorkomen in de natuurlijke omgeving van een persoon (bijvoorbeeld de natuurlijke achtergrond van straling, kosmische straling). Mutaties hebben altijd bestaan ​​als een vrij algemeen natuurverschijnsel.

Omdat het inherente fouten zijn bij de overdracht van genetisch materiaal, zijn mutaties willekeurig en ongericht, dat wil zeggen dat ze zowel gunstig als schadelijk kunnen zijn en relatief neutraal voor het organisme.

Gunstige mutaties liggen vast in de loop van de evolutie en vormen de basis voor de progressieve ontwikkeling van het leven op aarde, terwijl schadelijke mutaties die de levensvatbaarheid verminderen als het ware de keerzijde van de medaille zijn. Ze liggen ten grondslag aan erfelijke ziekten in al hun diversiteit.

Er zijn twee soorten mutaties:

• genetisch (op moleculair niveau)
• en chromosomaal (het aantal of de structuur van chromosomen veranderen naar cellulair niveau)

Zowel deze als andere kunnen door dezelfde factoren worden veroorzaakt.

Hoe vaak komen mutaties voor?
Wordt het uiterlijk van een ziek kind vaak geassocieerd met een nieuwe mutatie?

Als er te vaak mutaties zouden optreden, zou de variabiliteit in de levende natuur de overhand krijgen op erfelijkheid, en zouden er geen stabiele levensvormen bestaan. Het is duidelijk dat de logica voorschrijft dat mutaties zeldzame gebeurtenissen zijn, in ieder geval veel zeldzamer dan de mogelijkheid om de eigenschappen van genen te behouden wanneer ze van ouders op kinderen worden doorgegeven.

De werkelijke mutatiesnelheid voor individuele menselijke genen ligt gemiddeld tussen 1:105 en 1:108. Dit betekent dat in elke generatie ongeveer één op de miljoen geslachtscellen een nieuwe mutatie draagt. Of, met andere woorden: hoewel dit een vereenvoudiging is, kunnen we zeggen dat er voor elke miljoen gevallen van normale genoverdracht één geval van mutatie is. Het is belangrijk dat, zodra deze of gene nieuwe mutatie is ontstaan, deze of gene nieuwe mutatie vervolgens kan worden overgedragen op volgende generaties, dat wil zeggen wordt vastgelegd door het overervingsmechanisme, aangezien terugmutaties die het gen terugbrengen naar de oorspronkelijke staat net zo zeldzaam zijn.

In populaties hangt de verhouding tussen het aantal mutanten en degenen die een schadelijk gen van ouders hebben geërfd (segreganten) onder alle patiënten zowel af van het type overerving als van hun vermogen om nakomelingen na te laten. Bij klassieke recessieve ziekten kan een schadelijke mutatie onopgemerkt voorbijgaan aan vele generaties gezonde dragers totdat twee dragers van hetzelfde schadelijke gen trouwen, in welk geval vrijwel elke geboorte van een getroffen kind het gevolg is van overerving in plaats van een nieuwe mutatie.

Bij dominante ziekten is het aandeel mutanten binnen omgekeerde relatie van het vruchtbare vermogen van patiënten. Het is duidelijk dat wanneer de ziekte leidt tot vroegtijdig overlijden of tot het onvermogen van patiënten om kinderen te krijgen, de overerving van de ziekte van de ouders onmogelijk is. Als de ziekte de levensverwachting of het vermogen om kinderen te krijgen niet beïnvloedt, zullen erfelijke gevallen daarentegen de overhand hebben en zullen nieuwe mutaties zeldzaam zijn in vergelijking daarmee.

Bijvoorbeeld met een van de vormen van dwerggroei (dominante achondroplasie), volgens sociale en biologische redenen De voortplanting van dwergen ligt ruim onder het gemiddelde, met ongeveer vijf keer minder kinderen in deze populatie vergeleken met andere. Als we de gemiddelde vermenigvuldigingsfactor in de norm als 1 nemen, dan is deze voor dwergen gelijk aan 0,2. Dit betekent dat 80% van de patiënten in elke generatie het resultaat is van een nieuwe mutatie, en dat slechts 20% van de patiënten dwerggroei van hun ouders erven.

Bij erfelijke ziekten die genetisch verband houden met seks, hangt het aandeel mutanten onder zieke jongens en mannen ook af van de relatieve vruchtbaarheid van de patiënten, maar gevallen van overerving van moeders zullen hier altijd de overhand hebben, zelfs bij ziekten waarbij de patiënten helemaal geen nakomelingen achterlaten. . Het maximale aandeel nieuwe mutaties bij dergelijke dodelijke ziekten bedraagt ​​niet meer dan 1/3 van de gevallen, aangezien mannen precies een derde van de X-chromosomen van de gehele bevolking voor hun rekening nemen, en twee derde daarvan op vrouwen valt, die in de regel , zijn gezond.

Kan ik een kind krijgen met een mutatie als ik dat krijg? overdosis blootstelling?

De negatieve gevolgen van milieuvervuiling, zowel chemisch als radioactief, zijn het probleem van de eeuw. Genetici komen het niet zo zelden tegen als we zouden willen bij een breed scala aan kwesties: van beroepsrisico's tot aantasting van het milieu als gevolg van ongelukken op het werk. kerncentrales. En de bezorgdheid is begrijpelijk voor bijvoorbeeld mensen die de Tsjernobyl-tragedie hebben overleefd.

De genetische gevolgen van milieuvervuiling gaan inderdaad gepaard met een toename van de frequentie van mutaties, inclusief schadelijke mutaties, die tot erfelijke ziekten leiden. Deze gevolgen zijn echter gelukkig niet zo catastrofaal dat er sprake is van het gevaar van genetische degeneratie van de mensheid, althans in het huidige stadium. Als we het probleem bovendien bekijken met betrekking tot specifieke individuen en gezinnen, kunnen we met vertrouwen zeggen dat het risico op het krijgen van een ziek kind als gevolg van blootstelling of andere schadelijke effecten juist als gevolg van een mutatie nooit hoog is.

Hoewel de frequentie van mutaties toeneemt, maar niet zozeer dat deze een tiende of zelfs een honderdste procent overschrijdt. In ieder geval geldt voor iedereen, zelfs voor degenen die zijn blootgesteld aan duidelijke mutagene factoren, een risico negatieve gevolgen voor nakomelingen is veel kleiner dan het genetische risico dat inherent is aan alle mensen die verband houden met het vervoer van pathologische genen die zijn geërfd van voorouders.

Bovendien leiden niet alle mutaties tot een onmiddellijke manifestatie in de vorm van een ziekte. Zelfs als een kind een nieuwe mutatie krijgt van een van de ouders, wordt hij in veel gevallen volledig gezond geboren. Een aanzienlijk deel van de mutaties is immers recessief, dat wil zeggen dat ze hun schadelijke effecten niet vertonen bij dragers. En er zijn vrijwel geen gevallen waarin een kind, met aanvankelijk normale genen van beide ouders, tegelijkertijd van vader en moeder dezelfde nieuwe mutatie ontvangt. De waarschijnlijkheid van een dergelijk geval is zo verwaarloosbaar klein dat de gehele bevolking van de aarde niet genoeg is voor de realisatie ervan.

Hieruit volgt ook dat herhaling mutaties in dezelfde familie zijn vrijwel onmogelijk. Als gezonde ouders een ziek kind hebben met een dominante mutatie, moeten hun andere kinderen, dat wil zeggen de broers en zussen van de patiënt, gezond zijn. Voor de nakomelingen van een ziek kind zal het risico om de ziekte te erven echter 50% bedragen, in overeenstemming met de klassieke regels.

Zijn er afwijkingen van de gebruikelijke erfelijkheidsregels en waar zijn deze mee verbonden?

Ja er zijn. Bij wijze van uitzondering - soms alleen vanwege de zeldzaamheid ervan, zoals het optreden van vrouwen met hemofilie. Ze komen vaker voor, maar afwijkingen zijn in ieder geval te wijten aan de complexe en talrijke relaties van genen in het lichaam en hun interactie met de omgeving. In feite weerspiegelen uitzonderingen dezelfde fundamentele wetten van de genetica, maar op een complexer niveau.

Veel dominant erfelijke ziekten worden bijvoorbeeld gekenmerkt door een sterke variabiliteit in de ernst ervan, in die mate dat de symptomen van de ziekte bij de drager van het pathologische gen soms volledig afwezig kunnen zijn. Dit fenomeen wordt onvolledige penetrantie van het gen genoemd. Daarom zijn er in de stambomen van families met dominante ziekten soms zogenaamde skip-generaties, waarbij bekende dragers van het gen, met zowel zieke voorouders als zieke nakomelingen, praktisch gezond zijn.

