Неврогени трофични нарушувања. Невродистрофичен процес

Написите за преглед на кортизол и депресија презентирани во овој LiveJournal ги завршив јас додека работев во Меѓународниот научен и практичен центар за психоневрологија (поранешна Клиника за невроза Соловјов), но поради моето итно отпуштање од оваа организација, немав време да објавам нив во официјалниот медицински печат. Овие текстови од првиот до последниот збор ги напишав јас. Нивното појавување било каде во печатење без да се спомене моето авторство е кражба.

Депресијата е еден од водечките проблеми на модерната медицина
Депресијата е препознаена од Светската здравствена организација како еден од 10-те најважни проблеми од меѓународен интерес. Покрај негативното влијание врз квалитетот на животот, депресијата е поврзана и со ризикот од развој на низа болести и зголемена смртност. Така, бројни студии покажаа поврзаност помеѓу депресијата и висок ризик од коронарна срцева болест и миокарден инфаркт. Во студиите за хируршки исход, депресијата е независен негативен прогностички фактор за време на постоперативен периодкај хируршки пациенти и е поврзан со висок ризик од компликации кај такви пациенти. Важно е дека адекватниот третман на депресијата резултира со намалена смртност и морбидитет кај пациенти со депресија.

Ризикот од невролошки заболувања е исто така 2 до 3 пати поголем кај пациенти со депресија во споредба со општата популација. Голем број на студии покажаа дека пациентите со депресија имаат поголема веројатност да развијат епилепсија, Паркинсонова болест, мозочни удари, трауматски повреди на мозокот и Алцхајмерова болест. Зголемениот ризик од невролошки заболувања кај пациенти со депресија е во согласност со податоците од современите невровизуелни студии кои укажуваат на карактеристичен дефицит во волуменот на сивата и белата маса на мозокот кај таквите пациенти. Во исто време, според студијата на Џ.Л. Филипс и сор. (2012), за време на третманот со антидепресиви, волуменот на мозокот кај пациенти со депресија се зголемува, а овој тренд е во корелација со подобрување на менталниот статус.

Симптоми на депресија
Депресијата се карактеризира со постојано депресивно расположение, намален интерес за светот, неможност да се доживее задоволство и намалена активност. Карактеристични манифестации на депресија се чувството на меланхолија или празнина, самопонижување, рамнодушност и плачливост. Голем број експериментални студии ја покажаа тенденцијата на депресивните пациенти негативно да ги перцепираат неутралните, па дури и позитивните стимули и/или ситуации. Особено, пациентите со депресија имаат значително поголема веројатност да ги перцепираат неутралните изрази на лицето во портретите како израз на тага или гнев.

Во исто време, автономните, соматските и психомоторните манифестации на депресија може значително да варираат. Во современата класификација на депресивни нарушувања, вообичаено е да се разликуваат два подтипови на депресија. Меланхоличната депресија се карактеризира со класичен комплекс на симптоми на вегетативно-соматски нарушувања, вклучувајќи несоница и намален апетит со губење на тежината. Атипичната депресија се манифестира со спротивни нарушувања: хиперсомнија и зголемен апетит со зголемување на телесната тежина. И покрај неговото име, атипичната депресија се јавува на иста фреквенција (15-30%) како и „чистата“ меланхолична депресија (25-30%), при што повеќето пациенти имаат мешан модел на депресивни нарушувања. Покрај тоа, моделот на депресивни нарушувања може да се менува кај ист пациент во текот на животот. Општо земено, „атипичниот“ модел на депресивни растројства е карактеристичен за потешките депресивни нарушувања и е почест кај жените.

Иако и двата типа на депресија се карактеризираат со психомоторна ретардација, во некои случаи депресијата може да биде придружена со психомоторна агитација (возбудена депресија). Исто така, треба да се забележи дека депресивните нарушувања кај злоупотребувачите на супстанции, исто така, имаат карактеристики, особено, таквите пациенти не се карактеризираат со прекумерно чувство на вина и самопочитување. Важно е дека во мнозинството модерни истражувањаподтипови на депресија не се разликуваат и, соодветно, несовпаѓањето помеѓу резултатите од студиите со слични дизајни може да се утврди со разлики во пропорциите на депресија од различни типови.

Депресијата е поврзана со прекумерно оптоварување на системите за одговор на стрес
Сега е општо прифатено дека негативните ефекти од депресијата се поврзани со прекумерен напор. физиолошки системиодговор на стрес. ВО стресна ситуацијасе мобилизираат сите потребни ресурси на телото, а главни предизвикувачи на таквата мобилизација се активирање на симпато-надбубрежниот автономен систем (брза компонента на одговорот на стрес) и активирање на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди (бавна компонента на одговорот на стресот ). Класичните компоненти на одговорот на стрес се зголемување на крвниот притисок, зголемување на отчукувањата на срцето, зголемување на концентрациите на гликоза и зголемување на брзината на процесите на коагулација во крвта. Одговорот на стрес вклучува и значајни промени во клеточниот и протеинско-липидниот состав на периферната крв. Така, мобилизацијата на ресурсите како одговор на акутен стрес доведува до транзиција на телото кон посебен третманфункционирање, означено во соодветната литература како состојба на „алостаза“ [Судаков, Умрјухин, 2009; Дауд et al., 2009; Morris et al., 2012], во контраст со режимот на „хомеостаза“, во кој преовладуваат ресторативните метаболички процеси.

Продолжениот стрес доведува до адаптивни, а потоа и патолошки промени во телото, наречени „алостатско оптоварување“ [Sudakov, Umryukhin, 2009; Дауд et al., 2009; Морис и сор., 2012]. Колку е подолг хроничниот стрес и, соодветно, поинтензивните системи за одговор на стрес, толку поизразени се биолошките маркери на алостатско оптоварување како што се зголемен систолен и дијастолен крвен притисок, абдоминална дебелина, зголемени концентрации на вкупниот холестерол и намалени концентрации на висока густина. холестерол, намалена толеранција на гликоза и зголемено ниво на гликолизиран хемоглобин, зголемен дневен кортизол, адреналин и норепинефрин во урината. Продолжениот престој на телото во состојба на „алостаза“ е придружен со оштетување на ткивата и органите, вклучително и поради инсуфициенција на метаболичките процеси насочени кон одржување на хомеостазата.

Негативните емоции се составен дел од одговорот на нервниот систем на стресни стимули и настани [Судаков, Умрјухин, 2009]. Дури и на позадината на умерените секојдневни оптоварувања на стрес, се случуваат природни промени емоционална сфера. Така, во една студија на N. Jacobs et al. (2007) се покажа дека во позадина на зголемување на нивото на секојдневниот стрес (вршење неинтересна и напорна работа итн.), нивото на позитивни емоции се намалува и нивото на негативни емоции и возбуда се зголемува. Во една студија на T. Isowa et al. (2004) стресните оптоварувања, исто така, доведоа до значително зголемување на нивото на ситуациона анксиозност и физички и ментален замор кај здрави субјекти.

ВО последните годиниГолем дел од истражувањата за негативните ефекти на акутниот и хроничен стрес, како и депресијата, се фокусираа на улогата на хипоталамо-хипофизата-надбубрежните оска како еден од водечките посредници на одговорот на стресот. Од сите хормони на овој систем, ефектите на кортизолот се проучени во најголема мера, како поради широчината на неговите регулаторни влијанија врз структурите и функциите на телото, така и поради достапноста на неговите мерења. Во овој аналитички преглед на литературата, ги сумиравме најважните резултати од студиите за ефектот на кортизолот врз функциите и невротрофичните процеси во централниот нервен систем, како во физиолошки услови, така и во услови на хроничен стрес и кај пациенти со депресија и/ или анксиозни нарушувања.

Карактеристики на регулирање на секрецијата на кортизол во депресија
Абнормалности во функционирањето на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди кај пациенти со депресија се проучувани во бројни студии. Општо земено, пациентите со депресија имаат значително поголема веројатност да покажат отстапувања во дневниот ритам на секреција на кортизол, хиперактивност и/или намалена реактивност на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди во споредба со нормалните контроли. Сепак, првичните надежи за висока специфичност и чувствителност на тестовите за проценка на функциите на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди како метод за дијагностицирање на депресија не се остварија. Во оваа фаза, исто така, немаше недвосмислени докази за разлики во функционирањето на хипоталамо-хипофизата-надбубрежниот систем кај меланхоличен и атипичен тип на депресија.

Хиперкортизолемијата наутро е карактеристична и за пациентите со депресија и за здравите субјекти предиспонирани за развој на депресија. Кај приближно 50% од пациентите со депресија, хиперкортизолемија е откриена и навечер. Студијата за нивото на кортизол во косата, исто така, покажува дека хроничната хиперкортизолемија е честа кај пациенти со депресија.

Според различни студии, отсуството на инхибиторно дејство на дексаметазон врз концентрациите на кортизол е откриено во просек кај 30-60% од пациентите со депресивно растројство. Фреквенцијата на позитивниот тест за дексаметазон варира во зависност од тежината на депресивните нарушувања. Така, во една студија која вклучува амбуланти со депресија, зачестеноста позитивен резултатТестот за дексаметазон беше само 12%, додека кај популации на пациенти со психотични форми на депресија, отсуството на инхибиторен ефект на дексаметазон беше забележано во 64-78% од случаите. Овој тест не е многу специфичен за депресија, како што се мислеше претходно, и може да покаже слични резултати во присуство на пост или други стресни настани. Недостатокот на инхибиторен ефект на дексаметазон врз секрецијата на кортизол истражувачите го толкуваат како манифестација на отпорност на гликокортикоидните рецептори.

Администрацијата на кортиколиберин е поверојатно да предизвика хиперпродукција на ACTH со последователна хиперкортизолемија кај пациенти со депресија во споредба со здравите контроли, што исто така укажува на прекумерно активирање на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди кај таквите пациенти. Според некои студии, оваа тенденција е покарактеристична за атипична депресија во споредба со меланхоличната депресија. Во последниве години, почна активно да се користи модифициран тест за дексаметазон-кортиколиберин, кога по давање на дексаметазон во 23 часот претходниот ден, по одредувањето на нивото на кортизол следниот ден, се препишува кортиколиберин со мерење на нивото на кортизол во текот на следниот неколку часа.

Во моментов, се истражува хипотезата за постепена модификација на функционирањето на хипоталамо-хипофизата-надбубрежните оска со зголемено времетраење. депресивно растројство. Експерименталните студии на животни укажуваат на доминантната важност на кортиколиберинот како индуктор на секрецијата на ACTH - кортизол во акутната фаза на болеста, проследена со транзиција кон претежно вазопресинска регулација на активноста на хипоталамо-хипофизата-надбубрежниот систем во хроничната фаза на болеста. Така, кај пациенти со долготрајна депресија и хиперкортизолемија индуцирана од вазопресин, останува можноста за акутен стрес одговор со дополнително зголемување на секрецијата на кортизол во однос на позадината на акутно активирање на кортиколиберинската регулација на секрецијата на ACTH.

Присуството на два независни системи за регулирање на лачењето на ACTH - кортизол, според истражувачите, ја објаснува несовпаѓањето помеѓу резултатите од студиите во оваа област, кои во моментов ја оценуваат главно активноста на врската на хормонот што ослободува кортикотропин. Авторите препорачуваат да се процени времетраењето и сериозноста на депресивното растројство, типот на депресија (меланхолична, атипична) и индивидуални карактеристикипациентите како коваријати на функционирањето на хипоталамо-хипофизата-надбубрежната оска кај пациенти со депресија.

Со оглед на доказите за негативниот ефект на хиперкортизолемијата врз сериозноста на депресивните искуства, направени се обиди да се оцени ефикасноста на блокадата на рецепторот на глукокортикоиди како метод за лекување на депресија. Прелиминарните податоци од таквите студии укажуваат на потребата да се земе предвид состојбата на оската на хипоталамо-хипофизата-надбубрежните жлезди пред третманот, бидејќи индивидуалните ефекти на блокадата на глукокортикоидните рецептори значително варираат од значително подобрување до значително влошување на емоционалните нарушувања.

