Причини. Абнормални емоционални реакции

(трисомија 18, или трисомија на 19-от хромозом) е ретка генетска болест во која или дел од 18-от човечки хромозом е удвоен или целиот пар на хромозоми е удвоен. Луѓето со таков дефект обично имаат мала родилна тежина, ниска интелигенција, како и повеќекратни малформации, меѓу кои се изразени микроцефалија, неправилно поставени ушите, испакнат тил и карактеристични уникатни црти на лицето. Во 60 случаи од 100, ембриони со овој генетски дефект умираат.

Едвардсовиот синдром е почест кај жените отколку кај мажите - речиси 80% од пациентите се жени. Дете со Едвардс синдром може да се појави кај жени над 30 години (иако постојат исклучоци кои се многу поретки). Само 12% од сите деца родени со овој дефект живеат до возраст на која веќе е можно да се проценат менталните способности на детето. Сите преживеани бебиња, по правило, веќе имаат сериозни дефекти при раѓањето, па затоа живеат многу кратко.

Причини за развој на Едвардс синдром

Причините за синдромот Едвардс не се целосно разбрани. Овој синдром е поврзан со голем број на нарушувања и дефекти поврзани со мозокот, срцето, краниофацијалната структура, желудникот и бубрезите.

Во човечкото тело, секоја клетка има 23 пара наследени од родителите. И во секоја полова клетка - ист број на сетови: кај мажите тоа е XY сперма, кај жените тоа е XX јајце клетки. Кога оплодената јајце клетка се дели, под влијание на одредени фактори, се јавува мутација, како резултат на што во 18-от пар хромозоми се појавува уште еден пар - дополнителен. Таа е причина за појавата и развојот на синдромот Едвардс.

Наместо две копии, децата со овој синдром имаат три копии од нивните хромозоми. Оваа мутација се нарекува трисомија. Името го содржи и бројот на парот хромозоми во кој настанала мутацијата - трисомија 18. Оваа варијанта е целосна трисомија, која е многу тешка и ги има сите знаци на болеста.

Морам да кажам дека има уште два типа на мутации. Од сите деца со Едвардс синдром, 2% од децата имаат транслокација во 18-тиот пар. Ова значи дека само дел од дополнителниот хромозом се појавил во 18-тиот пар на хромозоми. 3% од децата имаат мозаична трисомија - кога дополнителен хромозом не е присутен во сите клетки на телото.

Статијата е базирана на трудот на проф. Буе.

Запирањето на развојот на ембрионот дополнително доведува до исфрлање на феталното јајце, кое се манифестира во форма на спонтан спонтан абортус. Меѓутоа, во многу случаи, застојот во развојот се јавува во многу рана фаза, а самиот факт на зачнување останува непознат за жената. Во голем процент од случаите, ваквите спонтани абортуси се поврзани со хромозомски абнормалности кај фетусот.

Спонтани спонтани абортуси

Спонтаните спонтани абортуси, дефинирани како „спонтано прекинување на бременоста помеѓу терминот на зачнувањето и одржливоста на фетусот“, во многу случаи е тешко да се дијагностицираат: голем бројспонтани абортуси се случуваат многу рано: нема одложување на менструацијата или ова доцнење е толку мало што самата жена не е свесна за бременоста.

Клинички податоци

Исфрлањето на јајце клетката може да се случи ненадејно или може да му претходат клинички симптоми. Најчесто ризик од спонтан абортуссе манифестира со крвав исцедок и болка во долниот дел на стомакот, претворајќи се во контракции. Потоа следи исфрлање на феталното јајце и исчезнување на знаците на бременост.

Клиничкиот преглед може да открие несовпаѓање помеѓу проценетата гестациска возраст и големината на матката. Нивото на хормони во крвта и урината може драстично да се намали, што укажува на недостаток на одржлив фетус. Ултрасонографијави овозможува да ја разјасните дијагнозата, откривајќи или отсуство на ембрион („празна фетална јајце клетка“), или доцнење во развојот и недостаток на отчукување на срцето

Клиничките манифестации на спонтан спонтан абортус значително се разликуваат. Во некои случаи, спонтан абортус останува незабележан, во други е придружен со крварење и може да бара киретажа на матката празнина. Хронологијата на симптомите може индиректно да укаже на причината за спонтан абортус: дамки од раната бременост, растот на матката запира, исчезнување на знаците на бременост, „тивок“ период од 4-5 недели, а потоа исфрлањето на феталното јајце најчесто укажуваат хромозомски абнормалности на ембрионот и кореспонденцијата на терминот на развој на ембрионот со терминот на спонтан абортус зборува во прилог на мајчините причини за спонтан абортус.

Анатомски податоци

Анализата на материјалот од спонтани спонтани абортуси, чие собирање започна на почетокот на дваесеттиот век во институцијата Карнеги, откри огромен процент на развојни аномалии кај раните абортуси.

Во 1943 година, Хертиг и Шелдон објавија постмортална студија за 1.000 рани спонтани абортуси. Тие ги отфрлија мајчините причини за спонтан абортус во 617 случаи. Тековните податоци покажуваат дека мацерираните ембриони во навидум нормалните мембрани, исто така, може да се поврзат со хромозомски абнормалности, што вкупно претставува околу 3/4 од сите случаи во оваа студија.

Понатамошните студии на Микамо и Милер и Полска овозможија да се разјасни врската помеѓу терминот на спонтан абортус и зачестеноста на развојните нарушувања на ембрионот. Се покажа дека колку е пократок периодот на спонтан абортус, толку е поголема зачестеноста на аномалиите. Кај материјалите за спонтани абортуси кои настанале пред 5-та недела по зачнувањето, макроскопски морфолошки абнормалности на феталното јајце се јавуваат во 90% од случаите, со период на спонтан абортус од 5 до 7 недели по зачнувањето - кај 60%, со период од повеќе од 7 недели по зачнувањето - помалку од 15-20%.

Важноста на запирање на развојот на ембрионот при раните спонтани спонтани абортуси беше покажана првенствено од фундаменталното истражување на Артур Хертиг, кој во 1959 година ги објави резултатите од студијата на човечки фетуси до 17 дена по зачнувањето. Тоа беше плод на неговата 25-годишна работа.

Кај 210 жени под 40-годишна возраст кои биле подложени на хистеректомија (отстранување на матката), датумот на операцијата бил спореден со датумот на овулација (можно зачнување). По операцијата, матката била подложена на најтемелен хистолошки преглед со цел да се идентификува можна краткотрајна бременост. Од 210 жени, само 107 беа задржани во студијата поради откривање на знаци на овулација и отсуство на груби прекршувања на цевките и јајниците, што го спречува почетокот на бременоста. Пронајдени се 34 гестациски кеси, од кои 21 гестациски кеси биле надворешно нормални, а 13 (38%) имале јасни знацианомалии кои, според Хертиг, нужно би доведоа до спонтан абортус или во фазата на имплантација или кратко време по имплантацијата. Бидејќи во тоа време не беше можно да се спроведе генетска студија на фетални јајца, причините за развојните нарушувања на ембрионите останаа непознати.

При испитување на жени со потврдена плодност (сите пациенти имаа неколку деца), беше откриено дека една од трите фетални јајца има аномалии и претрпе спонтан абортус пред да се појават знаците на бременост.

Епидемиолошки и демографски податоци

Нејасните клинички симптоми на раните спонтани спонтани абортуси доведуваат до фактот дека прилично голем процент од спонтани абортуси на краток рок остануваат незабележани од жените.

Во случај на клинички потврдена бременост, околу 15% од сите бремености завршуваат со спонтан абортус. Повеќето спонтани спонтани абортуси (околу 80%) се случуваат во првиот триместар од бременоста. Меѓутоа, ако се земе предвид фактот дека спонтани абортуси често се случуваат 4-6 недели по прекинот на бременоста, можеме да кажеме дека повеќе од 90% од сите спонтани спонтани абортуси се поврзани со првиот триместар.

Специјални демографски студии овозможија да се разјасни фреквенцијата на интраутерина смртност. Значи, Френч и Бирман во 1953-1956 година. ги регистрирал сите бремености кај жените Канаи и покажал дека од 1000 бремености дијагностицирани по 5 недели, 237 не резултирале со одржливо бебе.

Анализата на резултатите од неколку студии му овозможи на Леридон да состави табела за интраутерина смртност, која вклучува неуспеси во оплодувањето (сексуален однос во оптимално време - во рок од еден ден по овулацијата).

Сите овие податоци укажуваат на огромна фреквенција на спонтани спонтани абортуси и важната улога на развојните нарушувања на феталното јајце во оваа патологија.

Овие податоци ја одразуваат вкупната фреквенција на развојни нарушувања, без да се разликуваат специфични егзогени и ендогени фактори (имунолошки, инфективни, физички, хемиски, итн.).

Важно е да се напомене дека, без оглед на причината за штетното дејство, проучувањето на материјалот за спонтан абортус открива многу висока фреквенција на генетски нарушувања (хромозомски аберации (денес најдобро проучувани) и генски мутации) и развојни аномалии, како што е невралната туба дефекти.

Хромозомски абнормалности одговорни за запирање на развојот на бременоста

Цитогенетските студии на материјалот од спонтани абортуси овозможија да се разјаснат природата и зачестеноста на одредени хромозомски абнормалности.

Заедничка фреквенција

При оценувањето на резултатите од големите серии на анализи, треба да се има предвид следново. На резултатите од студиите од овој вид може значително да влијаат следните фактори: методот на собирање материјал, релативната фреквенција на поранешните и подоцнежните спонтани абортуси, процентот на материјал за индуциран абортус во студијата, кој често не е подложен на точна проценка. , успехот на одгледувањето клеточни културиабортус и хромозомска анализа на материјалот, суптилни методипреработка на мацериран материјал.

Целокупната проценка на зачестеноста на хромозомските аберации при спонтан абортус е околу 60%, а во првиот триместар од бременоста - од 80 до 90%. Како што ќе биде прикажано подолу, анализата заснована на фазите на развој на ембрионот овозможува да се извлечат многу попрецизни заклучоци.

Релативна фреквенција

Речиси сите големи студии за хромозомски аберации во материјалот на спонтани абортуси дадоа неверојатно слични резултати во однос на природата на прекршувањата. Квантитативни аномалиисочинуваат 95% од сите аберации и се дистрибуирани на следниов начин:

Квантитативни хромозомски абнормалности

Различни видови на квантитативни хромозомски аберации може да резултираат од:

• неуспех на мејотичната поделба: станува збор за случаи на „недисјункција“ (неразделување) на спарени хромозоми, што доведува до појава или на трисомија или моносомија. Не-разделувањето може да се случи и за време на првата и втората мејотска поделба, и може да ги вклучи и јајце клетките и спермата.
• неуспеси кои се јавуваат за време на оплодувањето:: случаи на оплодување на јајце клетка од две сперматозоиди (диспермија), што резултира со триплоиден ембрион.
• неуспеси кои се јавуваат при првите митотични делби: целосна тетраплоидија се јавува кога првата поделба резултирала со удвојување на хромозомите, но без одвојување на цитоплазмата. Мозаиците се појавуваат во случај на такви неуспеси во фазата на последователни поделби.

моносомија

Моносомија X (45,X) е една од најчестите аномалии во материјалот на спонтани спонтани абортуси. При раѓање одговара на Шерешевски-Тарнеров синдром, а при раѓање е поретко од другите квантитативни аномалии на половите хромозоми. Оваа впечатлива разлика помеѓу релативно високата инциденца на дополнителни Х хромозоми кај новороденчињата и релативно реткото откривање на моносомски Х кај новороденчињата укажува на високата стапка на смртност на моносомниот Х кај фетусот. Покрај тоа, многу високата фреквенција на мозаици кај пациенти со Шерешевски-Тарнеров синдром привлекува внимание. Во материјалот на спонтани абортуси, напротив, мозаиците со моносомија X се исклучително ретки. Истражувачките податоци покажаа дека само помалку од 1% од сите X моносомии достигнуваат рок. Моносомија на автозоми во материјалот на спонтани абортуси се доста ретки. Ова во голема мера е во контраст со високата фреквенција на соодветните трисомии.

Трисомија

Во материјалот на спонтани абортуси, трисомијата претставува повеќе од половина од сите квантитативни хромозомски аберации. Забележително е дека во случаите на моносомија, хромозомот што недостасува најчесто е Х-хромозомот, а во случај на вишок хромозоми, дополнителниот хромозом најчесто е автосом.

Точната идентификација на дополнителниот хромозом беше овозможена со методот на G-banding. Студиите покажаа дека сите автосоми можат да учествуваат во недисјункција (види табела). Вреди да се одбележи дека трите хромозоми кои најчесто се наоѓаат во неонаталните трисомии (15-ти, 18-ти и 21-ви) најчесто се наоѓаат во смртоносните трисомии кај ембриони. Варијациите во релативната фреквенција на различни трисомии кај ембрионите во голема мера го одразуваат времето во кое настанува смртта на ембрионите, бидејќи колку повеќе е смртоносна комбинацијата на хромозоми, колку порано развојот запира, толку поретко таквата аберација ќе биде откриена во материјали за спонтани абортуси (колку е пократок развојот на периодот на запирање, толку е потешко да се открие таков ембрион).

триплоидија

Исклучително ретка кај мртвородени деца, триплоидијата е петта најчеста хромозомска абнормалност при спонтан абортус. Во зависност од односот на половите хромозоми, може да има 3 варијанти на триплоидија: 69XYY (најретката), 69, XXX и 69, XXY (најчеста). Анализата на половиот хроматин покажува дека во конфигурацијата 69, XXX, најчесто се открива само една грутка на хроматин, а во конфигурацијата 69, XXY, половиот хроматин најчесто не се открива.

Сликата подолу илустрира различни механизмишто доведува до развој на триплоидија (дијандрија, дигинија, диспермија). Користејќи специјални методи (хромозомски маркери, антигени за ткивна компатибилност), беше можно да се утврди релативната улога на секој од овие механизми во развојот на триплоидија во ембрионот. Се покажа дека од 50 случаи на опсервации, триплоидијата е резултат на дигинија во 11 случаи (22%), деандрија или диспермија во 20 случаи (40%), диспермија во 18 случаи (36%).

тетраплоидија

Тетраплоидија се јавува во околу 5% од случаите на квантитативни хромозомски аберации. Најчеста тетраплоидија 92, XXXX. Таквите клетки секогаш содржат 2 купчиња полов хроматин. Клетките со тетраплоидија 92, XXYY никогаш не покажуваат половиот хроматин, но имаат 2 флуоресцентни Y хромозоми.

двојни аберации

Високата фреквенција на хромозомски абнормалности во материјалот на спонтани абортуси ја објаснува високата фреквенција на комбинирани аномалии во истиот ембрион. Спротивно на тоа, кај новороденчињата, комбинираните аномалии се исклучително ретки. Обично во такви случаи има комбинации на аномалии на половиот хромозом и аномалии на автозомот.

Поради поголемата фреквенција на автосомни трисомии во материјалот на спонтани абортуси, со комбинирани хромозомски абнормалности кај абортуси, најчести се двојните автосомни трисомии. Тешко е да се каже дали таквите трисомии се должат на двојно недисјункција во иста гамета или на средба на две абнормални гамети.

Фреквенцијата на комбинации на различни трисомии во истиот зигот е случајна, што сугерира дека појавата на двојни трисомии е независна една од друга.

Комбинацијата на два механизми кои водат до појава на двојни аномалии може да ја објасни појавата на други кариотипни аномалии кои се јавуваат при спонтани абортуси. „Недисјункција“ во формирањето на една од гаметите во комбинација со механизмите на формирање на полиплоидија ја објаснува појавата на зиготи со 68 или 70 хромозоми. Неуспехот на првата митотична поделба во таков трисомија зигот може да резултира со кариотипови како што се 94,XXXX,16+,16+.

Структурни хромозомски абнормалности

Според класичните студии, зачестеноста на структурните хромозомски аберации во материјалот на спонтани абортуси е 4-5%. Сепак, многу студии беа направени пред широката употреба на методот на G-banding. Современите истражувања укажуваат на поголема фреквенција на структурни хромозомски абнормалности кај абортуси. Се среќаваат различни видови структурни аномалии. Во околу половина од случаите, овие аномалии се наследени од родителите, во околу половина од случаите се јавуваат де ново.