In sommige gevallen onthult een grondiger onderzoek van dergelijke dragers, hoewel minimale, gewiste, maar vrij duidelijke manifestaties. Maar het komt ook voor dat het met de methoden die ons ter beschikking staan ​​niet mogelijk is om enige manifestatie van een pathologisch gen te detecteren, ondanks duidelijk genetisch bewijs dat een bepaalde persoon het heeft.

De redenen voor dit fenomeen zijn nog niet goed begrepen. Er wordt aangenomen dat het schadelijke effect van een mutant gen kan worden gewijzigd en gecompenseerd door andere genen of omgevingsfactoren, maar de specifieke mechanismen van een dergelijke wijziging en compensatie bij bepaalde ziekten zijn onduidelijk.

Het komt ook voor dat in sommige families recessieve ziekten meerdere generaties achter elkaar worden overgedragen, zodat ze kunnen worden verward met dominante ziekten. Als patiënten trouwen met dragers van het gen voor dezelfde ziekte, erft de helft van hun kinderen ook een "dubbele dosis" van het gen - een aandoening die nodig is voor de manifestatie van de ziekte. Hetzelfde kan gebeuren in de volgende generaties, hoewel dergelijke 'casuïstiek' alleen voorkomt in huwelijken met meerdere bloedverwanten.

Ten slotte is de verdeling van tekens in dominant en recessief ook niet absoluut. Soms is deze verdeling eenvoudigweg voorwaardelijk. Hetzelfde gen kan in sommige gevallen als dominant en in andere als recessief worden beschouwd.

Door subtiele onderzoeksmethoden toe te passen, is het vaak mogelijk de handeling te herkennen recessief gen in heterozygote toestand, zelfs bij volkomen gezonde dragers. Het gen voor sikkelcelhemoglobine in heterozygote toestand veroorzaakt bijvoorbeeld de sikkelvorm van rode bloedcellen, wat geen invloed heeft op de menselijke gezondheid, en in homozygote toestand leidt het tot een ernstige ziekte: sikkelcelanemie.

Wat is het verschil tussen gen- en chromosomale mutaties.
Wat zijn chromosomale ziekten?

Chromosomen zijn dragers van genetische informatie op een complexer cellulair organisatieniveau. erfelijke ziekten kan ook worden veroorzaakt door chromosomale defecten die zijn ontstaan ​​tijdens de vorming van geslachtscellen.

Elk chromosoom bevat zijn eigen reeks genen, gelegen in een strikte lineaire volgorde, dat wil zeggen dat bepaalde genen zich niet alleen in dezelfde chromosomen voor alle mensen bevinden, maar ook in dezelfde delen van deze chromosomen.

Normale lichaamscellen bevatten een strikt gedefinieerd aantal gepaarde chromosomen (vandaar de koppeling van de genen daarin). Bij mensen bevat elke cel, behalve het geslacht, 23 paren (46) chromosomen. Geslachtscellen (eieren en sperma) bevatten 23 ongepaarde chromosomen - een enkele set chromosomen en genen, omdat gepaarde chromosomen uiteenlopen tijdens de celdeling. Tijdens de bevruchting, wanneer het spermatozoön en het ei samensmelten, ontwikkelt zich een foetus uit één cel (nu met een volledige dubbele set chromosomen en genen) - een embryo.

Maar de vorming van geslachtscellen gebeurt soms met chromosomale "fouten". Dit zijn mutaties die leiden tot een verandering in het aantal of de structuur van chromosomen in een cel. Daarom kan een bevruchte eicel een overmaat of tekort aan chromosomaal materiaal bevatten vergeleken met de norm. Het is duidelijk dat een dergelijke chromosomale onbalans leidt tot grove schendingen van de ontwikkeling van de foetus. Dit manifesteert zich in de vorm van spontane miskramen en doodgeboorten, erfelijke ziekten, syndromen, chromosomaal genoemd.

Het bekendste voorbeeld van een chromosomale ziekte is de ziekte van Down (trisomie - het verschijnen van een extra 21e chromosoom). Symptomen van deze ziekte worden gemakkelijk opgemerkt door het uiterlijk van het kind. Dit is een huidplooi in de binnenhoeken van de ogen, waardoor het gezicht een Mongoloïde uiterlijk krijgt, en een grote tong, korte en dikke vingers. Bij zorgvuldig onderzoek onthullen dergelijke kinderen ook hartafwijkingen, zicht en gehoor, en mentale retardatie.

Gelukkig is de kans op herhaling in de familie van deze ziekte en vele anderen groot chromosomale afwijkingen klein: in de overgrote meerderheid van de gevallen zijn ze het gevolg van willekeurige mutaties. Daarnaast is bekend dat willekeurige chromosomale mutaties vaker voorkomen aan het einde van de vruchtbare periode.

Dus met de toename van de leeftijd van moeders neemt ook de kans op een chromosomale fout tijdens de rijping van het ei toe, en daarom hebben dergelijke vrouwen verhoogd risico de geboorte van een kind met chromosomale aandoeningen. Als de totale incidentie van het syndroom van Down onder alle pasgeborenen ongeveer 1:650 bedraagt, dan is deze voor de nakomelingen van jonge moeders (25 jaar en jonger) aanzienlijk lager (minder dan 1:1000). Het individuele risico bereikt een gemiddeld niveau op de leeftijd van 30 jaar, het is hoger op de leeftijd van 38 jaar - 0,5% (1:200), en op de leeftijd van 39 - 1% (1:100), op de leeftijd van ouder dan 30 jaar. 40 stijgt het naar 2-3%.

Kunnen mensen met chromosomale afwijkingen gezond zijn?

Ja, dat kan bij sommige soorten chromosomale mutaties, waarbij niet het aantal, maar de structuur van de chromosomen verandert. Feit is dat structurele herschikkingen op het eerste moment van hun verschijning evenwichtig kunnen blijken te zijn - en niet gepaard gaan met een overmaat of gebrek aan chromosomaal materiaal.

Twee ongepaarde chromosomen kunnen bijvoorbeeld hun secties uitwisselen die verschillende genen dragen als, tijdens chromosoombreuken, die soms worden waargenomen tijdens het proces van celdeling, hun uiteinden plakkerig worden en aan elkaar plakken met vrije fragmenten van andere chromosomen. Als gevolg van dergelijke uitwisselingen (translocaties) blijft het aantal chromosomen in de cel behouden, maar op deze manier ontstaan ​​​​nieuwe chromosomen waarbij het principe van strikte genenparen wordt geschonden.

Een ander type translocatie is het aan elkaar plakken van twee bijna hele chromosomen met hun ‘plakkerige’ uiteinden, waardoor totaal aantal chromosomen wordt met één verminderd, hoewel er geen verlies van chromosomaal materiaal optreedt. Een persoon, de drager van een dergelijke translocatie, is volkomen gezond, maar de evenwichtige structurele herschikkingen die hij heeft zijn niet langer toevallig, maar leiden op natuurlijke wijze tot een chromosomale onbalans bij zijn nakomelingen, aangezien essentieel deel kiemcellen van dragers van dergelijke translocaties beschikken over extra of juist onvoldoende chromosomaal materiaal.

Soms kunnen dergelijke dragers helemaal geen gezonde kinderen krijgen (hoewel dergelijke situaties uiterst zeldzaam zijn). Bij dragers van een vergelijkbare chromosomale anomalie - een translocatie tussen twee identieke chromosomen (bijvoorbeeld de fusie van de uiteinden van hetzelfde 21e paar), bevat 50% van de eieren of spermatozoa (afhankelijk van het geslacht van de drager) 23 chromosomen, waaronder een dubbele, en de overige 50% bevat één chromosoom minder dan verwacht. Bij bevruchting zullen cellen met een dubbel chromosoom een ​​ander, 21e chromosoom, krijgen en als gevolg daarvan zullen kinderen met de ziekte van Down geboren worden. Cellen met het ontbrekende chromosoom 21 tijdens de bevruchting geven een niet-levensvatbare foetus, die in de eerste helft van de zwangerschap spontaan wordt afgebroken.

Dragers van andere typen translocaties kunnen ook gezonde nakomelingen krijgen. Er bestaat echter een risico op een chromosomale onevenwichtigheid die leidt tot een grove ontwikkelingspathologie bij het nageslacht. Dit risico voor de nakomelingen van dragers van structurele herschikkingen is aanzienlijk groter dan het risico op chromosomale afwijkingen als gevolg van willekeurige nieuwe mutaties.