Голем број на студии идентификуваа дисфункција на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди, исто така, кај пациенти со анксиозни нарушувања. Сепак, резултатите од истражувањето во оваа област се контрадикторни: некои студии покажаа прекумерна хиперактивност на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди кај анксиозни нарушувања, додека други студии открија значително пониски концентрации на кортизол или помали промени во концентрациите на кортизол како одговор на оптоварувањето на стресот. кај пациенти со анксиозни нарушувања во споредба со контролните.
Особено, за популации на пациенти со посттрауматски стресно нарушувањесе карактеризира со пониски нивоа на концентрации на кортизол во крвта во споредба со контролната. Според голем број студии, ситуацијата се менува во текот на болеста; акутниот период по стресен настан се карактеризира со хиперкортизолемија; во хроничната фаза на пост-стрес нарушување, откриена е хипофункција на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди. . Студиите за концентрациите на кортизол во косата кај пациенти со анксиозни нарушувања, исто така, укажуваат на хроничен модел намалено нивокортизол за такви пациенти.

Кортизол, невротрофични фактори и неврогенеза
Синтезата на невротрофични фактори во структурите на хипокампусот, првенствено BDNF (невротрофичен фактор добиен од мозокот), се намалува на позадината на хроничен стрес. Податоците од експерименталните студии постојано укажуваат на силен негативен ефект на глукокортикоидите врз синтезата на BDNF во хипокампусот, од една страна, и зголемување на синтезата на BDNF за време на хронична администрација на антидепресиви.

Експерименталните студии покажаа дека хроничниот стрес доведува до изразени промениинтерневронски синаптички врски во хипокампусот, амигдалата, медијалниот префронтален кортекс со намалување на должината и бројот на дендритичните процеси за 16 - 20%. Покрај тоа, хроничниот стрес во експериментални услови доведе до намалување на неврогенезата (нормално, 9 илјади неврони се раѓаат дневно во хипокампусот на возрасен стаорец и преживуваат еден месец). Активноста на микроглијалните клетки исто така се менува за време на хроничен стрес. Повеќето истражувачи ги поврзуваат овие невроморфолошки промени со негативните ефекти на хиперкортизолемија.

Навистина, хронична администрација фармаколошки глукокортикоидидоведува до намалување на пролиферацијата и созревањето на невроните, а концентрацијата на ендогени глукокортикоиди под хроничен стрес е во корелација со морфолошки промени во олигодендроцитите на корпус калозум. Скратување и намалена дендритична арборизација во хипокампусот и префронталниот кортекс, исто така, се пријавени по администрација на синтетички и природни кортикостероиди во студии на животни.

Хиперкотизолемијата го забрзува процесот на стареење во нервниот систем, што се манифестира со намалување на бројот на неврони и нивните аксони, како и намалување на густината на кортикостероидните рецептори. Покрај тоа, глукокортикоидите ја зголемуваат акумулацијата на бета-амилоид во астроцитите, што може да го забрза формирањето на амилоидни плаки карактеристични за Алцхајмерова болест.

Во исто време, податоците од голем број студии укажуваат на позитивен ефект на мали дози на кортикостероиди кои ги активираат минералните кортикоидни рецептори врз неврогенезата. Слично позитивно влијаниестимулацијата на минералокортикоидните рецептори е докажана во врска со синтезата на BDNF. Покрај тоа, голем број експериментални студии покажаа зголемување на неврогенезата за време на двонеделен курс на антидепресиви.

Хиперкортизолемија, невротрофични промени и когнитивно оштетување
Хипотрофичните промени во централниот нервен систем во услови на хроничен стрес се проучувани во бројни експериментални студии. Најпроучуваните негативни ефекти од хроничниот стрес се врз структурите на хипокампусот. Неодамна, беше докажан развој на неухранетост против позадината на хронична стресна стимулација во структурите на префронталниот кортекс и амигдалата.
Пациентите со Кушингов синдром, исто така, покажаа намален волумен на хипокампусот и намалени перформанси на тестовите за меморија во споредба со здравите контроли. При што успешно лекувањеКушинговиот синдром резултира со зголемени хипокампални структури и подобрени перформанси на тестовите за меморија. Во прилог на оштетување на меморијата, пациентите со Кушингов синдром се карактеризираат со емоционална нестабилност, депресија, анксиозност, импулсивност. Треба да се напомене дека надбубрежната хипертрофија со склоност кон хронична хиперкортизолемија е типична манифестацијахроничен стрес [Судаков, Умрјухин, 2009].

Инверзна корелација помеѓу сериозноста на хиперкортизолемијата и епизодниот капацитет на меморијата е докажана кај пациенти со депресија, Алцхајмерова болест и кај популации на релативно здрави постари луѓе. Во студијата на Д.Л. Му и сор. (2013) кај пациенти со кардиохирургија со хиперкортизолемија на првиот постоперативен ден, евидентирана е поголема сериозност на когнитивно оштетување една недела по операцијата во споредба со контролната група со нормално ниво на кортизол.
Прогресивен пад на епизодната меморија со паралелно намалување на волуменот на хипокампалните структури кај релативно здрави постари возрасни лица со хиперкортизолемија е документирано во лонгитудинални студии. Дополнително, хиперактивноста на хипоталамо-хипофизата-надбубрежниот систем во форма на зголемени концентрации на ACTH во позадина на стресни настани и зголемен волумен на хипофизата во комбинација со намален волумен на хипокампусот е карактеристична за популациите со висок ризик од развој на психотични нарушувања.
Синтетички глукокортикоиди во нормални условитие навлегуваат во крвно-мозочната бариера полошо од природните. Сепак, значајни невропсихијатриски проблеми се јавуваат кај приближно 6% од пациентите кои примаат кортикостероиди.
Да бидеме фер, треба да се забележи дека Адисонов синдром се карактеризира и со когнитивно оштетување. Така, и зголемената и намалената активност на глукокортикоидниот систем се неповолни.

Генетски и еколошки фактори кои ги модифицираат ефектите на хиперкортизолемија
Индивидуалната чувствителност на ефектите од хиперкортизолемија значително варира, а оваа варијабилност е одредена од генетските и еколошките фактори. Важно е дека генетскиот полиморфизам на гените за глукокортикоидните и минералокортикоидните рецептори, како и генот за ензимот 11β-хидроксистероид дехидрогеназа-1, е релативно редок, особено кај азиските популации, што укажува на многу високата важност на овие гени за нормално функционирање на телото. Неколку студии кои ја испитуваат поврзаноста на генските полиморфизми на глукокортикоидни или минералокортикоидни рецептори со психијатриски нарушувања, повисока инциденца на депресија е докажана кај носителите на голем број на глукокортикоидни и, поретко, минералокортикоидни рецепторни алели.

Важно е факторите на стрес за време на развојот во детството да можат да влијаат на експресијата на гените на рецепторот на глукокортикоиди преку метилација (или ацетилација) на ДНК на вториот, што последователно значително влијае на експресијата на овие гени. Особено, се покажа дека грижата за мајката го зголемува бројот на рецептори за глукокортикоиди, што пак ја зголемува чувствителноста на повратни информации во оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди. И покрај фактот дека метилацијата на ДНК е реверзибилен процес, можно е наследување на метилирана ДНК, што обезбедува епигенетско пренесување на карактеристиките на активноста на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди, барем до следната генерација.

Полиморфизмот на гените на рецепторот на кортикотропин-либерин и полиморфизмот на генот на невротрофичниот фактор BDNF, исто така, може да го модифицираат ризикот од развој на депресија поради стресни настани и, можеби, ефектите од хиперкортизолемија. Така, приближно 30% од популацијата го имаат алелот Val66Met, а овие лица се карактеризираат со зголемен ризик од депресија во комбинација со понизок капацитет на хипокампусот и епизодна меморија.

Невростероидот дехидроепиандростерон (DHEA), исто така, има невропротективно дејство. DHEA има најголема концентрација во крвта од кој било стероид и неговата концентрација е намалена кај пациенти со депресија. Според J. Herbert (2013), не е апсолутната вредност на концентрацијата на кортизол што има поважна прогностичка вредност во однос на негативните ефекти на хиперкортизолемија, туку односот на кортизол и DHEA, додека авторот ги истакнува изгледите за проучување на DHEA како потенцијален блокатор на невротрофични промени во однос на позадината на хиперкортизолемија.

Литература

Судаков К.В., Умрјухин П.Е. Системски основи на емоционален стрес. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010 г.

Aden P, Paulsen RE, Mæhlen J, Løberg EM, Goverud IL, Liestøl K, Lømo J. Глукокортикоидите дексаметазон и хидрокортизон ја инхибираат пролиферацијата и го забрзуваат созревањето на невроните на пилешки церебеларни гранули. Brain Res. 2011 октомври 18; 1418: 32-41.

Aiello G, Horowitz M, Hepgul N, Pariante CM, Mondelli V. Стресни абнормалности кај лица со ризик за психоза: преглед на студии кај субјекти со фамилијарен ризик или со „ризична“ ментална состојба. Психоневроендокринологија. 2012 октомври; 37 (10): 1600-13.

Балмаер М., Тога А.В., Блантон Р.Е., Совел Е.Р., Лаврецки Х., Петерсон Ј., Фам Д., Кумар А. Преден цингулатен, гирус ректус и орбитофронтални абнормалности кај постари депресивни пациенти: парцелација на префронтална врз основа на МРИ кортекс. Am. J Psychiatry 2004; 161: 99 - 108.

Bell-McGinty S., Butters M.A., Meltzer C.C., Greer P.J., Reynolds C.F., Becker J.T. Мозочни морфометриски абнормалности во геријатриска депресија: долгорочни невробиолошки ефекти на времетраењето на болеста. Am J Psychiatry 2002 година; 159: 1424-1427.

Berardelli R, Karamouzis I, D"Angelo V, Zichi C, Fussotto B, Giordano R, Ghigo E, Arvat E. Улогата на минералокортикоидните рецептори на оската хипоталамус-хипофиза-надбубрежните жлезди кај луѓето. Ендокрина. Февруари 2013 година;43(1) :51-8.

Carney R.M., Freedland K.E., Veith R.C. Депресија, автономниот нервен систем и коронарна срцева болест. Психосома. Med. 2005 година; 67 Додаток. 1: S29-33.

Charmandari E, Chrousos GP, Lambrou GI, Pavlaki A, Koide H, Ng SS, Kino T. Периферниот ЧАСОВНИК ја регулира транскрипциската активност на глукокортикоидните рецептори на целното ткиво на деноноќен начин кај човекот. PLoS One. 2011; 6 (9): e25612.

Чен YF, Ли YF, Чен X, Sun QF. Невропсихијатриски нарушувања и когнитивна дисфункција кај пациенти со Кушингова болест. Chin Med J (Engl). 2013 август; 126 (16): 3156-60.

Cremers H.R., Demenescu L.R., Aleman A., Renken R., van Tol M.J., van der Wee N.J.A., Veltman D.J., Roelofs K. Невротичноста ја модулира амигдала-префронталната поврзаност како одговор на негативните емоционални изрази на лицето. Неврослика 2010 година; 49: 963-970.

Dowd JB, Simanek AM, Aiello AE. Социо-економски статус, кортизол и алостатско оптоварување: преглед на литературата. Int J Epidemiol 2009; 38: 1297-1309.

Dubovsky AN, Arvikar S, Stern TA, Axelrod L. Невропсихијатриските компликации од употребата на глукокортикоиди: повторно разгледана стероидна психоза. Психосоматика. 2012 март-април;53(2):103-15.

Данлап К.Д., Јашари Д, Папас К.М. Блокадата на гликокортикоидните рецептори го инхибира додавањето на мозочните клетки и агресивното сигнализирање кај електричната риба, Apteronotus leptorynchus. Хорм Бехав. 2011 август; 60 (3): 275-83.

Фан ЈР, Бурингтон Б, Леонети А, Јафе К, Катон ВЈ, Томпсон Р.С. Психијатриски
болест по трауматска повреда на мозокот во организација за одржување на здравјето на возрасните
популација. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:53-61.

Faravelli C, Sauro CL, Godini L, Lelli L, Benni L, Pietrini F, Lazzeretti L, Talamba GA, Fioravanti G, Ricca V. Стресни настани во детството, HPA оска и анксиозни нарушувања. World J Psychiatr 2012; 2 (1): 13-25.

Geerlings MI, Schoevers RA, Beekman AT, et al. Депресија и ризик од когнитивни
опаѓање и Алцхајмерова болест.Резултати од две потенцијални засновани на заедницата
студии во Холандија. Br J Psychiatry 2000; 176: 568-75.