Влијанието на хромозомските абнормалности врз развојот на зиготот

Хромозомските абнормалности на зиготот обично се појавуваат веќе во првите недели од развојот. Откривањето на специфичните манифестации на секоја аномалија е поврзано со голем број тешкотии.

Во многу случаи, исклучително е тешко да се одреди гестациската возраст кога се анализира материјалот на спонтани абортуси. Обично, 14-тиот ден од циклусот се смета за термин на зачнување, но жените со спонтан абортус често имаат доцнење на циклусот. Покрај тоа, многу е тешко да се утврди датумот на „смрт“ на феталното јајце, бидејќи може да помине многу време од моментот на смртта до спонтан абортус. Во случаи на триплоидија, овој период може да биде 10-15 недели. Употребата на хормонални лекови може дополнително да го продолжи овој пат.

Со оглед на овие резерви, можеме да кажеме дека колку е пократка гестациската возраст во моментот на смртта на феталното јајце, толку е поголема фреквенцијата на хромозомските аберации. Според студиите на Creasy и Loritsen, со спонтани абортуси пред 15-та недела од бременоста, фреквенцијата на хромозомски аберации е околу 50%, со период од 18-21 недела - околу 15%, со период од повеќе од 21 недела - околу 5 -8%, што приближно одговара на фреквенцијата на хромозомски аберации во студиите за перинатална смртност.

Фенотипски манифестации на некои смртоносни хромозомски аберации

Моносомија Xобично престанува да се развива до 6 недели по зачнувањето. Во две третини од случаите, феталниот мочен меур со големина од 5-8 cm не содржи ембрион, но има формација слична на врвка со елементи на ембрионско ткиво, остатоци жолчка кесичка, плацентата содржи субамнионски тромби. Во една третина од случаите, плацентата ги има истите промени, но е пронајден морфолошки непроменет ембрион кој починал на возраст од 40-45 дена по зачнувањето.

Со тетраплоидијаразвојот запира 2-3 недели по зачнувањето; морфолошки, оваа аномалија се карактеризира со "празна фетална кеса".

Со трисомијасе забележуваат различни видови развојни аномалии, во зависност од тоа кој хромозом е излишен. Меѓутоа, во огромното мнозинство на случаи, развојот запира во многу рана фаза и не се пронајдени елементи на ембрионот. Ова е класичен случај на „празна гестациска кесичка“ (анембрионија).

Трисомија 16, многу честа аномалија, се карактеризира со присуство на мало фетално јајце со дијаметар од околу 2,5 cm, во хорионската празнина има мала амнионска везикула со дијаметар од околу 5 mm и ембрионски микроб 1-2 mm во големина. Најчесто, развојот запира во фазата на ембрионскиот диск.

Со некои трисомии, на пример, со трисомии 13 и 14, можен е развој на ембрионот до период од околу 6 недели. Ембрионите се карактеризираат со циклоцефалична форма на главата со дефекти во затворањето на максиларните ридови. Плацентите се хипопластични.

Ембрионите со трисомија 21 (Даунов синдром кај новороденчиња) не секогаш имаат развојни аномалии, а доколку имаат, тие се минорни, што не може да предизвика нивна смрт. Плацентите во такви случаи се сиромашни со клетки и се чини дека се запрени во развојот во рана фаза. Смртта на ембрионот во такви случаи се чини дека е последица на плацентарна инсуфициенција.

наноси.Компаративната анализа на цитогенетските и морфолошките податоци ни овозможува да разликуваме два вида бенки: класичен хидатиформен мол и ембрионски триплоиден мол.

Спонтаните абортуси кај триплоидија имаат јасна морфолошка слика. Ова се изразува во комбинација на целосна или (почесто) делумна везикуларна дегенерација на плацентата и амнионска везикула со фетус кој е многу мал во споредба со релативно големата амнионска везикула. Хистолошкиот преглед не покажува хипертрофија, туку хипотрофија на везикуларно изменетиот трофобласт, кој формира микроцисти како резултат на бројни интусусцепции.

Против, класично лизгање со меурчињане влијае ниту на амнионската кеса ниту на фетусот. Во везикулите се наоѓа прекумерно формирање на синцитиотрофобласт со изразена васкуларизација. Цитогенетски, повеќето класични хидатидиформни бенки имаат кариотип 46,XX. Спроведените студии ни овозможија да воспоставиме хромозомски нарушувања вклучени во формирањето на хидатиформен мол. Се покажа дека 2-те X хромозоми во класичниот хидатиформен мол се идентични и потекнуваат од таткото. Најверојатниот механизам за развој на хидатиформен мол е вистинската андрогенеза, која се јавува како резултат на оплодување на јајце клетката со диплоидна сперматозона, што произлегува од дефект на втората мејотична поделба и последователно целосно исклучување на хромозомскиот материјал на јајце клетката. Од гледна точка на патогенезата, ваквите хромозомски нарушувања се блиску до нарушувања во триплоидијата.

Проценка на зачестеноста на хромозомските нарушувања во моментот на зачнувањето

Може да се обидете да го пресметате бројот на зиготи со хромозомски абнормалности при зачнувањето, врз основа на зачестеноста на хромозомските абнормалности пронајдени во материјалот на спонтани абортуси. Сепак, пред сè, треба да се забележи дека впечатливата сличност на резултатите од студиите за материјал за спонтан абортус, спроведени во различни делови на светот, сугерира дека хромозомските нарушувања во моментот на зачнувањето се многу карактеристичен феномен во човечката репродукција. Дополнително, може да се каже дека најретките аномалии (на пример, трисомиите А, Б и Ф) се поврзани со застој во развојот во многу раните фази.

Анализата на релативната фреквенција на различни аномалии што се јавуваат кога хромозомите не се одвојуваат за време на мејозата ни овозможува да ги извлечеме следниве важни заклучоци:

1. Единствената моносомија пронајдена во материјалот на спонтани абортуси е моносомијата X (15% од сите аберации). Напротив, автосомните моносомии практично не се наоѓаат во материјалот на спонтани абортуси, иако теоретски би требало да ги има исто толку колку и автосомните трисомии.

2. Во групата на автосомни трисомии, фреквенцијата на трисомии на различни хромозоми значително варира. Студиите извршени со користење на методот на G-banding покажаа дека сите хромозоми можат да бидат вклучени во трисомија, но некои трисомии се многу почести, на пример, трисомија 16 се јавува во 15% од сите трисомии.

Од овие набљудувања, можеме да заклучиме дека, најверојатно, фреквенцијата на недисјункција на различни хромозоми е приближно иста, а различната фреквенција на аномалии во материјалот на спонтани абортуси се должи на фактот што индивидуалните хромозомски аберации доведуваат до застој во развојот во многу рани фази и затоа тешко се откриваат.

Овие размислувања ни овозможуваат приближно да ја пресметаме вистинската фреквенција хромозомски нарушувањаво моментот на зачнувањето. Пресметките на Буе го покажаа тоа секое второ зачнување дава зигот со хромозомски аберации.

Овие бројки ја одразуваат просечната фреквенција на хромозомски аберации при зачнувањето кај популацијата. Сепак, овие бројки може значително да се разликуваат помеѓу паровите. Некои парови имаат поголема веројатност да доживеат хромозомски аберации при зачнувањето отколку просечниот ризик кај популацијата. Кај таквите парови, спонтан абортус на краток рок се случува многу почесто отколку кај другите парови.

Овие пресметки се потврдени со други студии спроведени со други методи:

1. Класичните студии на Хертиг
2. Одредување на нивото на хорионски хормон (CH) во крвта на жените по 10 години по зачнувањето. Често овој тест е позитивен, иако менструацијата доаѓа на време или со мало задоцнување, а жената субјективно не го забележува почетокот на бременоста („биохемиска бременост“).
3. Анализата на хромозомите на материјалот добиен при вештачки абортуси покажа дека за време на абортуси во период од 6-9 недели (4-7 недели по зачнувањето), зачестеноста на хромозомските аберации е приближно 8%, а при вештачки абортуси во период од 5 недели (3 недели по зачнувањето), оваа фреквенција се зголемува на 25%.
4. Докажано е дека недисјункцијата на хромозомот за време на сперматогенезата е многу честа појава. Така, Пирсон и сор. откриле дека веројатноста за недисјункција во процесот на сперматогенеза за 1-виот хромозом е 3,5%, за 9-тиот хромозом - 5%, за Y-хромозомот - 2%. Ако другите хромозоми имаат веројатност за недисјункција од приближно ист ред, тогаш само 40% од сите сперматозоиди имаат нормален хромозомски сет.

Експериментални модели и компаративна патологија

Фреквенција на запирање на развојот

Иако разликите во видот на плацентацијата и бројот на фетуси го отежнуваат споредувањето на ризикот од спонтан абортус кај домашните миленици и луѓето, може да се забележат одредени аналогии. Кај домашните животни, процентот на смртоносни зачнување се движи помеѓу 20 и 60%.

Студијата за смртоносни мутации кај приматите даде бројки споредливи со оние кај луѓето. Од 23 бластоцисти изолирани од макаки пред зачнувањето, 10 имале груби морфолошки абнормалности.

Фреквенција на хромозомски абнормалности

Само експериментални студии овозможуваат да се спроведе хромозомска анализа на зиготите во различни фази на развој и да се процени зачестеноста на хромозомските аберации. Класичните студии на Форд открија хромозомски аберации кај 2% од фетусите на глувци 8 до 11 дена по зачнувањето. Понатамошните студии покажаа дека ова е премногу напредно во развојот на ембрионот и дека фреквенцијата на хромозомски аберации е многу поголема (види подолу).

Влијанието на хромозомските аберации врз развојот

Голем придонес во разјаснувањето на степенот на проблемот дадоа студиите на Алфред Гроп од Либек и Чарлс Форд од Оксфорд, спроведени на таканаречените „тутунски глувци“ ( Mus poschiavinus). Вкрстувањето на таквите глувци со нормални глувци дава широк опсег на триплоиди и моносомии, што овозможува да се оцени влијанието на двата типа на аберации врз развојот.

Податоците на професорот Гроп (1973) се дадени во табелата.

Овие студии ни овозможија да ја потврдиме хипотезата за еднаква веројатност за појава на моносомии и трисомии при зачнувањето: автосомните моносомии се случуваат со иста фреквенција како и трисомиите, но зиготите со автосомни моносомии умираат пред имплантација и не се наоѓаат во материјалот на спонтани абортуси.

Кај трисомиите, смртта на ембрионите се јавува во подоцнежните фази, но ниту еден ембрион во автосомните трисомии кај глувците не преживува до породување.

Истражувањето на групата Гропа покажа дека, во зависност од видот на трисомијата, ембрионите умираат во различни периоди: со трисомии 8, 11, 15, 17 - до 12 дена по зачнувањето, со трисомии 19 - поблиску до датумот на раѓање.

Патогенезата на застој во развојот кај хромозомските абнормалности

Студијата на материјалот на спонтани абортуси покажува дека во многу случаи на хромозомски аберации, ембриогенезата е драстично нарушена, така што елементите на ембрионот воопшто не се откриваат („празни фетални јајца“, анембрионија) (развојот запира пред 2-3 недели по зачнувањето). Во други случаи, можно е да се откријат елементи на ембрионот, често неформирани (запирање на развојот до 3-4 недели по зачнувањето). Во присуство на хромозомски аберации, ембриогенезата е често или целосно невозможна или е сериозно нарушена уште од најраните фази на развој. Манифестациите на ваквите нарушувања се многу поизразени кај автосомните моносомии, кога развојот на зиготот запира во првите денови по зачнувањето, но кај трисомиите на хромозомите, кои се од клучно значење за ембриогенезата, запира и развојот. во првите денови по зачнувањето. Така, на пример, трисомија 17 се наоѓа само кај зиготи кои престанале во развојот во најраните фази. Покрај тоа, многу хромозомски абнормалностигенерално поврзано со намалена способност за делење на клетките, како што е прикажано со проучувањето на културите на таквите клетки ин витро.

Во други случаи, развојот може да продолжи до 5-6-7 недели по зачнувањето, во ретки случаи подолго. Како што покажаа студиите на Филип, во такви случаи, смртта на фетусот не се должи на нарушување на ембрионалниот развој (детектабилните дефекти сами по себе не можат да бидат причина за смртта на ембрионот), туку поради нарушување на формирањето и функционирањето на плацентата (фазата на развој на фетусот е понапред од фазата на формирање на плацентата.

Студиите на плацентарни клеточни култури со различни хромозомски абнормалности покажаа дека во повеќето случаи поделбата на плацентарните клетки се случува многу побавно отколку со нормален кариотип. Ова во голема мера објаснува зошто новороденчињата со хромозомски абнормалности обично имаат мала телесна тежина и намалена плацентарна маса.

Може да се претпостави дека многу развојни нарушувања кај хромозомските аберации се поврзани токму со намалената способност на клетките да се делат. Во овој случај, постои остра дисинхронизација на процесите на развој на ембрионот, развој на плацентата и индукција на клеточна диференцијација и миграција.

Недоволното и задоцнето формирање на плацентата може да доведе до неухранетост и хипоксија на фетусот, како и до намалување на хормонското производство на плацентата, што може да биде дополнителна причина за развој на спонтани абортуси.

Студиите на клеточните линии во трисомиите 13, 18 и 21 кај новороденчињата покажаа дека клетките се делат побавно отколку кај нормалниот кариотип, што се манифестира со намалување на густината на клетките во повеќето органи.

Мистерија е зошто со единствената автосомна трисомија компатибилна со животот (трисомија 21, Даунов синдром), во некои случаи доаѓа до доцнење во развојот на ембрионот во раните фази и спонтан спонтан абортус, додека во други - ненарушен развој на бременост и раѓање на одржливо дете. Споредбата на клеточни култури на материјал од спонтани абортуси и долнородени новороденчиња со трисомија 21 покажа дека разликите во способноста на клетките да се делат во првиот и вториот случај се остро различни, што може да ја објасни различната судбина на таквите зиготи.

Причини за квантитативни хромозомски аберации

Проучувањето на причините за хромозомските аберации е исклучително тешко, првенствено поради високата фреквенција, може да се каже, универзалноста на овој феномен. Многу е тешко правилно да се собере контролна група бремени жени, со голема тешкотија тие се позајмуваат за проучување на нарушувања на сперматогенезата и оогенезата. И покрај ова, идентификувани се некои етиолошки фактори кои го зголемуваат ризикот од хромозомски аберации.

Фактори директно поврзани со родителите

Ефектот на возраста на мајката врз веројатноста да се има дете со трисомија 21 сугерира можно влијаниевозраста на мајката за веројатноста за смртоносни хромозомски аберации кај фетусот. Табелата подолу ја покажува врската помеѓу возраста на мајката и кариотипот на материјалот за спонтан абортус.

Како што може да се види од табелата, не беше пронајдена врска помеѓу возраста на мајката и спонтани спонтани абортуси поврзани со моносомија X, триплоидија или тетраплоидија. Зголемување на просечната возраст на мајката е забележано кај автосомните трисомии воопшто, но различни групиХромозомските броеви се добиени различни. Сепак, вкупниот број на набљудувања во групите не е доволен за самоуверено да се процени какви било модели.

Возраста на мајката е повеќе поврзана со зголемен ризик од спонтани абортуси со трисомии на акроцентрични хромозоми од групите D (13, 14, 15) и G (21, 22), што исто така се совпаѓа со статистиката за хромозомски аберации кај мртвородени деца.

За некои случаи на трисомии (16, 21), потеклото на дополнителниот хромозом е утврдено. Се покажа дека возраста на мајката е поврзана со зголемен ризик од трисомија само во случај на мајчиното потекло на дополнителниот хромозом. Не беше пронајдена врска помеѓу возраста на таткото и зголемениот ризик од трисомија.