Naast translocaties zijn er andere soorten structurele herschikkingen van chromosomen die tot vergelijkbare negatieve gevolgen leiden. Gelukkig komt de overerving van chromosomale afwijkingen met een hoog risico op pathologie in het leven veel minder vaak voor dan willekeurige chromosomale mutaties. De verhouding van gevallen van chromosomale ziekten onder hun mutante en erfelijke vormen is respectievelijk ongeveer 95% en 5%.

Hoeveel erfelijke ziekten zijn er al bekend?
Neemt hun aantal toe of af in de geschiedenis van de mensheid?

Op basis van algemene biologische concepten zou je bij benadering een overeenkomst verwachten tussen het aantal chromosomen in het lichaam en het aantal chromosomale ziekten (en op dezelfde manier tussen het aantal genen en genziekten). Er zijn momenteel enkele tientallen chromosomale afwijkingen met specifieke klinische symptomen bekend (die feitelijk het aantal chromosomen overschrijden, omdat verschillende kwantitatieve en structurele veranderingen van hetzelfde chromosoom verschillende ziekten veroorzaken).

Het aantal bekende ziekten veroorzaakt door mutaties van afzonderlijke genen (op moleculair niveau) is veel groter en overschrijdt de 2000. Er wordt geschat dat het aantal genen in alle menselijke chromosomen veel groter is. Velen van hen zijn niet uniek, omdat ze worden gepresenteerd in de vorm van meervoudig herhaalde kopieën in verschillende chromosomen. Bovendien kunnen veel mutaties zich niet als ziekten manifesteren, maar leiden tot embryonale dood van de foetus. Het aantal genziekten komt dus grofweg overeen met de genetische structuur van het organisme.

Met de ontwikkeling van medisch genetisch onderzoek over de hele wereld neemt het aantal bekende erfelijke ziekten geleidelijk toe, en veel daarvan, die klassiekers zijn geworden, zijn al heel lang bij mensen bekend. Nu is er in de genetische literatuur een soort hausse aan publicaties over zogenaamd nieuwe gevallen en vormen van erfelijke ziekten en syndromen, waarvan er vele gewoonlijk met de naam van de ontdekkers worden genoemd.

Om de paar jaar publiceert de beroemde Amerikaanse geneticus Victor McKusick catalogi van erfelijke eigenschappen en ziekten bij de mens, samengesteld op basis van computeranalyse van gegevens uit de wereldliteratuur. En elke keer verschilt elke volgende editie van de vorige door een toenemend aantal van dergelijke ziekten. Het is duidelijk dat deze trend zich zal voortzetten, maar het weerspiegelt eerder de verbetering in de herkenning van erfelijke ziekten en de grotere aandacht daarvoor dan echte stijging hun aantal in het evolutieproces.

Genmutaties zijn moleculaire veranderingen in de structuur van DNA die niet zichtbaar zijn onder een lichtmicroscoop. Genmutaties omvatten alle veranderingen in de moleculaire structuur van DNA, ongeacht hun locatie en impact op de levensvatbaarheid. Sommige mutaties hebben geen effect op de structuur en functie van het overeenkomstige eiwit. Een ander (het grootste) deel van genmutaties leidt tot de synthese van een defect eiwit dat zijn juiste functie niet kan vervullen. Het zijn genmutaties die de ontwikkeling van de meeste erfelijke vormen van pathologie bepalen.

De meest voorkomende monogene ziekten bij de mens zijn: cystische fibrose, hemochromatose, adrenogenitaal syndroom, fenylketonurie, neurofibromatose, Duchenne-Becker-myopathieën en een aantal andere ziekten. Klinisch manifesteren ze zich door tekenen van stofwisselingsstoornissen (metabolisme) in het lichaam. De mutatie kan zijn:

1) bij een basensubstitutie in een codon is dit de zogenaamde missense mutatie(uit het Engels, mis - false, incorrect + lat. sensus - betekenis) - een nucleotidesubstitutie in het coderende deel van het gen, leidend tot een aminozuursubstitutie in het polypeptide;

2) bij een dergelijke verandering in codons, die zal leiden tot een stop bij het lezen van informatie, is dit het zogenaamde onzin mutatie(van het Latijnse non - no + sensus - betekenis) - een nucleotidevervanging in het coderende deel van het gen leidt tot de vorming van een terminatorcodon (stopcodon) en de beëindiging van de vertaling;

3) een schending van leesinformatie, een verschuiving in het leesframe, genoemd frameverschuiving(uit het Engelse frame - frame + shift: - shift, beweging), wanneer moleculaire veranderingen in DNA leiden tot een verandering in tripletten tijdens de vertaling van de polypeptideketen.

Er zijn ook andere soorten genmutaties bekend. Afhankelijk van het type moleculaire veranderingen zijn er:

divisie(van lat. deletio - vernietiging), wanneer er een verlies is van een DNA-segment variërend in grootte van één nucleotide tot een gen;

duplicaties(van lat. duplicatio - verdubbeling), d.w.z. duplicatie of herduplicatie van een DNA-segment van één nucleotide naar hele genen;

inversies(van lat. inversio - omdraaien), d.w.z. een draaiing van 180° van een DNA-segment dat in grootte varieert van twee nucleotiden tot een fragment dat verschillende genen omvat;

invoegingen(van lat. insertio - bijlage), d.w.z. insertie van DNA-fragmenten variërend in grootte van één nucleotide tot het hele gen.

Moleculaire veranderingen die één tot meerdere nucleotiden beïnvloeden, worden beschouwd als puntmutaties.

Fundamenteel en onderscheidend voor een genmutatie is dat deze 1) leidt tot een verandering in genetische informatie, 2) van generatie op generatie kan worden overgedragen.

Een bepaald deel van de genmutaties kan worden geclassificeerd als neutrale mutatie, omdat deze niet tot veranderingen in het fenotype leidt. Als gevolg van de degeneratie van de genetische code kan hetzelfde aminozuur bijvoorbeeld worden gecodeerd door twee tripletten die slechts in één base verschillen. Aan de andere kant kan hetzelfde gen in verschillende toestanden veranderen (muteren).

Bijvoorbeeld het gen dat de bloedgroep van het AB0-systeem controleert. heeft drie allelen: 0, A en B, waarvan combinaties 4 bloedgroepen bepalen. De bloedgroep AB0 is een klassiek voorbeeld van de genetische variabiliteit van normale menselijke eigenschappen.

Het zijn genmutaties die de ontwikkeling van de meeste erfelijke vormen van pathologie bepalen. Ziekten die door dergelijke mutaties worden veroorzaakt, worden gen- of monogene ziekten genoemd, dat wil zeggen ziekten waarvan de ontwikkeling wordt bepaald door een mutatie van één gen.

Genomische en chromosomale mutaties

Genomische en chromosomale mutaties zijn de oorzaken van chromosomale ziekten. Genomische mutaties omvatten aneuploïdie en veranderingen in de ploïdie van structureel onveranderde chromosomen. Gedetecteerd door cytogenetische methoden.

Aneuploïdie- verandering (afname - monosomie, toename - trisomie) van het aantal chromosomen in de diploïde set, niet een veelvoud van de haploïde (2n + 1, 2n - 1, enz.).

polyploïdie- een toename van het aantal sets chromosomen, een veelvoud van de haploïde (3n, 4n, 5n, enz.).

Bij mensen zijn polyploïdie, evenals de meeste aneuploïdieën, dodelijke mutaties.

De meest voorkomende genomische mutaties zijn onder meer:

trisomie- de aanwezigheid van drie homologe chromosomen in het karyotype (bijvoorbeeld voor het 21e paar, met het syndroom van Down, voor het 18e paar voor het Edwards-syndroom, voor het 13e paar voor het Patau-syndroom; voor geslachtschromosomen: XXX, XXY, XYY);

monosomie- de aanwezigheid van slechts één van de twee homologe chromosomen. Met monosomie voor elk van de autosomen normale ontwikkeling embryo is niet mogelijk. De enige monosomie bij mensen die verenigbaar is met het leven – monosomie op het X-chromosoom – leidt (tot het Shereshevsky-Turner-syndroom (45, X0).