Gilabert-Juan J, Castillo-Gomez E, Pérez-Rando M, Moltó MD, Nacher J. Хроничниот стрес предизвикува промени во структурата на интерневроните и во изразот на молекулите поврзани со невронската структурна пластичност и инхибиторната невротрансмисија во амигдалата на возрасни глувци . Exp Neurol. 2011 ноември; 232 (1): 33-40.

Goyal T.M., Idler E.L., Krause T.J., Contrada R.J. Квалитет на живот по кардиохирургија: влијание на сериозноста и текот на симптомите на депресија. Психосома. Med. 2005 година; 67 (5); 759-65.

Грант Н, Хамер М, Степто А. Социјална изолација и кардиоваскуларни, липидни и кортизолни реакции поврзани со стрес. Ен Бехав Мед 2009; 37:29-37.

Гур Р.Ц., Ервин Р.Ј., Гур Р.Е., Цвил А.С., Хајмберг Ц., Крамер Х.Ц. Дискриминација на емоции на лицето: II. Бихејвиорални наоди во депресија. Psychiatry Research 1992; 42: 241-51.

Клеточен трофизам– збир на процеси кои обезбедуваат витална активност на клетката и одржување на генетски својствени својства. Трофичното нарушување е дистрофија, а развојот на дистрофични промени претставува дистрофичен процес.

Невродистрофичен процес -Ова е развојно трофично нарушување, кое е предизвикано од губење или промена на нервните влијанија. Може да се појави и во периферните ткива и во самиот нервен систем.

Губењето на нервните влијанија се состои од:

При прекин на стимулацијата на инервираната структура поради повреда на ослободувањето или дејството на невротрансмитерот;

Во прекршување на секрецијата или дејството на комедијаторите - супстанции кои се ослободуваат заедно со невротрансмитери и играат улога на невромодулатори кои обезбедуваат регулација на рецепторот, мембраната и метаболичките процеси;

Со кршење на ослободувањето и дејството на трофогените.

Трофогени(трофини) се супстанции од различна, главно протеинска природа, кои ги извршуваат вистинските трофички ефекти на одржување на виталните функции и генетски вродените својства на клетката.

Извори на трофогени:

Неврони од кои трофогените влегуваат со антероградна (ортоградна) аксоплазматска струја во клетките примачи (други неврони или инервирани ткива на периферијата);

Клетките на периферните ткива, од кои трофогените влегуваат во нервите со ретроградна аксоплазматска струја во невроните (сл. 5);

Глијални и Шванови клетки кои разменуваат трофични супстанции со невроните и нивните процеси.

Супстанциите кои играат улога на трофогени, исто така, се формираат од серумски и имунолошки протеини. Некои хормони може да имаат трофичен ефект. Пептидите, ганглиозидите и некои невротрансмитери учествуваат во регулирањето на трофичните процеси.

ДО нормотрофогенивклучуваат различни видови на протеини кои го промовираат растот, диференцијацијата и преживувањето на невроните и соматските клетки, одржувајќи ја нивната структурна хомеостаза (на пример, фактор на раст на нервите).

Под патолошки услови, во нервниот систем се произведуваат трофични супстанции, предизвикувајќи стабилни патолошки промени во клетките приматели - патотрофогени(според Г.Н. Крижановски).

Патотрофогените се синтетизираат, на пример, во епилептичните неврони; кога тие влегуваат во други неврони со аксоплазматска струја, тие можат да индуцираат епилептични својства кај овие неврони примачи.

Патотрофогените можат да се шират низ нервниот систем како преку трофична мрежа, што е еден од механизмите за ширење на патолошкиот процес.

Патотрофогените се формираат и во други ткива.

Дистрофичен процес во денервиран мускул.Супстанциите синтетизирани во телото на невронот и транспортирани до терминалот со аксоплазматска струја се ослободуваат од нервниот завршеток и влегуваат во мускулните влакна (види Сл. 4), извршувајќи ја функцијата на трофогени.

Ефекти на невротрофогенивидливи од експерименти со трансекција на моторниот нерв: колку повисоко е направен резот, т.е. колку повеќе трофогени се зачувани во периферниот сегмент на нервот, толку подоцна започнува почетокот на синдром на денервација.

Се формира неврон, заедно со структурата што ја инервира (на пример, мускулно влакно). регионална трофична контура (или регионален трофичен систем, види Сл. 4). На пример, ако имплементирате вкрстена реинервација на мускулитесо различни почетни структурни и функционални карактеристики (реинервација на „бавните“ мускули од влакна од невроните кои ги инервираат „брзите“ мускули или обратно), тогаш реинервираниот мускул добива значително нови динамички карактеристики: „бавниот“ станува „брз“ и „ брзо“ - „бавно“.

Ориз. 4.Трофични врски помеѓу моторниот неврон и мускулите. Супстанциите од телото на моторниот неврон (MN), неговата мембрана 1, перикарјонот 2, јадрото 3 се транспортираат со антероградна аксоплазматска струја 4 до терминалот 5. Оттука тие, како и супстанциите синтетизирани во самиот терминал 6, влегуваат транссинаптички преку синаптичка пукнатина (SC) до терминалната плоча (LP) и во мускулните влакна (MF). Дел од неискористениот материјал тече назад од терминалот до телото на невронот со ретроградна аксоплазматска струја 7. Супстанциите формирани во мускулното влакно и крајната плоча влегуваат транссинаптички во обратна насокаво терминалот, а потоа со ретроградна аксоплазматска струја 7 во телото на невронот - до јадрото 8, во перикарјонот 9, до мембраната на дендритите 10. Некои од овие супстанции можат да дојдат од дендритите (D) транссинаптички до друг неврон преку неговиот пресинаптички крај (ПО) и од овој неврон потоа оди кон другите неврони.

Помеѓу невронот и мускулот постои постојана размена на супстанции кои го одржуваат трофизмот, структурниот интегритет и нормалната активност на двете формации. Глијалните клетки (G) учествуваат во оваа размена. Сите овие формации создаваат регионален трофичен систем(трофичко коло)

Нови трофогени се појавуваат во денервираните мускулни влакна, кои ја активираат пролиферацијата на нервните влакна ( никнувањето). Овие феномени исчезнуваат по реинервација.

Невродистрофичен процес во други ткива.Меѓусебните трофични влијанија постојат помеѓу секое ткиво и неговиот нервен систем.

Кога се сечат аферентните нерви, се јавуваат дистрофични промени на кожата. Сечење ишиатичен нерв(мешан нерв, содржи сетилни и моторни влакна), предизвикува формирање дистрофичен улкусво пределот на хокниот зглоб кај стаорецот.

Класичен експеримент на Ф. Магенди(1824), служи почетокот на развојот на целиот проблем на нервниот трофизам, се состои од сечење на првата гранка на тригеминалниот нерв кај зајакот. Како резултат на операцијата, се развива улцеративен кератитис, се јавува воспаление околу чирот, а садовите кои вообичаено се отсутни во него прераснуваат во рожницата од лимбусот. Растењето на крвните садови е израз на патолошка дезинхибиција на васкуларните елементи - кај дистрофично изменетата рожница исчезнува факторот кој вообичаено го инхибира растот на крвните садови во неа, а се појавува фактор кој го активира овој раст.

Заклучокот за постоењето на трофични нерви доведе до идејата за нервен трофизам, а резултатите од трансекцијата на овие нерви доведуваат до идеја за неврогени (денервациски) дистрофии.

Последователно, мислењето за постоењето на трофичната функција на нервите беше потврдено во делата на И.П. Павлова. Огромна заслуга има И.П. Павлов е дека тој ја проширил доктрината за рефлексната активност на нервниот систем на невротрофични процеси, поставувајќи го и развивајќи го проблемот со трофични рефлекси.

Последователните студии на К.М. Бикова (1954) и А.Д. Сперански (1955) ги продлабочи и прошири идеите за трофични нарушувања и нивната поврзаност со нервниот систем.

К.М. Биков добил податоци што укажуваат на функционална врска помеѓу церебралниот кортекс и внатрешните органи, обезбедувајќи постојаност на внатрешната средина и нормалниот тек на трофичните процеси во телото. Нарушувањата на кортикалната контрола на висцералните функции од различно потекло може да доведат до невродистрофични процеси во ткивата, на пример, појава на чирови во гастроинтестиналниот тракт.

ПЕКОЛ. Сперански открил дека нарушувањето на невротрофните процеси во телото може да се случи под влијание на стимули од различна природа и оштетување на кој било дел од периферниот или централниот нервен систем.

Дистрофичните процеси во различни органи се појавуваат кога се иритираат периферните нерви, нервните ганглии и самиот мозок. Локализацијата на примарното оштетување на нервниот систем направи само разлики во сликата на неврогените дистрофии, но механизмите на нивниот развој се покажаа исти. Затоа, процесот што се развива по оштетување на кој било дел од нервниот систем, А.Д. Сперански именуван стандарден невродистрофичен процес. Овие факти послужија како основа за формирање на важна позиција за патологијата за постоењето на стереотипна форма на неврогени трофични нарушувања - невродистрофија.

И.В. Давидовски (1969) смета дека невротрофичните нарушувања се одговорни за појава на дистрофија, некроза и воспаление при недостаток на витамини, лепра, чиреви на стапалата, Рејноова болест, рани, смрзнатини и многу други патолошки процеси и болести.

Клинички манифестации на невродистрофичниот процес. Лекарите ги опишале неврогените атрофии за време на денервација на органите, особено напругастите мускули и неврогените трофични чиреви кои се појавуваат со различни видови оштетувања на нервниот систем. Воспоставена е врска со нервниот систем на трофични кожни нарушувања во форма на изменета кератинизација, раст на косата, регенерација на епидермисот, депигментација, како и нарушувања во таложење на маснотии - липоматоза.

Идентификувани трофични нарушувања нервозно потеклои кај болести како што се склеродермија, сирингомиелија, табес дорзалис, итн. Трофичните нарушувања се среќаваат не само во случаи на нарушување на интегритетот на нервите, плексусите или оштетување на мозокот, туку и кај таканаречените функционални нарушувања на нервниот систем, на пр. , неврози.

Дополнителни фактори на невродистрофичниот процес.Факторите вклучени во развојот на невродистрофичниот процес вклучуваат: васкуларни промени во ткивата, нарушувања на хемо- и лимфната микроциркулација, патолошка пропустливост на васкуларниот ѕид, нарушен транспорт на хранливи материи и пластични материи во клетката.

Важна патогенетска врска е појавата на нови антигени во дистрофичното ткиво како резултат на промените во генетскиот апарат и синтезата на протеините, се формираат антитела на ткивните антигени и се јавуваат автоимуни и воспалителни процеси. Овој комплекс на патолошки процеси вклучува и секундарна инфекција на чир, развој на заразни лезии и воспаление. Општо земено, невродистрофичните ткивни лезии имаат комплексна мултифакторна патогенеза.

Трофичните процеси одржуваат одредено ниво на метаболизам во органите и ткивата. Овие процеси се регулирани од нервниот систем благодарение на специјалните соединенија наречени „трофогени“. Меѓу трофогените има полипептиди (фактор на нервен раст, невротрофичен фактор синтетизиран во мозокот, невротрофини-3 и 4), ганглиозиди, невропептиди (метенкефалин, супстанција P, β-ендорфини, итн.), протеински хормони (фрагменти на АЦТХ, инсулин- како фактори раст), невротрансмитери (ацетилхолин, катехоламини). Трофогените се синтетизираат не само од нервните клетки, туку и од целните клетки, што значи меѓусебно регулаторно влијание на нервниот систем и периферните ткива. Покрај тоа, синтезата на трофогени се јавува во централните и аферентните неврони. На пример, аферентниот неврон има трофичен ефект на централниот неврон, а преку него на интеркаларниот или еферентниот неврон.
Според А.Д. Сперански, секој нерв, без оглед на неговата функција, врши и трофична функција. Нервниот систем е единствена невротрофична мрежа, во која соседните и далечните неврони разменуваат не само импулси, туку и трофични сигнали. Механизмите на регулаторното влијание на трофогените врз целните клетки се директното учество на невротрофичните фактори во интрацелуларните метаболички процеси и ефектот на трофогените врз генетскиот апарат на клетките, што предизвикува изразување или супресија на одредени гени. Очигледно, со директно учество на трофогени во метаболичките процеси на инервираните клетки, краткорочни ултра структурни промени. Промените во генетскиот апарат на целната клетка под влијание на трофогените доведуваат до стабилни структурни и функционални нарушувања во својствата на инервираното ткиво.