Во светлината на студиите на животни, дадени се предлози за можната врска помеѓу стареењето на гаметите и одложеното оплодување и ризикот од хромозомски аберации. Стареењето на гаметата се подразбира како стареење на сперматозоидите во женскиот генитален тракт, стареење на јајце клетката, било како резултат на презрелост во внатрешноста на фоликулот или како резултат на доцнење во ослободувањето на јајце клетката од фоликулот, или како резултат на презрелост на цевката (одложено оплодување во цевката). Најверојатно, слични закони функционираат и кај луѓето, но сигурни докази за тоа сè уште не се добиени.

фактори на животната средина

Се покажа дека веројатноста за хромозомски аберации при зачнувањето е зголемена кај жени изложени на јонизирачко зрачење. Се претпоставува дека постои поврзаност помеѓу ризикот од хромозомски аберации и дејството на други фактори, особено хемиски.

Заклучок

1. Не секоја бременост може да се зачува на кратки периоди. Во голем процент од случаите, спонтани абортуси се резултат на хромозомски абнормалности кај плодот, а невозможно е да се роди живо дете. Хормонален третманможе да го одложи моментот на спонтан абортус, но не може да му помогне на фетусот да преживее.

2. Зголемената нестабилност на геномот на сопружниците е еден од предизвикувачките фактори на неплодност и спонтан абортус. Цитогенетскиот преглед со анализа за хромозомски аберации помага да се идентификуваат таквите брачни парови. Во некои случаи на зголемена геномска нестабилност, специфичната анти-мутагена терапија може да помогне да се зголеми можноста за зачнување. здраво дете. Во други случаи, се препорачува донорска инсеминација или употреба на донаторска јајце клетка.

3. Во случај на спонтан абортус поради хромозомски фактори, телото на жената може да се „запомни“ на неповолен имунолошки одговор на фетално јајце (имунолошки отпечаток). Во такви случаи, можно е да се развие реакција на отфрлање на ембриони зачнати по оплодување на донаторот или со користење на донаторска јајце клетка. Во такви случаи се препорачува посебен имунолошки преглед.

ОПШТИ ПРАШАЊА

Хромозомски заболувања - голема групанаследни болести со повеќе вродени малформации. Тие се засноваат на хромозомски или геномски мутации. Овие два различни типа на мутации колективно се нарекуваат „хромозомски абнормалности“ за краткост.

Нозолошката идентификација на најмалку три хромозомски болести како клинички синдроми на вродени развојни нарушувања е направена пред да се утврди нивната хромозомска природа.

Најчестата болест, трисомија 21, била клинички опишана во 1866 година од англискиот педијатар Л. Даун и била наречена „Даунов синдром“. Во иднина, причината за синдромот постојано беше подложена на генетска анализа. Беа дадени предлози за доминантна мутација, за вродена инфекција, за хромозомска природа.

Прво клинички описсиндром на моносомија на Х-хромозомот како посебна форма на болеста е направен од рускиот клиничар Н.А. Шерешевски во 1925 година, а во 1938 година Г. Тарнер исто така го опишале овој синдром. Со името на овие научници, моносомијата на Х-хромозомот се нарекува Шерешевски-Тарнеров синдром. Во странската литература главно се користи името „Тарнеров синдром“, иако никој не ја оспорува заслугата на Н.А. Шерешевски.

Аномалиите во системот на полови хромозоми кај мажите (трисомија XXY) како клинички синдром првпат беа опишани од Г.Клајнфелтер во 1942 година.

Овие болести станаа предмет на првите клинички и цитогенетски студии спроведени во 1959 година. Дешифрирајќи ја етиологијата на Даунов синдром, Шерешевски-Тарнер и Клајнфелтер отворија ново поглавје во медицината - хромозомски болести.

Во 60-тите години на XX век. Благодарение на широкото распоредување на цитогенетски студии во клиниката, клиничката цитогенетика целосно се обликува како специјалност. Улогата на хро-

* Поправено и дополнето со учество на д-р Биол. Наука И.Н. Лебедев.

мозомални и геномски мутации во човечката патологија, дешифрирана е хромозомската етиологија на многу синдроми на вродени малформации, утврдена е фреквенцијата на хромозомски заболувања кај новороденчињата и спонтани абортуси.

Заедно со проучувањето на хромозомските болести како вродени состојби, започна интензивно цитогенетско истражување во онкологијата, особено кај леукемијата. Улогата на хромозомските промени во растот на туморот се покажа како многу значајна.

Со подобрувањето на цитогенетските методи, особено како што се диференцијалното боење и молекуларната цитогенетика, се отворија нови можности за откривање на претходно неопишани хромозомски синдроми и воспоставување врска помеѓу кариотипот и фенотипот со мали промени во хромозомите.

Како резултат на интензивно проучување на човечките хромозоми и хромозомските болести за 45-50 години, се разви доктрина за хромозомска патологија, која е од големо значење во современата медицина. Оваа насока во медицината вклучува не само хромозомски заболувања, туку и патологија на интраутериниот период (спонтани абортуси, спонтани абортуси), како и соматска патологија (леукемија, зрачење болест). Бројот на опишаните типови на хромозомски аномалии се приближува до 1000, од ​​кои неколку стотици форми имаат клинички дефинирана слика и се нарекуваат синдроми. Дијагнозата на хромозомските абнормалности е неопходна во практиката на лекари од различни специјалности (генетичар, акушер-гинеколог, педијатар, невропатолог, ендокринолог итн.). Сите мултидисциплинарни современи болници (повеќе од 1000 кревети) во развиените земји имаат цитогенетски лаборатории.

Клиничката важност на хромозомската патологија може да се процени според зачестеноста на аномалиите претставени во Табела. 5.1 и 5.2.

Табела 5.1.Приближна фреквенција на новороденчиња со хромозомски абнормалности

Табела 5.2.Исходи од раѓање на 10.000 бремености

Како што може да се види од табелите, цитогенетските синдроми претставуваат голем дел од репродуктивните загуби (50% кај спонтани абортуси во првиот триместар), вродени малформации и ментална неразвиеност. Општо земено, хромозомските абнормалности се јавуваат кај 0,7-0,8% од живородените деца, а кај жените кои раѓаат по 35 години, веројатноста за раѓање на дете со хромозомска патологија се зголемува на 2%.

ЕТИОЛОГИЈА И КЛАСИФИКАЦИЈА

Етиолошки фактори на хромозомската патологија се сите видови на хромозомски мутации и некои геномски мутации. Иако геномските мутации во животинскиот и растителниот свет се разновидни, само 3 типа на геномски мутации се пронајдени кај луѓето: тетраплоидија, триплоидија и анеуплоидија. Од сите варијанти на анеуплоидија, пронајдени се само трисомија за автозоми, полисомија за полови хромозоми (три-, тетра- и пентасомии), а само моносомија X се јавува од моносомија.

Што се однесува до хромозомските мутации, сите нивни типови (бришења, дупликации, инверзии, транслокации) се пронајдени кај луѓето. Од клинички и цитогенетски аспект бришењево еден од хомологните хромозоми значи недостаток на место или делумна моносомија за оваа локација, и дуплирање- вишок или делумна трисомија. Современите методи на молекуларна цитогенетика овозможуваат откривање на мали бришења на ниво на ген.

Реципрочно(заемно) транслокацијабез губење на делови од хромозомите вклучени во него се нарекува избалансиран.Како инверзија, тоа не доведува до патолошки манифестации кај носачот. но

како резултат сложени механизмиможе да се формира вкрстување и намалување на бројот на хромозоми за време на формирањето на гамети во носители на избалансирани транслокации и инверзии неурамнотежени гамети,тие. гамети со делумна дисомија или со делумна нулисомија (нормално секоја гамета е моносомна).

Транслокацијата помеѓу два акроцентрични хромозоми, со губење на нивните кратки краци, резултира со формирање на еден мета или субметацентричен хромозом наместо два акроцентрични. Таквите транслокации се нарекуваат Робертсонијан.Формално, нивните носители имаат моносомија на кратките краци на два акроцентрични хромозоми. Сепак, таквите носители се здрави бидејќи губењето на кратките краци на два акроцентрични хромозоми се компензира со работата на истите гени во преостанатите 8 акроцентрични хромозоми. Носителите на Робертсоновите транслокации можат да формираат 6 типа гамети (сл. 5.1), но нулизомните гамети треба да доведат до моносомија за автозоми во зиготот, а таквите зиготи не се развиваат.

Ориз. 5.1.Видови гамети кај носители на Робертсониевата транслокација 21/14: 1 - моносомија 14 и 21 (нормална); 2 - моносомија 14 и 21 со Робертсонова транслокација; 3 - дисомија 14 и моносомија 21; 4 - дисомија 21, моносомија 14; 5 - нулисомија 21; 6 - нулисомија 14

Клиничка сликаедноставните и транслокациските форми на трисомија за акроцентричните хромозоми се исти.

Во случај на терминални бришења во двата крака на хромозомот, прстенест хромозом.Поединецот кој ќе наследи прстенест хромозом од еден од родителите ќе има делумна моносомија на двата краја на хромозомот.

Ориз. 5.2.Изохромозомите X долж долгата и кратката рака

Понекогаш прекинот на хромозомот поминува низ центромерот. Секоја рака, отсечена по репликацијата, има две сестрински хроматиди поврзани со остатокот од центромерот. Сестринските хроматиди од истата рака стануваат краци на истиот хроно

мозоми (сл. 5.2). Од следната митоза, овој хромозом почнува да се реплицира и да се пренесува од клетка до клетка како независна единица заедно со остатокот од збирот на хромозоми. Таквите хромозоми се нарекуваат изохромозомите.Тие имаат ист сет на гени раменици. Без оглед на механизмот на формирање на изохромозомите (тој сè уште не е целосно разјаснет), нивното присуство предизвикува хромозомска патологија, бидејќи тоа е и делумна моносомија (за раката што недостасува) и делумна трисомија (за сегашната рака).

Класификацијата на хромозомската патологија се заснова на 3 принципи кои овозможуваат точно да се карактеризира формата на хромозомската патологија и нејзините варијанти во оваа тема.

Првиот принцип е карактеризација на хромозомска или геномска мутација(триплоидија, едноставна трисомија на хромозомот 21, делумна моносомија итн.) земајќи го предвид специфичен хромозом. Овој принцип може да се нарече етиолошки.

Клиничката слика на хромозомската патологија се одредува според видот на геномската или хромозомската мутација, од една страна, и

индивидуален хромозом од друга страна. Така, нозолошката поделба на хромозомската патологија се заснова на етиолошкиот и патогенетскиот принцип: за секоја форма на хромозомска патологија, се утврдува која структура е вклучена во патолошкиот процес (хромозом, сегмент) и од што се состои генетското нарушување (недостаток или вишок од хромозомски материјал). Диференцијацијата на хромозомската патологија врз основа на клиничката слика не е значајна, бидејќи различните хромозомски аномалии се карактеризираат со голема заедништво на развојни нарушувања.

Вториот принцип е определување на типот на клетката во која настанала мутацијата(во гамети или зигот). Гаметичките мутации доведуваат до целосни форми на хромозомски заболувања. Кај таквите лица, сите клетки носат хромозомска абнормалност наследена од гаметата.

Ако се појави хромозомска абнормалност во зиготот или во раните фази на расцепување (таквите мутации се нарекуваат соматски, за разлика од гаметичните), тогаш се развива организам со клетки од различни хромозомски конституции (два или повеќе типа). Ваквите форми на хромозомски заболувања се нарекуваат мозаик.

За појава на мозаични форми, кои се совпаѓаат со целосните форми во клиничката слика, потребни се најмалку 10% клетки со абнормален сет.

Третиот принцип е идентификација на генерацијата во која се случила мутацијата:повторно се појави во гаметите на здравите родители (спорадични случаи) или родителите веќе имале таква аномалија (наследни или семејни форми).

О наследни хромозомски заболувањавелат кога мутацијата е присутна во клетките на родителот, вклучувајќи ги и гонадите. Може да се работи и за трисомија. На пример, лицата со Даунов синдром и трипло-Х произведуваат нормални и дисомични гамети. Ова потекло на дисомичните гамети е последица на секундарна недисјункција, т.е. хромозомска недисјункција кај поединец со трисомија. Повеќето од наследни случаи на хромозомски заболувања се поврзани со Робертсонови транслокации, избалансирани реципрочни транслокации помеѓу два (ретко повеќе) хромозоми и инверзии кај здрави родители. Клинички значајни хромозомски абнормалности во овие случаи се појавија во врска со сложени преуредувања на хромозомите за време на мејозата (коњугација, вкрстување).

Така, за точна дијагноза на хромозомска болест, неопходно е да се утврди:

Тип на мутација;

Хромозомот вклучен во процесот;

Форма (целосна или мозаик);

Појавата во педигре е спорадична или наследна.

Таквата дијагноза е можна само со цитогенетски преглед на пациентот, а понекогаш и на неговите родители и браќа и сестри.

ЕФЕКТИ НА ХРОМОЗОМНИТЕ АНОМАЛИИ ВО ОНТОГЕНЕЗАТА

Хромозомските аномалии предизвикуваат нарушување на целокупната генетска рамнотежа, координацијата во работата на гените и системската регулација што се развила во текот на еволуцијата на секој вид. Не е изненадувачки што патолошките ефекти на хромозомските и геномските мутации се манифестираат во сите фази на онтогенезата и, можеби, дури и на ниво на гамети, што влијае на нивното формирање (особено кај мажите).

Луѓето се карактеризираат со висока фреквенција на репродуктивни загуби во раните фази на пост-имплантациониот развој поради хромозомски и геномски мутации. Детални информации за цитогенетиката на човечкиот ембрионски развој може да се најдат во книгата на В.С. Баранова и Т.В. Кузнецова (види препорачана литература) или во написот на И.Н. Лебедев „Цитогенетика на човечкиот ембрионски развој: историски аспекти и модерен концепт“ на ЦД.

Студијата за примарните ефекти на хромозомските абнормалности започна во раните 1960-ти кратко време по откривањето на хромозомските болести и продолжува до ден-денес. Главните ефекти на хромозомските абнормалности се манифестираат во две меѓусебно поврзани варијанти: смртност и вродени малформации.

Смртност

Постојат убедливи докази дека патолошките ефекти на хромозомските абнормалности почнуваат да се манифестираат веќе од фазата на зигот, што е еден од главните фактори на интраутерина смрт, која е доста висока кај луѓето.

Тешко е целосно да се идентификува квантитативниот придонес на хромозомските абнормалности во смртта на зиготите и бластоцистите (првите 2 недели по оплодувањето), бидејќи бременоста сè уште не е клинички или лабораториски дијагностицирана во овој период. Сепак, некои информации за разновидноста на хромозомските нарушувања во најраните фази на ембрионалниот развој може да се добијат од резултатите од предимплантациската генетска дијагноза на хромозомските болести, спроведена како дел од процедурите за вештачко оплодување. Користејќи ги молекуларните цитогенетски методи на анализа, се покажа дека фреквенцијата на нумерички хромозомски нарушувања кај ембрионите пред имплантација варира во рамките на 60-85% во зависност од групите на испитани пациенти, нивната возраст, индикациите за дијагноза и бројот на анализирани хромозоми за време на флуоресцентна хибридизација. на самото место(РИБИ) на меѓуфазните јадра на поединечни бластомери. До 60% од ембрионите во фазата на 8-клеточна морула имаат мозаична хромозомска конституција, а од 8 до 17% од ембрионите, според компаративната геномска хибридизација (CGH), имаат хаотичен кариотип: различни бластомери во таквите ембриони носат различни варијанти. на нумерички хромозомски нарушувања. Меѓу хромозомските абнормалности на ембриони пред имплантација, трисомија, моносомија, па дури и нулосомија на автозоми, беа откриени сите можни варијанти на прекршување на бројот на полови хромозоми, како и случаи на три- и тетраплоидија.

Значи високо нивоаномалиите на кариотипот и нивната разновидност, се разбира, негативно влијаат на успехот на предимплантациските фази на онтогенезата, нарушувајќи ги клучните морфогенетски процеси. Околу 65% од ембрионите со хромозомски абнормалности го запираат нивниот развој веќе во фазата на набивање на морулата.