De reden die tot aneuploïdie leidt, is het niet scheiden van chromosomen tijdens de celdeling tijdens de vorming van geslachtscellen of het verlies van chromosomen als gevolg van anafase-achterstand, wanneer een van de homologe chromosomen achter kan blijven bij alle andere niet-homologe chromosomen tijdens de aneuploïdie. beweging naar de paal. De term "non-disjunctie" betekent de afwezigheid van scheiding van chromosomen of chromatiden tijdens meiose of mitose. Het verlies van chromosomen kan leiden tot mozaïcisme, waarbij er sprake is van e uploïde(normale) cellijn, en de andere monosomisch.

Chromosoom-non-disjunctie wordt het vaakst waargenomen tijdens de meiose. Chromosomen, die normaal gesproken delen tijdens de meiose, blijven aan elkaar gehecht en verplaatsen zich in anafase naar één pool van de cel. Er ontstaan ​​dus twee gameten, waarvan de ene een extra chromosoom heeft en de andere dit chromosoom niet heeft. Wanneer een gameet met een normale set chromosomen wordt bevrucht door een gameet met een extra chromosoom, treedt trisomie op (dat wil zeggen, er zijn drie homologe chromosomen in de cel), wanneer een gameet zonder één chromosoom wordt bevrucht, treedt een zygoot met monosomie op. Als op een autosomaal (niet-geslachts)chromosoom een ​​monosomale zygoot wordt gevormd, stopt de ontwikkeling van het organisme in de vroegste ontwikkelingsstadia.

Chromosomale mutaties- Dit zijn structurele veranderingen in individuele chromosomen, meestal zichtbaar in een lichtmicroscoop. Een groot aantal (van tientallen tot enkele honderden) genen is betrokken bij een chromosomale mutatie, die leidt tot een verandering in de normale diploïde reeks. Hoewel chromosomale afwijkingen de DNA-sequentie in specifieke genen doorgaans niet veranderen, leidt het veranderen van het kopieaantal van genen in het genoom tot een genetische onbalans als gevolg van een gebrek of overmaat aan genetisch materiaal. Er zijn er twee grote groepen chromosomale mutaties: intrachromosomaal en interchromosomaal.

Intrachromosomale mutaties zijn afwijkingen binnen één chromosoom. Deze omvatten:

—verwijderingen(van lat. deletio - vernietiging) - het verlies van een van de delen van het chromosoom, intern of terminaal. Dit kan een schending van de embryogenese en de vorming van meerdere ontwikkelingsanomalieën veroorzaken (deling in het gebied van de korte arm van het 5e chromosoom, aangeduid als 5p-, leidt bijvoorbeeld tot onderontwikkeling van het strottenhoofd, hartafwijkingen, achterblijvende geestelijke ontwikkeling). Dit symptoomcomplex staat bekend als het 'kattenkreet'-syndroom, omdat bij zieke kinderen het huilen, als gevolg van een afwijking van het strottenhoofd, lijkt op het miauwen van een kat;

—inversies(van lat. inversio - omdraaien). Als gevolg van twee breukpunten in het chromosoom wordt het resulterende fragment na 180° draaien op zijn oorspronkelijke plaats ingebracht. Als gevolg hiervan wordt alleen de volgorde van de genen geschonden;

— duplicaties(van Lat duplicatio - verdubbeling) - verdubbeling (of vermenigvuldiging) van een deel van het chromosoom (trisomie langs een van de korte armen van het 9e chromosoom veroorzaakt bijvoorbeeld meerdere defecten, waaronder microcefalie, vertraagde fysieke, mentale en intellectuele ontwikkeling).

Schema's van de meest voorkomende chromosomale afwijkingen:
Indeling: 1 - terminal; 2 - interstitiële. Inversies: 1 - pericentrische (met vangst van de centromeer); 2 - paracentrisch (binnen één chromosoomarm)

Interchromosomale mutaties of herschikkingsmutaties- uitwisseling van fragmenten tussen niet-homologe chromosomen. Dergelijke mutaties worden translocaties genoemd (van het Latijnse tgans - voor, via + locus - plaats). Dit:

Wederzijdse translocatie, wanneer twee chromosomen hun fragmenten uitwisselen;

Niet-wederzijdse translocatie, wanneer een fragment van het ene chromosoom naar het andere wordt getransporteerd;

- "centrische" fusie (Robertsoniaanse translocatie) - de verbinding van twee acrocentrische chromosomen in het gebied van hun centromeren met het verlies van korte armen.

Met een transversale breuk van chromatiden door de centromeren, worden "zuster" chromatiden "spiegelarmen" van twee verschillende chromosomen die dezelfde sets genen bevatten. Dergelijke chromosomen worden isochromosomen genoemd. Zowel intrachromosomale (deleties, inversies en duplicaties) als interchromosomale (translocaties) afwijkingen en isochromosomen worden geassocieerd met fysieke veranderingen in de structuur van chromosomen, inclusief mechanische breuken.

Erfelijke pathologie als gevolg van erfelijke variabiliteit

Door de aanwezigheid van gemeenschappelijke soortkenmerken kun je alle mensen op aarde in één soort combineren. Homo sapiens. Niettemin kunnen we gemakkelijk, met één blik, het gezicht onderscheiden van een persoon die we kennen in de menigte. onbekenden. De buitengewone diversiteit van mensen, zowel binnen een groep (bijvoorbeeld diversiteit binnen een etnische groep) als tussen groepen, is te wijten aan hun genetische verschillen. Er wordt nu aangenomen dat alle intraspecifieke variabiliteit te wijten is aan verschillende genotypen die ontstaan ​​en in stand worden gehouden door natuurlijke selectie.

Het is bekend dat het menselijke haploïde genoom 3,3 x 10 9 paren nucleotideresiduen bevat, wat theoretisch het mogelijk maakt om tot 6-10 miljoen genen te hebben. Echter, de gegevens hedendaags onderzoek geven aan dat het menselijk genoom ongeveer 30-40 duizend genen bevat. Ongeveer een derde van alle genen heeft meer dan één allel, dat wil zeggen dat ze polymorf zijn.

Het concept van erfelijk polymorfisme werd in 1940 door E. Ford geformuleerd om het bestaan ​​van twee of meer verschillende vormen in een populatie te verklaren, terwijl de frequentie van de zeldzaamste daarvan niet alleen door mutatiegebeurtenissen kan worden verklaard. Omdat genmutatie zeldzaam is (1x10 6), kan de frequentie van het mutante allel, die meer dan 1% bedraagt, alleen verklaard worden door de geleidelijke accumulatie ervan in de populatie als gevolg van de selectieve voordelen van de dragers van deze mutatie.

De veelheid aan splitsende loci, de veelheid aan allelen in elk van hen, samen met het fenomeen van recombinatie, creëren een onuitputtelijke genetische diversiteit van de mens. Berekeningen laten zien dat er in de hele geschiedenis van de mensheid geen genetische herhaling op de aardbol heeft plaatsgevonden, niet zal zijn en dat er in de nabije toekomst ook geen genetische herhaling zal zijn. elke geboren persoon is een uniek fenomeen in het universum. Het unieke karakter van de genetische constitutie bepaalt grotendeels de kenmerken van de ontwikkeling van de ziekte bij elke individuele persoon.

De mensheid is geëvolueerd als groepen geïsoleerde bevolkingsgroepen, lange tijd leven in dezelfde omgevingsomstandigheden, inclusief klimatologische en geografische kenmerken, dieet, ziekteverwekkers, culturele tradities, enz. Dit leidde tot de fixatie in de populatie van combinaties van normale allelen die specifiek zijn voor elk van hen, de meest adequate milieu omstandigheden. In verband met de geleidelijke uitbreiding van het leefgebied, intensieve migraties en hervestiging van mensen, ontstaan ​​er situaties waarin combinaties van specifieke normale genen die onder bepaalde omstandigheden nuttig zijn in andere omstandigheden niet de optimale werking van sommige lichaamssystemen garanderen. Dit leidt ertoe dat een deel van de erfelijke variabiliteit, als gevolg van een ongunstige combinatie van niet-pathologische menselijke genen, de basis wordt voor de ontwikkeling van zogenaamde ziekten met een erfelijke aanleg.

Bovendien vond in de mens als sociaal wezen de natuurlijke selectie in de loop van de tijd steeds meer plaats. specifieke vormen, waardoor ook de erfelijke diversiteit werd vergroot. Wat aan dieren terzijde kon worden geschoven, bleef behouden, of, omgekeerd, wat dieren konden redden, ging verloren. De volledige bevrediging van de behoeften aan vitamine C leidde dus tijdens het evolutieproces tot het verlies van het L-gulonodacton-oxidase-gen, dat de synthese katalyseert. ascorbinezuur. In het evolutieproces heeft de mensheid ook ongewenste signalen gekregen die rechtstreeks verband houden met pathologie. Bij mensen verschenen bijvoorbeeld tijdens het evolutieproces genen die de gevoeligheid voor difterietoxine of voor het poliovirus bepalen.

