Фармаколошка група - Глукокортикостероиди. Глукокортикоидите се меч со две острици.Антиалергиските ефекти на глукокортикоидите се должат на

Често човек во себе го наоѓа оптималното решение за секој проблем. Каде, на пример, телото добива сила да се бори против болеста?

Како што покажаа студиите спроведени во средината на дваесеттиот век Научно истражување, важна улога во ова прашање им припаѓа на глукокортикоидните хормони.

Тие се произведени од надбубрежните жлезди за речиси сите клетки човечкото тело, а токму овие хормони помагаат во борбата против различните воспалителни процеси.

Синтетизираните аналози на хормонот сега успешно се користат во медицината.

Глукокортикостероиди (GCS) - што е тоа во медицината

Глукокортикоидите и глукокортикостероидите се иста работа, синонимни зборови кои означуваат хормони произведени од кората на надбубрежните жлезди, природни и синтетички, понекогаш кратенката GCS се користи за краткост.

Заедно со минералокортикоидите, GCS сочинуваат голема група на кортикостероиди, но GCS се особено барани како медицински материјали. Можете да прочитате за какви лекови станува збор - кортикостероиди.

Тие му даваат на лекарот големи можности за лекување на сериозни болести, ги „изгаснат“ фокусите на воспаление, можат да го подобрат ефектот на другите лекови, да го ублажат отокот и да го ублажат чувството на болка.

Со вештачко зголемување на количеството на GCS во телото на пациентот, лекарите решаваат проблеми кои претходно изгледаа невозможни.

Тоа го постигна и медицинската наука GKS денес може да се користи „целно“- делувајте исклучиво на проблематичната област, без да ги вознемирувате другите здрави.

Како резултат на таквата локална апликација, ризикот од несакани ефекти се намалува.

Опсегот на примена на глукокортикоидните лекови е доста широк. Овие алатки се користат:

Покрај тоа, GCS се користи во третман на повреди ( тие имаат ефикасен анти-шок ефект), а исто така и за обновување на функциите на телото по сложени операции, зрачење и хемотерапија.

Режимот за земање GCS го зема предвид можен синдромповлекување на глукокортикоидите, односно ризикот од влошување на благосостојбата на пациентот по прекинот на земање на овие лекови.

Пациентот може дури и да развие таканаречен дефицит на глукокортикоиди.

За да се спречи тоа да се случи, Третманот со глукокортикоиди обично се завршува непречено, внимателно намалувајќи ја дозата на лекот на крајот на курсот за лекување.

Сите најважни системски процесисе јавуваат под влијание на GCS на клеточно, вклучително и генетско ниво.

Тоа значи дека Само специјалисти можат да работат со медицински лекови од овој вид, само-лекувањето е строго забрането, бидејќи може да предизвика разни видови компликации.

Механизмот на дејство на глукокортикоидите на телото сè уште не е целосно проучен. GCS, како што успеаја да откријат научниците, се формираат според „наредбата“ на хипофизата: ослободува супстанца наречена „кортикотропин“ во крвта, која веќе испраќа свој сигнал - за тоа колку GCS треба да се ослободи од надбубрежните жлезди.

Еден од нивните главни производи е активен глукокортикоид наречен кортизол, наречен и „хормон на стрес“.

Таквите хормони се произведуваат од различни причини; нивната анализа им помага на лекарите да идентификуваат нарушувања во ендокриниот систем, сериозни патологии и да изберат лекови (вклучувајќи кортикостероиди) и методи на лекување кои ќе бидат најефективни во секоја специфична ситуација.

Глукокортикоидите влијаат на телото во неколку насоки одеднаш. Еден од најважните е нивното антиинфламаторно дејство.

GCS се способни да ја намалат активноста на ензимите кои го уништуваат телесното ткиво, изолирајќи ги погодените области од здравите.

GCS влијае на клеточните мембрани, што ги прави погруби, а со тоа и го комплицира метаболизмот; како резултат на тоа, на инфекциите не им се дава шанса да се шират низ телото, ставајќи го во „цврста рамка“.

Меѓу другите начини на кои GCS влијае на човечкото тело:

• имунорегулаторно дејство– под различни околности, имунитетот малку се зголемува или, напротив, имунитетот е потиснат (лекарите го користат ова својство на GCS при трансплантација на ткиво од донатори);
• антиалергично;
• антишок - ефикасен, на пример, кај анафилактичен шок, кога лектреба да обезбеди молскавично брзи резултати за да се спаси пациентот.

GCS може да влијае на производството на инсулин (ова им помага на пациентите со хипогликемија), да го забрза производството на супстанца како што е еритропоетин во телото (со неговото учество во крвта, содржината на хемоглобин се зголемува) и може да го зголеми артериски притисок, влијаат на метаболизмот на протеините.

Кога препишуваат лекови, лекарите треба да земат предвид многу нијанси, вклучително и таканаречениот ресорптивен ефект, кога лекот, по апсорпцијата, влегува во општиот крвоток, а од таму во ткивата. Многу видови на GCS дозволуваат употреба на лекови повеќе локално.

за жал, не сите „активности“ на глукокортикоидите се 100% корисни за луѓето.

Како резултат на тоа, вишок GCS долгорочна употребаЛекот води, на пример, до промени во внатрешната биохемија - калциумот се измива, коските стануваат кревки и се развива остеопороза.

Глукокортикоидите се разликуваат според тоа колку долго делуваат во телото.

Дрога кратка глума остануваат во крвта на пациентот од два часа до половина ден (примери - хидрокортизон, циклезонид, мометазон). Можете да ги прочитате упатствата за употреба на Хидрокортизон.

ГЦС со средно дејство- до еден и пол ден (преднизолон, метилпреднизолон), долго дејствување– 36-52 часа (Дексаметазон, Беклометазон).

Постои класификација според начинот на администрација на лекот:

Флуорираните глукокортикоиди имаат особено силен ефект врз телото на пациентот. Овие средства имаат и своја класификација.

Во зависност од количеството на флуор што го содржат, тие се монфлуорирани, ди- и трифлуорирани.

Разновидноста на лекови кои користат GCS им дава можност на лекарите да изберат лек од посакуваната форма (таблети, крем, гел, маст, инхалатор, фластер, капки за нос) и соодветна „содржина“ за да ги добијат токму оние фармаколошки ефекти кои се неопходно, и во никој случај не ја влошувајте состојбата на пациентот со предизвикување несакани ефекти во телото.

Фармакологијата е домен на специјалисти; само лекарот ги разбира сите сложености за тоа каков ефект може да има одреден лек врз телото, кога и според која шема се користи.

Како пример, еве ги имињата на глукокортикоидните лекови:

Методи на лекување

Развиени се различни видови методи на третман со помош на GCS:

• замена - се користи ако надбубрежните жлезди не можат самостојно да произведуваат неопходни за телотоколичина на хормони;
• супресивно - за деца со вродени абнормалности во функционирањето на надбубрежниот кортекс;
• фармакодинамски(вклучува интензивен, ограничувачки и долготраен третман) - во антиалергиска и антиинфламаторна терапија.

Во секој случај, се пропишуваат одредени дози на земениот лек и зачестеноста на нивната употреба.

Така, наизменичната терапија вклучува земање глукокортикоиди еднаш на секои два дена, пулсна терапија значи навремена администрација на најмалку 1 g лек за итна помош на пациентот.

Колку се опасни глукокортикоидите за организмот? Го менуваат хормонална рамнотежаа понекогаш предизвикуваат најнеочекувани реакции, особено ако поради некоја причина се појави предозирање со лекот.

Болестите предизвикани од GCS вклучуваат, на пример, хиперфункција на надбубрежниот кортекс.

Факт е дека користењето на лек кој им помага на надбубрежните жлезди да ги извршуваат своите предвидени функции, им дава можност да се „опуштат“. Ако нагло престанете да го земате лекот, надбубрежните жлезди повеќе не можат да се вклучат во целосна работа.

Кои други проблеми може да чекаат по земањето GCS?? Ова:

Доколку навреме се забележи опасноста, речиси сите проблеми што се појавуваат можат безбедно да се решат. Главната работа не е да ги влошите со само-лекување, туку дејствувајте исклучиво во согласност со препораките на лекарот.

Контраиндикации

Стандардите за третман со глукокортикоиди сугерираат само една апсолутна контраиндикација за употреба на GCS еднаш - ова е индивидуална нетолеранција на лекот од страна на пациентот.

Ако е потребен долготраен третман, списокот на контраиндикации станува поширок.

Тоа се болести и состојби како што се:

• бременост;
• дијабетес;
• болести на гастроинтестиналниот тракт, бубрезите, црниот дроб;
• туберкулоза;
• сифилис;
• ментални нарушувања.

Детска терапија со глукокортикоидиобезбедени само во многу ретки случаи.

Упатство за употреба:

Глукокортикостероидот е супстанца од природно или синтетичко потекло од подкласа на надбубрежните хормони.

Ефектот на глукокортикостероидите врз телото

На свој начин хемиска природаОвие супстанции се стероиди. Во телото на човекот и животните, главното место на нивното формирање е кората на надбубрежните жлезди. Глукокортикостероидите генерално ја зголемуваат отпорноста на телото на стрес, токму тоа биолошко значењеовие хормонски супстанции.

Глукокортикостероидите влијаат на метаболизмот во телото, главно јаглени хидрати, минерали, протеини и вода.

Вештачки создадените глукокортикостероидни лекови делуваат како антиинфламаторни, десензибилни, имуносупресивни, антитоксични и антишок агенси.

Главните ефекти на глукокортикостероидите

Глукокортикостероидите го вршат својот ефект со дифузно навлегување низ клеточните мембрани во цитоплазмата. Таму тие се врзуваат за специјални интрацелуларни рецептори, преку кои влијаат на синтезата на протеините. Исто така, познато е дека овие хормони имаат инхибиторен ефект врз фосфолипазата А2 и хијалуронидазата, кои се воспалителни ензими.

Супстанциите од оваа група ги стабилизираат клеточните мембрани, а со тоа го инхибираат ослободувањето на биолошки активни супстанции (хистамин, леукотриени, тромбоксан) од мастоцитите. Тие го забавуваат формирањето на проинфламаторни цитокини од арахидонска киселина.

Имуносупресивниот ефект на глукокортикостероидните хормони се користи во медицината за да се потисне прекумерната агресија на имунолошкиот систем насочен кон сопственото тело. Ова е потребно за трансплантација на органи (на пример, бубрези, коскена срцевина), за малигни тумори, автоимуни болести. Позитивниот ефект од третманот со глукокортикостероиди се постигнува со потиснување на миграцијата на матични клетки и лимфоцити, како и интеракцијата на различни групи лимфоцити едни со други.

Способноста на глукокортикостероидите да го зголемат крвниот притисок се реализира со зголемување на ослободувањето на адреналин и враќање на чувствителноста на адреналинските рецептори кон него, стеснување на луменот на крвните садови и намалување на нивната пропустливост. Овој имот им овозможува да се борат со шок услови во критични ситуации.

Глукокортикостероидите го зголемуваат формирањето на гликоза во црниот дроб и разградувањето на протеините, а со тоа ја зголемуваат содржината на слободни амино киселини и гликоза во крвта. Во исто време, телото прима доволна количинависокоенергетски супстанции.

Третман со глукокортикостероиди

Во медицината, глукокортикостероидните препарати се поделени во 3 групи врз основа на нивното времетраење на дејство: краткотрајно, средно дејство и долго дејство.

Глукокортикостероидите со кратко дејство вклучуваат хидрокортизон. Ова е аналог на сопствениот хидрокортизон на телото; во споредба со другите лекови, тој има минимален ефект врз метаболизмот на вода-сол.

Глукокортикостероидни препарати со средно дејство - метилпреднизолон и преднизолон.

Глукокортикостероидите со долго дејство вклучуваат бетаметазон и дексаметазон.