Ваквите случаи на ран развојен застој може да се објаснат со фактот дека нарушувањето на геномската рамнотежа поради развојот на некоја посебна форма на хромозомска аномалија доведува до дискоординација на вклучувањето и исклучувањето на гените во соодветната фаза на развој (временски фактор ) или на соодветното место на бластоцистата (просторен фактор). Ова е сосема разбирливо: бидејќи околу 1000 гени локализирани во сите хромозоми се вклучени во развојните процеси во раните фази, хромозомската абнормалност

Малија ја нарушува интеракцијата на гените и деактивира некои специфични развојни процеси (меѓуклеточни интеракции, клеточна диференцијација итн.).

Бројни цитогенетски студии за материјалот на спонтани абортуси, спонтани абортуси и мртвородени деца овозможуваат објективно да се процени ефектите од различни видови на хромозомски абнормалности во пренаталниот период на индивидуалниот развој. Смртоносниот или дисморфогенетскиот ефект на хромозомските абнормалности се наоѓа во сите фази на интраутерина онтогенеза (имплантација, ембриогенеза, органогенеза, раст и развој на фетусот). Вкупниот придонес на хромозомските абнормалности за интраутерина смрт (по имплантација) кај луѓето е 45%. Покрај тоа, колку порано бременоста е прекината, толку е поголема веројатноста тоа да се должи на абнормалности во развојот на ембрионот предизвикани од хромозомски дисбаланс. Кај абортуси на возраст од 2-4 недели (ембрионот и неговите мембрани), хромозомски абнормалности се наоѓаат во 60-70% од случаите. Во првиот триместар од бременоста, хромозомските абнормалности се јавуваат кај 50% од абортусите. Кај фетусите со спонтани абортуси од II триместар, ваквите аномалии се среќаваат во 25-30% од случаите, а кај фетусите кои умираат по 20-та гестациска недела, во 7% од случаите.

Кај перинатално мртвите фетуси, фреквенцијата на хромозомски абнормалности е 6%.

Најтешките форми на нерамнотежа на хромозомите се наоѓаат во раните абортуси. Тоа се полиплоиди (25%), комплетни трисомии за автозоми (50%). Трисомиите за некои автозоми (1; 5; 6; 11; 19) се исклучително ретки дури и кај елиминираните ембриони и фетуси, што укажува на големото морфогенетско значење на гените во овие автозоми. Овие аномалии го прекинуваат развојот во периодот пред имплантација или ја нарушуваат гаметогенезата.

Високото морфогенетско значење на автозомите е уште поизразено при целосна автосомна моносомија. Последните ретко се наоѓаат дури и во материјалот на раните спонтани абортуси поради смртоносниот ефект на таквата нерамнотежа.

Вродени малформации

Ако хромозомската аномалија не даде смртоносен ефект во раните фази на развој, тогаш нејзините последици се манифестираат во форма на вродени малформации. Речиси сите хромозомски абнормалности (освен избалансираните) доведуваат до вродени малформации

развој, чии комбинации се познати како нозолошки форми на хромозомски заболувања и синдроми (Даунов синдром, синдром Волф-Хиршхорн, мачкин плач итн.).

Ефектите предизвикани од еднородителските дисомови подетално се наоѓаат на ЦД-то во написот на С.А. Назаренко „Наследни болести утврдени со еднородителски дисомови и нивна молекуларна дијагностика“.

Ефекти на хромозомски абнормалности во соматските клетки

Улогата на хромозомските и геномските мутации не е ограничена само на нивното влијание врз развојот на патолошки процеси во раните периоди на онтогенезата (незачнување, спонтан абортус, раѓање на мртво дете, хромозомска болест). Нивните ефекти може да се следат во текот на животот.

Хромозомските абнормалности кои се јавуваат во соматските клетки во постнаталниот период може да предизвикаат различни последици: да останат неутрални за клетката, да предизвикаат клеточна смрт, да ја активираат клеточната делба, да ја променат функцијата. Хромозомските абнормалности се јавуваат во соматските клетки постојано со мала фреквенција (околу 2%). Нормално, таквите клетки се елиминираат од имунолошкиот систем ако се манифестираат како туѓи. Меѓутоа, во некои случаи (активирање на онкогени при транслокации, бришења), хромозомските абнормалности предизвикуваат малигнен раст. На пример, транслокација помеѓу хромозомите 9 и 22 предизвикува миелогена леукемија. Зрачењето и хемиските мутагени индуцираат хромозомски аберации. Таквите клетки умираат, што, заедно со дејството на други фактори, придонесува за развој на зрачење и аплазија на коскената срцевина. Постојат експериментални докази за акумулација на клетки со хромозомски аберации за време на стареењето.

ПАТОГЕНЕЗА

И покрај доброто познавање на клиниката и цитогенетиката на хромозомските болести, нивната патогенеза, дури и кај во општа смислауште нејасно. Не е развиена општа шема за развој на сложени патолошки процеси предизвикани од хромозомски абнормалности и кои водат до појава на најсложените фенотипови на хромозомски заболувања. Клучна алка во развојот на хромозомска болест во која било

формуларот не е пронајден. Некои автори сугерираат дека оваа врска е нерамнотежа во генотипот или повреда на целокупната генска рамнотежа. Сепак, таквата дефиниција не дава ништо конструктивно. Нерамнотежата на генотипот е состојба, а не врска во патогенезата, таа мора да се реализира преку некои специфични биохемиски или клеточни механизми во фенотипот (клиничката слика) на болеста.

Систематизацијата на податоците за механизмите на нарушувања кај хромозомските заболувања покажува дека со која било трисомија и делумна моносомија може да се разликуваат 3 типа на генетски ефекти: специфични, полуспецифични и неспецифични.

Специфиченефектите треба да се поврзат со промена на бројот на структурни гени кои ја кодираат синтезата на протеините (со трисомија нивниот број се зголемува, со моносомија се намалува). Бројните обиди да се најдат специфични биохемиски ефекти ја потврдија оваа позиција само за неколку гени или нивни производи. Често, со нумерички хромозомски нарушувања, нема строго пропорционална промена во нивото на генската експресија, што се објаснува со нерамнотежата на сложените регулаторни процеси во клетката. Така, студиите на пациенти со Даунов синдром овозможија да се идентификуваат 3 групи на гени локализирани на хромозомот 21, во зависност од промените во нивото на нивната активност за време на трисомија. Првата група вклучуваше гени, чие ниво на изразување значително го надминува нивото на активност во дисомичните клетки. Се претпоставува дека токму овие гени го одредуваат формирањето на главните клинички знаци на Даунов синдром, забележани кај скоро сите пациенти. Втората група се состоеше од гени чие ниво на изразување делумно се поклопува со нивото на изразување во нормален кариотип. Се верува дека овие гени го одредуваат формирањето на променливи знаци на синдромот, кои не се забележани кај сите пациенти. Конечно, третата група вклучуваше гени чие ниво на изразување во дисомичните и трисомските клетки беше практично исто. Очигледно, овие гени имаат најмала веројатност да бидат вклучени во формирањето на клиничките карактеристики на Даунов синдром. Треба да се напомене дека само 60% од гените локализирани на хромозомот 21 и изразени во лимфоцити и 69% од гените изразени во фибробластите припаѓаат на првите две групи. Некои примери на такви гени се дадени во табелата. 5.3.

Табела 5.3.Дозно зависни гени кои го одредуваат формирањето на клинички знаци на Даунов синдром во трисомија 21

Крај на табелата 5.3

Биохемиското проучување на фенотипот на хромозомските болести сè уште не доведе до разбирање на патеките на патогенезата на вродените нарушувања на морфогенезата кои произлегуваат како резултат на хромозомски абнормалности во широка смисла на зборот. Откриените биохемиски абнормалности сè уште е тешко да се поврзат со фенотипските карактеристики на болестите на органско и системско ниво. Промената на бројот на алели на генот не секогаш предизвикува пропорционална промена во производството на соодветниот протеин. Кај хромозомските болести, активноста на другите ензими или количината на протеини, чии гени се локализирани на хромозомите кои не се вклучени во дисбалансот, секогаш значително се менуваат. Во никој случај не е пронајден маркер протеин кај хромозомските болести.

Полу-специфични ефектикај хромозомските заболувања, тие може да се должат на промена на бројот на гени кои вообичаено се претставени во форма на бројни копии. Овие гени вклучуваат гени за rRNA и tRNA, хистони и рибозомални протеини, контрактилни протеини актин и тубулин. Овие протеини вообичаено ги контролираат клучните фази на клеточниот метаболизам, процесите на клеточната делба и меѓуклеточните интеракции. Кои се фенотипските ефекти од нерамнотежата во ова

групи на гени, како се компензира нивниот недостаток или вишок, сè уште не е познато.

Неспецифични ефектихромозомските абнормалности се поврзани со промените во хетерохроматинот во клетката. Важната улога на хетерохроматин во клеточната делба, растот на клетките и другите биолошки функции е несомнена. Така, неспецифичните и делумно полуспецифичните ефекти нè доближуваат до клеточните механизми на патогенезата, кои секако играат важна улога во вродените малформации.

Голема количина на фактички материјал овозможува да се спореди клиничкиот фенотип на болеста со цитогенетските промени (фенокариотипски корелации).

Заедничко за сите форми на хромозомски заболувања е мноштвото лезии. Станува збор за краниофацијални дисморфии, вродени малформации на внатрешните и надворешните органи, бавен интраутерински и постнатален раст и развој, ментална ретардација, дисфункции на нервниот, ендокриниот и имунолошкиот систем. Со секоја форма на хромозомски заболувања, се забележуваат 30-80 различни отстапувања, делумно преклопени (се совпаѓаат) со различни синдроми. Само мал број на хромозомски заболувања се манифестираат со строго дефинирана комбинација на развојни абнормалности, која се користи во клиничката и патолошко-анатомската дијагностика.

Патогенезата на хромозомските болести се развива во раниот пренатален период и продолжува во постнаталниот период. Повеќекратните вродени малформации како главна фенотипска манифестација на хромозомските заболувања се формираат во раната ембриогенеза, затоа, до периодот на постнатална онтогенеза, веќе се присутни сите поголеми малформации (освен малформациите на гениталните органи). Раното и повеќекратно оштетување на телесните системи објаснува некои заедништво на клиничката слика на различни хромозомски болести.

Фенотипска манифестација на хромозомски абнормалности, т.е. Формирањето на клиничката слика зависи од следниве главни фактори:

Индивидуалноста на хромозомот или неговиот дел вклучен во аномалијата (специфичен сет на гени);

Вид на аномалија (трисомија, моносомија; целосна, делумна);

Големината на исчезнатиот (со бришење) или вишокот (со делумна трисомија) материјал;

Степенот на мозаичност на телото во аберантните клетки;

Генотипот на организмот;

Услови на животната средина (интраутерина или постнатална).

Степенот на отстапувања во развојот на организмот зависи од квалитативните и квантитативните карактеристики на наследената хромозомска абнормалност. Во студијата на клиничките податоци кај луѓето, релативно ниската биолошка вредност на хетерохроматските области на хромозомите, докажана кај други видови, е целосно потврдена. Целосните трисомии кај живородените деца се забележани само кај автозоми богати со хетерохроматин (8; 9; 13; 18; 21). Исто така, ја објаснува полисомијата (до пентасомија) на половите хромозоми, во кои Y-хромозомот има малку гени, а дополнителните X-хромозоми се хетерохроматизирани.

Клиничката споредба на целосните и мозаичните форми на болеста покажува дека мозаичните форми во просек се полесни. Очигледно, ова се должи на присуството на нормални клетки, кои делумно го компензираат генетскиот дисбаланс. Во индивидуална прогноза, не постои директна врска помеѓу тежината на текот на болеста и односот на абнормални и нормални клонови.

Бидејќи фено- и кариотипските корелации се проучуваат за различни должини на хромозомската мутација, излегува дека најспецифичните манифестации за одреден синдром се должат на отстапувања во содржината на релативно мали сегменти на хромозомите. Нерамнотежата во значителна количина на хромозомски материјал ја прави клиничката слика понеспецифична. Така, специфичните клинички симптоми на Даунов синдром се манифестираат во трисомија долж сегментот на долгиот крак на хромозомот 21q22.1. За развој на синдромот „мачкин плач“ при бришења на кратката рака на автосомот 5, најважен среден делсегмент (5p15). Карактеристичните карактеристики на синдромот Едвардс се поврзани со трисомија на сегментот на хромозомот 18q11.

Секоја хромозомска болест се карактеризира со клинички полиморфизам поради генотипот на организмот и условите на околината. Варијациите во манифестациите на патологијата можат да бидат многу широки: од смртоносен ефект до мали развојни абнормалности. Значи, 60-70% од случаите на трисомија 21 завршуваат со смрт во пренаталниот период, во 30% од случаите децата се раѓаат со Даунов синдром, кој има различни клинички манифестации. Моносомија на Х-хромозомот кај новороденчињата (Шерешевски-

Тарнер) - ова е 10% од сите ембриони со моносомски Х-хромозом (останатите умираат), а ако ја земеме предвид смртта пред имплантација на X0 зиготите, тогаш живите раѓања со синдром Шерешевски-Тарнер сочинуваат само 1%.

И покрај недоволното разбирање на обрасците на патогенезата на хромозомските заболувања воопшто, некои алки во општиот синџир на настани во развојот на поединечните форми се веќе познати и нивниот број постојано се зголемува.

КЛИНИЧКИ И ЦИТОГЕНЕТСКИ КАРАКТЕРИСТИКИ НА НАЈЧЕСТИ ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ

Даунов синдром

Даунов синдром, трисомија 21, е најпроучуваната хромозомска болест. Фреквенцијата на Даунов синдром кај новороденчињата е 1:700-1:800, нема никаква временска, етничка или географска разлика со иста возраст на родителите. Фреквенцијата на раѓање на деца со Даунов синдром зависи од возраста на мајката и, во помала мера, од возраста на таткото (сл. 5.3).

Со возраста, веројатноста за раѓање деца со Даунов синдром значително се зголемува. Значи, кај жени на 45 години тоа е околу 3%. Висока фреквенција на деца со Даунов синдром (околу 2%) е забележана кај жени кои раѓаат рано (до 18 години). Затоа, за популациски споредби на стапката на наталитет на деца со Даунов синдром, неопходно е да се земе предвид распределбата на жени кои раѓаат по возраст (процентот на жени кои раѓаат по 30-35 години во вкупниот број жени раѓање). Оваа распределба понекогаш се менува во рок од 2-3 години за истото население (на пример, со остра промена на економската состојба во земјата). Познато е зголемување на зачестеноста на Даунов синдром со зголемување на возраста на мајката, но повеќето деца со Даунов синдром сè уште се раѓаат од мајки помлади од 30 години. Ова се должи на поголемиот број на бремености во оваа возрасна група во споредба со постарите жени.

Ориз. 5.3.Зависноста на фреквенцијата на раѓање на деца со Даунов синдром од возраста на мајката

Литературата го опишува „групното“ раѓање на деца со Даунов синдром во одредени интервали во некои земји (градови, провинции). Овие случаи може да се објаснат повеќе со стохастички флуктуации во спонтано ниво на нерасклопување на хромозомите отколку со влијание на наводните етиолошки фактори (вирусна инфекција, ниски дози на зрачење, хлорофос).

Цитогенетските варијанти на Даунов синдром се разновидни. Сепак, мнозинството (до 95%) се случаи на целосна трисомија 21 поради недисјункција на хромозомите за време на мејозата. Придонесот на мајчината недисјункција за овие гаметични форми на болеста е 85-90%, додека оној на таткото е само 10-15%. Во исто време, приближно 75% од прекршувањата се случуваат во првата поделба на мејозата кај мајката и само 25% - во втората. Околу 2% од децата со Даунов синдром имаат мозаични форми на трисомија 21 (47, + 21/46). Приближно 3-4% од пациентите имаат транслокациска форма на трисомија според типот на Робертсонови транслокации помеѓу акроцентрици (D/21 и G/21). Околу 1/4 од формите на транслокација се наследени од родители носители, додека 3/4 од транслокациите се случуваат де ново.Главните типови на хромозомски нарушувања пронајдени во Даунов синдром се претставени во Табела. 5.4.

Табела 5.4.Главните видови на хромозомски абнормалности кај Даунов синдром

Односот на момчиња и девојчиња со Даунов синдром е 1:1.