Невротрофичната функција може да биде нарушена од различни патолошки процеси и во самиот нервен систем и во периферните органи и ткива. Постојат следниве главни причини за нарушена невротрофична функција.

● Нарушен метаболизам на трофогените (и намалување на количината на произведени супстанции и промена во спектарот на синтетизираните невротрофични фактори, на пример, со недостаток на протеини, оштетување на генетскиот апарат на невронот).

● Нарушен транспорт на синтетизирани трофогени до целните клетки (повреда на аксонот).

● Нарушено ослободување и навлегување на трофогени во целните клетки (автоимуни процеси, нарушувања во регулаторната функција на невротрансмитери итн.).

● Несоодветно спроведување на дејството на трофогените, на пример, при патолошки процеси во инервирани ткива (воспаление, тумор итн.).

Денервациониот синдром се јавува кога инервацијата на ткиво или орган престанува како резултат на уништување на нервните спроводници (траума, тумори, воспаление) или оштетување на нервните клетки. Во овој случај, функционални, структурни и метаболички нарушувања се јавуваат во денервирани ткива. Тие се поврзани со нарушување на дејството на соодветниот невротрансмитер на целните клетки, недостаток на трофогени, промени во микроциркулацијата и циркулацијата на органите, неодговорност на денервираното ткиво на ендокрини влијанија итн.

Синдромот на денервација најјасно се манифестира во скелетните мускули кога се сече аксонот или се уништува телото на моторниот неврон. По денервација, неврогена (невротрофична, невротична) атрофија се јавува во напречно-пругастите мускули. Откриено е значително (100-1000 пати) зголемување на мускулната чувствителност на невротрансмитерот ацетилхолин и други хуморални влијанија (Кеноновиот закон за денервација) и проширување на зоната на прием околу мионевралната плоча. Забележано е и губење на доброволни движења (парализа) и појава на фибриларни мускулни грчеви поврзани со зголемена мускулна ексцитабилност. Во исто време, атрофираните напречно-пругастите мускули се намалени во големина, имаат кафеава боја (кафеава атрофија), а количината на меѓумускулно сврзно и масно ткиво е зголемена. Микроскопски, се забележува намалување на бројот на митохондриите и миофиламентите, се намалува волуменот на ендоплазматскиот ретикулум и се зголемува бројот на автофагични вакуоли кои содржат фрагменти од интрацелуларни структури (митохондрии, ендоплазматичен ретикулум итн.). Некои од клеточните остатоци што не се разложуваат во автолизозомите се складираат како резидуални тела (на пример, гранули на липофусцин). Со голема количина на липофусцин, ткивото добива кафеава боја. Биохемиски, процесот на невротрофична атрофија е предизвикан од нерамнотежа помеѓу процесите на синтеза и распаѓање. Дополнително, невротрофините, особено прекурсорот на нервниот фактор на раст, може да предизвикаат апоптоза на денервираните клетки. Промените во генетскиот апарат на клетките и појавата на антигенски својства на денервирано ткиво предизвикуваат активирање имунолошки систем(инфилтрација на ткиво со лимфоцити, полиморфонуклеарни леукоцити, макрофаги, т.е. развој на реакција на отфрлање).

О.А. ГРОМОВА, доктор на медицински науки, професор Руски Колаборативен центар „Невробиологија“ на Институтот за елементи во трагови на УНЕСКО

Во средината на дваесеттиот век, на пресекот на молекуларната биологија и физичката биохемија, се појави насока на истражување на невротрофичноста. Насоката не е само многу релевантна за неврологијата, туку е исклучително важна, давајќи хоризонти на надеж наместо општо прифатената гледна точка од тој период дека „нервните клетки не се обновуваат“.

Претходник за формирање на таков револуционерен поглед беше работата на шпанскиот невроанатом и хистолог од крајот на 19 век, Сантијаго Рамон и Кахал, кој ја опиша цитоархитектониката на мозокот. Со развојот на нови техники за боење (научникот даде приоритет на употребата на злато (Au) за обојување на туморите на мозокот) и разбирањето на елементите на нервниот систем кои претходно биле занемарени од истражувачите, Рамон и Кахал добил нови податоци во врска со структурата и функцијата на нервниот систем. Во времето кога повеќето невролози веруваа во тоа нервни влакнаформирајќи мрежа, Рамон и Кахал успеал да го следи патот на секое влакно до одредена нервна клетка и да открие дека иако влакната од различни клетки се во непосредна близина една до друга, тие не се спојуваат, туку имаат слободни завршетоци! Ова откритие му овозможило да стане главен поборник на нервната доктрина, теоријата дека нервниот систем е составен од бројни индивидуални клетки. Тој, исто така, направи претпоставка дека клетките разменуваат сигнали (електрични, биохемиски). Последователно, Рита Леви-Монталчини (1952) предложи, а потоа експериментално го потврди постоењето на сигнални фактори, трофични молекули на нервниот систем. Декодирањето на геномот не ги реши повеќето проблеми на неврологијата, и затоа определувањето на мозочните протеоми, кои сочинуваат околу 50% од сите протеини во човечкото тело, ќе овозможи да се следат биохемиските патишта на невролошката патологија и да се идентификува целта. коректори. Некои од овие коректори се добро познати (пептиди, фактори за раст на нервното ткиво, антиоксидантни ензими, амино киселини, незаситени масни киселини, витамини, макро- и микроелементи). Многу од овие супстанции беа отфрлени бидејќи нивната ефикасност не беше потврдена; значењето на другите во процесите на мозочен трофизам не беше докажано.

Невропротекторите имаат ноотропна компонента на дејство. Класификација предложена од Т.А. Воронина и С.Б. Середенин (1998), покажува колку е хетерогена и значајна групата на лекови со ноотропна компонента на дејство што се користи во медицината. Истражувањето на кој било невропротективен агенс, вклучително и оние од синтетичко потекло, може потенцијално да отвори нови патишта за контрола на металната хомеостаза во мозокот. Рамнотежата на микроелементите, пак, може да влијае на фармакокинетиката и фармакодинамиката на невропротекторите и да има независен невропротективен ефект.

Невропротекција, која се смета како средство за заштита на невроните во васкуларната патологија на мозокот, е важен аспектфармакотерапија на невродегенеративни, цереброваскуларни и други болести на централниот нервен систем. Сепак, голем број клинички испитувања спроведени до денес страдаат од недостаток на задоволителни докази за клиничката ефикасност. Некои „ветувачки“ лекови, како што се ганглиозиди, некои антикалциумски лекови (нимодипин) и повеќето антагонисти на рецепторот на NMDA, сега се отфрлени, или поради нивната недостаток на ефективност или поради незадоволителен однос ризик-придобивка. Се дискутира за претпоставениот негативен ефект на пирацетам врз смртноста во непосредниот период по исхемичен мозочен удар (S. Ricci, 2002).

Нови невропротективни лекови, вклучувајќи GV150526, ебселен (лек што содржи селен), антагонисти на глицин, Фос-фенитоин, агонисти гама-аминобутерна киселина(GABA), како што се клометиазол, антагонисти на аспартат рецептори (AMPAs), киселински фибробластни фактор на раст (bFGF), NO синтаза инхибитори и агонисти на серотонин (BAY3702), препарати на литиум се во фаза III клинички испитувања и конотоксини, блокатори на бавните калиумови канали, лазароиди, цитокини, регулаторни пептиди - главно претклинички испитувања во фаза II. Многу од факторите на раст (фактор на нервен раст и невроглијален фактор на раст), како и лекови со мали молекули избрани во скрининг студиите од западните компании и покажани дека се ефективни in vitro, се покажаа како целосно неефикасни за време на клиничките испитувања. Постои гледна точка дека причината за неефикасноста е БББ. Приоритетна насока на современата неврофармакотерапија е создавањето на нови ефективни методи за испорака на лекови. „Биотек Австралија“ (група на проф. Грег Расел-Џонс) патентирала неколку универзални методи за трансмембранска испорака на лекови со користење на витамин Б12, пептиди со мала молекуларна тежина и липидни наночестички, обезбедувајќи пенетрација низ цревниот ѕид на оние лекови кои, во отсуство од овие системи, воопшто не се адсорбираат. Многу е веројатно дека слични системи може да се користат во третманот на Церебролизин и други парентерални невротрофи.

Една од најперспективните области за употреба на невротрофи е синтезата на пептиди со потенцијални својства на метален лиганд. Особено, карнозинот е еден од пептидите со ниска молекуларна тежина кој има способност да ги врзува Zn и Cu и да ги транспортира до мозокот, особено кога се администрира интраназално (Trombley et al., 2000). Карнозинот, исто така, може да спречи невронска апоптоза предизвикана од невротоксичните концентрации на Zn и Cu (Horning et al., 2000).

Еден потенцијален пат за администрирање на невротрофици е преку конвективно доставување до периферните нерви со помош на микроканили (Lonzer et al., 1998). Се проучува администрацијата на невропептиди во форма на ароматични состави и раствори за интраназална администрација капка по капка.

Церебролизин (FPF-1070) се користи во невролошката пракса повеќе од 15 години и исполнува прилично строги барања за невропротекција не само во терапевтската, туку и во педијатриската пракса. Лекот е тестиран кај деца, почнувајќи од неонаталниот период (0-1 месец од животот). Многу вазоактивни и невропротективни лекови (Кавинтон, лекови базирани на екстракт од Гинко билоба, Инстенон) можат официјално да се користат во Русија и во странство кај пациенти на возраст над 12-14 години. Мултимодалното невроспецифично дејство на Церебролизин е утврдено со различни експериментални студии; клиничка ефикасностЛекот беше потврден во проспективни, рандомизирани, двојно слепи, плацебо-контролирани клинички испитувања спроведени во согласност со меѓународните барања за GCP во голем број меѓународни центри. Пред две години, Cerebrolysin беше регистриран во САД и Канада како лек за третман на Алцхајмерова болест. Церебролизин е концентрат кој содржи биолошки активни невропептиди со ниска молекуларна тежина (леиенкефалин, метенкефалин, неуротензин, супстанција P, β-ендорфин, итн.) со молекуларна тежина што не надминува 10.000 далтони (15%) и слободни амино киселини (85%). До неодамна, сите објаснувања за ефектите на лекот се засноваа на содржината на аминокиселините во него како специфичен хранлив супстрат за мозокот. Новите сознанија за невропептидите и нивната висока терапевтска активност привлекоа значителен интерес кај фармаколозите. Во исто време, природни невротрофни фактори (фактор на раст на невроните, невротрофичен цилијарен фактор и други) кога се обидувате да користите клинички испитувањане беа во можност да навлезат во БББ, што бараше употреба на инвазивни методи како што се интравентрикуларни инфузии на тестираните пептиди. Првите обиди за интравентрикуларна употреба на невропептиди резултираа со компликации (хипералгезија и губење на тежината) (Windisch et al., 1998). Фракцијата со ниска молекуларна тежина добиена од кортексот на свинскиот мозок може да навлезе во BBB и ја спречува потребата од користење на такви инвазивни техники. Современата неврохемија докажа дека невропептидите го носат главното невротрофично фармаколошко оптоварување (церебролизин ЕО21, збогатен со пептиди до 25%, има поголем ефект во експериментите клинички ефектотколку клинички широко употребуваниот Церебролизин со 15% фракција на невропептиди). Присуството на нискомолекуларна пептидна фракција му овозможува на лекот релативно лесно да го премине БББ и директно да допре до нервните клетки во услови на периферна администрација. Ова е разликата помеѓу Церебролизин и факторот на нервен раст, чии големи молекули имаат потешкотии да навлезат во централниот нервен систем (Sugrra et al., 1993). Церебролизин е индиректен инхибитор на Ca2+-зависната протеаза калпаин и обезбедува активирање на синтезата на ендогени калпостатини. Ефектот на Церебролизин врз системот калпаин-калпостатин е повеќеслоен и посредуван преку системот на интрацелуларни антиоксиданти. Тоа зависи од присуството во подготовката на невропептиди и комплекси на метални лиганди, кои делуваат како конкурентни антагонисти на реверзибилното Ca2+-зависно активирање на калпаин и стабилизатори на невронскиот цитоскелет (Wronski et al., 2000). Церебролизин има способност да го нормализира пластичниот метаболизам во пресинаптичките терминали и да ги спречи нарушувањата во производството на амилоидниот претходник протеин (Mallory et al., 1999). Церебролизин го инхибира активирањето на микроглија in vivo и in vitro (Alvarez et al., 2000; Lombardi et al., 1999), што помага да се инхибираат имуновоспалителни нарушувања во мозокот во последните фази на невродегенеративна ремодулација преку инхибиција на ослободувањето на цитокин IL-1, IL-6, итн. Податоците од модерната неврохемија покажуваат дека Церебролизин има мембрански заштитни својства кои можат да ја регулираат хомеостазата на калциум и да ги намалат невротоксичните ефекти зголемени концентрациивозбудливи амино киселини (глутамат). Церебролизин, исто така, ја оптимизира содржината на ендогени SOD во мозокот и со тоа го зголемува ендогениот потенцијал на нервното ткиво (Gonzalez et al., 1998).