При лекување со глукокортикостероиди, се користат орални, инхалирани, интраназални и парентерални форми на лекови.

Оралните лекови добро се апсорбираат од дигестивниот тракт, а во крвта се врзуваат за плазма протеините. Тие се користат за лекување на вродена дисфункција на надбубрежниот кортекс, примарна и секундарна адренална инсуфициенција, субакутен тироидитис, Кронова болест, интерстицијални белодробни заболувања и ХОББ во акутната фаза.

Најчесто користени инхалирани глукокортикостероиди се будесонид, триамцинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, мометазон фуроат и флутиказон пропионат. Тие се добри за основен третманбронхијална астма и ХОББ, алергиски ринитис.

Интраназалните глукокортикостероиди се препишуваат за назална полипоза, алергиски и идиопатски ринитис. Особеноста на нивната администрација сугерира дека дел од лекот ќе заврши на носната слузница и респираторниот тракт, а дел ќе се проголта и ќе влезе во дигестивниот тракт.

Контраиндикации за глукокортикостероиди

Тие се користат со претпазливост при Исенко-Кушингова болест, дијабетес мелитус, тромбоемболизам, пептичен улкус, висок крвен притисок, тешки бубрежна инсуфициенција, херпес и системски микози.

Исто така, контраиндикации за глукокортикостероидите ќе бидат активните форми на сифилис и туберкулоза, пустуларни процеси на кожата, вирусни лезии на очите, лезии на рожницата со епителни дефекти, глауком и периодот на доење.

Интраназалните глукокортикостероиди не треба да се администрираат за повторливи крварења од носот, хеморагична дијатеза, индивидуална нетолеранција.

За време на третманот со глукокортикостероиди, мали сипаници и сипаници се потешки.

ЛЕКОВИ СО ГЛУКОКОРТИКОИД И МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНА ХОРМОНСКА АКТИВНОСТ, ИНХИБИТОРИ НА СИНТЕЗАТА НА СТЕРОИДЕН ХОРМОН.

Докторот мора прво да си го постави прашањето до кој степен болеста за која треба да се користат кортикостероиди е поопасна за пациентот од Кушингов синдром кој се развива за време на нивното лекување

Џ.М. Лидл, 1961 година

Надбубрежните жлезди - спарени ендокрините органи, кои се наоѓаат на горниот пол на бубрезите. Надбубрежните жлезди се поделени на кортекс и медула. Медулата произведува адреналин, норепинефрин и адреномедулин - хормони кои го контролираат нивото на крвниот притисок кај луѓето.

Надбубрежниот кортекс произведува хормони со стероидна структура. Хормоналните стероиди на надбубрежните жлезди можат да се поделат во 3 групи:

Хормони кои го контролираат интерстицијалниот метаболизам (гликокортикостероидни хормони) - главни се кортизол и кортикостерон (хидрокортизон);

Хормони кои го контролираат метаболизмот на натриум и калиум (минералокортикоидни хормони). Главниот претставник на оваа група е алдостерон;

Хормони кои контролираат репродуктивна функција(сексуални стероиди) - прогестерон и дихидроепиандростерон. Главен извор на оваа група на хормони не се надбубрежните жлезди, туку гонадите. Кај мажите главниот андроген се произведува во тестисите - тестостерон, а кај жените во јајниците - естрогени (естрон, естрадиол и естриол) и гестагени (прогестерон).

Глукокортикостероидни лекови

Синтеза и лачење на глукокортикоидни хормони.Синтезата на кортикостероидите е под контрола на хипофизата и хипоталамусот. Хипоталамусот лачи кортиколиберин на пулсирачки начин, а дразби на лачењето се внесувањето храна и почетокот на дневните часови. Под влијание на кортиколиберин, хипоталамусот произведува ACTH, кој ги активира рецепторите на површината на клетките на надбубрежниот кортекс. Под влијание на ACTH, се активираат 3 клучни протеини вклучени во синтезата на глукокортикостероидите:

Холестерол естеразата е ензим кој го ослободува холестеролот од естерите во интрацелуларните складишта.

Протеинот Star е шатл кој го транспортира холестеролот до митохондриите, каде што се јавува првата фаза од синтезата на стероидните хормони (формирање на прегненолон).

P 450 SCC е ензим кој го расцепува страничниот синџир на холестерол за време на синтезата на прегненолон.

По формирањето на прегненолон, синтезата на стероидните хормони се јавува по 3 релативно независни патишта (види Сл. 1):

Со помош на 17-β-хидроксилаза, прегненолонот се претвора во 17-хидроксипрегненолон, од кој се формираат глукокортикостероиди (кортизол) под влијание на 21 β- и 11 β-хидроксилаза. Ова е главниот пат за синтеза на глукортикостероиди.

Дел од 17-хидроксипрегненолон, кој беше формиран во претходната фаза, е подложен на повторено дејство од 17--хидроксилаза и се претвора во главниот андроген на надбубрежните жлезди - дихидроепиандростерон. Ова е главниот пат за синтеза на сексуални стероиди во надбубрежните жлезди.Во гонадите, дихидроепиандростеронот последователно е изложен на 17-кеторедуктаза и се формира тестостерон. Во тестисите на мажите, синтезата престанува во оваа фаза. Кај жените, со помош на ензимот ароматаза, кој се наоѓа во јајниците, масното ткиво и ткивото на градите, тестостеронот се претвора во естрогени.

Под влијание на 3-хидрокси- 5  4 изомераза, прегненолонот се претвора во прогестерон. Кој последователно се претвора во алдостерон под влијание на 21- и 11-хидроксилаза. Ова е главниот пат за синтеза на минералокортикоиди.Дел од алдостеронот може да се претвори во слаб глукокортикоиден кортикостерон, така што ова е исто така дополнителен пат за синтеза на глукокортикоиди.

Глукокортикоидите, кои надбубрежните жлезди ги испуштаат во крвта во форма на 8-10 пикови (со максимум 2 пикови се јавуваат во 5-8 часот наутро), користат механизам за негативна повратна информација за намалување на синтезата и секрецијата на кортикотропин. -ослободувачки хормон и ACTH.

Класификација на лекови со активност на глукокортикостероидни хормони.

Производи со активност на природни хормони: хидрокортизон.

Синтетички глукокортикоиди: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

Синтетички глукокортикоиди за локална употреба: флуметазон, беклометазон, будесонид.

Слика 1. Шема на биосинтеза на стероидни хормони. Во надбубрежните жлезди, биосинтезата се јавува по 3 патеки: 5  4 -изомеразна патека (синтеза на минералокортикоиди), 17 -хидроксилазен пат (синтеза на глукокортикоиди), двојно 17 -хидроксилаза патека (синтеза на полови стероиди). Во тестисите постои 17-кеторедуктаза фаза на синтеза на тестостерон, а во јајниците постои ароматаза конверзија на андрогените во естрогени.

Механизам на дејство.Глукокортикостероидите влегуваат во целните клетки и продираат преку нивната мембрана во цитоплазмата, каде што се врзуваат за специфични рецептори. Во мирување, глукортикоидните рецептори се поврзани со протеинот од топлински шок (hsp90) во неактивен комплекс. Под влијание на глукокортикоидниот хормон, рецепторот се ослободува од протеинот, го прикачува хормонот, по што комплексите хормон-рецептор се комбинираат во парови и добиените парови влегуваат во клеточното јадро, каде што се врзуваат за рецепторните нуклеотидни секвенци на површината. на ДНК. Таквата рецепторска секвенца е палиндром GGTACAxxxTGTTCT. Активирањето на ДНК рецепторите доведува до промени во процесите на транскрипција на голем број гени.

Физиолошки ефекти на глукокортикоидните хормони.Оваа група на ефекти се јавува дури и со физиолошки концентрации на хормони во телото.

Ефект врз метаболизмот на јаглени хидрати.Глукокортикоидите предизвикуваат зголемување на концентрацијата на гликоза во крвта на неколку начини:

намалување на навлегувањето на гликоза од ткивата со инхибиција на работата на транспортерите на гликоза GLUT-1 и GLUT-4;

стимулирање на процесите на глуконеогенеза од амино киселини и глицерол (зајакнување на синтезата на клучните ензими на глуконеогенезата - фосфоенолпируват карбоксикиназа, фруктоза-2,6-бифосфатаза, гликоза-6-фосфатаза);

ја стимулира синтезата на гликоген поради формирање на дополнителни молекули на гликоген синтетаза.

Ефект врз липидниот метаболизам.Хипергликемијата, која е предизвикана од глукокортикостероидите, доведува до зголемување на секрецијата на инсулин и затоа масното ткиво е истовремено под влијание на 2 хормони - глукокортикоид и инсулин. Масното ткиво на екстремитетите е почувствително на глукокортикоидите, така што овде кортикостероидите го инхибираат навлегувањето на гликозата и ја подобруваат липолизата (разградување на маснотиите). Како резултат на тоа, содржината на маснотии во екстремитетите се намалува.

На торзото, масното ткиво е почувствително на дејството на инсулинот и затоа липогенезата (синтезата на маснотии) се зголемува во неговите клетки. Како резултат на тоа, под влијание на глукокортикостероидите, се јавува прераспределба на маснотиите во телото: едно лице таложи маснотии на градите, стомакот, задникот, лицето станува заоблено, а на задниот дел на вратот се појавува „венење на бикот“. Во исто време, екстремитетите на таквите луѓе практично се без маснотии.

Ефект врз метаболизмот на аминокиселините.Глукокортикостероидите ја стимулираат синтезата на РНК и протеини во црниот дроб, го зголемуваат разградувањето на протеините во мускулното ткиво, кожата, сврзното, масното и лимфоидното ткиво (лимфни јазли, тимусот, слезина). Тоа. Глукокортикоидите се карактеризираат со катаболичен ефект.

Минералокортикоидна активност.Глукокортикостероидните хормони се способни да ги активираат минералокортикоидните рецептори (иако во помала мера од минералокортикоидните хормони). Како резултат на тоа, гените за синтеза на протеинот пермеаза се активираат во собирните канали на нефронот, кој формира канали за реапсорпција на натриумовите јони. Како резултат на реапсорпција на натриум, течноста се задржува во телото, се зголемува волуменот на циркулирачката крв и се зголемува лачењето на јони на калиум во урината.

Фармаколошки ефекти на глукокортикоидите.Оваа група на ефекти се јавува само при супрафизиолошки концентрации на хормонот во телото.

Антиинфламаторно дејство.Глукокортикоидите ги потиснуваат сите фази на акутните и хроничните воспалителни процеси. Точниот механизам на антиинфламаторниот ефект сè уште не е воспоставен. Се верува дека неколку процеси играат улога во неговото спроведување:

Слика 2. Шема на биосинтеза на еикосаноиди од арахидонска киселина. КОКС- Јас, II- циклооксигеназиЈасИIIтипови, 5-ДНЕВНИК- 5-липоксигеназа,стр- простагландини,LT- леукотриени, 5- и 12-HPETE– 5- и 12-хидропероксиикозатетраеноични киселини, GCS – глукокортикостероиди, НСАИЛ – нестероидни антиинфламаторни лекови. Дијаграмот ги прикажува рецепторите за простагландини:

Е.П.– релаксација на мазните мускули, зголемено лачење на вода во цревата, инхибиција на секрецијатаHCl, натриуреза, намалено ослободување на ADH, пирогенеза.

Д.П.- тромбоцитна агрегација.

FP– контракција на мазните мускули, зголемено лачење на вода во цревата, ослободување на FSH, LH, пролактин, воспаление.

IP– релаксација на мазните мускули, намалена тромбоцитна агрегација, натриуреза, намалено лачење на ренин.

ТП– контракција на мазните мускули и зголемена тромбоцитна агрегација.