Bij mensen is er dus, net als bij elke andere biologische soort, geen scherpe grens tussen erfelijke variabiliteit, die leidt tot normale variaties in eigenschappen, en erfelijke variabiliteit, die het optreden van erfelijke ziekten veroorzaakt. De mens is een biologische soort van Homo sapiens geworden, alsof hij voor de ‘redelijkheid’ van zijn soort wordt betaald door de opeenstapeling van pathologische mutaties. Dit standpunt ligt ten grondslag aan een van de belangrijkste concepten van de medische genetica over de evolutionaire accumulatie van pathologische mutaties in menselijke populaties.

De erfelijke variabiliteit van menselijke populaties, zowel in stand gehouden als verminderd door natuurlijke selectie, vormt de zogenaamde genetische belasting.

Sommige pathologische mutaties kunnen historisch lang in populaties blijven bestaan ​​en zich verspreiden, waardoor de zogenaamde genetische segregatiebelasting ontstaat; andere pathologische mutaties ontstaan ​​in elke generatie als gevolg van nieuwe veranderingen in de erfelijke structuur, waardoor een mutatiebelasting ontstaat.

Het negatieve effect van de genetische belasting komt tot uiting in een verhoogde sterfte (sterfte van gameten, zygoten, embryo’s en kinderen), verminderde vruchtbaarheid (verminderde reproductie van nakomelingen), verminderde levensverwachting, sociale onaangepastheid en invaliditeit, en veroorzaakt ook een toegenomen behoefte aan medische zorg. zorg.

De Engelse geneticus J. Hoddane was de eerste die de aandacht van onderzoekers vestigde op het bestaan ​​van een genetische belasting, hoewel de term zelf eind jaren veertig door G. Meller werd voorgesteld. De betekenis van het concept van "genetische lading" wordt geassocieerd met een hoge graad de genetische variabiliteit die nodig is voor een biologische soort om zich aan te kunnen passen aan veranderende omgevingsomstandigheden.

Met spontaan optredende veranderingen in het DNA die verschillende pathologieën van ontwikkeling en groei in levende organismen veroorzaken, spreken ze van mutaties. Om hun essentie te begrijpen, is het noodzakelijk om meer te leren over de oorzaken die daartoe leiden.

Genetici beweren dat mutaties zonder uitzondering kenmerkend zijn voor alle organismen op de planeet (levende) en dat ze voor altijd hebben bestaan, en dat één organisme er honderden kan hebben. Ze verschillen echter in de mate van ernst en de aard van de manifestatie, die de factoren bepalen die ze veroorzaken, evenals de aangetaste genketen.

Ze zijn natuurlijk en kunstmatig, d.w.z. geïnduceerd in het laboratorium.

Meest veel voorkomende factoren, die vanuit het oogpunt van de genetica tot dergelijke veranderingen leiden, zijn de volgende:

ioniserende straling en röntgenstralen. Het lichaam beïnvloeden straling gepaard gaat met een verandering in de lading van elektronen in atomen. Dit veroorzaakt een mislukking in het normale verloop van fysisch-chemische en chemisch-biologische processen;

zeer hoge temperaturen veroorzaken vaak veranderingen wanneer de gevoeligheidsdrempel van een bepaald individu wordt overschreden;

wanneer cellen zich delen, kunnen er vertragingen optreden, evenals hun te snelle groei, wat ook een impuls wordt voor negatieve veranderingen;

‘defecten’ die voorkomen in DNA, waarbij het zelfs na herstel niet mogelijk is om het atoom terug te brengen naar zijn oorspronkelijke staat.

Rassen

Op dit moment Er zijn ruim dertig soorten afwijkingen in de genenpool van een levend organisme en genotype bekend die mutaties veroorzaken. Sommige zijn redelijk veilig en verschijnen op geen enkele manier aan de buitenkant, d.w.z. leiden niet tot interne en externe misvormingen, zodat het levende organisme geen ongemak voelt. Anderen gaan daarentegen gepaard met ernstig ongemak.

Om te begrijpen wat mutaties zijn, moet u vertrouwd raken met de mutagene classificatie, gegroepeerd op basis van de redenen die defecten veroorzaken:

genetisch en somatisch, verschillend in de typologie van cellen die veranderingen hebben ondergaan. Somatisch is kenmerkend voor zoogdiercellen. Ze kunnen uitsluitend door overerving worden overgedragen (bijvoorbeeld een andere oogkleur). De vorming ervan vindt plaats in de baarmoeder van de moeder. genetische mutatie kenmerkend voor planten en ongewervelde dieren. Het wordt veroorzaakt door negatieve omgevingsfactoren. Een voorbeeld van een manifestatie zijn paddenstoelen die aan bomen verschijnen, enz.;

nucleair verwijst naar mutaties in de locatie van de cellen die veranderingen hebben ondergaan. Dergelijke varianten zijn niet vatbaar voor behandeling, omdat het DNA zelf direct wordt aangetast. Het tweede type mutatie is cytoplasmatisch (of atavisme). Het beïnvloedt alle vloeistoffen die interageren met de celkern en de cellen zelf. Dergelijke mutaties zijn te genezen;

expliciet (natuurlijk) en geïnduceerd (kunstmatig). Het verschijnen van de eerste plotseling en zonder zichtbare redenen. Deze laatste worden in verband gebracht met het falen van fysische of chemische processen;

genetisch en genomisch die verschillen in hun uitdrukking. In de eerste variant hebben de veranderingen betrekking op stoornissen die de volgorde van de nucleotideconstructie in nieuw gevormde DNA-strengen veranderen (als voorbeeld kan fenylketonurie worden beschouwd).

In het tweede geval is er een verandering in de kwantitatieve set chromosomen, en de ziekte van Down, de ziekte van Konovalov-Wilson, enz.

Betekenis

De schade van mutaties voor het lichaam valt niet te ontkennen, omdat dit niet alleen de normale ontwikkeling beïnvloedt, maar vaak tot de dood leidt. Mutaties kunnen niet gunstig zijn. Dit geldt ook voor gevallen waarin supermachten verschijnen. Het zijn altijd randvoorwaarden natuurlijke selectie, leiden tot het ontstaan ​​van nieuwe soorten organismen (levend) of tot volledige uitsterving.

Nu is het duidelijk dat de processen die de structuur van het DNA beïnvloeden en tot kleine of dodelijke aandoeningen leiden, de normale ontwikkeling en vitale activiteit van het organisme beïnvloeden.

Wachten op de geboorte van een kind is voor ouders de mooiste, maar ook de meest angstaanjagende tijd. Velen zijn bang dat de baby geboren wordt met een handicap, een lichamelijke of geestelijke handicap.

De wetenschap staat niet stil, het is mogelijk om de baby in de vroege stadia van de zwangerschap te controleren op de aanwezigheid van ontwikkelingsstoornissen. Vrijwel al deze testen kunnen uitwijzen of alles goed gaat met het kind.

Waarom gebeurt het dat bij dezelfde ouders totaal verschillende kinderen geboren kunnen worden? gezond kind en een kind met een beperking? Het wordt bepaald door genen. Bij de geboorte van een onderontwikkelde baby of een kind met een lichamelijke handicap zijn genmutaties geassocieerd met een verandering in de DNA-structuur van invloed. Laten we hier meer in detail over praten. Bedenk hoe dit gebeurt, wat genmutaties zijn en hun oorzaken.

Wat zijn mutaties?

Mutaties zijn fysiologische en biologische veranderingen in cellen in de structuur van DNA. De reden kan bestraling zijn (tijdens de zwangerschap kunt u geen röntgenfoto's maken vanwege de aanwezigheid van verwondingen en breuken), UV straling(lange blootstelling aan de zon tijdens de zwangerschap of in een kamer met UV-lampen aan). Dergelijke mutaties kunnen ook worden geërfd van voorouders. Ze zijn allemaal onderverdeeld in typen.

Genmutaties met een verandering in de structuur van chromosomen of hun aantal

Dit zijn mutaties waarbij de structuur en het aantal chromosomen verandert. Chromosomale gebieden kunnen uitvallen of verdubbelen, zich verplaatsen naar een niet-homologe zone, honderdtachtig graden afwijken van de norm.

De redenen voor het verschijnen van een dergelijke mutatie zijn een overtreding bij crossover.