Клинички симптомиДаунов синдром е разновиден: тоа се вродени малформации и нарушувања на постнаталниот развој на нервниот систем и секундарна имунодефициенцијаитн. Децата со Даунов синдром се раѓаат на термин, но со умерено тешка пренатална хипоплазија (8-10% под просекот). Многу од симптомите на Даунов синдром се забележливи при раѓање и стануваат поизразени подоцна. Квалификуван педијатар ја поставува точната дијагноза на Даунов синдром во породилиштата во најмалку 90% од случаите. Од краниофацијалните дисморфии, забележан е монголоиден засек на очите (поради оваа причина, Даунов синдром долго време се нарекува монголоидизам), брахицефалија, тркалезно сплескано лице, рамен заден заден дел на носот, епикантус, голем (обично испакнат) јазик , и деформирани аурикули (сл. 5.4). Мускулна хипото-

Ориз. 5.4.Деца од различна возраст со карактеристични карактеристики на Даунов синдром (брахицефалија, тркалезно лице, макроглосија и отворена уста, епикантус, хипертелоризам, широк нос, уста на крап, страбизам)

нија се комбинира со лабавост на зглобовите (сл. 5.5). Често има вродени срцеви заболувања, клинодактилија, типични промени во дерматоглифите (набори со четири прсти или „мајмун“, набори во дланката (сл. 5.6), две кожни набори наместо три на малиот прст, висока положба на трирадиусот, итн.). Гастроинтестинални нарушувања се ретки.

Ориз. 5.5.Тешка хипотензија кај пациент со Даунов синдром

Ориз. 5.6.Дланките на возрасен маж со Даунов синдром (засилено збрчкање, на левата рака со четири прсти или „мајмун“ превиткување)

Даунов синдром се дијагностицира врз основа на комбинација од неколку симптоми. Следниве 10 знаци се најважни за поставување дијагноза, присуството на 4-5 од нив силно укажува на Даунов синдром:

Израмнување на профилот на лицето (90%);

Недостаток на рефлекс на цицање (85%);

Мускулна хипотензија (80%);

Монголоидна инцизија на палпебралните пукнатини (80%);

Вишок на кожа на вратот (80%);

Лабави зглобови (80%);

Диспластична карлица (70%);

Диспластични (деформирани) уши (60%);

Клинодактилија на малиот прст (60%);

Превиткување со четири прсти (попречна линија) на дланката (45%).

Од големо значење за дијагнозата е динамиката на физичкиот и психичкиот развој на детето - со Даунов синдром се одложува. Висината на возрасните пациенти е 20 см под просекот. Менталната ретардација може да достигне ниво на имбецилност без посебни методи на тренирање. Децата со Даунов синдром се приврзани, внимателни, послушни, трпеливи во учењето. IQ (IQ)кај различни деца може да биде од 25 до 75 години.

Одговорот на децата со Даунов синдром на изложеност животната срединачесто патолошки поради слабите клеточни и хуморалниот имунитет, намалена поправка на ДНК, недоволно производство на дигестивни ензими, ограничени компензаторни способности на сите системи. Поради оваа причина, децата со Даунов синдром често страдаат од пневмонија и тешко се поднесуваат инфекции во детството. Имаат недостаток на телесна тежина, изразена е хиповитаминоза.

вродени дефекти внатрешни органи, намалената приспособливост на децата со Даунов синдром често доведува до смрт во првите 5 години. Последица на променет имунитет и инсуфициенција на системи за поправка (за оштетена ДНК) е леукемијата, која често се јавува кај пациенти со Даунов синдром.

Диференцијална дијагноза се спроведува со вроден хипотироидизам, други форми на хромозомски абнормалности. Цитогенетскиот преглед на децата е индициран не само за сомнителен Даунов синдром, туку и за клинички утврдена дијагноза, бидејќи цитогенетските карактеристики на пациентот се неопходни за да се предвиди здравјето на идните деца од родителите и нивните роднини.

Етичките прашања кај Даунов синдром се повеќеслојни. И покрај зголемениот ризик од раѓање на дете со Даунов синдром и други хромозомски синдроми, лекарот треба да избегнува директни препораки.

препораки за ограничување на раѓањето деца кај жени од постарата возрасна група, бидејќи ризикот според возраст останува прилично низок, особено со оглед на можностите за пренатална дијагноза.

Незадоволството кај родителите често е предизвикано од формата на известување од лекар за дијагнозата на Даунов синдром кај детето. Обично е можно да се дијагностицира Даунов синдром по фенотипски карактеристики веднаш по породувањето. Лекар кој се обидува да одбие да постави дијагноза пред да го испита кариотипот може да ја изгуби почитта од роднините на детето. Важно е да им кажете на родителите што е можно поскоро по раѓањето на бебето, во најмала рака, за вашите сомневања, но не треба целосно да ги информирате родителите на бебето за дијагнозата. Треба да се дадат доволно информации со одговарање на непосредни прашања и контакт со родителите до денот кога ќе стане возможна подетална дискусија. Непосредните информации треба да вклучуваат објаснување за етиологијата на синдромот за да се избегне обвинување на сопружниците и опис на истрагите и процедурите неопходни за целосна проценка на здравјето на детето.

Целосна дискусија за дијагнозата треба да се одржи веднаш штом пуерпералното повеќе или помалку се опорави од стресот на породувањето, обично на првиот ден по породувањето. До овој момент, мајките имаат многу прашања на кои треба да се одговори прецизно и дефинитивно. Важно е да се вложат максимални напори и двајцата родители да бидат присутни на овој состанок. Детето станува предмет на непосредна дискусија. Во овој период, премногу е рано да се вчитаат родителите со сите информации за болеста, бидејќи новите и сложени концепти бараат време за да се разберат.

Не се обидувајте да правите предвидувања. Бескорисно е да се трудиме точно да ја предвидиме иднината на кое било дете. Античките митови како „Барем секогаш ќе ја сака и ќе ужива во музиката“ се непростливи. Неопходно е да се претстави слика насликана со широки потези и да се забележи дека способностите на секое дете се развиваат индивидуално.

85% од децата со Даунов синдром родени во Русија (во Москва - 30%) се оставени од нивните родители на државна грижа. Родителите (и често педијатрите) не знаат дека со соодветна обука, таквите деца можат да станат полноправни членови на семејството.

Медицинската грижа за децата со Даунов синдром е повеќеслојна и неспецифична. Вродените срцеви мани се елиминираат навремено.

Постојано се спроведува општ третман за зајакнување. Храната мора да биде целосна. Потребна е внимателна грижа за болно дете, заштита од акција штетни факториоколина (настинки, инфекции). Голем успех во спасувањето на животите на децата со Даунов синдром и нивниот развој обезбедуваат посебни методи на едукација, зајакнување на физичкото здравје од раното детство, некои форми на медикаментозна терапија насочена кон подобрување на функциите на централниот нервен систем. Многу пациенти со трисомија 21 сега можат да водат самостоен живот, да совладуваат едноставни професии, да создаваат семејства. Просечно времетраењеживотот на таквите пациенти во индустријализираните земји е 50-60 години.

Патау синдром (трисомија 13)

Патау-овиот синдром беше издвоен како независна нозолошка форма во 1960 година како резултат на цитогенетски преглед на деца со вродени малформации. Фреквенцијата на синдромот Патау кај новороденчињата е 1: 5000-7000. Постојат цитогенетски варијанти на овој синдром. Едноставна целосна трисомија 13 како резултат на недисјункција на хромозомите во мејозата кај еден од родителите (главно кај мајката) се јавува кај 80-85% од пациентите. Останатите случаи главно се должат на трансферот на дополнителен хромозом (поточно, неговата долга рака) во Робертсоновите транслокации од типовите D/13 и G/13. Пронајдени се и други цитогенетски варијанти (мозаицизам, изохромозом, не-Робертсонови транслокации), но тие се исклучително ретки. Клиничката и патолошко-анатомската слика на едноставни трисомски форми и форми на транслокација не се разликуваат.

Соодносот на половите кај синдромот Патау е блиску до 1: 1. Децата со синдром Патау се раѓаат со вистинска пренатална хипоплазија (25-30% под просекот), што не може да се објасни со мала прематурност (средна гестациска возраст 38,3 недели). Карактеристична компликација на бременоста при носење фетус со синдром Патау е полихидроамнион: се јавува во речиси 50% од случаите. Патау-овиот синдром е придружен со повеќекратни вродени малформации на мозокот и лицето (сл. 5.7). Ова е патогенетски единечна група на рани (а со тоа и тешки) нарушувања во формирањето на мозокот, очното јаболко, коските на мозокот и фацијалните делови на черепот. Обемот на черепот обично се намалува и се јавува тригоноцефалија. Челото наведнат, ниско; палпебралните пукнатини се тесни, мостот на носот е вдлабнат, аурикулите се ниски и деформирани.

Ориз. 5.7.Новороденчиња со Патау синдром (тригоноцефалија (б); билатерална расцеп на усна и непце (б); тесни палпебрални пукнатини (б); ниско поставени (б) и деформирани (а) аурикули; микрогенија (а); флексорна положба на рацете)

ублажена. Типичен симптом на Патауовиот синдром се расцепите горната уснаи непцето (обично билатерално). Дефекти на неколку внатрешни органи секогаш се среќаваат во различни комбинации: дефекти во преградите на срцето, нецелосна ротација на цревата, цисти на бубрезите, аномалии на внатрешните генитални органи, дефекти на панкреасот. Како по правило, се забележува полидактилија (почесто билатерална и на рацете) и флексорна положба на рацете. Фреквенцијата на различни симптоми кај деца со синдром Патау според системите е следна: лице и мозочен дел од черепот - 96,5%, мускулно-скелетниот систем - 92,6%, централниот нервен систем - 83,3%, очното јаболко - 77,1%, кардиоваскуларниот систем - 79,4%, органи за варење - 50,6%, уринарен систем - 60,6%, генитални органи - 73,2%.

Клиничката дијагноза на синдромот Патау се заснова на комбинација на карактеристични малформации. Ако постои сомневање за Патауов синдром, индициран е ултразвук на сите внатрешни органи.

Поради тешки вродени малформации, повеќето деца со синдром Патау умираат во првите недели или месеци од животот (95% умираат пред 1 година). Сепак, некои пациенти живеат неколку години. Покрај тоа, во развиените земји постои тенденција за зголемување на животниот век на пациентите со синдром Патау до 5 години (околу 15% од пациентите), па дури и до 10 години (2-3% од пациентите).

Други синдроми на вродени малформации (Мекелови и Морови синдроми, Опицова тригоноцефалија) во некои погледи се совпаѓаат со Патау-овиот синдром. Одлучувачки фактор во дијагнозата е проучувањето на хромозомите. Цитогенетска студија е индицирана во сите случаи, вклучително и кај починати деца. Точната цитогенетска дијагноза е неопходна за да се предвиди здравјето на идните деца во семејството.

Терапевтската грижа за деца со синдром Патау е неспецифична: операции за вродени малформации (според виталните индикации), ресторативен третман, внимателна грижа, превенција од настинки и заразни болести. Децата со синдром Патау се скоро секогаш длабоки идиоти.

Едвардс синдром (трисомија 18)

Речиси во сите случаи, Едвардсовиот синдром е предизвикан од едноставна трисомска форма (гаметичка мутација кај еден од родителите). Постојат и мозаични форми (недисјункција во раните фази на дробење). Транслокациските форми се исклучително ретки, и по правило, ова се делумни наместо целосни трисомии. Не постојат клинички разлики помеѓу цитогенетски различните форми на трисомија.

Фреквенцијата на Едвардс синдром кај новороденчињата е 1:5000-1:7000. Односот на момчињата и девојчињата е 1: 3. Причините за доминација на девојчињата меѓу пациентите сè уште се нејасни.

Со Едвардс синдром, постои изразено доцнење во пренаталниот развој со нормално времетраење на бременоста (породување на термин). На сл. 5.8-5.11 покажува дефекти во синдромот Едвардс. Станува збор за повеќекратни вродени малформации на фацијалниот дел од черепот, срцето, скелетниот систем и гениталните органи. Черепот е долихоцефаличен; мало отворање на долната вилица и устата; палпебралните пукнатини се тесни и кратки; ушите деформирани и ниско лоцирани. Други надворешни знаци вклучуваат флексорна положба на рацете, абнормално стапало (пета се испакнува, лакот попушта), првиот прст е пократок од вториот прст. рбетен мозок

Ориз. 5.8.Новороденче со Едвардс синдром (испакнат тил, микрогенија, флексорна положба на раката)

Ориз. 5.9.Положбата на прстите карактеристична за синдромот Едвардс (возраст на детето 2 месеци)

Ориз. 5.10.Стапало што се лула (пета се штрчи, лакот попушта)

Ориз. 5.11.Хипогенитализам кај момче (крипторхизам, хипоспадија)

хернија и расцеп на усна се ретки (5% од случаите на Едвардс синдром).

Различните симптоми на Едвардс синдром кај секој пациент се манифестираат само делумно: лицето и мозокот дел од черепот - 100%, мускулно-скелетниот систем - 98,1%, централниот нервен систем - 20,4%, очите - 13,61%, кардиоваскуларниот систем - 90 ,8%, органи за варење - 54,9%, уринарен систем - 56,9%, генитални органи - 43,5%.

Како што може да се види од презентираните податоци, најзначајните промени во дијагнозата на Едвардс синдром се церебрален черепи фацијални, мускулно-скелетни, малформации на кардиоваскуларниот систем.

Умираат деца со Едвардсов синдром рана возраст(90% до 1 година) од компликации предизвикани од вродени малформации (асфиксија, пневмонија, интестинална опструкција, кардиоваскуларна инсуфициенција). Клинички, па дури и патолошко-анатомски диференцијална дијагнозаЕдвардсовиот синдром е комплексен, затоа, во сите случаи, индицирана е цитогенетска студија. Индикациите за него се исти како и за трисомија 13 (види погоре).

Трисомија 8

Клиничката слика на синдромот на трисомија 8 првпат беше опишана од различни автори во 1962 и 1963 година. кај деца со ментална ретардација, отсуство на пателата и други вродени малформации. Цитогенетски, констатиран е мозаицизам на хромозом од групата C или D, бидејќи во тоа време немало индивидуална идентификација на хромозомите. Целосната трисомија 8 е обично фатална. Често се наоѓа во пренатално мртви ембриони и фетуси. Кај новороденчињата, трисомија 8 се јавува со фреквенција не повеќе од 1: 5000, преовладуваат момчињата (односот на момчињата и девојчињата е 5: 2). Повеќето од опишаните случаи (околу 90%) се поврзани со мозаични форми. Заклучокот за целосна трисомија кај 10% од пациентите се заснова на проучување на едно ткиво, што во строга смисла не е доволно за да се исклучи мозаицизмот.

Трисомија 8 е резултат на новонастаната мутација (недисјункција на хромозомите) во раните фази на бластулата, со исклучок на ретки случаи на нова мутација во гаметогенезата.

Немаше разлики во клиничката слика на комплетните и мозаичните форми. Тежината на клиничката слика многу варира.

Ориз. 5.12.Трисомија 8 (мозаицизам) (превртена долна усна, епикантус, абнормална пина)

Ориз. 5.13. 10-годишно момче со трисомија 8 (ментален недостаток, големи испакнати уши со поедноставен модел)

Ориз. 5.14.Контрактури на интерфалангеалните зглобови во трисомија 8

Причините за овие варијации се непознати. Не беа пронајдени корелации помеѓу тежината на болеста и процентот на трисомски клетки.

Бебињата со трисомија 8 се раѓаат полнолетни. Возраста на родителите не се разликува од општиот примерок.

За болеста, отстапувања во структурата на лицето, дефекти во мускулно-скелетниот систем и уринарниот систем(Сл. 5.12-5.14). Тоа се испакнато чело (во 72%), страбизам, епикантус, длабоко набиени очи, хипертелоризам на очите и брадавиците, високо непце (понекогаш расцеп), дебели усни, свртена долна усна (во 80,4%), голема ушите со дебел лобус, зглобни контрактури (кај 74%), камптодактилија, аплазија на пателата (во 60,7%), длабоки жлебови помеѓу интердигиталните перничиња (во 85,5%), набори со четири прсти, аномалии на анусот. Ултразвукот открива аномалии на 'рбетот (додатни пршлени, нецелосно затворање 'рбетниот канал), аномалии во обликот и положбата на ребрата или дополнителните ребра.