На местото на воспалението, се зголемува активноста на фосфолипаза А 2 и циклооксигеназа-II (COX-II), кои се вклучени во синтезата на воспалителни медијатори - простагландини и леукотриени. Кортикостероидите ги инхибираат гените одговорни за синтезата на COX-II. Покрај тоа, под влијание на глукокортикоидите, се активираат гените одговорни за синтеза на посебен протеин, липокортин. Овој протеин е способен да ја врзува фосфолипазата А 2 во неактивни комплекси. Затоа, со воведувањето на глукокортикостероидите, активноста на фосфолипазата А 2 и циклооксигеназата тип II се намалува, а синтезата на проинфламаторните цитокини се намалува (види Сл. 2).

На местото на воспалението, молекули на адхезија на клетките се формираат во големи количини - специјални протеини кои се синтетизираат од ендотелните клетки и се неопходни за привлекување на леукоцити и макрофаги до местото на воспаление. Глукокортикостероидите ја намалуваат синтезата на молекулите на адхезијата на клетките, престанува миграцијата на леукоцитите и макрофагите до местото на воспалението.

На местото на воспалението се формираат митогени фактори (TNF), кои го стимулираат пролиферацијата на фибробластите (главните клетки на сврзното ткиво) и процесите на лузни на воспаленото ткиво. Овој процес може да биде многу опасен, бидејќи ... За време на процесот на лузни, нормалните клетки во ткивото може да умрат (на пример, при ревматско воспаление на зглобовите, процесот на лузни доведува до уништување на 'рскавицата и коската на зглобот и престанок на движењето во зглобот). Глукокортикоидите ги инхибираат гените TNF и ги намалуваат процесите на фиброза на местото на воспалението.

Имуносупресивен ефект.Глукокортикостероидите имаат повеќеслоен инхибиторен ефект врз имунолошкиот систем поврзан со супресија на голем број цитокини:

Влијание врз имунолошкиот систем	Предизвикан ефект
Инхибиција на синтеза гени:	Нема активирање на Т помошните клетки Т-помошниците не пренесуваат сигнал до работните лимфоцити Б-лимфоцитите не созреваат во плазма клетки за синтеза на антитела Созревањето на Т-лимфоцитите и NK-клетките не се случува, а ефектот на IL-2 е ослабен.
Апоптоза на Б-лимфоцитите	Потиснување на хуморалниот имунитет (нарушена синтеза на антитела), намалена отпорност на бактериски инфекции.
Апоптоза на Т-лимфоцити, макрофаги и природни клетки убијци	Угнетување клеточен имунитет: антивирусен имунитет, одложени алергиски реакции, реакции на отфрлање на трансплантацијата.
Сузбивање на синтезата на β-интерферон	Повреда на антивирусен имунитет.
Спречување на производството на антиген во оштетените ткива	Намалување на автоимуните процеси.
Инхибиција на синтезата и зголемено распаѓање на компонентите на системот за комплименти	Повреда на процесите на лиза на туѓи клетки (комплекс за напад на мембрана не е формиран)

1. Ефект врз кардиоваскуларниот систем.Глукокортикоидите го зголемуваат крвниот притисок и го стабилизираат на ова покачено ниво. Ефектот е поврзан, од една страна, со зголемување на волуменот на крвта во однос на позадината на задржување на течности поради минералокортикоидна активност, а од друга страна, со зголемување на чувствителноста на миокардот и крвните садови на катехоламините.

   Ефект врз хематопоезата.Глукокортикоидите ја инхибираат синтезата на хематопоетски фактори - IL-4 и факторот за стимулирање на колонијата на гранулоцити-макрофаги (GM-CSF), кои се неопходни за процесот на поделба на матичните клетки на коскената срцевина. Затоа, наспроти позадината на администрацијата на глукокортикоиди, нивото на крвта се намалува ниво на лимфоцити, моноцити, базофили, еозинофили. Во исто време, се зголемува формирањето на неутрофили во коскената срцевина и нивната концентрација во крвта. По еднократна администрација на глукокортикоиди, овој ефект ја достигнува својата максимална вредност до 6-тиот час и се намалува до крајот на денот.

   Ефект врз респираторниот систем.Во последниот месец од бременоста кај фетусот, глукокортикоидите ги активираат гените одговорни за синтезата на сурфактант, површинско-активна супстанција која ги обложува алвеолите на белите дробови и е неопходна и за нивно отворање во моментот на првиот здив и за последователно. заштита на ткивото на белите дробови од колапс.

Употреба на глукокортикоиди.Постојат три типа на терапија со глукокортикоиди.

Компензаторна терапија - спроведена за хронична адренална инсуфициенција (Адисонова болест) и акутна адренална инсуфициенција, на пример во шок (синдром Вотерхаус-Фридрексен). Како по правило, се препорачува да се користат глукокортикоиди со минералокортикоидна активност за супституциона терапија.

Супресорна (супресивна) терапија. Се користи во следниве услови:

За да се потисне производството на андрогени кај девојчињата со адреногенитален синдром. Кај адреногениталниот синдром, постои вроден дефект на ензимот 21-хидроксилаза, кој ги обезбедува последните фази од синтезата на глукокортикостероидите. Затоа, во телото на девојчињата со овој синдром, нивото на глукокортикоиди е ниско и, според механизмот за негативна повратна информација, овој недостаток ги стимулира клетките на хипоталамо-хипофизната зона и се зголемува нивото на кортиколиберин и ACTH. Доколку активноста на ензимот 21-хидроксилаза би била нормална, тоа би предизвикало зголемување на синтезата на глукокортикоидите, но во овој случај процесот на синтеза запира во порана фаза - на ниво на прогестерон и 17-хидроксипрегненолон, кои се конвертираат до дихидроепиандростерон по андрогениот пат (види Сл. 1). Тоа. вишок на андрогени се јавува во телото на децата со адреногенитален синдром. Кај девојчињата, ова се манифестира со вирилизација (хирзутизам, мутација на гласот од машки тип, машка физика, хипертрофија на клиторисот и неразвиеност на матката). Администрацијата на мали дози на глукокортикоиди кај такви пациенти доведува до фактот дека, преку механизам за повратни информации, ослободувањето на ACTH се потиснува и вишокот на производство на андрогени од надбубрежните жлезди престанува.

За да се потисне отфрлањето на графтот кај пациенти со трансплантација на органи. Глукокортикостероидите ги потиснуваат клеточните имунолошки реакции кои се предизвикани од антигени на туѓ орган.

Кортикостероидите се вклучени во речиси сите модерни режими на хемотерапија за малигни тумори на крвта и рак на дојка. Во овој случај, нивната употреба служи како основа за синхронизирање на терапијата. Клетките на туморското ткиво се наоѓаат на различни фазисозревање и поделба и затоа имаат различна чувствителност на хемотерапија. Употребата на глукокортикостероиди го запира развојот на клетката во моментот кога таа поминува низ фазата G 2 од животниот циклус (премитотичен). Затоа, кога се препишуваат глукокортикоиди, сите клетки постепено се синхронизираат - тие се замрзнуваат во фазата G 2. Откако ќе се постигне синхронизација, глукокортикостероидите се прекинуваат и сите клетки на туморот истовремено влегуваат во митоза и стануваат високо чувствителни на хемотерапија.

Фармакодинамска (патогенетска) терапија. Постои во две форми:

Интензивна терапија со глукокортикоиди.Глукокортикоидите се администрираат во високи дози (5 mg/kg на ден за преднизолон), обично интрамускулно или интравенозно. Доколку нема ефект, дозата се зголемува за 25-50% на секои 4 часа. По стабилизирање на состојбата, третманот се прекинува веднаш по 1-2 дена. Овој тип на терапија се користи за:

анафилактичен шок (стероидите ја прекинуваат алергиската реакција и го стабилизираат крвниот притисок);

трауматски шок (стероидите го стабилизираат крвниот притисок);

статус астматичен (состојба во која нападите на астма се следат еден по друг без периоди на подобрување);

токсични пулмонален едемпредизвикани од супстанци кои предизвикуваат задушување (во овој случај, стероидите се користат со вдишување - во рок од 15 минути пациентот треба да вдиши 200-400 стандардни дози од стероидот, т.е. 1-2 аеросоли конзерви).

Ограничувачка (долготрајна) терапија. Тоа трае неколку месеци, години или дури и цел живот. Во овој случај, дозите на кортистероиди се избираат поединечно, но, по правило, тие не надминуваат 5-10 mg/kg на ден за преднизолон. Оваа терапија има за цел да ги потисне хроничните воспалителни или автоимуни процеси. Се користи за:

болести на сврзното ткиво (системски лупус еритематозус, ревматоиден артритис, системска склеродерма, дерматомиозитис, периартеритис нодоза, итн.);

гастроинтестинални заболувања (неспецифичен улцеративен колитис, Кронова болест, хепатитис);

болести на респираторниот тракт (тешка бронхијална астма);

бубрежни заболувања (хроничен гломерулонефритис, нефротски синдром);

крвни заболувања (тромбоцитопенична пурпура или Верлхоф-ова болест);

автоимуни заболувања на тироидната жлезда ( автоимун тироидитис, субакутен тироидитис);

алергиски заболувања (ангиоедем, поленска треска, атопичен дерматитис, синдром Стивенс-Џонс, Lyell-ов синдром), псоријаза, егзема;

воспалителни заболувања на хориоидот (увеитис).

Ефектот на глукокортикоидите врз хематопоетскиот систем понекогаш се користи во третманот на агранулоцитоза, состојба во која нема неутрофили во крвта (во исто време, имунитетот е нагло намален, се јавува некротизирачки тонзилитис, колитис и пневмонија). Агранулоцитозата обично е предизвикана од изложеност на јонизирачко зрачење ( зрачење болест) или токсични фактори (токсична агранулоцитоза).

Кај жени со спонтан абортус, администрацијата на глукокортикоиди се користи за да се поттикне синтезата на сурфактант кај фетусот и да се подготват белите дробови на нероденото дете за независно дишење. Ако раѓањето се случи предвремено, а бебето е предвремено повеќе од 2 недели, тогаш во неговите бели дробови нема сурфактант и ткивото на белите дробови не може да се прошири во моментот на првиот здив (се јавува синдром на дистрес кај новороденчето). Последователно, во таков сон ткивото на белите дробовисе јавува воспаление (ателектатична пневмонија) и алвеолите умираат, заменети со 'рскавичните мембрани (пулмонална хијалиноза). Администрацијата на кортикостероиди пред раѓање ви овозможува да го започнете процесот на синтеза на сурфактант пред време и да го подготвите феталното белодробно ткиво за независно дишење.

Режим на дозирање на глукокортикостероиди.Како по правило, при лекување на одредена болест, дозата на стероиди е индицирана во однос на преднизолон. Доколку е неопходно да се препише друг стероид, користете скала со еквивалентни дози (види табела). Во моментов, се користат три основни шеми за администрирање на глукокортикостероиди.

Континуирана инјекција. Глукокортикоидите се користат секојдневно, при што дневната доза се администрира во 2 дози: ⅔ доза наутро во 7-8 часот и ⅓ доза во 14-15 часот попладне. Со овој режим на администрација, се симулира природниот деноноќен ритам на секреција на глукокортикоиди и е помала веројатноста да предизвикаат атрофија на надбубрежната кортекс.

Алтернативна терапија. Пациентот добива двојна дневна доза на глукокортикоиди наутро секој втор ден. Овој режим на третман се користи само откако текот на болеста ќе стане стабилен. Овој тип на терапија ретко предизвикува несакани ефекти, бидејќи Помеѓу дозите на лекот, се одржува доволен период на одмор за да се обноват оштетените функции.

Пулсна терапија. Во овој режим, на пациентот му се администрира интравенски 1000 mg метилпреднизолон еднаш неделно во тек на 30-60 минути. Во следните денови пациентот или воопшто не прима стероиди или му се препишуваат минимални дози. Овој начин на администрација се користи со тешки текот на болеста, рефракторност на традиционалната терапија.