Зголемувањето на научното и практичното внимание на Церебролизин се објаснува со добивањето нови информации за невротрофичните валентности на лекот во врска со спроведувањето на експериментални и клинички студии засновани на докази за лекот (V.I. Skvortsova et al., 2006).

Церебролизин го подобрува транспортот на гликоза низ BBB (производство GLUT1) (Boado, 2000; Gschanes et al., 2000), а со тоа го зголемува бројот на одржливи неврони и го продолжува времето на преживување на вторите по исхемија и хипоксија.

Сугита и сор. (1993) откриле дека лекот е способен да го инхибира формирањето. OH радикали за време на експериментална исхемија кај глувци. Дополнително, докажана е способноста на Церебролизин да ги заштити невронските митохондрии од штетните ефекти на млечна ацидоза. Церебролизин има висока севкупна активност на СОД (О.А. Громова, О.И. Панасенко, 2000).

Церебролизин ја инхибира апоптозата на невроните и го подобрува дендритичниот и аксоналниот раст (Satou et al., 2000).

Церебролизин содржи макроелементи (MaE) и есенцијални микроелементи (ME) (O. Gromova et al., 1997), покажува витаминска активност на тиамин (витамин Б1), фолна киселина (O.A. Gromova, L.P. Krasnykh, 2005), цинкобаламин, витамин Е, содржи до 100 пептиди со краток синџир (V.A. Tretyakov et al., 2006), вклучувајќи глутатион и мотиви кои ослободуваат тиротропин (S.A. Mashkovsky, 2006; O.A. Gromova et al., 2006).

Во експериментот, Церебролизин го зголемува нивото на Li, B, Se во хипоталамусот, централниот кортекс и миризливите светилки (О.А. Громова, А.В. Кудрин, С.И. Катаев, 2003-2005).

Администрацијата на Церебролизин доведе до умерена акумулација на Se во миризливите светилки, хипоталамусот и фронталниот кортекс на испитуваните стаорци (A. Kudrin et al., 2004).

Администрацијата на Церебролизин доведе до селективна акумулација на Mn во фронталниот кортекс (A. Kudrin et al., 2004).

Церебролизин е индиректен блокатор на калпаин и делува преку систем на интрацелуларни антиоксиданси, што зависи од присуството на невропептиди и комплекси на метални лиганди во лекот, кои делуваат како конкурентни антагонисти на активирање на калпаин зависно од Ca2+ и деградација на невронскиот цитоскелет при невродегенеративни и исхемични заболувања на мозокот (Wronski et al., 2000a; 2000b).

Модулацијата на хомеостазата на микроелементите може да биде една од суштинските компоненти на невропротективниот ефект на Церебролизин.

Постојат два општо прифатени начини на администрација на лекот. Интрамускулно Церебролизин се користи од 1 до 5 ml. Во форма на интравенски инфузии капка по капка: разредете 5 до 60 ml од лекот во 100-250 ml физиолошки раствор и администрирајте во текот на 60-90 минути. Во невропедијатриската пракса, Церебролизин се пропишува 1-2 ml (до 1 ml на 10 kg телесна тежина) интрамускулно. Се спроведуваат истражувања за ефикасноста на администрацијата на Церебролизин per os, со метамерна администрација во биолошки активни точки и со користење на трансорбитална електрофореза. Докажано е дека дозата од 10-30 ml IV за најмалку 20 дена има рехабилитативен ефект за време на периодот на опоравување од мозочен удар (ниво на доказ А). Во отсуство на конвулзивна подготвеност кај деца со церебрална парализа, како и кај пациенти со последици од трауматска повреда на мозокот, се користи фармакоакупунктура со церебролизин. Церебролизин во единечна орална доза (30 ml) предизвика засилување на α ритамот и параметрите на меморијата, како и намалување на бавниот l ритам на кортексот (M. Alvarez, 2000). Овие резултати покажуваат дека оралната администрација на Церебролизин исто така може ефективен методадминистрација и употреба на лекот за невродегенеративна патологија. Студијата треба да ја процени биорасположивоста на Церебролизин кога се администрира орално, бидејќи е познато дека многу невропептиди се подложени на ензимска деградација во гастроинтестиналниот тракт.

Интраназална администрација на лекови кои содржат елементи и невропептиди, особено Церебролизин, беше предложена и тестирана од професорот Л.Б. Новикова (1986). Овој пат на администрација, според нас, може да има многу поголеми изгледи. Отсуството на ензими кои ги разградуваат невропептидите на носната мукоза, добрата апсорпција на MaE и ME во комбинација со невропептиди обезбедуваат брз транспорт на невротрофичниот состав на Церебролизин до мозокот. Интраназална администрација на цинк сулфат (10-дневен курс) проследен со 10-дневен курс на интраназална администрација на Церебролизин доведе до 3-кратно зголемување на цинкот во фронталниот кортекс и хипоталамусот и 4,5-кратно зголемување на содржината на цинк во миризливиот крушка од стаорци (А. Кудрин и сор., 2004). Во невролошката пракса, се користи техниката на трансорбитална електрофореза со Церебролизин, предложена од Бургуињон (1984), што овозможува економично и ефективно да се користат мали дози (1-2 ml од лекот) на 1 сесија за физиотерапија. М.Р. Гушева и сор. (2000) објавија подобрување на визуелната функција кај пациенти со оштетен вид со ретробулбарна администрација на Церебролизин. Опсегот на патологии за кои е пропишан лекот е доволно проучен. Се разјаснуваат ноотропните ефекти на Церебролизин и можноста за негова употреба за подобрување на меморијата кај васкуларните заболувања на мозокот (E.I. Gusev, 2001; V.I. Skvortsova, 2004) и кај деца со тешкотии во учењето и ментална ретардација (O.V. Badalyan, 1990); Н.Н.Заваденко, 2003). Мултицентрична, двојно слепа, плацебо-контролирана студија за Церебролизин кај Алцхајмерова болест (АД) (30 мл Церебролизин во 100 мл физиолошки раствор 0,9% NaCl еднаш дневно, 6 пати неделно во период од 4 недели) покажа значителни подобрувања во когнитивните и општите клинички параметри.мозочни функции (Bae et al., 2000). Рутер и сор. (1994, 2000) покажа стабилно подобрување на когнитивните параметри кај пациенти со деменција од типот на Алцхајмерова болест 6 месеци по завршувањето на терапијата со Церебролизин (30 ml еднаш дневно за 4 недели). Вакво долгорочно задржување на позитивните резултати од модификација на менталната состојба кај Алцхајмерова болест не е пронајдено за ниту еден лек предложен за третман на деменција, освен за десфероксиамин (DFO). Користејќи трансгенски животински модел кој ја репродуцирал патологијата на Алцхајмеровата болест, Masliah et al. (2000) откриле дека Церебролизин значително го намалува нивото на амилоидогени пептиди кои го активираат процесот на невродегенерација кај АД. Намалувањето на синтезата на амилоидогените пептиди индуцирано од церебролизин е во директна корелација со истовремено подобрување на способностите за учење и функцијата на меморијата кај пациенти со АД, како и зголемување на бројот на нови синапси што се формираат. Три независни студии за Церебролизин беа спроведени во Центарот за проучување на стареењето, Монтреал, Канада, на 192 пациенти со Алцхајмерова болест (Gauthier et al., 2000, Panisset et al., 2000), во Онтарио, Канада (Molloy & Standish , 2000) и во Германија на 149 пациенти со Алцхајмерова болест (Ruther et al., 2000), покажаа дека Церебролизин дава стабилни позитивни резултати кои траат и до 3-6 месеци по завршувањето на терапијата. Така, повеќето истражувачи ја забележуваат способноста на Церебролизин да обезбеди оптимална исхрана на мозокот при цереброваскуларни нарушувања (M. Windisch, 1996; E.I. Gusev, 2001; O.A. Gomazkov, 2004; V.I. Skvortsova, 2004). Важно е невропротективните ефекти на Церебролизин да продолжат и да се развиваат по текот на лекувањето и да опстојуваат до 4-6 месеци.

Макро- и микроелементите се составен дел на невротрофниот систем на мозокот

Во последниве години, се појавија дела од областа на неврохемијата посветени на проблемот со влијанието на металите врз нервниот систем. Станува очигледно дека нарушувањата во метаболизмот на елементите се важна алка во патогенезата на некои болести на централниот нервен систем. За возврат, за време на различни патолошки процеси во нервниот систем, метаболизмот на металите се менува. Со недостаток на бакар во препаратите на мозочните синаптозоми, врзувањето на ГАБА со мускаринските рецептори значително се зголемува и врзувањето на бензодиазепин се намалува. Невронската меморија, реализирана преку напон-зависниот тип на N-метил-D-аспартат-чувствителни рецептори, е регулирана со магнезиум. Според неодамнешните податоци, на устието на јонскиот канал на глутаматните рецептори постои место за врзување на цинкот.

ME е единствена група на хемиски елементи кои постојат во опсегот на јонска концентрација од 10-8-10-10 mol × L-1 и се дел од огромното мнозинство на ензимски кофактори, фактори на транскрипција и апарати за одржување на ДНК.

Треба да се забележи дека нервните и глијалните ткива, од физиолошка гледна точка, имаат уникатни својства што ја одредуваат специфичноста на МЕ функциите во централниот нервен систем:

Нервното ткиво содржи многу мал дел од матични клетки, како резултат на што регенеративните и реставративните способности на невроните се екстремно ниски (во последниве години се развиени методи за третман на невродегенеративни болести преку внесување култивирани матични клетки во оштетениот мозок );

животниот циклус на невроните е исклучително стабилен и понекогаш еднаков на животниот век на една личност, поради што нивото на природна апоптотична активност на нервното ткиво е ниско и бара значителни антиоксидантни ресурси;

Енергетските и пластичните процеси во нервното ткиво се случуваат исклучително интензивно, за што е потребен развиен систем за васкуларизација, есенцијални микронутриенти, МЕ и кислород. Ова ја одредува високата чувствителност на нервното ткиво на производите на оксидативниот стрес;

високата чувствителност на мозокот на различни токсични производи од ендогено и егзогено потекло бара, во процесот на еволуција, формирање на високо организирани структури на крвно-мозочната бариера, ограничувајќи го централниот нервен систем од директен влез на повеќето хидрофилни токсични производи. и лекови;

Нервното ткиво се состои од 96-98% вода, чии својства ги одредуваат исклучително важните процеси на одржување на волуменот на невроните, осмоларните поместувања и транспортот на различни биолошки активни супстанции.

Акумулацијата на абнормални протеини ги инхибира митохондријалните функции на невроните. И покрај еволутивно обезбедените карактеристики на митохондријалниот геном кои ги обезбедуваат неговите доволно обемни адаптивни способности (повеќе транскриптони, сложена обработка на пред-mRNA, обемни интронични и терминални некодирачки секвенци во mDNA и mRNA), акумулацијата на вродени и стекнати дефекти постепено води до појава на митохондријална инсуфициенција. Опсегот на болести, особено во детството, предизвикани од тешки метали и базирани на секундарна митохондријална дисфункција, постојано се проширува.