Бројот на симптоми кај новороденчињата се движи од 5 до 15 или повеќе.

Со трисомија 8, прогнозата за физичкиот, менталниот развој и животот е неповолна, иако се опишани пациенти на возраст од 17 години. Со текот на времето, пациентите развиваат ментална ретардација, хидроцефалус, ингвинална хернија, нови контрактури, аплазија на корпус калозум, кифоза, сколиоза, аномалии зглоб на колкот, тесна карлица, тесни раменици.

Нема специфични третмани. Хируршките интервенции се вршат според витални индикации.

Полисомија на полови хромозоми

Ова е голема група на хромозомски заболувања, претставени со различни комбинации на дополнителни X или Y хромозоми, а во случаи на мозаицизам, со комбинации на различни клонови. Вкупната фреквенција на полисомија на X или Y хромозомите кај новороденчињата е 1,5: 1000-2: 1000. Во основа, тоа се полисомија XXX, XXY и XYY. Мозаичните форми сочинуваат приближно 25%. Табела 5.5 ги прикажува видовите на полисомија по полови хромозоми.

Табела 5.5.Видови полисомија на полови хромозоми кај луѓето

Сумираните податоци за зачестеноста на децата со аномалии во половите хромозоми се претставени во Табела. 5.6.

Табела 5.6.Приближна фреквенција на деца со аномалии на половите хромозоми

Синдром Triplo-X (47,XXX)

Кај новородените девојчиња, зачестеноста на синдромот е 1: 1000. Жените со ХХХ кариотип во целосна или мозаична форма имаат во основа нормален физички и ментален развој, тие обично се откриваат случајно при преглед. Ова се објаснува со фактот дека во клетките два Х-хромозома се хетерохроматизирани (две тела на половиот хроматин), а само едно функционира, како кај нормална жена. Како по правило, жената со ХХХ кариотип нема абнормалности во сексуалниот развој, има нормална плодност, иако ризикот од хромозомски абнормалности кај потомството и појава на спонтани абортуси е зголемен.

Интелектуалниот развој е нормален или на долната граница на нормалата. Само некои жени со трипло-Х имаат репродуктивни нарушувања (секундарна аменореа, дисменореа, рана менопауза итн.). Аномалии во развојот на надворешните генитални органи (знаци на дисембриогенеза) се откриваат само со темелно испитување, тие се незначително изразени и не служат како причина за консултација со лекар.

Варијанти на синдромот X-полисомија без Y хромозом со повеќе од 3 Х хромозоми се ретки. Со зголемување на бројот на дополнителни Х хромозоми, отстапувањата од нормата се зголемуваат. Кај жени со тетра- и пентасомија, опишани се ментална ретардација, краниофацијална дисморфија, аномалии на забите, скелетот и гениталните органи. Сепак, жените, дури и со тетрасомија на Х-хромозомот, имаат потомство. Навистина, таквите жени имаат зголемен ризик да раѓаат девојче со трипло-Х или момче со Клајнфелтер синдром, бидејќи триплоидните оогонија формираат моносомни и двосомни клетки.

Клајнфелтер синдром

Вклучува случаи на полисомија на половиот хромозом, во кој има најмалку два Х-хромозоми и најмалку еден Y-хромозом. Најчест и типичен клинички синдром е Klinefelter-ов синдром со сет од 47,XXY. Овој синдром (во целосна и мозаична верзија) се јавува со фреквенција од 1: 500-750 новородени момчиња. Варијанти на полисомија со голем број X- и Y-хромозоми (види Табела 5.6) се ретки. Клинички, тие се нарекуваат и како Клинефелтер-ов синдром.

Присуството на Y хромозомот го одредува формирањето на машкиот пол. Пред пубертетот, момчињата се развиваат речиси нормално, со само мало заостанување во менталниот развој. Генетската нерамнотежа поради дополнителниот Х-хромозом клинички се манифестира за време на пубертетот во форма на неразвиеност на тестисите и секундарни машки полови карактеристики.

Пациентите се високи, женски тип на тело, гинекомастија, слаби влакна на лицето, пазувитеи пубис (сл. 5.15). Тестисите се намалени, хистолошки се открива дегенерација на герминалниот епител и хијалиноза на сперматичните жици. Пациентите се неплодни (азооспермија, олигоспермија).

Дисомија синдром

на хромозомот Y (47, XYY)

Се јавува со фреквенција од 1:1000 новородени момчиња. Повеќето мажи со овој сет на хромозоми се малку поинакви од оние со нормален сет на хромозоми во однос на физичкиот и менталниот развој. Тие се малку повисоки од просекот, ментално развиени, не се дисморфни. Нема забележливи отстапувања ниту во сексуалниот развој, ниту во хормоналниот статус, ниту во плодноста кај повеќето XYY-индивидуи. Не постои зголемен ризик од хромозомски абнормални деца кај XYY индивидуи. Речиси половина од момчињата на возраст од 47 години, XYY бараат дополнителна педагошка помош поради задоцнет развој на говорот, тешкотии во читањето и изговорот. IQ (IQ) е во просек 10-15 поени помал. Од карактеристиките на однесувањето се забележуваат дефицит на внимание, хиперактивност и импулсивност, но без тешка агресија или психопатолошко однесување. Во 1960-тите и 70-тите години, беше истакнато дека процентот на XYY мажи е зголемен во затворите и психијатриските болници, особено кај високите. Овие претпоставки во моментов се сметаат за неточни. Сепак, неможноста

Ориз. 5.15.Клајнфелтер синдром. Висок, гинекомастија, срамни влакна од женски тип

Предвидувањето на развојниот исход во поединечни случаи ја прави идентификацијата на фетусот XYY една од најтешките задачи во генетското советување во пренаталната дијагноза.

Шерешевски-Тарнеров синдром (45, X)

Ова е единствената форма на моносомија кај живородените деца. Најмалку 90% од зачнувањето со кариотип 45,X се спонтано прекинати. Моносомија X сочинува 15-20% од сите абнормални абортус кариотипови.

Фреквенцијата на Шерешевски-Тарнеров синдром е 1: 2000-5000 новородени девојчиња. Цитогенетиката на синдромот е разновидна. Заедно со вистинската моносомија во сите клетки (45, X), постојат и други форми на хромозомски абнормалности во половите хромозоми. Станува збор за бришења на краткиот или долгиот крак на Х-хромозомот, изохромозомите, прстенестите хромозоми, како и разни видови мозаицизам. Само 50-60% од пациентите со Шерешевски-Тарнеров синдром имаат едноставна целосна моносомија (45,X). Единствениот Х хромозом во 80-85% од случаите е од мајчино потекло и само 15-20% од татковско потекло.

Во други случаи, синдромот е предизвикан од различни мозаицизам (30-40% општо) и поретки варијанти на бришења, изохромозоми и прстенести хромозоми.

Хипогонадизам, неразвиеност на гениталните органи и секундарни сексуални карактеристики;

Вродени малформации;

Низок пораст.

На дел од репродуктивниот систем, постои недостаток на гонади (гонадална агенеза), хипоплазија на матката и јајцеводите, примарна аменореа, слаб раст на срамните и аксиларните влакна, неразвиеност на млечните жлезди, недостаток на естроген и вишок на гонадотропини на хипофизата. Децата со Шерешевски-Тарнеров синдром често (до 25% од случаите) имаат различни вродени срцеви и бубрежни дефекти.

Појавата на пациентите е прилично чудна (иако не секогаш). Новороденчињата и доенчињата имаат краток врат со вишок кожа и птеригоидни набори, лимфен едем на стапалата (сл. 5.16), потколеници, раце и подлактици. Во училиште, а особено во адолесценцијата, се открива ретардација на растот, кај

Ориз. 5.16.Лимфедем на стапалото кај новороденче со Шерешевски-Тарнеров синдром. Мали испакнати нокти

Ориз. 5.17.Девојка со Шерешевски-Тарнеров синдром (цервикални птеригоидни набори, широко распоредени и неразвиени брадавици на млечните жлезди)

развој на секундарни полови карактеристики (сл. 5.17). Кај возрасни, скелетни нарушувања, краниофацијални дисморфии, валгусна девијација на зглобовите на коленото и лактот, скратување на метакарпалните и метатарзалните коски, остеопороза, граден кош во облик на буре, низок раст на влакната на вратот, антимонголоидна инцизија на палпебралните фисури , ретрогенија, ниска положба на ушните школки. Растот на возрасните пациенти е 20-30 см под просекот. Тежината на клиничките (фенотипски) манифестации зависи од многу сè уште непознати фактори, вклучувајќи го и типот на хромозомската патологија (моносомија, бришење, изохромозом). Мозаичните форми на болеста, по правило, имаат послаби манифестации во зависност од односот на клоновите 46XX:45X.

Табелата 5.7 ги прикажува податоците за зачестеноста на главните симптоми кај Шерешевски-Тарнеров синдром.

Табела 5.7.Клинички симптоми на Шерешевски-Тарнеров синдром и нивното појавување

Третманот на пациенти со синдром Шерешевски-Тарнеров е комплексен:

Реконструктивна хирургија (вродени малформации на внатрешните органи);

Пластична хирургија (отстранување на птеригоидни набори, итн.);

Хормонален третман (естроген, хормон за раст);

Психотерапија.

Навремената употреба на сите методи на лекување, вклучително и употребата на генетски модифициран хормон за раст, им дава можност на пациентите да постигнат прифатлив раст и да водат полн живот.

Синдроми на делумна анеуплоидија

Оваа голема група на синдроми е предизвикана од хромозомски мутации. Без оглед на типот на хромозомска мутација првично (инверзија, транслокација, дуплирање, бришење), појавата на клинички хромозомски синдром се одредува или со вишок (делумна трисомија) или недостаток (делумна моносомија) на генетски материјал, или и двете од ефектот на различни изменети делови од хромозомскиот сет. Досега околу 1000 различни опциихромозомски мутации наследени од родителите или настанати во раната ембриогенеза. но клинички формиза хромозомски синдроми се сметаат само оние преуредувања (ги има околу 100), според кои

Опишани се неколку пробанди со совпаѓање помеѓу природата на цитогенетските промени и клиничката слика (корелација на кариотипот и фенотипот).

Делумните анеуплоиди се јавуваат главно како резултат на неточно вкрстување во хромозомите со инверзии или транслокации. Само во мал број случаи, можна е примарна појава на бришења во гаметата или во клетката во раните фази на расцепување.

Делумната анеуплоидија, како и целосната анеуплоидија, предизвикува остри отстапувања во развојот, затоа спаѓаат во групата на хромозомски заболувања. Повеќето форми на парцијални трисомии и моносомии не ја повторуваат клиничката слика на целосни анеуплоиди. Тие се независни нозолошки форми. Само кај мал број пациенти, клиничкиот фенотип при делумна анеуплоидија се совпаѓа со оној во целосните форми (Шерешевски-Тарнеров синдром, Едвардс синдром, Даунов синдром). Во овие случаи, станува збор за делумна анеуплоидија во таканаречените региони на хромозоми кои се критични за развој на синдромот.

Не постои зависност од тежината на клиничката слика на хромозомскиот синдром од формата на делумна анеуплоидија или од индивидуалниот хромозом. Големината на делот од хромозомот вклучен во преуредувањето може да биде важна, но случаите од овој вид (помала или поголема должина) треба да се сметаат како различни синдроми. Тешко е да се идентификуваат општите модели на корелации помеѓу клиничката слика и природата на хромозомските мутации, бидејќи многу форми на парцијални анеуплоиди се елиминираат во ембрионскиот период.

Фенотипските манифестации на кој било синдром на автосомно бришење се состојат од две групи на абнормалности: неспецифични наоди заеднички за многу различни форми на парцијални автосомни анеуплоиди (пренатално доцнење во развојот, микроцефалија, хипертелоризам, епикантус, изразено ниско поставени уши, микрогнатија, клинода, итн. .); комбинации на наоди типични за синдромот. Најсоодветното објаснување за причините за неспецифичните наоди (од кои повеќето се без клиничко значење) се неспецифичните ефекти на автосомната нерамнотежа сами по себе, наместо резултатите од бришењата или дупликациите на специфични локуси.

Хромозомските синдроми предизвикани од парцијални анеуплоиди се карактеризираат со општи својствасите хромозомски заболувања:

вродени нарушувања на морфогенезата (вродени малформации, дисморфии), нарушена постнатална онтогенеза, сериозност на клиничката слика, намален животен век.

Синдром „мачкин плач“

Ова е делумна моносомија на краткиот крак на хромозомот 5 (5p-). Синдромот на моносомија 5p- беше првиот опишан синдром предизвикан од хромозомска мутација (бришење). Ова откритие беше направено од Џ. Лежеун во 1963 година.

Децата со оваа хромозомска абнормалност имаат необичен плач, кој потсетува на мјаукање или плачење на мачката. Поради оваа причина, синдромот е наречен синдром „Плачка мачка“. Фреквенцијата на синдромот е доста висока за синдромите на бришење - 1: 45 000. Опишани се неколку стотици пациенти, така што цитогенетиката и клиничката слика на овој синдром се добро проучени.

Цитогенетски, во повеќето случаи, се открива бришење со губење на 1/3 до 1/2 од должината на краткиот крак на хромозомот 5. Губењето на целата кратка рака или, обратно, незначителна област е ретко. За развој на клиничката слика на синдромот 5p не е важна големината на изгубената област, туку специфичниот фрагмент од хромозомот. Само мала област во краткиот крак на хромозомот 5 (5p15.1-15.2) е одговорна за развојот на целосниот синдром. Покрај едноставното бришење, кај овој синдром беа пронајдени и други цитогенетски варијанти: прстенест хромозом 5 (се разбира, со бришење на соодветниот дел од кратката рака); мозаицизам со бришење; реципрочна транслокација на краткиот крак на хромозомот 5 (со губење на критичен регион) со друг хромозом.

Клиничката слика на 5p-синдромот доста варира кај поединечни пациенти во однос на комбинацијата на вродени малформации на органите. Најкарактеристичниот знак - „мачкин плач“ - се должи на промена на гркланот (стеснување, мекост на 'рскавицата, намалување на епиглотисот, необично превиткување на мукозната мембрана). Речиси сите пациенти имаат одредени промени во мозокот на черепот и лицето: лице во облик на месечина, микроцефалија, хипертелоризам, микрогенија, епикантус, антимонголоидна инцизија на очите, високо непце, рамен заден дел на носот (сл. 5.18 , 5.19). Аурикулите се деформирани и лоцирани ниско. Покрај тоа, постојат вродени срцеви мани и некои

Ориз. 5.18.Дете со изразени знацисиндром на „мачкин плач“ (микроцефалија, лице во облик на месечина, епикантус, хипертелоризам, широк рамен заден дел на носот, ниски аурикули)

Ориз. 5.19.Дете со благи знаци на синдромот „мачкин плач“.

други внатрешни органи, промени во мускулно-скелетниот систем (синдактилија на стапалата, клинодактилија на петтиот прст, криво стапало). Откријте мускулна хипотензија, а понекогаш и дијастаза на мускулите на ректус абдоминис.

Тежината на индивидуалните знаци и клиничката слика во целина се менуваат со возраста. Значи, „мачкиниот плач“, мускулната хипотензија, лицето во облик на месечина исчезнуваат речиси целосно со возраста, а микроцефалијата излегува на виделина појасно, психомоторната неразвиеност, страбизмот стануваат позабележителни. Очекуваниот животен век на пациентите со синдром 5p- зависи од сериозноста на вродените малформации на внатрешните органи (особено срцето), сериозноста на клиничката слика како целина, нивото на медицинска нега и секојдневниот живот. Повеќето пациенти умираат во првите години, околу 10% од пациентите достигнуваат 10-годишна возраст. Постојат единечни описи на пациенти на возраст од 50 години и постари.