Несакани ефекти од стероидна терапија.Со краткотрајна употреба (помалку од 1 недела) дури и умерено големи дози, обично не се развиваат сериозни несакани ефекти. Долготрајниот третман со глукокортикоиди е придружен со појава на несакани ефекти кај 50-80% од пациентите. Сите несакани ефекти од стероидната терапија може да се комбинираат во неколку групи:

Ендокрини и метаболички нарушувања:

Егзоген Иценко-Кушинг синдром (хиперкортизолизам). Се карактеризира со зголемување на телесната тежина, посебен изглед (лице во облик на месечина, „вене бик“, хирзутизам, акни, виолетово-црвени стрии на кожата) артериска хипертензија, во крвта на таквите пациенти постои неутрофилија, нивото на еозинофили и лимфоцити е нагло намалено.

Атрофија на надбубрежниот кортекс и инхибиција на хипоталамо-хипофизата-надбубрежниот систем. При земање на стероиди во физиолошки дози (2,5-5,0 mg/ден за преднизолон), ризикот од развој на атрофија на надбубрежните жлезди е минимален, но ако се користат повисоки дози, тогаш по 1-2 недели се забележува супресија на надбубрежниот кортекс. Покрај тоа, треба да се запомни дека ако курсот траеше 2-3 недели, тогаш потребни се од 6 до 12 месеци за целосно обновување на функцијата на кортексот.

Синдромот на повлекување се карактеризира со нагло влошување на текот на болеста при ненадеен прекин на употребата на стероиди, знаци на адренална инсуфициенција: слабост, замор, губење на апетит, болки во мускулите и зглобовите, треска. Во тешки случаи, можна е адренална криза - повраќање, конвулзии, колапс.

„Стероид дијабетес“ – се карактеризира со типична слика дијабетес мелитус, е предизвикана од зголемување на гликемијата во крвта, контра-изоларен ефект на стероидите.

Хиперлипидемија, прогресија на атеросклеротични васкуларни лезии.

Промени во мускулно-скелетниот систем: остеопороза, патолошки фрактури на коските - овој ефект е поврзан со инхибиција на синтезата на калцитонин и зголемено производство на паратироиден хормон, забрзување на метаболизмот на калциум кај пациенти кои земаат глукокортикоиди.

Промени во кожата: се забележува истенчување и атрофија на кожата. Овој ефект најчесто се јавува кога хормоните се инјектираат интрамускулно во рамото.

Гастроинтестинален тракт: Појавата на „неми“, т.е. асимптоматски улкуси на дуоденумот и желудникот. Асимптоматската природа на чиревите се должи на ефектот на стероидите, кои го потиснуваат воспалителниот процес и болката што се јавува кога се формира чир.

Кардиоваскуларен систем: едем и хипокалемија, кои се предизвикани од минералокортикоидната компонента на дејството на стероидите. Во тешки случаи, може да се појави артериска хипертензија.

ЦНС: општа возбуда, психотични реакции (заблуди, халуцинации) кога се администрираат во големи дози. Можно зголемен интракранијален притисок со гадење и главоболка (синдром на псевдотумор на мозокот).

Визуелни органи: глауком, задна капсуларна катаракта.

Имунитет и регенерација: земањето глукокортикоиди доведува до нарушување заздравување на раните, слабеење на антибактерискиот и антивирусен имунитет: кај пациентот се јавуваат дисеминирани бактериски и вирусни инфекции, чија клиничка слика се брише, бидејќи стероидите го елиминираат типичното воспаление, болка и хипертемија. Доста често, земањето стероиди и резултирачката имунодефициенција доведува до развој на кандидијаза на мукозните мембрани и кожата и појава на туберкулоза.

Тератоген ефект.

Треба да се запомни дека сите глукокортикоиди не се разликуваат по ефикасност, но разликите лежат во активноста, времетраењето на дејството на лековите, карактеристиките на нивната фармакокинетика и зачестеноста на несаканите ефекти (види и Табела 1).

Глукокортикоиди за системска употреба.

хидрокортизон (Хидрокортизон). Природен глукокортикоиден хормон. Во глукокортикоидна активност тој е инфериорен во однос на преднизолон, но во минералокортикоидна активност е 3 пати супериорен.

Ф К: Достапен во форма на 2 естри: 1) хидрокортизон сукцинат - е лесно растворлив прашок кој може да се користи за интрамускулна и интравенска администрација; 2) хидрокортизон ацетат – фино-кристална суспензија, која може да се администрира само интрамускулно или во заедничката празнина.

Во крвта, хидрокортизонот е 90% врзан за крвните протеини (80% за транскортинот и 10% за албуминот). Само 10% од слободната фракција на хидрокортизон е биолошки активна. Хидрокортизонот може добро да навлезе во сите органи и ткива, вкл. и преку плацентата. Сепак, плацентата содржи ензим 11-дехидрогеназа, кој конвертира повеќе од 67% од хидрокортизон во неактивен 11-кето-хидрокортизон. Затоа, овој лек може да се користи од здравствени причини кај трудниците, бидејќи неговото влијание врз фетусот ќе биде минимизирано.

Апликација и режим на дозирање. Во моментов, хидрокортизонот се користи доста ретко, главно за заместителна терапија на акутна адренална инсуфициенција (интравенски во доза од 100-500 mg/ден, обично не повеќе од 48-72 часа), а исто така и локално:

• ретробулбарна кај воспалителни болестиочи 5-20 mg 1 пат неделно;

  кожни во форма на масти, креми, лосиони за алергиски заболувања на кожата, псоријаза, егзема 2-3 пати на ден, нанесени на погодените области без триење, времетраењето на третманот не е повеќе од 2-3 недели;

  ректално во форма на микроклизма за неспецифичен улцеративен колитис, Кронова болест, 5-50 mg по клизма дневно или секој втор ден;

  интраартикуларно за ревматоиден артритис и други системски колагенози, 5-25 mg во шуплината на „сув“ зглоб (т.е. во отсуство на ексудат во зглобната празнина) еднаш на секои 1-3 недели за вкупен тек до 6 инјекции.

FV: 0,5 1 и 2,5% маст за очи, 2,5 и 3,0 g; 0,1% крем 15,0 g и 0,1 лосион 20 ml;

суспензија на хидрокортизон ацетат 2,5% во ампули од 1 и 2 ml;

хидрокортизон сукцинат во прав 500 mg во шишиња.

Преднизолон (Преднизолон). Синтетички глукокортикоид, кој се смета како референтен агенс во оваа група. Комбинира висока глукокортикоидна активност и умерена минералокортикоидна активност.

Ф К: фосфатните и хемисукцинатните естри на преднизолон се лесно растворливи соли кои можат да се администрираат или интрамускулно или интравенски; Преднизолон ацетат естер е микрокристална суспензија, така што може да се администрира само интрамускулно.

По администрацијата, преднизолонот 90% се врзува за протеините во крвта (50% со транскортин и 40% со албумин). Добро продира во сите органи и ткива; како хидрокортизон, 51% од преднизолонот се уништува со 11-дехидрогеназа на плацентата до 11-кето-преднизолон. Затоа, тој е релативно безбеден за фетусот и може да се користи од здравствени причини кај бремени жени.

Апликација и режим на дозирање. Преднизолон се користи за сите видови терапија со глукокортикоиди. Кога се администрира орално, дозите се 15-100 mg/ден (во случај на третман на хемобластоза - 40-60 mg/m2 телесна површина на ден). Кога се администрира во заедничката празнина, се препишува во дози од 5-50 mg еднаш неделно. Интравенска администрација се користи за тешки системски алергиски реакции или статус астматичен, а дозата може да достигне 400-1200 mg (во моментов се верува дека за статус астматичен не постои максимална доза на преднизолон, единствениот критериум за дозата е олеснување на статусот ). Локалните апликации на преднизолон за кожни и очни болести се вршат 2-3 пати на ден (лекот се нанесува на лезијата без да се трие).

FV: таблети од 5, 10 и 20 mg; маст 0,5% -10,0; раствор преднизолон фосфат 30 mg/ml (3%) ампули од 1 ml; прашок преднизолон хемисукцинат во ампули од 10, 25, 50 и 250 mg; суспензија на преднизолон ацетат во ампули од 10, 20, 25 и 50 mg; капки во шишиња 0,5% -10 ml.

М етилпреднизолон(Метилпреднизолон, Медрол).Во споредба со преднизолон, тој има 20% поголем глукокортикоиден ефект и практично е лишен од минералокортикоидна активност. За разлика од преднизолонот и другите кортикостероиди, тој исклучително ретко предизвикува несакани ефекти врз кардиоваскуларниот систем, гастроинтестиналниот тракт и централниот нервен систем, затоа метилпреднизолонот се препорачува за терапија со високи дози со глукокортикоиди и пулсна терапија.

Апликација и режим на дозирање. Орално метилпреднизолон се користи во доза од 4-96 mg/ден; депо формата може да се администрира интрамускулно на 40-120 mg еднаш неделно (1-4 инјекции по курс). При спроведување на пулсна терапија, 1000 mg метилпреднизолон се раствораат во 100 ml физиолошки раствор и се администрираат 30-60 минути еднаш неделно.

Метилпреднизолон понекогаш се користи за да се спречи повраќање за време на третман со цитотоксични лекови кај пациенти со рак. Во овој случај, метилпреднизолон се пропишува во доза од 250 mg 20 минути пред да се земе лекот за хемотерапија и повторно во истата доза 6 часа по земањето.

FV: таблети од 4 и 16 mg; прашок во шишиња од 250, 500, 1000 и 2000 mg; метилпреднизолон ацетат суспензија, шишиња од 40 mg.

Дексаметазон(Дексаметазон, Дексазон).Флуориран синтетички глукокортикостероид. Едно од најмоќните глукокортикоидни соединенија - 7 пати посилно од преднизолон во глукокортикоидна активност, без минералокортикоидна активност.

ВО предизвикува силна и долготрајна депресија на хипоталамо-хипофизата-надбубрежниот систем, изречени прекршоцијаглени хидрати и метаболизмот на мастите, често е способен да предизвика психотични реакции. Дексаметазонот има силен дехидрирачки ефект врз ткивото, особено на мозочното ткиво. Во овој поглед, се препорачува да се вклучи во режимите на третман за церебрален едем.

ФК: За разлика од нефлуорираните глукокортикоиди, по апсорпцијата само 60% се врзува за протеините во крвта (главно албумин, а не транскортин). Процентот на биолошки активна слободна фракција е околу 40%.

Дексаметазон (како и другите флуорирани стероиди) е отпорен на дејството на 11-дехидрогеназата на плацентата и само 2% од супстанцијата што влегува во плацентата се претвора во неактивен 11-кето-дексаметазон, затоа дексаметазонот добро продира во феталното ткиво и ефикасно го стимулира процесите на синтеза на сурфактант и созревање на белите дробови.

Апликација и режим на дозирање. Орално, 2-15 mg/ден се пропишува во 1 или 2 дози, 4-20 mg/ден се администрира интравенски или интрамускулно, 2-8 mg се администрира во заедничката празнина на секои 3 дена до 3 недели.

За церебрален едем, дексаметазон се администрира интравенски во доза од 10 mg, потоа администрацијата се повторува на секои 6 часа во доза од 4 mg интрамускулно додека симптомите не исчезнат. Третманот се продолжува најмалку 2-4 дена по стабилизирање на состојбата, проследено со постепено повлекување на дексаметазон во текот на 5-7 дена.

За да се спречи повраќање кај пациенти кои примаат терапија со цитостатици, дексаметазон се администрира 10 mg 20 минути пред да се земе цитостатикот и 6 часа по неговата администрација.

За да се стимулира синтезата на сурфактант кај фетусот за време на спонтан абортус, дексаметазон се препишува на бремена жена во доза од 5 mg 3 пати на ден (оптималниот тек е 5 дена).

FV: таблети од 0,5 и 1,5 mg; Раствор на дексаметазон фосфат 0,4% во ампули од 1 и 2 ml.