Оптимизирањето на содржината на МЕ е ветувачко средство за намалување на апоптозата, што го отвора патот за создавање на фармакотерапевтски пристапи за третман на различни хронични заболувањаи тумори на нервниот систем. Микроелементите можат да станат важна алатка во стратегиите за унапредување на здравјето и зголемување на животниот век, додека се одржува интелигенцијата.

Улогата на индивидуалните МЕ во невротрофичните процеси. Обезбедувањето на MaE и ME, третман со лекови кои содржат елементи се рефлектира во огледалото на медицината базирана на докази.

Магнезиум. На молекуларно ниво, Mg учествува во формирањето на каталитички центри и во стабилизацијата на регулаторните места во бројни ензими на нервните и глијалните ткива, е дел од глутамин синтетаза (конверзија на глутамат во глутамин), γ-глутамин цистеин синтетаза ( контрола на првата фаза на синтеза на глутатион), холинестераза, итн. Ензимите што содржат магнезиум и јоните на Mg2+ обезбедуваат одржување на енергија (каскада на АТП, транспорт на гликоза во клетките) и пластични процеси (рибозомна синтеза на невроспецифични протеини и липопротеински комплекси) во нервното ткиво. Mg е вклучен во синтезата на невротрансмитери: норепинефрин, тирозин, ацетилхолин, невропептиди во мозокот. Нивоата на Mg играат улога во регулирањето на рамнотежата на липопротеинските фракции со висока и ниска густина и триглицеридите. Во состојба на длабока церебрална исхемија, содржината на GluR2 подединици на глутамат рецептори во кортексот се намалува (во тешки случаи, за 90-100%). Ова предизвикува прекумерна ексцитација и смрт на невроните, доведува до зголемување на мембранската пропустливост за Ca2+ и Na+, намалување на митохондријалниот базен на Mg2+ и неговото движење прво во цитозолот, а потоа во екстрацелуларниот простор, што доведува до губење во урината . Во мирување, устата на AMPA рецепторот е блокирана од јони на магнезиум. За време на хипоксија, AMPA рецепторот губи Mg2+ од устата, „шок“ прилив на Ca2+ се насочува во невронот („жешките точки“ се формираат во мозокот), а местото за врзување Zn2+ е лишено од металот. Се формира бесплатен базен на реактогени, потенцирачки Zn2+ јони во мозокот. Во периодот по мозочниот удар, постојаната диспропорција на Mg:Ca и недостаток на магнезиум (DM) ги потенцираат процесите на склероза и последователна фиброза на лезијата; Калцификација на ASP, задебелување на интимата на садовите продолжува интензивно, се создаваат услови за повторени удари, GT (E.I. Gusev, 2005).

Серија големи рандомизирани статистички студии ја потврдија важноста на хипомагнезиемијата што му претходи на мозочниот удар (Bhudia, 2006), особено кај жените (Song, 2005). Анализата на 12-годишно набљудување на 39.876 пациенти на возраст од 39-89 години покажа дека жените кои консумирале магнезиум помалку од 255 mg/ден имаат значително поголема веројатност да имаат висок крвен притисок, кардиоваскуларни болести, исхемичен мозочен удар (IS) и повисока смртност ( Песна, 2005). Во една студија за нивоата на Mg во крвта на 16.000 жители на Германија, нивото беше неоптимално (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70 % от нормы), равно как и при акутен срцев удармиокардот, нивото на магнезиум во компјутерот се намалува на 0,455 ± 0,023 mmol/l со норма од најмалку 0,82 ± 0,09 mmol/l, т.е. до 55% од нормалното. Ниските нивоа на магнезиум се признат фактор на ризик за „формирање на финален тромб“ кај пациенти со мозочен удар (Кумари КТ, 1995). Е.Л. Динг, во аналитичкиот преглед „Оптимална исхрана за превенција од мозочен удар“ (2006), нагласува дека рамнотежата на Mg:Ca ја формира основата на превентивната работа за борба против мозочниот удар, особено кај пациенти со артериска хипертензија (АХ). Недостатокот на Mg, заедно со внесот на трансгенски масти (TF), цврсти заситени масти (TSF), хроничен недостаток на антиоксиданси и антихомоцистеински витамини (фолати, пиридоксин, цијанокобаламин) се меѓу главните фактори на ризик за мозочен удар. Со ДМ не се развиваат само брзи метаболички промени (аритмија, конвулзии, тикови), туку и бавни. Садовите на срцето и мозокот се првите кои се трансформираат во ДМ. Во хипомагнезиумските области на епителот, се создаваат услови за прекумерна компартментизација на соли на калциум во однос на позадината на нормалниот, па дури и намалениот внес на калциум во телото, но непропорционален со магнезиумот. Стапка на внес Mg: Ca - 2: 1; подобро 3: 1 - 5: 1. Ова е можно со вклучување во исхраната зеленолисни растенија (свежи билки), алги, морска риба, јаткасти плодови, ортомолекуларни соли на магнезиум од втората генерација (магнезиум лактат, оротат, аспартат, глицинат, цитрат, пидолат, подобро во комплекс со универзалниот носач на Mg - пиридоксин).

Селен. Физиолошкиот внес на ултрамикронутриентот селен (Se) е препознаен како заштитен фактор во борбата против мозочниот удар. Студиите за улогата на Se во мозокот доведоа до голем број важни откритија. Селектираните јони ги активираат редокс ензимите на митохондриите и микрозомите, глутатион редуктаза, глутатион пероксидаза, цитохром P450, учествуваат во синтезата на гликоген, АТП, во преносот на електроните од хемоглобинот на кислородот, ја поддржуваат работата на цистеин-метаболизмот на атит. -токоферол, а се противотров против тешките метали во мозокот (жива, сребро, кадмиум, во помала мера - олово, никел). Во 1979 година, беше откриено дека селенот е дел од глутатион пероксидазата (GPX), главниот мембрански антиоксиданс ензим, во форма на остаток на селеноцистеин (Se-Cys). Изоформа-6 се изразува во мозокот, особено во астроглија, и е зависен од селен. Кај пациенти со дефицит на селен (DS), нивото на Se во крвта се намалува подоцна од активноста на Se-GPX. Se е неопходен за регенерација на ензимите. Затоа намалена ензимска активност Se-GPX е ран маркер за лошо снабдување со селен во мозокот (I.V. Sanotsky, 2001). Други претставници на протеини и ензими кои содржат селен се исто така многу важни. Тиоредоксин редуктаза, вклучувајќи три цитосолни и две митохондријални форми, е максимално застапена во органите збогатени со кислород (мозокот, срцето, бубрезите итн.). За мозокот, не помалку важна е концентрацијата на јодотиронин дејодиназа тип 2 (мозок), тип 3 (неврон), семетионин сулфоксид редуктаза (Se-протеин-R, мозок) што содржи Se. Општо земено, селенот игра клучна улога во функционирањето на централниот нервен систем. Невропротективниот потенцијал на Se се реализира преку експресијата на Se протеините, кои првенствено се вклучени во регулацијата на редокс состојбата на невроните и глијалните клетки под физиолошки услови и оксидативен стрес. Недоволните нивоа на Se во мозокот ги потенцираат нарушувањата во функцијата и структурата на невроните предизвикани од ендогени и патогени влијанија, што доведува до апоптоза и смрт на невроните и невродегенерација. Одредувачкиот, ако не и единствениот механизам за таложење на Se во централниот нервен систем е изразувањето на Se протеинот P. Во 2005 година, R.F. Бурк, А. Бурк, Х. Хил беа првите кои ги претставија референтните вредности на биомаркерите препорачани за проценка на снабдувањето со селен во телото: плазма Se - 122 ± 13 μg/l, Se-протеин P - 5,3 ± 0,9 mg/l, GPX - 159 ± 32 U/l. Особено важни за мозокот се Se-GPX и особено Se-протеинот P. Идентификувани се повеќе од 50 подтипови на Se-протеин (R.F. Burk, 2005). Отстапувањата во нивниот метаболизам се покажаа како поим за клучните точки во биохемискиот пат на голем број болести. Намалувањето на активноста на Se-BP1, или SELENBP1 (протеин кој го врзува селенот 1), е патогмоничен за шизофренија; за време на егзацербација, се намалува до критичните нивоа, а со надополнување, се забележува подобрување на состојбата (Glatt et al. , 2005). Друг Se протеин, Se протеин W, се покажа како важен пуфер против труење на мозокот со метил жива (Kim et al., 2005). Намалувањето на Se протеинот 15 (SEP15) го придружува развојот на мезотелиом, а кога се дополнува, растот на туморот е потиснат.

Диететскиот ДС доведува до значително намалување (од 40 на 80%) на активноста на ензимите зависни од Se во бројни ткива од епително, жлезда и лимфоидно потекло. Во мозокот, активноста на Se-зависните ензими останува на релативно стабилно ниво дури и во услови на сериозен недостаток на селен, поради постоењето на уникатен Se-транспортен систем на централниот нервен систем (протеини кои депонираат селеноцистеин, Se-транспорт протеин на апаратот Голџи итн.). Очигледно, овој феномен треба да се смета како заштитна реакција на мозокот стекната во текот на еволуцијата како одговор на нестабилното консумирање на овој елемент во храната (Allan et al., 1999; Gu et al., 1997, 2000; Hill et al., 1997 Ромеро-Рамос и сор., 2000; А. Бурк, 2005). Кога ДС опстојува долго време, концентрациите на Se остануваат субнормални само во мозокот, а на критично ниво - во регионите на хипоталамусот и хипофизата на мозокот. Дефицитот на селен се развива со возраста кај повеќето луѓе. Ова е особено точно кај постарите луѓе. Умерен дефицит на селен, кој има одредено ниво на корелација со намалување на когнитивните параметри (податоци од 4-годишна студија на 1166 волонтери - EVA), беше забележан кај огромното мнозинство постари субјекти (Berr et al., 1999). Администрацијата на селен го нормализира метаболизмот на допамин и ги спречува ефектите на токсичните материи кои предизвикуваат паркинсонизам (Чен и Бери, 2003). Полиморфизмот на гените на Se-глутатион пероксидаза (особено дефекти во гените одговорни за синтезата на GPX-1, tRNK) за Se кај естроген-зависен карцином на дојка е директен маркер на туморски заболувања (ген за рак на дојка 1): полиморфизми 185 delAG , C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC - маркери за невродегенеративни и цереброваскуларни заболувања. Тоа значи дека од моментот на раѓање, метаболизмот на селенот е потиснат. Во иднина, раната превентивна, индивидуално избрана работа за борба против мозочниот удар, во зависност од варијантите на генотипот е релевантна.Студијата SELECT во 32.800 луѓе третирани со селен (времетраење на студијата 7-12 години) има за цел да го испита ефектот на комбинираната суплементација на витамин Е и селен врз долгорочните здравствени параметри и ризикот од развој на Алцхајмерова болест (резултати сè уште не се објавени), но студијата S. Stranges сега е завршена и соработниците (2006), ги објави резултатите од 7,6-годишно плацебо контролирано набљудување на 1004 пациенти. Утврден е висок индекс на корелација (IC) на смртност кај пациенти со миокарден инфаркт кои примале плацебо и примале 200 mcg/ден. Se (IR = 0,61: 1,44), и исхемичен мозочен удар, плацебо третиран и 200 μg/ден. Se (IR = 0,76: 1,95).

Во моментов, се спроведува голема контролирана студија за инхибиторот на нитрит оксид синтаза глицерил тринитрат (ефект врз синтезата на NO) и GPX симулант ebselen. Корекција на мајчин Se-GPX не е изводлива, бидејќи ензимот е многу тешко да се синтетизира (бидејќи селенстеинот, кој е дел од активниот центар на GPX, е кодиран со специјален стоп-кодон), покрај тоа, тој е лабилен, нестабилен, и скапи. Затоа, GPX симулаторите се повеќе ветувачки. Најтестирани лекови за мозочен удар се ебселен (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2H)-OH) и неговите аналози. Ебселен го регулира нивото на намалена аскорбинска киселинаво мозокот, има антиинфламаторно дејство. Ебселен веќе се користи во сложениот третман на акутна ИС во Јапонија. Каротеноидните витамери растворливи во масти (ликопен, бета-каротен, итн.) ја потенцираат апсорпцијата на селен во мозокот. Во студијата на А.Л. Реј (2006) кај 632 жени на возраст од 70-79 години во Балтимор, смртноста од мозочен удар беше повисока во групата со мала количина на селен и бета-каротен. Корекцијата на рамнотежата на See кај пациенти кои претрпеле мозочен удар или трауматска повреда на мозокот станува задолжителна стратегија за рехабилитација, без која е невозможно да се постигнат одржливи резултати во невропротекција. Оптималната доза на селен за превенција на ИС и намалување на смртноста од церебро- и кардиоваскуларни заболувања не треба да надминува 200 mcg/ден. Дозите на селен што го надминуваат максимално дозволениот праг на внес (повеќе од 400 mcg/ден), со долготрајна употреба, може да стимулираат рак на кожата зависен од меланом.