Во сите случаи, на пациентите и нивните родители им се прикажува цитогенетски преглед, бидејќи еден од родителите може да има реципрочна избалансирана транслокација, која, кога поминува низ фазата на мејоза, може да предизвика бришење на местото.

5r15,1-15,2.

Волф-Хиршхорн синдром (делумна моносомија 4p-)

Тој е предизвикан од бришење на сегмент од краткиот крак на хромозомот 4. Клинички, синдромот Волф-Хиршхорн се манифестира со бројни вродени малформации, проследени со нагло доцнење во физичкиот и психомоторниот развој. Веќе во матката, се забележува фетална хипоплазија. Просечната телесна тежина на децата при раѓање од целосна бременост е околу 2000 g, т.е. пренаталната хипоплазија е поизразена отколку кај другите парцијални моносомии. Децата со Волф-Хиршхорн синдром ги имаат следните знаци (симптоми): микроцефалија, коракоиден нос, хипертелоризам, епикантус, абнормални аурикули (често со преаурикуларни набори), расцеп на усна и непце, аномалии на очното јаболко, антимонголоидна инцизија на очите, мали

Ориз. 5.20.Деца со Волф-Хиршхорн синдром (микроцефалија, хипертелоризам, епикантус, абнормални аурикули, страбизам, микрогенија, птоза)

уста, хипоспадија, крипторхизам, сакрална јама, деформитет на стапалата итн. (Сл. 5.20). Заедно со малформациите на надворешните органи, повеќе од 50% од децата имаат малформации на внатрешните органи (срце, бубрези, гастроинтестинален тракт).

Одржливоста на децата е нагло намалена, повеќето умираат пред возраст од 1 година. Опишан е само 1 пациент на возраст од 25 години.

Цитогенетиката на синдромот е доста карактеристична, како и многу синдроми на бришење. Во околу 80% од случаите, пробандот има бришење на дел од краткиот крак на хромозомот 4, а родителите имаат нормални кариотипови. Останатите случаи се должат на комбинации на транслокација или прстенести хромозоми, но секогаш има губење на фрагментот 4p16.

Цитогенетскиот преглед на пациентот и неговите родители е индициран за да се разјасни дијагнозата и прогнозата на здравјето на идните деца, бидејќи родителите можат да имаат избалансирани транслокации. Фреквенцијата на раѓање на деца со Волф-Хиршхорн синдром е мала (1: 100.000).

Синдром на делумна трисомија на краткиот крак на хромозомот 9 (9p+)

Ова е најчеста форма на делумна трисомија (објавени се околу 200 извештаи за такви пациенти).

Клиничката слика е разновидна и вклучува интраутерини и постнатални развојни нарушувања: ретардација на растот, ментална ретардација, микробрахицефалија, антимонголоиден процеп на очите, енофталмос (длабоко поставени очи), хипертелоризам, заоблен врв на носот, спуштени агли на устата, ниски -лежечки испакнати уши со сплескана шема, хипоплазија (понекогаш дисплазија) на ноктите (сл. 5.21). Вродени срцеви мани биле откриени кај 25% од пациентите.

Поретки се другите вродени аномалии кои се заеднички за сите хромозомски заболувања: епикантус, страбизам, микрогнатија, високо заоблено непце, сакрален синус, синдактилија.

Пациентите со синдром 9p+ се раѓаат во термин. Пренаталната хипоплазија е умерено изразена (просечната телесна тежина на новороденчињата е 2900-3000 g). Животната прогноза е релативно поволна. Пациентите живеат до старост и напредна возраст.

Цитогенетиката на синдромот 9p+ е разновидна. Повеќето случаи се резултат на неурамнотежени транслокации (фамилијарни или спорадични). Опишани се и едноставни дупликации, изохромозомите 9p.

Ориз. 5.21.Синдром на трисомија 9p+ (хипертелоризам, птоза, епикантус, луковичен нос, краток филтер, големи, ниски аурикули, дебели усни, краток врат): а - 3-годишно дете; б - жена на 21 година

Клиничките манифестации на синдромот се исти во различни цитогенетски варијанти, што е сосема разбирливо, бидејќи во сите случаи постои троен сет на гени за дел од краткиот крак на хромозомот 9.

Синдроми поради микроструктурни аберации на хромозомите

Оваа група вклучува синдроми предизвикани од мали, до 5 милиони bp, бришења или дупликации на строго дефинирани делови од хромозомите. Според тоа, тие се нарекуваат синдроми на микроделеција и микродупликација. Многу од овие синдроми првично беа опишани како доминантни болести (точка мутации), но подоцна, со користење на современи цитогенетски методи со висока резолуција (особено молекуларната цитогенетска), беше утврдена вистинската етиологија на овие болести. Со употребата на CGH на микронизи, стана можно да се детектираат бришења и дупликации на хромозоми до еден ген со соседните региони, што овозможи не само значително да се прошири списокот на синдроми на микроделеција и микродупликација, туку и да се пристапи

разбирање на генофенотипските корелации кај пациенти со микроструктурни аберации на хромозомите.

Токму на примерот на дешифрирање на механизмите на развој на овие синдроми може да се види взаемното навлегување на цитогенетските методи во генетската анализа, молекуларните генетски методи во клиничката цитогенетика. Ова овозможува да се дешифрира природата на претходно неразбирливите наследни болести, како и да се разјаснат функционалните односи меѓу гените. Очигледно, развојот на синдромите на микроделеција и микродупликација се заснова на промените во дозата на гените во регионот на хромозомот погоден од преуредувањето. Сепак, сè уште не е утврдено што точно ја формира основата за формирање на повеќето од овие синдроми - отсуство на специфичен структурен ген или попроширен регион кој содржи неколку гени. Болестите кои се јавуваат како резултат на микроделеции на хромозомскиот регион кој содржи неколку генски локуси се предлага да се нарекуваат синдроми на соседни гени. За формирање на клиничката слика на оваа група на болести, фундаментално е важно отсуството на производот на неколку гени погодени од микроделеција. По својата природа, соседните генски синдроми се на границата помеѓу менделовите моногени болести и хромозомските болести (сл. 5.22).

Ориз. 5.22.Големини на геномски преуредувања кај различни видови генетски болести. (Според Stankiewicz P., Lupski J.R. Геномската архитектура, преуредувања и геномски нарушувања // Трендови во генетиката. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Типичен пример за таква болест е синдромот Прадер-Вили, кој е резултат на микробришење од 4 милиони bp. во регионот q11-q13 на хромозомот 15 од татковско потекло. Микробришењето кај синдромот Прадер-Вили влијае на 12 втиснати гени (SNRPN, NDN, MAGEL2и голем број други), кои вообичаено се изразуваат само од татковскиот хромозом.

Исто така, останува нејасно како состојбата на локусот во хомологниот хромозом влијае на клиничката манифестација на синдромите на микроделеција. Очигледно, природата на клиничките манифестации различни синдромиразлични. Патолошкиот процес кај некои од нив се одвива преку инактивација на супресорите на тумор (ретинобластом, тумори Вилмс), клиниката на други синдроми се должи не само на бришењата како такви, туку и на феноменот на хромозомско втиснување и униродителни дисомии (Прадер-Вили , Angelman, Beckwith-Wiedemann синдроми). Клиничките и цитогенетските карактеристики на синдромите на микроделеција постојано се усовршуваат. Табела 5.8 дава примери за некои од синдромите предизвикани од микроделеции или микродупликации на мали фрагменти од хромозоми.

Табела 5.8.Преглед на синдроми поради микробришења или микродупликации на хромозомски региони

Продолжение на табела 5.8

Крај на табелата 5.8

Повеќето синдроми на микроделеција/микродупликација се ретки (1:50.000-100.000 новороденчиња). Нивната клиничка слика е обично јасна. Дијагнозата може да се постави со комбинација на симптоми. Сепак, во врска со прогнозата за здравјето на идните деца во семејството, вклучително и роднините

Ориз. 5.23.Лангер-Гидеон синдром. Повеќекратни егзостози

Ориз. 5.24.Момче со Прадер-Вили синдром

Ориз. 5.25.Девојка со Ангелман синдром

Ориз. 5.26.Дете со синдром Ди Џорџ

родители на пробанд, неопходно е да се спроведе цитогенетска студија со висока резолуција на пробанот и неговите родители.

Ориз. 5.27.Попречните засеци на ушната ресичка се типичен симптом кај Беквит-Видеман синдромот (означен со стрелка)

Клиничките манифестации на синдромите варираат во голема мера поради различниот степен на бришење или дуплирање, како и поради родителската припадност на микропреуредувањето - без разлика дали е наследено од таткото или од мајката. Во вториот случај, зборуваме за втиснување на хромозомско ниво. Овој феномен е откриен во цитогенетската студија на два клинички различни синдроми (Прадер-Вили и Ангелман). Во двата случаи, микробришењето е забележано во хромозомот 15 (дел q11-q13). Само молекуларните цитогенетски методи ја утврдија вистинската природа на синдромите (види Табела 5.8). Регионот q11-q13 на хромозомот 15 дава таков изразен ефект

втиснување дека синдромите можат да бидат предизвикани од еднородителски дисомии (сл. 5.28) или мутации со ефект на втиснување.

Како што се гледа на сл. 5.28, дисомијата на мајката 15 предизвикува синдром Прадер-Вили (бидејќи q11-q13 регионот на татковскиот хромозом недостасува). Истиот ефект се создава со бришење на истото место или со мутација во татковскиот хромозом со нормален (бипарентален) кариотип. Сосема спротивна ситуација е забележана кај Ангелмановиот синдром.

Подетални информации за архитектурата на геномот и наследни болести предизвикани од микроструктурни нарушувања на хромозомите може да се најдат во истоимената статија од С.А. Назаренко на ЦД.

Ориз. 5.28.Три класи на мутации кај Прадер-Вили синдром (PWV) и (SA) Ангелман: М - мајка; О - татко; ОРД - еднородителска дисомија

ЗГОЛЕМЕНИ РИЗИК ФАКТОРИ ЗА РАЃАЊЕ ДЕЦА СО ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ

Во последниве децении, многу истражувачи се свртеа кон причините за хромозомските болести. Немаше сомнеж дека формирањето на хромозомски аномалии (и хромозомски и геномски мутации) се случува спонтано. Резултатите од експерименталната генетика беа екстраполирани и се претпоставуваше индуцирана мутагенеза кај луѓето (јонизирачко зрачење, хемиски мутагени, вируси). Сепак, вистинските причини за појава на хромозомски и геномски мутации во герминативните клетки или во раните фази на развојот на ембрионот сè уште не се дешифрирани.

Беа тестирани многу хипотези за недисјункција на хромозомите (сезона, расно и етничко потекло, возраст на мајката и таткото, одложено оплодување, редослед на раѓање, семејна акумулација, третман на мајки со лекови, лоши навики, нехормонални и хормонална контрацепција, флуридини, вирусни заболувањамеѓу жените). Во повеќето случаи, овие хипотези не беа потврдени, но генетска предиспозицијаболеста не е исклучена. Иако во повеќето случаи нераспоредувањето на хромозомите кај луѓето е спорадично, може да се претпостави дека до одреден степен е генетски определено. Следниве факти сведочат за тоа:

Потомството со трисомија се појавува кај истите жени повторно со фреквенција од најмалку 1%;

Роднините на пробанд со трисомија 21 или друга анеуплоидија имаат малку зголемен ризик да имаат анеуплоидно дете;

Сродните односи на родители може да го зголемат ризикот од трисомија кај потомството;

Фреквенцијата на зачнување со двојна анеуплоидија може да биде поголема од предвидената според фреквенцијата на индивидуална анеуплоидија.

ДО биолошки факторизголемувањето на ризикот од недисјункција на хромозомите е поврзано со возраста на мајката, иако механизмите на овој феномен се нејасни (Табела 5.9, Сл. 5.29). Како што може да се види од Табела. 5.9, ризикот од раѓање на дете со хромозомско заболување поради анеуплоидија постепено се зголемува со возраста на мајката, но особено нагло по 35 години. Кај жените над 45 години секоја 5-та бременост завршува со раѓање на дете со хромозомско заболување. Возрасната зависност најјасно се манифестира кај трисо-

Ориз. 5.29.Зависноста на зачестеноста на хромозомските абнормалности од возраста на мајката: 1 - спонтани абортуси кај регистрирани бремености; 2 - вкупна фреквенција на хромозомски абнормалности во II триместар; 3 - Даунов синдром во II триместар; 4 - Даунов синдром кај живородените деца

mi 21 (Даунова болест). За анеуплоидиите на половите хромозоми, возраста на родителите или воопшто не е важна или нејзината улога е многу незначителна.

Табела 5.9.Зависност на фреквенцијата на раѓање на деца со хромозомски заболувања од возраста на мајката

На сл. 5.29 покажува дека со возраста се зголемува и зачестеноста на спонтани абортуси, која до 45-та година се зголемува за 3 пати или повеќе. Оваа ситуација може да се објасни со фактот дека спонтаните абортуси во голема мера се должат (до 40-45%) на хромозомски абнормалности, чија фреквенција зависи од возраста.

Погоре, беа земени предвид факторите на зголемен ризик од анеуплоидија кај деца од кариотипно нормални родители. Всушност, од многуте наводни фактори, само два се релевантни за планирање на бременоста, или подобро кажано, се силни индикации за пренатална дијагноза. Ова е раѓање на дете со автосомна анеуплоидија и возраст на мајката над 35 години.

Цитогенетската студија кај брачните парови открива кариотипски фактори на ризик: анеуплоидија (главно во мозаична форма), Робертсонови транслокации, избалансирани реципрочни транслокации, прстенести хромозоми, инверзии. Зголемениот ризик зависи од типот на аномалија (од 1 до 100%): на пример, ако еден од родителите има хомологни хромозоми вклучени во Робертсоновата транслокација (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), тогаш носител на такви преуредувања не може да има здраво потомство. Бременостите ќе завршат или со спонтани абортуси (во сите случаи на транслокации 14/14, 15/15, 22/22 и делумно во транс-

локации 13/13, 21/21), или раѓање на деца со синдром Патау (13/13) или Даунов синдром (21/21).

Емпириските табели за ризик беа составени за да се пресмета ризикот од раѓање дете со хромозомско заболување во случај на абнормален кариотип кај родителите. Сега речиси и да нема потреба од нив. Методите на пренатална цитогенетска дијагностика овозможија да се премине од проценка на ризикот до поставување дијагноза кај ембрион или фетус.

КЛУЧНИ ЗБОРОВИ И КОНЦЕПТИ

изохромозомите

Втиснување на хромозомско ниво

Историја на откривање на хромозомски болести

Класификација на хромозомски заболувања

Прстенести хромозоми

Фено- и кариотипска корелација

Синдроми на микробришење

Заеднички клинички карактеристики на хромозомските болести

Еднородителски дисомии

Патогенезата на хромозомските болести

Индикации за цитогенетска дијагноза

Робертсонови транслокации

Балансирани реципрочни транслокации

Видови на хромозомски и геномски мутации

Фактори на ризик за хромозомски заболувања

Хромозомски абнормалности и спонтани абортуси

Делумна моносомија

Делумна трисомија

Фреквенција на хромозомски заболувања

Ефекти на хромозомски абнормалности

Баранов В.С., Кузнецова Т.В.Цитогенетика на човечкиот ембрионски развој: научни и практични аспекти. - Санкт Петербург: Научна литература, 2007. - 640 стр.

Гинтер Е.К.Медицинска генетика. - М.: Медицина, 2003. -

445 стр.

Козлова С.И., Демикова Н.С.Наследни синдроми и медицинско генетско советување: атлас-прирачник. - 3-то издание, додај. и преработен. - М.: Т-во научни публикации на КМК; Академија на авторот, 2007. - 448 стр.: 236 ил.

Назаренко С.А.Варијации на хромозомите и човечки развој. - Томск: Издавачка куќа на државниот универзитет Томск, 1993 година. -

200 с.

Прокофиева-Белговскаја А.А.Основи на човечката цитогенетика. - М.: Медицина, 1969. - 544 стр.

Пузирев В.П., Степанов В.А.Патолошка анатомија на човечкиот геном. - Новосибирск: Наука, 1997. - 223 стр.

Смирнов В.Г.Цитогенетика. - М.: Високо училиште, 1991. - 247 стр.