Триамцинолон(Триамцинилон, Полкортолон).Тоа е флуориран синтетички глукокортикоид. Неговата активност е споредлива со метилпреднизолон. Кога се користи, често се јавуваат несакани ефекти врз кожата (стрии, хеморагии, хирзутизам) и мускулите („триамцинолонска“ миопатија).

П Фармакокинетските параметри се слични на дексаметазон, но сепак, тој се врзува исклучително слабо за плазма протеините: 40% од лекот се врзува за плазма албумин, а 60% е слободна биолошки активна фракција. За време на метаболизмот на триамцинолон се формираат 3 метаболити, а 2 од нив имаат фармаколошка активност.

Режим на дозирање: се зема орално во доза од 4-48 mg/ден во 2 дози, 40-80 mg се администрира интрамускулно и во заедничката празнина еднаш месечно (во форма на депо препарат на Kenalog), аплицирана локално во форма на маст што се нанесува на погодената област 2-3 пати на ден.

VWF: таблети од 2, 4 и 8 mg, суспензија на триацинолон цетонид 10 и 40 mg/ml (1 и 4%) во ампули од 1 ml ( Кеналог), маст 0,1% -15,0.

Табела 1. Компаративни карактеристики на агенси со глукокортикоидна активност.

Забелешка: * - кога локална апликацијаво споредба со хидрокортизон.

Глукокортикоиди за локална употреба.

Беклометазон(Беклометазон, Бекотид).Се користи за употреба за инхалацијапри третман на алергиски заболувања на респираторниот тракт: поленска треска, бронхијална астма. Во моментов, употребата на инхалирани кортикостероиди се смета за еден од најефикасните методи за спречување напади во третманот на бронхијална астма, која има голем број на предности во споредба со оралната администрација (види Табела 2).

Ф К: По администрација на стероидот во респираторниот тракт, максималната концентрација на беклометазон во областа на рецепторот се постигнува во рок од 5 минути. Кога се администрира со вдишување, само 10-20% од лекот стигнува до долниот респираторен тракт, а 80-90% од земената доза се депонира во усната шуплина и потоа се голта. Затоа, за да се намали веројатноста за влегување на кортикостероиди во гастроинтестиналниот тракт, се препорачува да се исплакне устата по вдишување.

Режим на дозирање. Беклометазон се зема 200-1600 mcg/ден во 2-3 дози. Дозите над 1000 mcg/ден треба да се користат под строг лекарски надзор.

НЕ: Кога инхалирани кортикостероиди се администрираат во доза помала од 1000 mcg/ден, не се развиваат системски несакани ефекти. За инхалација, најтипични се локални несакани ефекти поврзани со ефектите на кортикостероидите врз мукозните мембрани на респираторниот тракт, усната шуплина, фаринксот и хранопроводникот:

Кандидијаза на усната шуплина, хранопроводникот, респираторниот тракт;

Сува уста, уништување на забната глеѓ;

FV: инхалатор за аеросоли 200 дози (1 доза = 50 mcg), изихалер 200 дози (1 доза = 200 mcg), дискхалер (1 доза = 100 и 200 mcg); спреј за нос 200 дози (1 доза = 50 mcg).

Табела 2. Компаративни карактеристики на инхалација и орална

начини на администрација на кортикостероиди.

Будесонид (Будесонид, Пулмикорт). Има зголемен афинитет кон глукокортикоидните рецептори (15 пати поголем од преднизолон) и затоа има изразен ефект дури и во минимални дози.

Ф К: По администрацијата со инхалација, максималната концентрација во областа на рецепторот се постигнува по 0,5-1,0 часа Будесонид има ниска системска биорасположивост - тој дел од неговата доза што влегува во гастроинтестиналниот тракт брзо се метаболизира во црниот дроб за речиси 90% и има системски ефект од само 1-2% од администрираната доза.

Се користи инхалација во третман на алергиски заболувања на респираторниот тракт и локално за атопичен дерматитис, псоријаза, егзема, дискоиден лупус.

НЕ: слични на ефектите на беклометазон, но се јавуваат многу поретко.

FV: аеросоли турбухалер 100 и 200 дози (1 доза = 100 и 200 mcg), инхалатор 200 дози (1 доза = 50 mcg белезники 200 mcg форте); маст и крем 0,025% -15,0.

Табела 3. Класификација на кортикостероиди за надворешна употреба.

Флуметазон(Флуметазон, Лоринден).Стероид за надворешна употреба. Има моќно антиинфламаторно и антиалергиско дејство. Практично не се апсорбира од површината на кожата, затоа нема системски ефект.

П Апликација и режим на дозирање. Флуметазон се користи во третман на алергиски кожни болести, егзема, невродерматитис, дискоиден лупус и псоријаза. Се нанесуваат крем и маст тенок слојна погодените области 3-5 пати на ден без триење во кожата. Се препорачува да се спроведе постапката со ракавици. Откако ќе се стабилизира процесот, маста може да се нанесува 1-2 пати на ден.

НЕ: Обично ова е кожни манифестацииво форма на атрофија на кожата, стрии, акни, периорален дерматитис (почесто ги погодува жените), хирзутизам и фронтална алопеција. Во тешки случаи, можен е развој на избришани форми на стрептококни и габични инфекции на кожата.

ФВ: лосион и маст 0,02% -15 ml.

Рецепторите за стероиди се наоѓаат во цитоплазмата на клетките. Сепак, нивната густина во различни клетки не е иста: од 10 до 100 рецептори чувствителни на стероиди, кои можат да предизвикаат различни чувствителностткива на GCS. Покрај тоа, GCS може да има различни тропизамдо ГКР. КвантитетГлукокортикостероидните рецептори (GCR) може значително да се разликуваат и да се менуваат за време на терапијата со GCS.

Истражување последниве годинипокажа дека ефектот на глукокортикостероидните хормони врз биосинтезата на гласник РНК (mRNA) е главниот чекор во имплементацијата на биолошките ефекти на GCS во клетките на целните органи.

GCS може да има и специфичен стимулирачки ефект и инхибиторен ефект врз синтезата на различни РНК. Повеќенасочните ефекти може да се манифестираат во истиот орган и, можеби, конечниот одговор на клетката на хормоналниот сигнал зависи од нивниот сооднос. GCS, исто така, влијае на активноста на РНК полимеразата.

Фармакодинамски ефекти на глукокортикостероидите

1. Антиинфламаторниот ефект на GCS се манифестира во форма на антиексудативен и стабилизација на клеточната и суб клеточните мембрани(митохондрии и лизозоми);

намалена пропустливост на васкуларниот ѕид, особено капиларите;

вазоконстрикција на местото на воспаление;

намалување на ослободувањето на биолошки активни амини (хистамин, серотонин, кинини и простагландини) од мастоцитите;

намалување на интензитетот на процесите на формирање енергија во фокусот на воспалението;

инхибиција на миграција на неутрофили и макрофаги до местото на воспаление, нарушување на нивната функционална активност (хемотактична и фагоцитна), периферна леукоцитоза;

потиснување на миграцијата на моноцитите, забавување на ослободувањето на зрелите моноцити од коскената срцевина и намалување на нивната функционална активност;

индуцирање на синтезата на липомодулин, кој ја блокира фосфолипазата А на клеточните мембрани, го нарушува ослободувањето на арахидонската киселина врзана со фосфолипидите и формирањето на проинфламаторни простагландини, леукотриени и тромбоксан А2;

инхибиција на формирање на леукотриени (леукотриен Б4 ја намалува хемотаксата на леукоцитите, а леукотриените C4 и D4 (супстанција што полека реагира) ја намалуваат контрактилната способност на мазните мускули, васкуларната пропустливост и секрецијата на слуз во дишните патишта);

супресија на синтезата на некои проинфламаторни цитокини и блокада на синтезата на протеините на цитокинските рецептори во ткивата.

антипролиферативни ефекти. потиснување на синтезата на нуклеинска киселина;

нарушена диференцијација на фиброцитите од фибробластите;

намалување на функционалната активност на фиброцитите

2. Имуносупресивен ефект: намалување на бројот на лимфоцити во периферната крв (лимфопенија), поради транзицијата на циркулирачките лимфоцити (главно Т-клетки) во лимфоидно ткиво, веројатно акумулирајќи ги во коскената срцевина;

зголемена апоптоза на незрели или активирани Т- и Б-лимфоцити;

супресија на пролиферацијата на Т-клетките;

намалена функција на Т-помошници, Т-супресори, цитотоксични Т-лимфоцити;

инхибиција на активноста на системот на комплементот;

инхибиција на формирање на фиксни имуни комплекси;

намалување на нивото на имуноглобулини (високи дози на глукокортикоиди);

инхибиција на реакции на преосетливост од одложен тип (тип IV алергиски реакции), особено туберкулински тест;

повреда на соработката помеѓу Т-и Б-лимфоцитите;

нарушување на синтезата на имуноглобулини и антитела, вклучително и автоантитела;

намалување на бројот на моноцити во васкуларното корито.

Клиничка фармакологија на глукокортикостероиди.

д-р. Л.И. ДИЈАТЧИНА

До денес, акумулирана е огромна сума; искуство во употреба на глукокортикостероиди (GCS). Неверојатниот клинички ефект, моќниот антиинфламаторен ефект и изразената имуномодулаторна активност на GCS овозможуваат нивна употреба кај многу болести. Изложеност на глукокортикостероиди; на органи и системи е неопходно за нормално функционирање на целиот организам како целина.

РЕГУЛИРАЊЕ НА ОСЛОБОДУВАЊЕТО НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ

Главниот ендоген GCS е кортизолот, кој се синтетизира и се лачи од надбубрежниот кортекс како одговор на стимулирачкиот ефект на адренокортикотропенот хормон (ACTH). Нормално, дневно се лачи околу 15-30 mg кортизол. Хормонот се ослободува во пулсирања - 8-10 импулси / ден. Нивото на секреција на кортизол не останува константно во текот на денот (максималната концентрација во крвта се постигнува во 7-8 часот наутро, минималната на полноќ). Под стрес (инфекција, операција, хипогликемија), синтезата и секрецијата на GCS се зголемува приближно 10 пати (до 250 mg/ден).

Регулирањето на ослободувањето на GCS е контролирано од хипоталамо-хипофизниот механизам. Кога концентрацијата на слободниот кортизол се намалува, хипоталамусот ослободува кортикотропин, ослободувачки фактор кој го стимулира ослободувањето на адренокортикотропен хормон (кортикотропин) во предната хипофиза. Адренокортикотропен хормон (ACTH), пак, предизвикува ослободување на GCS од кората на надбубрежните жлезди.

МЕХАНИЗАМ НА ДЕЈСТВО НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ

Ефектот на глукокортикостероидните хормони врз клетката се манифестира преку нивниот ефект врз генетскиот апарат на клетката. Примарната врска во дејството на глукокортикостероидите врз клетката е нивната интеракција со специфични рецептори на целните органи.
GCS се липидни супстанции (деривати на холестерол) и можат да се растворат во клеточните мембрани. Пенетрацијата на хормонот во клетката е можна не само во врзана форма (со помош на протеин-носител), туку и пасивно. Рецепторите за стероиди се наоѓаат во цитоплазмата на клетките. Сепак, нивната густина во различни клетки не е иста: од 10 до 100 рецептори чувствителни на стероиди, што може да предизвика различна чувствителност на ткивото на GCS. Покрај тоа, GCS може да има различен тропизам за GCR. Така, ендогениот глукокортикостероид кортизол преференцијално се врзува за GCR на цитоплазматската мембрана, додека синтетичкиот GCS, дексаметазон, се врзува во поголема мера за цитозолниот GCR. Бројот на рецептори за глукокортикостероиди (GCR) може значително да варира и да се промени за време на терапијата со GCS.
Следниот чекор е движењето на комплексот на хормонски рецептор (HRC) во клеточното јадро. Пенетрацијата на ГРК во јадрото е можно по реструктуирање на нивната структура (активирање), што доведува до нивната способност да се врзат за компонентите на јадрото.
Активираниот ГРК се врзува за одреден регион на ДНК во јадрото. Комплексот GRK-DNA помага да се зголеми синтезата на РНК. Неодамнешните студии покажаа дека ефектот на глукокортикостероидните хормони врз биосинтезата на гласник РНК (mRNA) е главниот чекор во спроведувањето на биолошките ефекти на GCS во клетките на целните органи.