Литиум. Обидите да се влијае на препаратите од литиум (Li) на инфламаторната компонента на IS и нивото на простагландин PGA1 (маркер на ексцитотоксичност во нервното ткиво во IS) покажаа ветувачки резултати во експерименталните модели на мозочен удар (Xu, 2006). Претходно (Xu, 2005) веќе беше докажано дека ниските дози на Li, и сами и во комбинација со каптоприл, се ефикасни во спречувањето на порастот на крвниот притисок и појавата на ИС кај спонтано хипертензивни стаорци. Литиумот го продолжува ефектот на инхибицијата на ангиотензин-конвертирачкиот ензим (ACE). Кај артериската хипертензија, откриена е хиперфункција на метаболизмот на Na+-H+- и/или Na+-Li+, т.е. натриумот интензивно се акумулира, а литиумот се губи. Маденс и сор. (2005), при испитување на пациенти над 80 години кои страдаат од биполарни нарушувања и примаат литиум карбонат, го привлече вниманието на хипотензивниот ефект на Li во комбинација со ниски дози на тиазидни диуретици, како и значително намалување на фреквенцијата на ИС во споредба со врсници кои не примиле терапија со литиум. Литиумот го стимулира производството на фактор на раст на нервите.

Цинк. Контроверзните ефекти на цинкот врз неврохемиските процеси се рефлектираат во прегледите „Двете лица на цинкот во мозокот“ (Кудрин и Громова, 2003) и „Дополнување со цинк: невропротекција и невроинтоксикација?“ (C. W. Levenson, 2005). Употребата на додатоци на цинк, како и суплементите на железо, е дуалистичка за биохемијата на мозокот и може да има негативни последици. ВО акутен периодПрепаратите од цинк за мозочен удар ослободуваат Zn2+ во високи дози, што ја потенцира ексцитотоксичноста, па затоа не се индицирани. Спротивно на тоа, Китамара и сор. (2006) го демонстрира невропротективниот ефект на ниските дози на цинк во модел на оклузија на средната церебрална артерија кај стаорци. Физиолошките дози на цинк во исхраната (5-15 mg/ден) се неопходни за растечкиот мозок, бидејќи неговиот адекватен внес од храната е предуслов за формирање и функционирање на сите делови на имунолошкиот систем, формирање на когнитивна функција и нормално функционирањеЦНС.

Железо. Метаболизмот на железо е под големо внимание на неврохемијата и неврологијата. Уникатно истражување во оваа насока започна В.С. Reitses (1981), K. Saito, T. Saito (1991). Познато е дека и недостатокот и вишокот на железо во нервното ткиво доведува до ескалација на прооксидантните процеси. Значително намаленото ниво на железо (што одговара на анемија со дефицит на железо) и неговите зголемени нивоа се предиктори за зголемени процеси на FRO во мозокот. Тешкиот недостаток на железо предизвикува нарушување на производството на невротрансмитери (серотонин, допамин, норепинефрин), миелинот, доведува до развој на енергетска криза и може да се комбинира со зголемен ризик од мозочен удар. Сепак најновите достигнувања молекуларната биологија и неврохемијата на железото се сумирани во аналитичкиот преглед на М.Х. Селим и Р.Р. Ратан (2004) „Улогата на невротоксичноста на железото кај исхемичен мозочен удар“. Што е проблемот? „Кривичниот случај“ во врска со железото, во поголема мера, се однесува на повреди поврзани со квалитетот и квантитетот на неговите специфични транспортери во мозокот - трансферин (ТФ), феритин. Главниот транспортен протеин за железо е ТФ. Нормалниот човечки ТФ е претставен со само една изоформа. Меѓутоа, кај невролошки заболувања, тумори и кај пациенти со хроничен хепатитис, особено со алкохолна етиологија, може да се излачат модифицирани или абнормални форми на ТФ, во кои нема синџири на јаглени хидрати, поради нарушување на конјугативната функција на црниот дроб. Нашата монографија (Kudrin A.V., Gromova O.A. Microelements in neurology, 2006) покажува дека невротоксичноста на железото се зголемува со возраста и со алкохолизам; Со користење на имунолошки методи, заедно со три TF изоформи (A, B и C), беа идентификувани шест подгрупи (a1, b1, b2, b3, b4, c1). Дванаесет TF изоформи се изолирани од човечка цереброспинална течност. TF содржи тешки (H) и лесни (L) синџири. Нивоата на H-синџирот се повисоки кај возрасната група од 67-88 години во споредба со помладите индивидуи (во фронталниот кортекс, каудат, супстанција нигра, глобус блед). L-синџирите се акумулираат кај постарите луѓе во супстанција нигра и глобус палидус. Центрите за врзување на Fe на TF стекнуваат способност да ги врзуваат не само Fe3+, туку и Al3+, Ga3+, лантанид и актинидни јони. Во цереброспиналната течност, ТФ сочинува околу 7% од вкупниот протеин. Околу 75% од ТФ влегува во мозокот однадвор, 25% од ТФ се синтетизира од мозочните глија. Важно е да се напомене дека под влијание на неураминидазата, гликанските синџири се одвојуваат и TF се претвора во тау протеин, чие ниво се зголемува за време на мозочниот удар и се намалува за време на третманот. Слободните Fe2+ јони предизвикуваат активирање на CPO и оксидација на невромеланинот во супстанција нигра на мозокот. Затоа, лазароидите и железните хелатори може да бидат ветувачки во фармакотерапијата не само на ПД, туку и на ИС. Покрај ТФ, феритинот игра улога во таложењето на интрацеребралниот Fe3+ базен. Феритин врши интрацелуларно складирање на железо. Овој протеин е формиран од 24 подединици од два вида: тешки (H) и лесни (L), со молекуларна маса од 22-24 kDa и 20-22 kDa, соодветно. Од 2 синџири, феритинот формира празнина способна да држи 4500 атоми Fe3+. Максималната концентрација на транспортерот е во црниот дроб, слезината, коскената срцевина, главно во ендотелијалните клетки. Складирањето на железо во оксидирана форма го спречува неговото вклучување во оксидативните процеси и е наменето да ги спаси клетките на нервниот систем и васкуларниот ендотел од вишокот FRO. Под физиолошки услови, феритинот секогаш останува антиоксиданс (замка на слободни јони Fe3+). Сè уште не е јасно кои точни механизми предизвикуваат ослободување на железо и други елементи во трагови од феритин за време на мозочниот удар. Во најопшта смисла, ова е глобална церебрална исхемија, како и долгорочно прекумерно внесување на железо и/или труење со препарати од железо. TF и феритинот се вклучени во ослободувањето на Al3+ и Fe3+, активирањето на FRO, вкрстено поврзување на молекулите на β-амилоид прекурсори, што предизвикува формирање на сенилни плаки по мозочен удар. Интересот за проучување на феритинот како фактор на ризик за мозочен удар не се однесува само на неговото зголемување кај потенцијалните и постоечките пациенти. Откриени се абнормални форми на феритин. Мутациите во неговиот лесен ланец доведуваат до нагло зголемување на нивото на железо и манган во субкортикалните јадра. Дополнително, процесот на искористување на интрацелуларното железо зависи од активноста на митохондријалните цитохроми, аконитазата и еритроидната σ-аминолевулинат синтетаза (σ-ALS). Општо земено, нерамнотежата на железото во телото придонесува за заедничка зголемена акумулација на токсични метали во централниот нервен систем (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc, итн.). Нецелосната заситеност на TF со Fe3+ или неговиот намален афинитет за Fe3+ предиспонира за врзување на други метали и нивен транспорт низ БББ, што може да биде поврзано со патогенезата не само на Алцхајмерова болест, туку и со невродегенерација по мозочен удар и со алкохолна деменција (L Зека, 2004).

Заедно со достигнувањата во молекуларната биологија на метаболизмот на железото, важно е да се завршат експерименталните студии во Холандија (Van der A et al., 2005), Франција (E. Millerot, 2005), Турција (J. Marniemi, 2005) , што ја потврди директната корелација на зголемените нивоа на феритин со ризикот од мозочен удар, како и негативното дејство на суплементите на железо препишани за „превентивни цели“. Единствена индикација за терапија со железо е анемија со дефицит на железо, потврдена со објективни податоци (намалување на серумското железо, феритин и трансферин во крвта, а можеби и хемоглобин). Во епидемиолошка студија на 11.471 постменопаузални жени на возраст од 49 до 70 години, високите серумски нивоа на феритин, трансферин и железо одговараат на зголемен ризикВИ; нивото на феритин покажа највисока информативна вредност (Van der A, 2005). Затоа, предложено е да се проценат нивоата на серумскиот феритин како фактор на ризик за мозочен удар; може да биде покачена, почесто кај жените отколку кај мажите, за разлика од урична киселина, која е почесто покачена кај мажите.

Употребата на метални хелатори овозможува да се елиминира вишокот на железо од мозочното ткиво (ефективноста на деоксифероксамин ДФО, десферал, клокинол, ВК-28 е прикажана). Антиоксидансите како мелатонин, α-токоферол, морски витамин Е, ебселен, липоична киселина, флавоноиди, ликопен, епигалакатехини, алгисорб (калциум алгинат), екстракт од артишок (хофитол) покажаа умерена ефикасност во акумулацијата на железо во мозокот (Zecca et al,). 2004; Громова, 2006). За надополнување на витамини и минерали кај пациенти со мозочен удар и со висок ризик од негова појава, произведени се специјални спирали без железо (О.А. Громова, 2007).

Метаболизмот на мастите и составот на исхраната. Позитивната вредност на обезбедувањето на полинезаситени масни киселини (PUFA), особено омега-3, за спречување на кардиоемболични мозочни удари е објективно докажана (J.J. O'Keefe, 2006). Стандардизирани лекови за нивото на PUFA се омеганол, олисалвин, атероблок, EPH-DHA, итн. He Ka et al. (2005) во мета-анализа на 9 независни студии за периодот 1966-2003 година покажа дека ризикот од ИС почнува да се намалува дури и кога се консумира риба 1-3 пати месечно .Конзумирањето на масни сорти на риба од лица над 55 години, особено ладноводни кои содржат лесно сварлива форма на Se, 2 пати неделно го намалува ризикот од ИС за 4 пати.

Генетски пасош. За да се нормализира размената на МЕ и насочена помош на потенцијален пациент со мозочен удар, пожелно е да се одреди целосен генетски пасош. Генотипот на една личност, како збир на податоци за статусот на сите негови гени, не се менува во текот на животот и може да се утврди во детството. Одредени варијанти на генотип - полиморфизми - се постојани внатрешни фактори на ризик, вклучувајќи болести зависни од МЕ, за разлика од таквите надворешни фактори, како што се еколошката ситуација, храната, составот на водата, стресот, заразни болести, пушење, алкохол, земање лекови за отстранување на МЕ. Во последниве години, ново модерни технологиигенетски преглед, што одговара на најдобрите светски стандарди во оваа област (E.V. Generozov, V.E. Tretyakov, 2006, www.pynny.ru). Термолабилната варијанта A223V (677 C->T) на метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) може да ја намали геномската стабилност поради хипометилација на ДНК. 10% ризик од развој коронарна атеросклерозапредизвикано од зголемување на нивото на хомоцистеин во крвната плазма. Присуството на 677T мутација во MTHFR генот кај пациенти со антифосфолипиден синдром е во корелација со рекурентниот тек на тромбозата. Во системот на спротивставување на негативните полиморфизми на липидниот метаболизам, улогата на елиминирање на трансгенските, вишокот заситени цврсти масти и шеќери во исхраната, воведување на PUFA, Se, Mg, I, Mn, биофлавоноиди, комплекс од антиоксиданси од суво црвено вино, зелено чај, α-токомоноенол, таканаречениот морски токоферол.