Genmutaties worden geassocieerd met een verandering in de structuur van chromosomen of hun aantal, zijn de oorzaak ernstige aandoeningen en ziekte bij het kind. Dergelijke ziekten zijn ongeneeslijk.

Soorten chromosomale mutaties

In totaal worden twee soorten fundamentele chromosomale mutaties onderscheiden: numeriek en structureel. Aneuploïdieën zijn typen op basis van het aantal chromosomen, dat wil zeggen wanneer genmutaties geassocieerd zijn met een verandering in het aantal chromosomen. Dit is de opkomst van een extra of meer van deze laatste, het verlies van een van hen.

Genmutaties worden geassocieerd met een verandering in de structuur in het geval dat chromosomen breken en vervolgens herenigen, waardoor de normale configuratie wordt geschonden.

Soorten numerieke chromosomen

Afhankelijk van het aantal chromosomen zijn mutaties onderverdeeld in aneuploïdie, dat wil zeggen soorten. Overweeg de belangrijkste, ontdek het verschil.

• trisomie

Trisomie is het voorkomen van een extra chromosoom in het karyotype. Het meest voorkomende verschijnsel is het verschijnen van het eenentwintigste chromosoom. Het wordt de oorzaak van het syndroom van Down, of, zoals deze ziekte ook wel wordt genoemd, trisomie van het eenentwintigste chromosoom.

Het Patau-syndroom wordt gedetecteerd op het dertiende en op het achttiende chromosoom wordt de diagnose gesteld: dit zijn allemaal autosomale trisomieën. Andere trisomieën zijn niet levensvatbaar; ze sterven in de baarmoeder en gaan verloren bij spontane abortussen. Die individuen die extra geslachtschromosomen (X, Y) hebben, zijn levensvatbaar. Klinische manifestatie deze mutaties zijn zeer gering.

Genmutaties geassocieerd met een verandering in aantal komen voor volgens bepaalde redenen. Trisomie komt het vaakst voor tijdens divergentie in de anafase (meiose 1). Het resultaat van deze discrepantie is dat beide chromosomen in slechts één van de twee dochtercellen vallen, de tweede blijft leeg.

Minder vaak kan non-disjunctie van chromosomen optreden. Dit fenomeen wordt een schending van de divergentie van zusterchromatiden genoemd. Komt voor in meiose 2. Dit is precies het geval wanneer twee volledig identieke chromosomen zich in één gameet nestelen, waardoor een trisomische zygoot ontstaat. Non-disjunctie komt voor in vroege stadia het proces waarbij een bevrucht ei wordt verpletterd. Zo ontstaat er een kloon van mutante cellen, die een groter of kleiner deel van de weefsels kunnen bedekken. Soms manifesteert het zich klinisch.

Velen associëren het eenentwintigste chromosoom met de leeftijd van een zwangere vrouw, maar deze factor is aan de orde Vandaag heeft geen eenduidige bevestiging. De redenen waarom chromosomen niet scheiden blijven onbekend.

• monosomie

Monosomie is de afwezigheid van een van de autosomen. Als dit gebeurt, kan de foetus in de meeste gevallen niet worden gedragen; vroeggeboorte vindt plaats in de vroege stadia. De uitzondering is monosomie vanwege het eenentwintigste chromosoom. De reden waarom monosomie optreedt, kan zowel de niet-disjunctie van chromosomen zijn als het verlies van een chromosoom tijdens zijn reis in de anafase naar de cel.

Voor geslachtschromosomen leidt monosomie tot de vorming van een foetus met een XO-karyotype. De klinische manifestatie van een dergelijk karyotype is het syndroom van Turner. In tachtig procent van de honderd gevallen is het optreden van monosomie op het X-chromosoom te wijten aan een overtreding van de meiose van de vader van het kind. Dit komt door de niet-disjunctie van de X- en Y-chromosomen. Kortom, een foetus met een XO-karyotype sterft in de baarmoeder.

Volgens de geslachtschromosomen is trisomie verdeeld in drie typen: 47 XXY, 47 XXX, 47 XYY. is trisomie 47XXY. Met zo'n karyotype zijn de kansen om een ​​kind te dragen vijftig tot vijftig verdeeld. De oorzaak van dit syndroom kan de niet-disjunctie van de X-chromosomen zijn of de niet-disjunctie van X en Y van de spermatogenese. Het tweede en derde karyotype kunnen bij slechts één op de duizend zwangere vrouwen voorkomen, ze manifesteren zich praktisch niet en worden in de meeste gevallen per ongeluk door specialisten ontdekt.

• polyploïdie

Dit zijn genmutaties die verband houden met een verandering in de haploïde set chromosomen. Deze sets kunnen worden verdrievoudigd of verviervoudigd. Triploïdie wordt meestal alleen gediagnosticeerd als er een spontane abortus heeft plaatsgevonden. Er waren verschillende gevallen waarin de moeder erin slaagde zo'n baby te baren, maar ze stierven allemaal voordat ze en bereikten een maand oud. De mechanismen van genmutaties in het geval van triplodia worden bepaald door de volledige divergentie en niet-divergentie van alle chromosoomsets van vrouwelijke of mannelijke geslachtscellen. Ook kan een dubbele bevruchting van één ei als mechanisme dienen. In dit geval degenereert de placenta. Zo'n wedergeboorte wordt een cystische slip genoemd. In de regel leiden dergelijke veranderingen tot de ontwikkeling van mentale en fysiologische stoornissen bij de baby, tot zwangerschapsafbreking.

Welke genmutaties zijn geassocieerd met een verandering in de structuur van chromosomen

Structurele veranderingen in chromosomen zijn het resultaat van breuk (vernietiging) van het chromosoom. Als gevolg hiervan zijn deze chromosomen met elkaar verbonden, waardoor hun vroegere uiterlijk wordt geschonden. Deze wijzigingen kunnen onevenwichtig en gebalanceerd zijn. Evenwichtig hebben geen over- of gebrek aan materiaal, dus ze verschijnen niet. Ze kunnen alleen verschijnen als er een gen aanwezig is dat functioneel belangrijk is op de plaats van de vernietiging van het chromosoom. Een gebalanceerde set kan onevenwichtige gameten hebben. Als gevolg hiervan kan de bevruchting van het ei met een dergelijke gameet de verschijning veroorzaken van een foetus met een onevenwichtige chromosomenset. Met zo'n set ontwikkelt de foetus een aantal misvormingen, er verschijnen ernstige vormen van pathologie.

Soorten structurele wijzigingen

Genmutaties vinden plaats op het niveau van gametenvorming. Het is onmogelijk om dit proces te voorkomen, net zoals het onmogelijk is om zeker te weten of het kan gebeuren. Er zijn verschillende soorten structurele wijzigingen.

• verwijderingen

Deze verandering houdt verband met het verlies van een deel van het chromosoom. Na zo'n breuk wordt het chromosoom korter en gaat het afgescheurde deel verloren tijdens verdere celdeling. Er is sprake van interstitiële deleties wanneer één chromosoom op meerdere plaatsen tegelijk breekt. Dergelijke chromosomen creëren gewoonlijk een niet-levensvatbare foetus. Maar er zijn ook gevallen waarin baby's het overleefden, maar vanwege zo'n set chromosomen het Wolf-Hirshhorn-syndroom hadden, 'kattenkreet'.

• duplicaties

Deze genmutaties komen voor op het niveau van de organisatie van verdubbelde DNA-secties. Kortom, duplicatie kan geen pathologieën veroorzaken die verwijderingen veroorzaken.

• translocaties

Translocatie vindt plaats als gevolg van de overdracht van genetisch materiaal van het ene chromosoom naar het andere. Als er tegelijkertijd een breuk optreedt in meerdere chromosomen en deze segmenten uitwisselen, veroorzaakt dit een wederzijdse translocatie. Het karyotype van een dergelijke translocatie heeft slechts zesenveertig chromosomen. De translocatie zelf wordt alleen gedetecteerd met een gedetailleerde analyse en studie van het chromosoom.

Het veranderen van de nucleotidesequentie

Genmutaties worden geassocieerd met een verandering in de sequentie van nucleotiden, wanneer ze tot expressie komen in een wijziging van de structuren van bepaalde delen van het DNA. Volgens de gevolgen zijn dergelijke mutaties verdeeld in twee typen: zonder frameshift en met een verschuiving. Om precies te weten wat de oorzaken zijn van veranderingen in DNA-coupes, moet je elk type afzonderlijk bekijken.