GCS може да има и специфичен стимулирачки ефект и инхибиторен ефект врз синтезата на различни РНК. Повеќенасочните ефекти може да се манифестираат во истиот орган и, можеби, конечниот одговор на клетката на хормоналниот сигнал зависи од нивниот сооднос. GCS, исто така, влијае на активноста на РНК полимеразата. Опишана е можноста за интеракција на стероиди со нехистонски хроматински протеини, што доведува до промена на нивната структура. Антиинфламаторниот ефект на стероидите е посредуван преку специфични GCR, промени во активноста на GRC и синтеза на РНК и протеини (нуклеарна патека).

ФАРМАКОДИНАМИЧКИ ЕФЕКТИ НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ

1. Антиинфламаторниот ефект на GCS се манифестира во форма на антиексудативни и антипролиферативни ефекти.
2. Имуносупресивен ефект
3. Антиалергиски ефект
4. Влијание врз метаболичките процеси

Антиексудативниот ефект на GCS o6 е условен (Табела бр. 1):

• Ефект на стабилизирање на мембраната и, како последица на тоа, намалување на пропустливоста на клеточните и субклеточните мембрани (митохондрии и лизозоми);
• Намалена пропустливост на васкуларниот ѕид, особено капиларите и вазоконстрикција на местото на воспалението. Вазоконстрикцијата е специфичен ефект на GCS врз васкуларното корито на местото на воспалението. Во исто време, нивниот ефект врз другите садови може, напротив, да предизвика вазодилатација. Механизмот на ова дејство на GCS не е целосно разбран, тој е поврзан со супресија на ослободувањето на липидните медијатори и активатори на кининскиот систем и намалување на активноста на хијалуронидаза;
• Супресија на синтезата на одредени цитокини вклучени во воспалителни реакции, како и блокада на синтезата на протеините на цитокинските рецептори;
• Намалено производство на интерлеукини (IL): IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-b и IL-8, тумор некроза фактор - алфа (TNF - α), гранулоцити-макрофаги-колонија-стимулирачки фактор (GM-CSF), преку супресија, транскрипција или намалување на полуживотот на гласник РНК;
• Инхибиција на миграцијата на мастоцитите и еозинофилите до местото на воспалението. Познато е дека глукокортикостероидите го намалуваат бројот на еозинофили преку потиснување на производството на GM-CSF и IL-5;
• Супресија на дегранулацијата на мастоцитите и ослободување на биолошки активни амини (хистамин, серотонин, кинини и простагландини) од мастоцитите;
• Намалување на интензитетот на процесите на генерирање енергија во местото на воспаление;
• Инхибиција на миграција на неутрофили до местото на воспаление, нарушување на нивната функционална активност (хемотактична и фагоцитна). GCS предизвикува периферна леукоцитоза и по единечна доза (за 4-6 часа) и со долготраен третман (на 14-тиот ден) со последователно намалување на нивото на леукоцити;
• Спречување на миграцијата на моноцитите со забавување на ослободувањето на зрелите моноцити од коскената срцевина и намалување на нивната функционална активност.

АНТИВОФЛАМИТЕЛЕН ЕФЕКТ НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ

Во моментов, постои хипотеза дека во механизмот на антиинфламаторното дејство на GCS, важна е нивната способност да индуцираат синтеза на некои (липомодулин) и да ја потиснат синтезата на други (колаген) протеини во клетките. Посредникот на антиинфламаторниот ефект на GCS е најверојатно липомодулин (макрокортин, липокортин), чија синтеза се јавува под влијание на мали концентрации на овие хормони во различни типови на клетки. Липомодулинот ја блокира фосфолипазата А2 на клеточните мембрани и на тој начин го нарушува ослободувањето на арахидонската киселина поврзана со фосфолипидите, која потоа се претвора во простагландини, леукотриени и тромбоксан. Вторите земаат активно учество во процесите на воспаление. Инхибицијата на леукотриен Б4 ја намалува хемотаксата на леукоцитите, а леукотриените C4 и D4 (супстанција која бавно реагира) ја намалува контрактилната способност на мазните мускули, васкуларната пропустливост и секрецијата на слуз во дишните патишта.

Намалувањето на производството на цитокини, особено IL-1, предизвикано од GCS, исто така ја потиснува активноста на фосфолипазата А2 и, во голема мера, циклооксигеназа-2 (COX-2).
Во моментов, како најважен иницијатор воспалителна реакцијаСе зема предвид и азот моноксид (NO). Глукокортикостероидите го намалуваат производството на азотен оксид со инхибирање на активноста на ензимот NO синтетаза (NOS), како што е прикажано во експериментот врз моноцитите.
Зголемувањето на изразувањето на неутрална ендопептидаза е важно во спроведувањето на антиинфламаторниот ефект на глукокортикостероидите кај неврогеното воспаление. Неутралната ендопептидаза игра улога во разградувањето на тахикининот, а вториот се ослободува од сензорните нервни завршетоци. Ендопептидазите, како што покажаа студиите, се исто така одговорни за разградување на бронхоконстриктивните пептиди како што се брадикинин, тахикинин и ендотелин-1.
Антипролиферативниот ефект на GCS е поврзан со:

• со нивно потиснување на синтезата на нуклеинска киселина;
• нарушена диференцијација на фиброцитите од фибробластите;
• намалување на нивната функционална активност, што доведува до инхибиција на процесите на склероза на местото на воспалението.

ВЛИЈАНИЕ НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИТЕ ВРЗ ИМУНИТЕЛНИОТ ОДГОВОР

Ефектот на глукокортикостероидите врз имунолошкиот систем е посредуван од присуството на специфични глукокортикоидни рецептори на лимфоидните клетки. Под влијание на стероиди, бројот на лимфоцити во периферната крв се намалува. Ова во голема мера се должи на прераспределбата на лимфоцитите од крвта во ткивата, првенствено на коскената срцевина и слезината. Во овој случај, GCS предизвикуваат апоптоза на незрели или активирани Т- и Б-лимфоцити. Постои гледна точка дека имуносупресивниот ефект на глукокортикостероидите се реализира со контролирање на апсолутниот број на лимфоидни клетки и нивните подпопулации.
Важна улогаво имунолошките реакции припаѓа на цитокините. Клучниот цитокин е IL-2, кој е вклучен во индукцијата на имунолошките одговори кои се јавуваат по интеракцијата на Т-клетка со клетка што претставува антиген. GCS значително го намалува производството на IL-2, што резултира со намалување на IL-2-зависната фосфорилација на различни протеини. Ова води до супресија на пролиферацијата на Т-клетките. Покрај тоа, глукокортикостероидите ја потиснуваат активацијата на Т-клетките со инхибиција на производството на IL-3, IL-4, IL-6 и други цитокини. Бидејќи глукокортикостероидите ги потиснуваат цитокините кои се лачат од други клетки, функцијата на Т-помошниците, Т-супресорите, цитотоксичните Т-лимфоцити и, воопшто, имунолошките реакции се намалува. Во исто време, Т-помошниците се почувствителни на глукокортикостероидите отколку Т-супресорите.
Инхибиторниот ефект на GCS врз Б-клетките е слаб. Умерени и ниски дози на кортикостероиди не предизвикуваат значајни промени во нивото на имуноглобулините во крвта. Намалувањето на содржината на имуноглобулините се постигнува со препишување високи и многу високи дози на глукокортикостероиди (пулсна терапија). Стероидите ја инхибираат активноста на системот на комплементот и формирањето на фиксирани имуни комплекси.
GCS имаат изразен ефект врз активноста на макрофагите и моноцитите. Имајќи предвид дека моноцитите и макрофагите играат значајна улога во развојот на воспалителниот процес и вклучувањето на други видови клетки во него, очигледно е дека ефектот на GCS врз нивната миграција, секреција и функционална активност може да биде одлучувачки во воспалителната реакција. самиот себе.
Други ефекти на GCS се поврзани со инхибиција на фагоцитозата, ослободување на пирогени супстанции, намалена бактерицидна активност на клетките, инхибиција на секрецијата на колагеназа, еластаза и плазминоген активатори и нарушено ослободување на макрофагните фактори кои предизвикуваат формирање на слуз.
Главните имуносупресивни ефекти на GCS се рефлектирани во Табела бр.

ИМУНОСУПРЕСИВЕН ЕФЕКТ НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ

Во имунолошкиот воспалителен процес, како и во развојот на одговорот на стресот, значајна улогаСистемот на хипоталамус-хипофиза-надбубрежниот кортекс игра улога. Многу цитокини стимулираат функционален системхипоталамус - хипофиза - надбубрежни жлезди.

ВЛИЈАНИЕ НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИТЕ ВРЗ МЕТАБОЛИЗМОТ НА ТКИВНИОТ

Ефектот на GCS врз метаболизмот на јаглени хидрати е да ги стимулира процесите на гликонеогенезата, т.е. синтеза на гликоген од производи од метаболизмот на протеини и азот. Во исто време, стапката на искористување на гликозата од ткивата е нарушена со намалување на нејзината пенетрација во клетката. Како резултат на тоа, некои пациенти може да доживеат минлива хипергликемија и гликозурија. Продолжената хипергликемија доведува до осиромашување на изолациониот апарат на панкреасот и развој на „стероиден“ дијабетес мелитус.
Ефектот на GCS врз метаболизмот на протеините се манифестира со зголемено разградување на протеините во повеќето органи и ткива и, пред сè, во мускулното ткиво. Последица на ова е зголемување на содржината на слободни амино киселини и производи за метаболизмот на азот во крвната плазма. Последователно, производите на метаболизмот на протеини и азот се користат во процесите на глуконеогенезата.
Распаѓањето на протеините на мускулното ткиво предизвикува губење на тежината, мускулна атрофија, мускулна слабост, нарушен раст на 'рскавицата и коскеното ткиво. Потиснувањето на синтезата на протеините во коскената матрица на пршлените доведува до доцнење во формирањето на скелетот кај децата. Дистрофичните процеси што се случуваат во други ткива се придружени со развој на „стероидни“ улкуси, миокардни дистрофии и атрофија на кожата (стрии).
Зголемување на процесите на протеински катаболизам се забележува при употреба на средни терапевтски дози на GCS. Употребата на мали дози на GCS, напротив, ја стимулира синтезата на албумин во црниот дроб од слободните амино киселини во крвната плазма. Ова е особено важно кај пациенти со нарушена протеинско-синтетичка функција на црниот дроб.
Ефектот на GCS врз метаболизмот на мастите се манифестира во форма на нивното липолитичко и во исто време липогенетско дејство. Липолитичкиот ефект е забележан во поткожното масно ткиво на рацете и нозете, липогенетскиот ефект се манифестира со доминантно таложење на маснотии во предниот абдоминален ѕид, меѓускапуларната област, на лицето и вратот. Овој процес е најизразен со долготрајна употреба на кортикостероиди и доведува до промени во изгледпациенти и е опишан во литературата како Кушингоид (лице во облик на месечина, дебелина од типот на хипофизата, нарушена толеранција на гликоза итн.). Ефектот на GCS се манифестира со зголемување на содржината на холестерол и липопротеини во крвниот серум. GCS го забрзуваат процесот на претворање на јаглехидратите во масти, што исто така придонесува за развој на дебелина.
Ефектот на GCS врз метаболизмот на вода-минерал е поврзан, од една страна, со потиснување на секрецијата на антидиуретичен хормон, што е придружено со зголемување на стапката на гломеруларна филтрација, ослободување на натриум и вода од телото. Во исто време, кај пациенти со тешка срцева слабост, GCS може да ја стимулира синтезата на алдостерон, што доведува до задржување на натриум и течности и зголемување на синдромот на едем. Разградувањето на протеините во ткивата е придружено со зголемување на калиумот и калциумот во крвната плазма. Постепеното развивање на хипокалигистија придонесува за интензивирање на дегенеративните процеси во ткивата и, пред сè, во срцевиот мускул, што може да предизвика срцеви аритмии, кардијалгија и да доведе до зголемена сериозност на срцева слабост. GCS ја инхибираат апсорпцијата на калциум во цревата и ја зголемуваат неговата екскреција во урината. Како резултат на тоа, се зголемува ослободувањето на калциум од коскеното ткиво, што придонесува за формирање на „стероидна“ остеопороза. Хиперкалциурија и, во исто време, зголемување на содржината на уреа и урична киселина во урината доведува до развој на дијатеза на урична киселина и егзацербација на гихт кај голем број пациенти кои земаат кортикостероиди долго време. Недостатокот на калциум во коските може да придонесе за патолошки фрактурикоски кај деца и постари лица.
Ефектот на GCS врз ткивните метаболички процеси е претставен во Табела #3.