Така, важно е да се забележи дека нутриционистичкиот систем, обезбедувањето MaE, ME и витамини е главниот модифицирачки фактор за клиничката имплементација на генетската програма. До денес веќе е утврдено дека субвенцијата повисоки дозифолати (во активните витамери, до 800-2500 mcg/ден), пиридоксин (25 mg/ден), магнезиум (350 mg/ден) и цијанокобаламин (15 mg/ден), кој содржи 4% кобалт, може да ја оневозможи програмата за полиморфизми во генот MTHFR, ја враќа метилацијата, го намалува нивото на хомоцистеин и спречува зависна цереброваскуларна патологија.

Нови насоки. Во однос на невропротективниот ефект, се проучуваат супстанции со потенцијални ефекти на различни делови од исхемичната каскада: бета-интерферон, препарати од магнезиум, железни хелатори (DFO, десферал, нов железен хелатор со кодно име DP-b99), антагонисти на AMPA рецептори ( зонанпанел), агонисти на серотонин (репинотан, пиклозотан) мембрански модулатори (цитиколин), препарати на литиум, селен (ebselen), итн. (Ferro, 2006). Нова цел за невропротекција е влијанието врз синџирот на реакции зависни од активноста на SOD (супероксид дисмутаза). Така, лекот фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3-K)/Akt (протеин киназа Б) е насочен кон опстанок на невроните. Прикажано е активирање на PI3-K/Akt, зголемување на количината на супстратот богат со пролин Akt и фосфорилираниот протеин Bad во невроните кои преживеале по исхемија, кои исто така се карактеризирале со зголемување на активноста на Cu-Zn супероксид дисмутаза. (П.Х. Чан, 2005). Антагонистите на калциум и јоните на Mg ги блокираат бавните калциумови канали и го намалуваат процентот на пациенти со неповолни исходи и невролошки дефицити поради хеморагичен мозочен удар во МЦА предизвикан од пукната аневризма.

Општи индикации за употреба на невротрофни лекови и лекови кои содржат MaE и ME се:

Алцхајмерова болест, васкуларна деменција, церебрална исхемија(акутна фаза и период на рехабилитација), трауматска повреда на мозокот (акутна фаза и период на рехабилитација), деменција предизвикана од злоупотреба на алкохол и дрога;

кома, делириум, надминување на зависноста од дрога и алкохол;

последиците перинатална енцефалопатија, нарушувања на интелектуалната активност кај деца кои страдаат од блага или умерена ментална ретардација, тешкотии во учењето, церебрална парализа.

Така, трофичната терапија во неврологијата има многу пошироки граници отколку што вообичаено се мисли. Невротрофичната терапија е употреба на иновативни достигнувања во синтезата на нови лекови, употреба на лекови кои ја докажале нивната ефикасност и безбедност (церебролизин, цитофлавин, ебселен, итн.) и интегрирање на корекција на метаболизмот на микроелементите во протоколите за третман. Враќањето на елементарната и лигандната рамнотежа кај пациентите кои претрпеле мозочен удар или трауматска повреда на мозокот станува задолжителна стратегија за рехабилитација, без која е невозможно да се постигнат одржливи резултати во невропротекцијата.

Болеста не секогаш има карактеристични клинички знаци со кои може точно да се идентификува. Некои болести се толку разновидни што нивната дијагноза понекогаш е поврзана со значителни тешкотии.

Патологија со многу клинички манифестации вклучува диенцефален или хипоталамичен синдром. Комбинира автономни, ендокрини, метаболички, ментални и трофични нарушувања предизвикани од оштетување на хипоталамусот.

Диенцефален синдром и хипоталамусот

Хипоталамусот (лат. хипоталамус) или хипоталамусот е дел од мозокот кој страда од диенцефален синдром. Ова е највисоко вегетативен центар, која ја контролира работата на сите ендокрини жлезди: хипофизата, надбубрежните жлезди, јајниците, тироидната жлезда и панкреасот.

Хипоталамусот ги контролира респираторните, кардиоваскуларните, дигестивниот и екскреторниот систем. Тој е одговорен за регулирање на телесната температура, ритамот на спиење и будност, чувството на жед и глад, како и за човечките емоции и однесување.

Причини за развој на диенцефален синдром

Садовите вклучени во снабдувањето со крв во хипоталамусот се карактеризираат со зголемена пропустливост. Ова ги прави ранливи на различни штетни фактори, чие влијание предизвикува развој на диенцефаличен синдром. Функцијата на хипоталамусот може да биде засегната од следниве причини:

• трауматска повреда на мозокот;
• претходна невроинфекција;
• присуство на тумори кои вршат притисок врз хипоталамусот;
• тешки заболувања на внатрешните органи;
• хормонални промени за време на бременоста;
• породилна траума или постпартална хеморагија;
• недоволна протеинска исхрана, глад, анорексија нервоза;
• стрес или ментална траума;
• присуство на фокуси на хронична инфекција на ENT органите, генитоуринарниот систем, гастроинтестиналниот тракт;
• интоксикација (пиење алкохол, пушење, употреба на дрога, професионални опасности, загадување на животната средина).

Имајќи ја предвид повеќеслојната функција на хипоталамусот во активностите на телото, клиничка сликанеговите лезии се исклучително разновидни.

Разни клиничка слика на диенцефаличен синдром

Поради многуте симптоми, лекарите од различни специјалности често се среќаваат со диенцефален синдром: ендокринолози, терапевти, гинеколози, невролози, хирурзи, психијатри, дерматолози итн.

Со диенцефаличен синдром, се забележуваат следниве видови нарушувања:

Автономно-васкуларни нарушувањасе манифестираат во кризи, при кои има: гушење, слабост, поспаност, потење, гадење, а исто така и редок пулс, пад на крвниот притисок, бледило и намалена моторна активност. Автономно-васкуларни кризи често се заменуваат со симпато-надбубрежните кризи, кои се карактеризираат, напротив, со зголемување на крвниот притисок.

Повреда на терморегулацијатасе карактеризира со појава за време на криза на морници, зголемено потење, зголемена телесна температура до 38-39°C и често неволно мокрење.

Невромускулни нарушувањасе изразени во астенија, општа слабост и адинамија, придружени со слаба треска, чувство на глад и жед, несоница и непријатни сензацииво пределот на срцето. Текот на болеста е често пароксизмален.

Невротрофични нарушувањасе манифестира со чешање, сувост, појава на невродерматитис и рани, чиреви на гастроинтестиналниот тракт, како и омекнување на коските (остеомалација). На оваа позадина се забележуваат: поспаност, општа слабост, адинамија, тремор и чувство на жед. Текот на болеста е критичен.

Невропсихијатриски нарушувањасе карактеризира со астенија, нарушувања на спиењето и намалени нивоа на ментална активност. Во овој случај се јавуваат халуцинации, состојба на анксиозност и страв, чести промени во расположението, хипохондрични нарушувања и заблуди.

Хипоталамична епилепсија – посебен обликепилептични напади, во кои примарниот фокус е лоциран во хипоталамусот. Од него, побудувањето се пренесува до кортикалните и субкортикалните моторни центри. За време на нападите, пациентот доживува палпитации со пораст на температурата и крвниот притисок (БП), тремор, респираторен дистрес и стравови. Електроенцефалограмот (ЕЕГ) ги евидентира епилептичните епидемии во форма на единечни бранови.

Невроендокрини нарушувањасе поврзани со дисфункција не само на хипоталамусот, туку и на другите ендокрини жлезди: тироидната жлезда, надбубрежните жлезди, хипофизата. Често се забележуваат изолирани форми на ендокрина дисфункција, како што се дијабетес инсипидус, хипотироидизам, Иценко-Кушингова болест, Шеханов синдром. Последните две често се среќаваат во ординацијата на гинеколог, па за нив ќе зборуваме подетално.

Диенцефален синдром: Исенко-Кушингова болест

Исенко-Кушинговата болест е тешка невроендокрина болест во која, поради оштетување на хипоталамусот, се зголемува производството на неговиот специфичен фактор, предизвикувајќи прекумерна синтеза на адренокортикотропен хормон (ACTH) од страна на хипофизата и, како последица на тоа, глукокортикоиди од надбубрежните жлезди. жлезди.

Оваа болест често се развива за време на пубертетот, по породувањето и абортусот, што се објаснува со ранливоста на хипоталамичните делови на централниот нервен систем во овие периоди, а може да се појави и како резултат на повреда на мозокот или невроинфекција.

Пациентите со Кушингова болест доживуваат зголемен крвен притисок и шеќер во крвта. Со оваа патологија, таложење на маснотии се забележува во вратот, лицето, стомакот и бутовите. Лицето станува во облик на месечина, образите стануваат црвени. На кожата се формираат виолетови ленти (striae), на телото се појавуваат осип и врие.

Кај жените кои страдаат од Исенко-Кушингова болест, менструалниот циклус е нарушен до целосно исчезнување на менструацијата (аменореа), се јавува неплодност и се намалува сексуалната желба, се забележува аноргазмија.

Треба да се напомене дека слична клиничка слика се развива во присуство на тумори на хипофизата и надбубрежните жлезди (синдром на Иценко-Кушинг).

Испитувањето и лекувањето на пациентите со Исенко-Кушингова болест го врши гинеколог-ендокринолог. Дијагнозата се поставува врз основа на лабораториски методи на истражување кои одредуваат зголемување на нивото на ACTH и кортикостероиди во урината и крвта, како и користење на специјални тестови со дексаметазон.

Податоците од компјутерска томографија (КТ) или магнетна резонанца (МРИ) можат да исклучат тумори на хипофизата и надбубрежните жлезди.

Диенцефален синдром после породување ( Симондс-Шихан синдром)

Диенцефален синдром може да се формира по породувањето. Бременоста е придружена со зголемување на големината и тежината на хипофизата, главниот „подреден“ на хипоталамусот. Ако жената има крварење во постпарталниот период, како одговор се јавува васкуларен спазам, вклучително и во мозокот. Ова придонесува за развој на исхемија, а потоа и некроза на зголемената хипофиза, како и на јадрата на хипоталамусот. Оваа состојба се нарекува Симондс-Шихан синдром (хипоталамо-хипофизна кахексија, постпартален хипопитуитаризам).

Ова може да го наруши функционирањето на сите ендокрини жлезди: тироидната жлезда, јајниците, надбубрежните жлезди. Карактеристични карактеристикиболести се: недостаток на лактација после породување и нагло губење на тежината. Може да има и поплаки за главоболка, замор, низок крвен притисок, симптоми на анемија (сува кожа, кршлива коса, болка во срцето итн.).

Поради дисфункција на јајниците, менструацијата кај жената исчезнува и гениталиите атрофираат. Хипотироидизмот се манифестира со губење на косата, отоци, пореметувања во гастроинтестиналниот тракт и нарушување на меморијата.

Дијагнозата на синдромот Симондс-Шихан се заснова на проучување на хормоналниот профил, кој открива намалување на нивото во крвта на следниве хормони: соматотропен (STT), тироидо-стимулирачки (TSH), фоликуло-стимулирачки (FSH), лутеинизирачки ( LH) и адренокортикотропен (ACTH).

За да се процени функционалната состојба на хипоталамо-хипофизата-надбубрежниот систем, се вршат посебни тестови со ACTH и оптоварување на метапирон.

Според податоците од КТ и МРИ, кај Симондс-Шиен синдромот може да се детектираат структурни промени во sella turcica, коската во основата на черепот на која лежи хипофизата.

Третман на диенцефален синдром

Третманот на диенцефален синдром без лекови, во зависност од причините што го предизвикале неговиот развој, се состои од следниве мерки:

• елиминирање на последиците од трауматски повреди на мозокот или раѓање;
• терапија за невроинфекција;
• хируршко отстранување на тумори;
• компензација за болести на внатрешните органи;
• пропишување диета со доволни количини на протеини, масти и витамини;
• зголемување на телесната тежина;
• санитација на сите фокуси на хронична инфекција;
• елиминирање на интоксикација и стрес;
• организација на шеми за одмор и спиење.

Терапијата со лекови за диенцефален синдром се спроведува со цел нормализирање на метаболичките процеси и враќање на редовниот менструален циклус.