Mutatie zonder frameshift

Deze genmutaties zijn geassocieerd met de verandering en vervanging van nucleotideparen in de DNA-structuur. Met dergelijke substituties gaat de DNA-lengte niet verloren, maar kunnen aminozuren verloren gaan en vervangen worden. Er is een mogelijkheid dat de structuur van het eiwit behouden blijft, dit zal dienen. Laten we beide varianten van ontwikkeling in detail bekijken: met en zonder vervanging van aminozuren.

Mutatie van aminozuursubstitutie

Veranderingen in aminozuurresiduen in polypeptiden worden missense-mutaties genoemd. Er zijn vier ketens in het menselijke hemoglobinemolecuul: twee "a" (het bevindt zich op het zestiende chromosoom) en twee "b" (coderend op het elfde chromosoom). Als "b" de keten normaal is en honderdzesenveertig aminozuurresiduen bevat, en de zesde glutamine is, dan zal hemoglobine normaal zijn. In dit geval moet glutaminezuur worden gecodeerd door het GAA-triplet. Als GAA door een mutatie wordt vervangen door GTA, wordt in het hemoglobinemolecuul in plaats van glutaminezuur valine gevormd. Dus in plaats van normale hemoglobine HbA zal een ander hemoglobine-HbS verschijnen. De vervanging van één aminozuur en één nucleotide zal dus een ernstige ernstige ziekte veroorzaken: sikkelcelanemie.

Deze ziekte manifesteert zich doordat rode bloedcellen de vorm van een sikkel krijgen. In deze vorm zijn ze niet in staat normaal zuurstof af te geven. Als op cellulair niveau homozygoten de HbS / HbS-formule hebben, leidt dit tot de dood van het kind op de allerhoogste leeftijd. vroege kinderjaren. Als de formule HbA/HbS is, hebben de erytrocyten een zwakke vorm van verandering. Zo'n kleine verandering heeft een nuttige kwaliteit: de weerstand van het lichaam tegen malaria. In die landen waar het risico bestaat om malaria op te lopen, net zoals in Siberië waar sprake is van verkoudheid, heeft deze verandering een gunstige kwaliteit.

Mutatie zonder aminozuursubstitutie

Nucleotidesubstituties zonder aminozuuruitwisseling worden Seimsense-mutaties genoemd. Als GAA wordt vervangen door GAG in het DNA-gebied dat codeert voor de "b"-keten, kan de vervanging van glutaminezuur niet plaatsvinden vanwege het feit dat dit in overmaat aanwezig zal zijn. De structuur van de keten zal niet veranderen, er zullen geen wijzigingen optreden in de erytrocyten.

Frameshift-mutaties

Dergelijke genmutaties worden geassocieerd met een verandering in de lengte van het DNA. De lengte kan korter of langer worden, afhankelijk van het verlies of de winst van nucleotideparen. Zo zal de gehele structuur van het eiwit volledig veranderen.

Er kan intragene onderdrukking optreden. Dit fenomeen doet zich voor wanneer er ruimte is voor twee mutaties om elkaar op te heffen. Dit is het moment waarop een nucleotidepaar wordt toegevoegd nadat er één verloren is gegaan, en omgekeerd.

Onzin mutaties

Dit speciale groep mutaties. Het komt zelden voor, in dit geval het verschijnen van stopcodons. Dit kan zowel gebeuren bij het verlies van nucleotideparen als bij de toevoeging ervan. Wanneer stopcodons verschijnen, stopt de polypeptidesynthese volledig. Hierdoor kunnen nul-allelen ontstaan. Geen van de eiwitten zal hieraan tippen.

Er bestaat zoiets als intergene onderdrukking. Dit is zo'n fenomeen wanneer de mutatie van sommige genen mutaties in andere onderdrukt.

Zijn er veranderingen tijdens de zwangerschap?

Genmutaties geassocieerd met een verandering in het aantal chromosomen kunnen in de meeste gevallen worden geïdentificeerd. Om erachter te komen of de foetus misvormingen en pathologieën heeft, wordt screening voorgeschreven in de eerste weken van de zwangerschap (van tien tot dertien weken). Dit is een reeks eenvoudige onderzoeken: bloedafname uit een vinger en een ader, echografie. Op echografie wordt de foetus onderzocht in overeenstemming met de parameters van alle ledematen, neus en hoofd. Deze parameters, met een sterke niet-naleving van de normen, geven aan dat de baby ontwikkelingsstoornissen heeft. Deze diagnose wordt bevestigd of weerlegd op basis van de resultaten van een bloedonderzoek.

Ook onder nauw toezicht van artsen staan ​​aanstaande moeders, wier baby's mutaties op genniveau kunnen ontwikkelen, die erfelijk zijn. Dat wil zeggen, dit zijn die vrouwen bij wier familieleden er gevallen waren van de geboorte van een kind met psychische of lichamelijke handicap identificeerde het syndroom van Down, Patau en andere genetische ziekten.

Mutaties die optreden onder invloed van speciale invloeden - ioniserende straling, chemicaliën, temperatuurfactoren, enz. - worden geïnduceerd genoemd. Op hun beurt worden spontane mutaties genoemd "die ontstaan ​​zonder opzettelijke blootstelling, onder invloed van omgevingsfactoren of als gevolg van biochemische effecten". en fysiologische veranderingen in het lichaam.

De term “mutatie” werd in 1901 geïntroduceerd door G. de Vries, die spontane mutaties beschreef in een van de plantensoorten. Verschillende genen in dezelfde soort muteren met verschillende frequenties, de frequentie van mutatie en vergelijkbare genen in verschillende genotypen is niet de dezelfde. Slaapfrequentie. genmutatie is klein en bedraagt ​​gewoonlijk enkele, minder vaak tientallen en zeer zelden honderden gevallen per 1 miljoen gameten (in maïs varieert de frequentie van spontane mutatie van verschillende genen van 0 tot 492 per 106 gameten).

Mutatie classificatie. Afhankelijk van de aard van de veranderingen die optreden in het genetische apparaat van het organisme, worden mutaties onderverdeeld in gen (punt), chromosomaal en genomisch.

Genmutaties. Genmutaties vormen het belangrijkste en grootste deel van de mutaties. Zij vertegenwoordigen permanente verandering individuele genen en ontstaan ​​​​als gevolg van het vervangen van een of meer stikstofhoudende basen in de DNA-structuur door andere, het weglaten of toevoegen van nieuwe basen, wat leidt tot een overtreding van de volgorde van het lezen van informatie. Als resultaat is er een verandering in het eiwit synthese, die op zijn beurt de verschijning van nieuwe of gewijzigde kenmerken veroorzaakt. Genmutaties veroorzaken een verandering in een eigenschap in verschillende richtingen, wat leidt tot sterke of zwakke veranderingen in morfologische, biochemische en fysiologische eigenschappen.

Bij bacteriën beïnvloeden genmutaties bijvoorbeeld meestal eigenschappen zoals vorm en vorm. kleur van de kolonies, snelheid van hun deling, vermogen om verschillende suikers te fermenteren, resistentie tegen antibiotica, sulfonamiden en andere geneesmiddelen, reactie op temperatuurinvloeden, gevoeligheid voor infectie door bacteriofagen, een aantal biochemische symptomen.

Eén type genmutatie is meervoudig allelisme, waarbij niet twee vormen van één gen ontstaan ​​(dominant en recessief), maar een hele reeks mutaties van dit gen, waardoor diverse veranderingen eigenschap gecontroleerd door het gen. Bij Drosophila is bijvoorbeeld een reeks van twaalf allelen bekend die voortkomt uit mutaties in hetzelfde gen dat de oogkleur bepaalt. Een reeks van meerdere allelen zijn genen die de vachtkleur bij konijnen bepalen, het verschil in bloedgroepen bij persoon en anderen.

Chromosomale mutaties. Mutaties van dit type, ook wel chromosomale herschikkingen of aberraties genoemd, zijn het gevolg van significante veranderingen in de structuur van chromosomen. Het mechanisme voor het optreden van chromosomale herschikkingen zijn breuken van chromosomen gevormd tijdens mutagene werking, het daaropvolgende verlies van enkele fragmenten en de hereniging van de resterende delen van het chromosoom in een andere volgorde dan het normale chromosoom. Chromosomale herschikkingen kunnen worden gedetecteerd met behulp van een lichtmicroscoop. De belangrijkste zijn: tekorten, verdeeldheid, doublures, inversies, translocaties en transposities.

tekorten herschikking van chromosomen genoemd vanwege het verlies van het terminale fragment. In dit geval wordt het chromosoom verkort en verliest een deel van de genen in het verloren fragment. Tijdens de meiose wordt het verloren deel van het chromosoom uit de kern verwijderd.

verwijdering - ook het verlies van een deel van het chromosoom, maar niet het eindfragment, maar het middelste deel ervan. Als de verloren plek erg klein is en geen genen draagt ​​die de levensvatbaarheid van het organisme sterk beïnvloeden, zal de verwijdering alleen een verandering in het fenotype veroorzaken; in sommige gevallen kan dit de dood of ernstige gevolgen veroorzaken. erfelijke pathologie. Deleties kunnen gemakkelijk worden gedetecteerd door microscopisch onderzoek, omdat tijdens de meiose, tijdens conjugatie, een deel van een normaal chromosoom, zonder een homologe plaats in een chromosoom met een deletie, een karakteristieke lus vormt (Fig. 89).