ВЛИЈАНИЕ НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ ВРЗ ПРОЦЕСИТЕ НА МЕТАБОЛИЗМОТ НА ТКИВНИ

Треба да се каже за влијанието на GCS врз функциите на другите органи и системи кои не се одговорни за формирање на главниот фармаколошки одговор.

• Администрацијата на GCS доведува до зголемено производство на хлороводородна киселинаи пепсин во желудникот.
• Ефектот на GCS врз ендокрините органи се манифестира во инхибиција на секрецијата на ACTH и гонадотропин во предниот лобус на хипофизата, намалување на функцијата на гонадите со развој на секундарна аменореа и неплодност и сузбивање на лачење на тироидни хормони.
• GCS во централниот нервен систем може да ја зголеми ексцитабилноста на кортикалните структури на мозокот и да го намали прагот на напади. Имаат еуфорично дејство кај голем број пациенти, а под одредени услови предизвикуваат развој на депресија.
• GCS имаат ефект врз периферната крв (Табела бр. 4).

ВЛИЈАНИЕ НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ ВРЗ ПЕРИФЕРНАТА КРВ

ФАРМАКОКИНЕТИКА НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ

Кога се зема орално, GCS се апсорбира првенствено во тенкото црево. Апсорпцијата се јавува во проксималните (75%) и дисталните (25%) делови на тенкото црево.
Надбубрежниот кортекс на здрав возрасен човек, под влијание на кортикотропин, произведува 15-60 mg кортизол и 1-4 mg кортикостерон дневно. Повеќе од 95% од плазматскиот кортизол формира комплекси со плазма протеините, главно со алфа глобулин кој се врзува за кортикостероиди (транскортин). Афинитетот на хормонот за транскортин е многу висок, меѓутоа, врзувачкиот капацитет на транскортинот е низок и кога концентрацијата на кортизол во плазмата се зголемува над 20 mcg/100 ml, тој целосно се исцрпува. Во овој случај, трансферот на лекот се врши со плазма албумини (од 40 до 90% од GCS во крвната плазма се во состојба поврзана со албумини). Во исто време, само неврзаната (слободна) фракција на GCS е физиолошки активна, што ја врши својата фармаколошки ефектна целните клетки. Несакани ефектикај пациенти кои примаат кортикостероиди, се одредуваат со количината на слободната фракција на GCS. Сепак, не постои корелација помеѓу полуживотот и времетраењето на физиолошкото дејство на одреден GCS лек.
GCS се класифицирани во лекови со кратко, средно и долго дејство во зависност од времетраењето на супресија на ACTH по единечна доза. Во исто време, полуживотот на GCS е многу пократок: од 30 минути за кортизон и 60 минути за преднизолон до 300 минути за дексаметазон.
Интересно, максималната фармаколошка активност на GCS се јавува во време кога нивните врвни концентрации во крвта се веќе зад нив. Така, според фармакокинетските студии, максималната концентрација на преднизолон во плазмата се постигнува по 1-3 часа, полуживотот е 2-3,5 часа, а максималниот биолошки ефект се развива за приближно 6 часа. Ова сугерира дека ефектите на GCS во поголема мера зависат од нивната индукција на ензимска активност внатре во клетката отколку од нивното директно дејство. Периодот на антиинфламаторна активност на GCS е приближно еднаков на времетраењето на нивното потиснување на хипоталамо-хипофизата-надбубрежната оска - HPA (од 4 до 8 дена).
Нормално, нивото на кортизол почнува да се зголемува во 2 часот по полноќ со максимум во 8 часот наутро и се враќа на базално ниводо 12 часот. Симптомите на РА (вкочанетост, воспалителна активност) обично се намалуваат неколку часа по будењето на врвот на синтезата на кортизол. До неодамна, се веруваше дека земањето GCS наутро ја инхибира синтезата на ACTH и кортизол во помала мера отколку ноќе и навечер. Неодамна, се појавија докази дека деноноќното зголемување на нивоата на IL-6, исто така, може да биде поврзано со зголемување на активноста на РА наутро. Дневните флуктуации на IL-6 се забележани нормално и кај пациенти со РА. Нормално, максималната концентрација на IL-6 се јавува малку порано од ACTH и кортизолот помеѓу 1 и 4 часот наутро. Сепак, кај РА, врвот на IL-6 е одложен и се јавува помеѓу 2 и 7 часот наутро, а концентрацијата на IL-6 е значително повисока од нормалната. Затоа, администрацијата на GCS (5-7,5 mg) во текот на ноќта (околу 2 часот по полноќ) е попожелна од гледна точка на потиснување на секрецијата на IL-6 и е поврзана со значително поизразено намалување на времетраењето наутро. вкочанетост, болки во зглобовите, Лансбери индекс, Ричи индекс.
Кај нетретирани пациенти со активна формаКај РА, исто така, постои слабеење на базалната и кортикотропинската стимулирана синтеза на кортизол. Покрај тоа, приближно 10% од пациентите со РА покажуваат знаци на адренална инсуфициенција. Очигледно, кај овие пациенти можеме да очекуваме повеќе висока ефикасностпониски дози на GCS отколку кај пациенти без дефект на оската на HPA.
Разни активности GCS исто така се одредува со различни степени на врзување за плазма протеините. Така, најголемиот дел од природниот кортизол е врзан, додека само 3% од метилпреднизолон и помалку од 0,1% од дексаметазон се врзани за кортикостероидниот врзувачки глобулин.
Микрозомалните ензими на црниот дроб го метаболизираат GCS до неактивни соединенија, кои потоа се излачуваат преку бубрезите. Метаболитите се излачуваат во урината во форма на глукурониди, сулфати и неконјугирани соединенија. Реакциите на конјугација се јавуваат првенствено во црниот дроб и, во помала мера, во бубрезите. Метаболизмот во црниот дроб се зголемува со хипертироидизам и е индуциран од фенобарбитал и ефедрин.Хипотироидизам, цироза и истовремен третман со еритромицин доведуваат до намалување на хепаталниот клиренс на GCS. Кај пациенти со инсуфициенција на хепаталните клетки и ниско нивосерумскиот албумин во плазмата, концентрацијата на слободната фракција на преднизолон се зголемува, што придонесува за побрз развој на несакани ефекти. За време на бременоста, напротив, процентот на неговата слободна фракција се намалува.

КЛАСИФИКАЦИЈА НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ

Во зависност од времетраењето на инхибицијата на ACTH по единечна доза, GCS се делат на: а) GCS со кратко дејство - ја инхибираат активноста на ACTH до 24-36 часа, б) GCS со средно времетраење - до 48 часа и в) долго -дејствувачки GCS - над 48 часа.
I. ПРИРОДНИ– Кортизол, кортизон (хидрокортизон), кортизон ацетат – ја инхибираат активноста на ACTH до 24-36 часа.
II. ПОЛУСИНТЕТИЧКИ

1. Лекови со кратко дејство - Преднизолон, Преднизон, Метилпреднизолон (Урбазон, Метипред) - ја инхибираат активноста на АГТГ до 24-36 часа.
2. Лекови со средно дејство - Триамцинолон (Полкортолон) - го инхибираат ACTH до 48 часа.
3. Лекови со долго дејство - Бетаметазон, дексаметазон - го инхибираат ACTH повеќе од 48 часа.

ПРИМЕНА НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ

Класичната област на терапевтска употреба на GCS е такви општи патолошки процеси како воспаление, алергии, склероза и дегенерација на деривати на сврзното ткиво.
GCS се користат како антиинфламаторни, антиалергични и имуносупресивни агенси, како и заместителна терапија за адренална инсуфициенција.
Се разликуваат следниве опции за GC терапија:

1. Систем:
   • просечни терапевтски дози
   • наизменична терапија
   • пулсна терапија
   • „мини-пулсна“ терапија
   • комбинирано (првенствено со цитотоксици)
2. Локално (интра-артикуларна, инхалација, ректална администрација, итн.);
3. Локално (масти, капки, аеросол).

Системската терапија со GCS е еден од најефикасните методи за лекување на голем број болести. Употребата на стероиди може значително да ја подобри прогнозата и да го зголеми животниот век на пациентите.
Во третманот на GCS, конвенционално се разликуваат следните фази:

• Индукција: користете кортикостероиди со кратко дејство (преднизолон или метилпреднизолон) во доза приближно што одговара на 1 mg/kg телесна тежина на ден во интервали од 8 часа.
• Консолидација: вклучува транзиција кон единечна дозацелата доза на GCS наутро.
• Намалување: стапката на опаѓање на GCS зависи од дозата. Можно е да се префрли на алтернативна терапија.
• Третман на одржување: употреба на минимална ефективна доза на лекови.
• Превенција на компликации од терапијата со GCS: започнува со фазата на индукција.

При спроведување на системска терапија со GCS, неопходно е да се земат предвид неколку општи принципи на фармакотерапија, чие почитување може да ја зголеми ефикасноста и безбедноста на третманот, како и да ја намали зачестеноста на несаканите несакани ефекти.
Терапијата со ГК треба да се започне само ако има строги индикации и што е можно порано, без претходно да се обиде да користи „помеки“ методи на лекување. При што хормонска терапијатреба да се користи заедно со конвенционалната терапија, а не да се препишува наместо неа. Рационална терапијавклучува употреба на кортикостероиди со кратко дејство во оптимална доза и, ако е можно, во периодот неопходен за контрола на активноста на процесот.
GCS треба да се препишува само под медицински надзор на нивната употреба со цел рано откривањенесакани ефекти и нивна корекција. При препишување на хормонска терапија, не само лекарот, туку и пациентот треба детално да се информираат за можностите и компликациите на овој метод на лекување.