Bij duplicaties Er vindt verdubbeling van een deel van het chromosoom plaats. Conditioneel de sequentie van alle delen van het chromosoom aanduiden als abc, bij duplicatie kunnen we de volgende indeling van deze secties waarnemen: AAVS, AVVS of ABCC. Bij het dupliceren van het gehele gebied dat we hebben geselecteerd, ziet het er zo uit ABSABC, dat wil zeggen dat een heel blok genen wordt gedupliceerd. Het is mogelijk om hetzelfde gedeelte meerdere keren te herhalen (ABBVS of ABSASABC), verdubbeling niet alleen in aangrenzende, maar ook in verder weg gelegen delen van hetzelfde chromosoom. Bij Drosophila wordt bijvoorbeeld een achtvoudige herhaling van een van de delen van de chromosomen beschreven. De toevoeging van extra genen heeft minder invloed op het lichaam dan het verlies ervan, dus duplicaties hebben in mindere mate invloed op het fenotype dan tekorten en deleties.

Bij inversies de volgorde van de genen op het chromosoom verandert. Inversies treden op als gevolg van twee chromosoombreuken, met het resultaat

fragment, is op de oorspronkelijke plaats ingebouwd, nadat het eerder 180 ° was gedraaid. Schematisch kan de inversie als volgt worden weergegeven. in het gebied van het chromosoom dat het genoom draagt ABCDEFG, Er ontstaan ​​breuken tussen genen A en B, E En F; resulterend fragment BCDE draait om en klikt weer op zijn plaats. Als gevolg hiervan zal het beschouwde gedeelte de structuur hebben AEDCBFG. Het aantal genen verandert niet tijdens inversies, dus ze hebben weinig effect op het fenotype van het organisme. Cytologisch worden inversies gemakkelijk gedetecteerd door hun karakteristieke locatie tijdens de meiose op het moment van conjugatie van homologe chromosomen.

Translocaties geassocieerd met de uitwisseling van plaatsen tussen niet-homologe chromosomen of de hechting van een plaats van één chromosoom aan het chromosoom van een niet-homoloog paar. Translocaties worden geïdentificeerd aan de hand van de genetische gevolgen die ze veroorzaken.

omzetting wordt het onlangs ontdekte fenomeen genoemd waarbij een klein fragment van een chromosoom dat verschillende genen draagt, in een ander deel van het chromosoom wordt ingebracht, dat wil zeggen een deel van de genen naar een andere plaats in het genoom wordt overgebracht. Het mechanisme van transpositie wordt nog steeds slecht begrepen, maar er zijn aanwijzingen dat het verschilt van het mechanisme van andere chromosomale herschikkingen.

Genomische mutaties. Polyploïdie. Elk van de bestaande soorten levende organismen heeft een karakteristieke set chromosomen. Het is constant in aantal, alle chromosomen van de set zijn verschillend en worden één keer gepresenteerd. Zo'n belangrijke haploïde set chromosomen van een organisme die zich in zijn geslachtscellen bevindt, wordt aangegeven met het symbool X; somatische cellen bevatten normaal gesproken twee haploïde set (2x) en zijn diploïd. Als de chromosomen van een diploïde organisme, die tijdens de mitose in aantal zijn verdubbeld, niet divergeren in twee dochtercellen en in dezelfde kern blijven, treedt er een fenomeen op van meervoudige toename van het aantal chromosomen, genaamd polyploïdie.

Autopolyploïdie. Polyploïde vormen kunnen 3 hoofdsets chromosomen (triploïde), 4 (tetraploïde), 5 (pentaploïde), 6 (hexaploïde) of meer chromosoomsets hebben. Polyploïden met meerdere herhalingen van dezelfde basisset chromosomen worden autopolyploïden genoemd. Sta op autopolyploïden hetzij als resultaat van chromosoomdeling zonder daaropvolgende celdeling, hetzij door deelname aan de bevruchting van geslachtscellen met een niet-gereduceerd aantal chromosomen, of door fusie van somatische cellen of hun kernen. In het experiment wordt het effect van polyploïdisatie bereikt door de werking van temperatuurschokken (hoge of lage temperatuur) of blootstelling aan een aantal chemicaliën, waarvan de alkaloïde colchicine, acenafteen en medicijnen het meest effectief zijn. In beide gevallen treedt de blokkade van de mitotische spil op en als gevolg daarvan worden de tijdens de mitose verdubbelde chromosomen niet gescheiden in twee nieuwe cellen en verenigen ze zich in één kern.

polyploïde serie. Basisaantal chromosomen X bij verschillende soorten planten zijn verschillend, maar binnen hetzelfde geslacht hebben soorten vaak een aantal chromosomen dat een veelvoud is X, vormen de zogenaamde polyploïde reeks. In tarwe bijvoorbeeld, waar X= 7, soorten met 2x, 4x en 6x aantal chromosomen zijn bekend. De roos, waarvan het grondtal ook 7 is, heeft een polyploïde reeks, verschillende soorten die bevatten 2x, 3 X, 4 X, 5x, 6x, 8x. De polyploïde aardappelreeks wordt weergegeven door soorten met 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 108 en 144 chromosomen (x = 12).

Autopolyploïdie komt vooral voor bij planten, omdat het bij dieren een verstoring veroorzaakt in het mechanisme van chromosomale geslachtsbepaling.

verspreiding in de natuur. Vanwege hun inherente grotere reactiesnelheid passen polyploïde planten zich gemakkelijker aan ongunstige omgevingsomstandigheden aan, tolereren ze gemakkelijker temperatuurschommelingen en droogte, wat voordelen oplevert bij het vestigen van hooggebergte en noordelijke gebieden. Dus op de noordelijke breedtegraden zijn ze maximaal 80 % van alle soorten die daar voorkomen. Het aantal polyploïde soorten verandert scherp in de overgang van de hooggebergtegebieden van de Pamir met zijn uitzonderlijk strenge klimaat naar de gunstiger omstandigheden van Altai en de alpenweiden van de Kaukasus. Van de bestudeerde granen bedraagt ​​het aandeel polyploïde soorten in de Pamirs 90%, in Altai - 72%, in de Kaukasus - slechts 50%.

Kenmerken van biologie en genetica. Polyploïde planten worden gekenmerkt door een toename van de celgrootte, waardoor al hun organen - bladeren, stengels, bloemen, fruit, wortelgewassen - groter zijn. Vanwege de specifieke kenmerken van het mechanisme van chromosoomsegregatie bij polyploïden tijdens kruising, splitsing per fenotype V F 2 bedraagt ​​35:1.

Als resultaat van hybridisatie op afstand en daaropvolgende verdubbeling van het aantal chromosomen, ontwikkelen hybriden polyploïde vormen die twee of meer herhalingen van verschillende sets chromosomen bevatten en worden ze genoemd allopolyploïden.

In sommige gevallen hebben polyploïde planten een verminderde vruchtbaarheid, wat verband houdt met hun oorsprong en de kenmerken van meiose. Bij polyploïden met een even aantal genomen worden homologe chromosomen tijdens de meiose vaker in paren of meerdere paren samen geconjugeerd, zonder het verloop van de meiose te verstoren. Als een of meer chromosomen tijdens de meiose geen paar voor zichzelf vinden en niet deelnemen aan conjugatie, worden gameten met een onevenwichtig aantal chromosomen gevormd, wat leidt tot hun dood en een scherpe afname van de vruchtbaarheid van polyploïden. Nog grotere verstoringen treden op bij de meiose bij polyploïden met een oneven aantal sets. Bij allopolyploïden die zijn ontstaan ​​tijdens de hybridisatie van twee soorten en die twee ouderlijke genomen hebben, vindt elk chromosoom tijdens conjugatie een partner tussen de chromosomen van zijn soort. Polyploïdie speelt een belangrijke rol in de evolutie van planten en wordt gebruikt in de veredelingspraktijk.