• Преднизолонот се смета за стандард меѓу GCS и ефикасноста на другите лекови од оваа група се оценува во однос на него. Просечните терапевтски дози на GCS по преднизолон се 0,5-1 mg на kg телесна тежина.
• При препишување на GCS, треба да се почитува принципот на еквивалентни дози за да се добие истиот антиинфламаторно дејство. Еквивалентни дози: преднизолон – 5 mg: триамцинолон – 4 mg: метилпреднизолон – 4 mg: дексаметазон – 0,5 mg: бетаметазон – 0,75 mg: хидрокортизон – 25 mg. Во овој случај, пресметката секогаш оди на преднизолон. При префрлање на пациентите од парентерална администрација на GCS на орална администрација, неопходно е да се намали дневната доза за 5-6 пати.
• Во случаите кога се очекува долготрајна употреба на GCS, пациентите треба да се префрлат што е можно побрзо на единечна доза од целата доза наутро, а потоа на наизменичен режим на терапија со GCS. На почетокот на третманот, дневната доза на лекот обично се дели на 3 дози (фаза на индукција), потоа се префрла на единечна доза на лекот наутро (фаза на консолидација).
• Изборот на почетната доза на GCS, определувањето на времетраењето на терапијата и стапката на намалување на дозата треба да се врши не емпириски, туку земајќи ги предвид стандардизираните клинички и лабораториски индикатори за активноста на процесот и природата на болеста. Кога препишувате терапија со GCS, треба да обрнете внимание на следново:
  • неопходно дневна дозатреба да се избере поединечно, почнувајќи од минималните просечни терапевтски дози кои обично се препорачуваат за оваа болест;
  • за хронични заболувања, GCS не треба да се препишува во големи дози и долг тек, а кога ќе се појави ремисија, употребата на GCS треба да се прекине;
  • во случај на опасни по живот состојби, веднаш треба да се препишат големи дози на кортикостероиди.
• При хормонска терапија во периферната крв се забележува намалување на бројот на еозинофили, лимфоцити, еритроцити, намалување на нивото на хемоглобинот, додека содржината на леукоцитите се зголемува поради неутрофилите (до 12.000). Таквиот хемограм може погрешно да се толкува како продолжување на егзацербација на процесот. Во исто време, овие промени треба да се сметаат за поволни и да укажуваат на доволна доза на GCS.
• Стапка на намалување на дозата на GCS. По постигнување на клинички ефект, дозата на GCS треба да се намали на доза на одржување. За да го направите ова, почетната доза на GCS постепено се намалува на минималното ниво на кое се одржува добиениот позитивен ефект. Ако дневната доза на текот на лекувањето е во опсег од 15-40 mg/ден во однос на преднизолон, тогаш повлекувањето треба да се спроведува со брзина од 2,5-5 mg на секои 5-7 дена додека не се постигне физиолошката доза. . Кога GCS се препишува во дози од 40 mg или повеќе, намалувањето на дозата може да се случи побрзо (5 mg, па дури и во некои случаи 10 mg неделно) до ниво од 40 mg, а потоа како што е наведено погоре. Во овие случаи, стапката на намалување на дозата на GCS се одредува според времетраењето на нивната употреба. Колку е пократко времетраењето на текот на лекувањето, толку побрзо е можно повлекување на GCS. Сепак, колку е помала дозата на GCS, толку подолги треба да бидат периодите помеѓу последователните намалувања на дозата на лекот. Оваа тактика ви овозможува да создадете услови за закрепнување функционалностхипоталамо-хипофиза-надбубрежниот систем веќе за време на повлекување на лекот.
• Во случај на релапс на болеста, се продолжува со хормонска терапија. Дозата на GCS се зголемува до онаа во која пациентот доживеал стабилизација на процесот. Во иднина, повлекувањето треба да се врши повнимателно и постепено. Одредувањето на времетраењето на терапијата и стапката на намалување на дозата не треба да се врши емпириски, туку земајќи ги предвид стандардизираните клинички и лабораториски индикатори за активноста на процесот и природата на болеста. Постојат неколку лабораториски критериуми за одредување на ефективноста на терапијата со GCS: стабилизација на ESR за 7 дена; намалување на нивото на C-реактивен протеин, фибриноген итн.
• Откажување на глукокортикостероиди. Проблемите поврзани со повлекувањето на глукокортикостероидите се јавуваат по долг курс на терапија. Во овој случај, понагло повлекување на лекови се заканува на развој на два типа на компликации. Прво, ова се манифестации на адренална инсуфициенција поврзана со супресија на хипоталамо-хипофизата-надбубрежниот систем. Второ, ова е релапс на воспалителниот процес што лежи во основата на самата болест.
  • Потиснувањето на функцијата на надбубрежните жлезди зависи од дозата на земените хормони и, во уште поголема мера, од времетраењето на терапијата со глукокортикоиди, како и од својствата на употребениот лек и основната болест.
  • Доза на преднизолон во опсег од 10-15 mg дава целосна ефект на заменаи се смета за физиолошка. Во овој поглед, повлекувањето на лекот до физиолошка доза може да се изврши доста брзо. Понатамошното намалување на дозата на GCS треба да се случи со многу побавно темпо.
  • За време на третманот, мора да се запомни дека инхибицијата на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди опстојува кај пациенти кои примаат дури и мали дози на кортикостероиди (над 10 mg/ден за три или повеќе недели). долго време(до 1 година) по прекинот на лекот.
  • Брзо прекинување на лекот (во рок од 1-2 дена) се врши исклучително ретко само во случај на акутна стероидна психоза или во случај на генерализација на инфекција со херпес вирус.
  • Во случаи кога не е можно целосно да се избегне терапија со глукокортикостероиди, пациентите треба да се префрлат на дози на одржување на хормони, индивидуални за секој пациент и соодветни, по правило, на заменски дози од 5-15 mg преднизолон дневно. Хормоните треба да се земаат наутро (од 6 до 9 часот), земајќи го предвид природниот биоритам на нивното ослободување.
  • Постојат докази дека не постои значајна инхибиција на оската хипоталамо-хипофиза-надбубрежните жлезди доколку дозата на преднизолон не надминува 10 mg на ден. За време на третманот со GCS, појавата на несакани реакциизначително почеста кај пациенти кои примаат повеќе од 10 mg преднизолон дневно. Ризикот од несакани ефекти е помал кога вкупната доза на преднизолон е намалена и лекот се зема во одредено време. Во исто време, третманот со мали дози на GCS може да го намали потенцијалниот ризик од остеопороза поради инхибиција на синтезата на IL-6.
  • За да се намали дозата на GCS, се препорачува нивно комбинирање со НСАИЛ и основна терапија. Сепак, ова ја зголемува веројатноста за развој на улцеративни лезии на гастроинтестиналниот тракт. За да се стимулира производството на сопствените хормони, во некои случаи е можно да се препише ACTH (кортикотропин) против позадината на постепеното повлекување на GCS.
  • Кога се користи GCS како заместителна терапија за примарна адренална инсуфициенција (Адисонова болест), индицирана е истовремена администрација на глукокортикостероид и минералокортикостероид. Кортизон ацетат или хидрокортизон во комбинација со деоксикортикостерон ацетат или флудрокортизон се препорачуваат како кортикостероиди.

Во случај на секундарна адренална инсуфициенција, поради зачуваната основна секреција на алдостерон, во повеќето случаи е можно да се користи еден GCS. Со адреногенитален синдром, пациентите треба да примаат дози на одржување на GCS во текот на нивниот живот. Пациентите зависни од хормони со развој на тешки интеркурентни заболувања или потреба од хируршки интервенции мора нужно да примаат заместителна терапија со GCS во дози 5-10 mg повисоки од оние што пациентите ги земаат постојано.

ГЛАВНИ ИНДИКАЦИИ ЗА ПРЕПИШУВАЊЕ НА ГЛУКОКОРТИКОСТЕРОИДИ

1. Ревматски заболувања:
   • ревматизам 2-3 степени. активност на процесот во присуство на ревматски кардитис, особено во комбинација со полиартритис и полисерозитис - просечни терапевтски дози на GCS;
   • системски лупус еритематозус за време на егзацербација (пулсна терапија), со хронични форми– просечни терапевтски дози на GCS или како терапија на одржување;
   • системски дерматомиозитис за време на егзацербација - пулсна терапија со GCS или како терапија на одржување;
   • периартеритис нодоза за време на егзацербација - пулсна терапија со GCS или како терапија на одржување;
   • ревматоиден артритис во комбинација со висцеритис (фебрилен синдром, кардитис, нефритис, серозитис); со брзо прогресивни артикуларни форми ревматичен артритиси висок титар на ревматоиден фактор - пулсна терапија, потоа, често, терапија на одржување; неефикасност на претходната терапија со НСАИЛ и основна терапија - просечни терапевтски дози на GCS, за моноартритис - интраартикуларна администрација на GCS;
   • јувенилен ревматоиден артритис.

Главните индикации за препишување на GCS за ревматски заболувања се прикажани во Табела бр.5.

1. Системски васкулитис - системска терапија со GCS.
2. Кардит (инфективно-алергиски миокардитис, Абрамов-Фидлер миокардитис, субакутен септичен ендокардитис– имунолошка фаза) – системска терапија со GCS.
3. Болести на мускулно-скелетниот систем:
   • посттрауматски остеоартритис – за краткорочна употреба кај акутен периодили за интраартикуларна администрација на GCS;
   • анкилозен спондилитис (анкилозен спондилитис);
   • субакутен гихтен артритис - за краткотрајна употреба во акутниот период или за интраартикуларна администрација на GCS;
   • акутен и субакутен бурзитис;
   • акутен неспецифичен теносиновитис;
   • псоријатичен артритис.
4. Бубрежни заболувања (хроничен нефритис со нефротски синдром - најиндикирана употреба на GCS за мембранозни и мембранозно-пролиферативни варијанти; за лупус нефритис) - системска терапија со GCS.
5. Болести гастроинтестиналниот тракт(неспецифичен улцеративен колитис, Кронова болест, SPRU) - системска терапија со GCS.
6. Заболувања на црниот дроб (автоимун хепатитис) - системска терапија со GCS.
7. Болести на бронхопулмоналниот систем ( опструктивен бронхитис, алергиска бронхијална астма, саркоидоза - системска терапија и инхалирани кортикостероиди).
8. Хематолошки заболувања: стекнати (автоимуни) хемолитична анемија, тромбоцитопенична пурпура - системска терапија со GCS.
9. Алергиски состојби. Контрола на алергиски состојби кога конвенционалните лекови се неефикасни: сезонски или хроничен алергиски ринитис, назални полипи, бронхијална астма (вклучувајќи астматична состојба), контактен дерматитис, атопичен дерматитис (невродерматитис), преосетливостДо лековии серумска болест ( анафилактичен шок, едем на Quincke, Lyell-ов синдром, Steven-Johnson синдром, агранулоцитоза на лекови или храна, тромбоцитопенија, џиновска уртикарија).
10. Болести на очите: тешки акутни и хронични алергиски реакцииИ воспалителни процесиво очите и соседните структури како што се алергиски конјунктивитис, кератитис, алергиски маргинален улкус на рожницата, корнеален херпес, иритис и иридоциклитис, хориоретинитис, воспаление на предниот сегмент, дифузен заден увеитис и хороидитис, ретробулбарен невритис, симпатична офталмија.
11. Кожни болести: егзема ( хроничен дерматитис), при третман на келоиди и локализирано хипертрофично инфилтрирачко воспаление (инјектирање на GCS во погодената област), црвено лишаи планус, псоријаза, прстенест гранулом, хроничен лишај симплекс (невродерматитис), дискоиден лупус еритематозус, некробиоза липоидика кај дијабетичари, алопеција ареата, псоријаза, еритема нодозуми други - локална терапија со GCS.
12. Туморски заболувања: палијативен третман на леукемија и лимфом кај возрасни, акутна детска леукемија.
13. Ендокрини нарушувања: примарна или секундарна адренална инсуфициенција, акутна инсуфициенцијанадбубрежни жлезди, билатерална адренектомија, вродена адренална хиперплазија, акутен тироидитис и тиротоксична криза, хиперкалцемија поврзана со рак.
14. Шок состојби: хемодинамски, трауматски, ендотоксични, кардиогени (инфаркт).
15. Церебрален едем (зголемен интракранијален притисок) – ГКС се потребни како помошда се намали интензитетот или да се спречи церебрален едем поврзан со хируршка или друга траума на мозокот, мозочни удари, примарни или метастатски малигни туморимозокот Употребата на глукокортикостероиди не треба да се смета како замена за неврохируршки третман.
16. Превенција на отфрлање на бубрежниот алографт. Лекот се користи во комбинација со најчесто користени имуносупресиви.