Хромозомските болести се голема група на вродени наследни болести. Тие заземаат едно од водечките места во структурата на човечката наследна патологија. Според цитогенетските студии кај новороденчињата, фреквенцијата на хромозомската патологија е 0,6-1,0%. Највисока фреквенција на хромозомска патологија (до 70%) е забележана во материјалот на раните спонтани абортуси.

Следствено, повеќето хромозомски абнормалности кај луѓето се некомпатибилни дури и со раните фази на ембриогенезата. Ваквите ембриони се елиминираат при имплантација (7-14 дена од развојот), што клинички се манифестира како доцнење или губење на менструалниот циклус. Некои ембриони умираат кратко време по имплантацијата (рани спонтани абортуси). Релативно малку варијанти на нумерички хромозомски аномалии се компатибилни со постнаталниот развој и доведуваат до хромозомски заболувања (Кулешов Н.П., 1979).

Хромозомските болести се појавуваат поради оштетување на геномот што се јавува за време на созревањето на гаметите, за време на оплодувањето или во раните фази на расцепувањето на зиготот. Сите хромозомски болести може да се поделат во три големи групи: 1) поврзани со нарушена плоидија; 2) предизвикани од повреда на бројот на хромозоми; 3) поврзани со промени во структурата на хромозомите.

Хромозомските аномалии поврзани со плоидните нарушувања се претставени со триплоидија и тетраплоидија, кои се јавуваат главно во материјалот на спонтани абортуси. Забележани се само изолирани случаи на раѓање на триплоидни деца со тешки малформации кои се некомпатибилни со нормалната животна активност. Триплоидијата може да се појави и како резултат на дигенија (оплодување на диплоидна јајце клетка со хаплоиден сперматозоид), и поради диандрија (назадната верзија) и диспермија (оплодување на хаплоидно јајце од две сперматозоиди).

Хромозомските болести поврзани со нарушување на бројот на поединечни хромозоми во множеството се претставени или со цела моносомија (еден од двата хомологни хромозоми во нормата) или со цела трисомија (три хомолози). Целата моносомија кај живите раѓања се јавува само на Х-хромозомот (синдром Шерешевски-Тарнер), бидејќи повеќето моносомии на преостанатите хромозоми од множеството (Y хромозом и автозоми) умираат во многу рана фаза пренатален развоји се доста ретки дури и во материјалот на спонтано абортираните ембриони и фетуси.

Сепак, треба да се напомене дека моносомија Х со прилично висока фреквенција (околу 20%) се открива при спонтани абортуси, што укажува на нејзината висока пренатална смртност, која е над 99%. Причината за смртта на ембриони со моносомија Х во еден случај и живо раѓање на девојчиња со Шерешевски-Тарнеров синдром во друг е непозната. Постојат голем број хипотези кои го објаснуваат овој факт, од кои едната ја поврзува зголемената смрт на Х-монозомните ембриони со поголема веројатност за манифестација на рецесивни смртоносни гени на еден Х-хромозом.

Цели трисомии кај живородените деца се јавуваат на хромозомите X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22. Највисока фреквенција на хромозомски нарушувања - до 70% е забележана кај раните абортуси. Трисомијата на хромозомите 1, 5, 6, 11 и 19 се ретки дури и во абортусниот материјал, што укажува на големото морфогенетско значење на овие хромозоми. Почесто се јавуваат цели моно- и трисомии на голем број хромозоми од множеството во мозаична состојбаи кај спонтани абортуси и кај деца со CMHD (повеќе вродени малформации).

Хромозомските болести поврзани со повреда на структурата на хромозомите претставуваат голема група на синдроми на делумна моно- или трисомија. Како по правило, тие се јавуваат како резултат на структурни преуредувања на хромозомите присутни во герминативните клетки на родителите, кои поради нарушување на процесите на рекомбинација во мејозата доведуваат до губење или вишок на фрагменти на хромозом вклучени во преуредувањето. Делумните моно- или трисомии се познати за речиси сите хромозоми, но само неколку од нив формираат јасно дијагностицирани клинички синдроми.

Фенотипските манифестации на овие синдроми се пополиморфни од оние на целосните моно- и трисомиски синдроми. Ова делумно се должи на фактот дека големината на фрагментите на хромозомот и, следствено, нивниот генски состав, може да варира во секој поединечен случај, како и на фактот дека во присуство на хромозомска транслокација кај еден од родителите, делумна трисомија на еден хромозом кај дете може да се комбинира со делумна моносомија од друга.

Клинички и цитогенетски карактеристики на синдроми поврзани со нумерички хромозомски аномалии.

1. Синдром Патау (трисомија на хромозомот 13).Прво опишано во 1960 година. Цитогенетските варијанти можат да бидат различни: цела трисомија 13 (недисјункција на хромозомите во мејозата, во 80% од случаите кај мајката), варијанта на транслокација (Робертсонова транслокација D / 13 и G / 13), мозаични форми, дополнителен прстенест хромозом 13, изохромозом.

Пациентите имаат тешки аномалии на структурата: расцепување на мекото и тврдото непце, расцеп на усни, неразвиеност или отсуство на очи, неправилно поставени уши, деформирани коски на рацете и стапалата, бројни нарушувања на внатрешните органи, на пример, вродени срцеви мани (дефекти на прегради и големи садови). Длабоко идиотско. Очекуваниот животен век на децата е помал од една година, почесто 2-3 месеци. Фреквенцијата на населението е 1 на 7800.

2. Едвардс синдром (трисомија на хромозомот 18). Опишан во 1960 година. Цитогенетски, во повеќето случаи е претставена со цела трисомија 18 (гаметичка мутација на еден од родителите, почесто на мајчината страна). Покрај тоа, се среќаваат и мозаични форми, а многу ретко се забележуваат транслокации. Критичниот сегмент одговорен за формирање на главните карактеристики на синдромот е сегментот 18q11. Не беа пронајдени клинички разлики помеѓу цитогенетските форми. Пациентите имаат тесно чело и широк испакнат тил, многу ниски деформирани уши, неразвиеност на долната вилица, широки и кратки прсти. Од

Внатрешните малформации треба да се забележат комбинирани малформации на кардиоваскуларниот систем, нецелосна ротација на цревата, малформации на бубрезите итн. Децата со Едвардс синдром имаат ниска родилна тежина. Има доцнење во психомоторниот развој, идиотизам и имбецилност. Очекуваниот животен век до една година - 2-3 месеци. Фреквенцијата на населението е 1 на 6500.

4.

Даунов синдром (трисомија на хромозомот 21).Првпат опишан во 1866 година од англискиот лекар Даун. Фреквенцијата на населението е 1 случај на 600-700 новороденчиња. Фреквенцијата на раѓање на деца со овој синдром зависи од возраста на мајката и нагло се зголемува по 35 години. Цитогенетските варијанти се многу разновидни, но околу Сл. 15. S. Downa (6) врвот (8) дното

5.

95% од случаите се претставени со едноставна трисомија на хромозомот 21, како резултат на недисјункција на хромозомите во мејозата кај родителите. Присуството на полиморфни молекуларни генетски маркери овозможува да се одреди специфичниот родител и фазата на мејоза во која настанала недисјункција. И покрај интензивното проучување на синдромот, причините за недисјункција на хромозомите сè уште не се јасни. Етиолошки важни фактори се интра- и екстра-фоликуларно прекумерно зреење на јајцето, намалување на бројот или отсуство на хијазмата во првата поделба на мејозата. Беа забележани мозаични форми на синдромот (2%), варијанти на Робертсонова транслокација (4%). Околу 50% од формите на транслокација се наследени од родителите, а 50% се мутации. де ново.Критичниот сегмент одговорен за формирање на главните карактеристики на синдромот е регионот 21q22.

Пациентите имаат скратени екстремитети, мал череп, рамен и широк нос мост, тесни палпебрални пукнатини со кос засек, надвиснат набор на горниот очен капак - епикантус, вишок кожа на вратот, кратки екстремитети, попречно дланка со четири прста (мајмунска бразда). Од дефектите на внатрешните органи, често се забележуваат вродени малформации на срцето и гастроинтестиналниот тракт, кои го одредуваат животниот век на пациентите. Се карактеризира со ментална ретардација со умерена тежина. Децата со Даунов синдром често се приврзани и приврзани, послушни и внимателни. Нивната одржливост е намалена.

Клинички и цитогенетски карактеристики на синдроми поврзани со аномалии на половите хромозоми.

1. Шерешевски-Тарнеров синдром (Х-хромозом моносомија).Ова е единствената форма на моносомија кај луѓето што може да биде

пронајдени кај живородените деца. Покрај едноставната моносомија на Х-хромозомот, која е 50%, има мозаични форми, бришења на долгиот и кусиот крак на Х-хромозомот, изо-Х хромозомите, а исто така и Х-хромозомите на прстенот. Интересно е да се забележи дека 45,X/46,XY мозаицизмот опфаќа 2-5% од сите пациенти со овој синдром и се карактеризира со широк спектар на карактеристики: од типичен синдром Шерешевски-Тарнер до нормален машки фенотип.

Фреквенцијата на населението е 1 на 3000 новороденчиња. Пациентите имаат мал раст, гради во облик на буре, широки раменици, тесна карлица, скратена долните екстремитети. Многу карактеристична карактеристика е краток врат со набори на кожата кои се протегаат од задниот дел на главата (вратот на сфингата). Имаат низок раст на влакната на задниот дел од главата, хиперпигментација на кожата, намален вид и слух. Внатрешните агли на очите се повисоки од надворешните. Вообичаени се вродени малформации на срцето и бубрезите. Пациентите имаат неразвиеност на јајниците. Неплодна. Интелектуалниот развој е во рамките на нормалата. Има некаков инфантилизам на емоции, нестабилност на расположението. Пациентите се доста одржливи.

2. Синдром на полисомија X (Трисомија X). Формите 47, ХХХ, 48, ХХХХ и 49, ХХХХХ се откриваат цитогенетски. Со зголемување на бројот на Х хромозоми, степенот на отстапување од нормата се зголемува. Кај жени со тетра- и пентасомија X, опишани се отстапувања во менталниот развој, аномалии на скелетот и гениталните органи. Жените со кариотип 47,XXX во целосна или мозаична форма генерално имаат нормален физички и ментален развој и интелигенција - во долната граница на нормалата. Овие жени имаат голем број на неостри отстапувања во физичкиот развој, дисфункција на јајниците, предвремена менопауза, но можат да имаат потомство. Фреквенцијата на населението е 1 на 1000 новородени девојчиња.

3. Klinefelter-ов синдром.Опишан во 1942 година. Фреквенцијата на населението е 1 на 1000 момчиња. Цитогенетските варијанти на синдромот може да бидат различни: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Забележани се и целосни и мозаични форми. Болен високсо несразмерно долги екстремитети. Во детството тие се одликуваат со кревка фигура, а по 40 години се дебели. Тие развиваат астеничен или евнухоиден тип на тело: тесни раменици, широка карлица, таложење на женски маснотии, слабо развиени

мускулатура, ретки влакна на лицето. Пациентите имаат неразвиеност на тестисите, недостаток на сперматогенеза, намалена сексуална желба, импотенција и неплодност. Обично се развива ментална ретардација. IQ под 80.

4. Синдром на полисемија на Y-хромозом (двојно U или „дополнителен Y хромозом“).Фреквенцијата на населението е 1 на 1000 момчиња. Цитогенетски означени целосни и мозаични форми. Повеќето поединци во физичкиот и менталниот развој не се разликуваат од здравите. Половите жлезди се нормално развиени, растот е обично висок, има некои аномалии на забите и скелетниот систем. Забележани се психопатски особини: нестабилност на емоциите, асоцијално однесување, склоност кон агресија, хомосексуалност. Пациентите не покажуваат значителна ментална ретардација, а некои пациенти генерално имаат нормална интелигенција. Тие можат да имаат нормално потомство во 50% од случаите.

Клинички и генетски карактеристики на синдроми поврзани со структурни преуредувања на хромозомите.

Синдром „мачкин плач“ (моносомија 5p).Опишан во 1963 година. Фреквенцијата на популацијата е 1 на 50 000. Цитогенетските варијанти варираат од делумно до целосно бришење на краткиот крак на хромозомот 5. Сегментот 5p15 е од големо значење за развојот на главните карактеристики на синдромот. Покрај едноставното бришење, забележани се кружни хромозоми 5, мозаични форми, како и транслокации помеѓу краткиот крак на хромозомот 5 (со губење на критичен сегмент) и друг автозом.

Дијагностички знаци на болеста се: микроцефалија, необичен плач или плач, кој потсетува на мјаукање на мачката (особено во првите недели по раѓањето); антимонголоиден рез на очите, страбизам, лице во облик на месечина, широк мост на носот. Аурикулите се ниско поставени и деформирани. Има попречно палмарно превиткување, аномалии во структурата на рацете и прстите. Ментална ретардација во фаза на имбецил. Треба да се напомене дека знаците како лице во облик на месечина и плачот на мачката се измазнуваат со возраста, а микроцефалијата и страбизмот излегуваат појасно на виделина. Очекуваниот животен век зависи од сериозноста на вродените малформации на внатрешните органи. Повеќето пациенти умираат во првите години од животот.

Клинички и цитогенетски карактеристики на синдроми и малигни неоплазми поврзани со микроструктурни абнормалности на хромозомите.

В Во последно времеклиничките и цитогенетските студии почнаа да се потпираат на методи на хромозомска анализа со висока резолуција, што овозможи да се потврди претпоставката за постоење на микрохромозомски мутации, чие откривање е на работ на можностите на светлосниот микроскоп.

Со користење на стандардни цитогенетски методи, може да се постигне визуелна резолуција на хромозоми со не повеќе од 400 сегменти, а со помош на методите на прометафазна анализа предложени од Јунис во 1976 година, можно е да се добијат хромозоми до 550-850 сегменти. Помали нарушувања во структурата на хромозомите може да се откријат со користење на овие методи на хромозомска анализа не само кај пациенти со CMHD, туку и кај некои непознати менделови синдроми, различни малигни формации. Повеќето од синдромите поврзани со хромозомски микроабнормалности се ретки - 1 случај на 50.000-100.000 новороденчиња.

Ретинобластом.Пациентите со ретинобластом - малигнен тумор на мрежницата, сочинуваат 0,6-0,8% од сите пациенти со рак. Ова е првиот тумор за кој е воспоставена врска со хромозомска патологија. Цитогенетски, оваа болест открива микроделеција на хромозомот 13, сегмент 13q14. Покрај микробришењата, постојат мозаични форми и варијанти на транслокација. Опишани се неколку случаи на транслокација на сегмент од хромозомот 13 во Х-хромозомот.

Немаше корелација помеѓу големината на избришаниот фрагмент и фенотипските манифестации. Болеста обично започнува на возраст од околу 1,5 години и првите знаци се сјајот на зениците, слаба реакција на зеницата на светлина, а потоа намалување на видот до слепило. Компликации на ретинобластом се одвојување на мрежницата, секундарен глауком. Во 1986 година, откриен е туморски супресорен ген во критичниот сегмент 13ql4 RBI,кој беше првиот анти-онкоген откриен кај луѓето.

Моногени заболувања кои се манифестираат со хромозомска нестабилност.

До денес, воспоставени се нови типови на варијабилност на геномот кои се разликуваат по фреквенција и механизми од вообичаениот процес на мутација. Една од манифестациите на нестабилност на геномот кај клеточно нивое хромозомска нестабилност. Хромозомската нестабилност се проценува со зголемување на спонтана и/или индуцирана фреквенција на хромозомски аберации и размена на сестрински хроматиди (SChO). За прв пат, зголемена фреквенција на спонтани хромозомски аберации беше прикажана во 1964 година кај пациенти со анемија Фанкони, а зголемена фреквенција на CHO беше откриена кај Блумов синдром. Во 1.968, беше откриено дека xeroderma pigmentosa, фотодерматоза во која е зголемена фреквенцијата на хромозомските аберации предизвикани од УВ, е поврзана со повреда на способноста на клетките да ја поправат (поправат) својата ДНК од оштетување предизвикано од УВ зрачење.

Во моментов, познати се околу една и пол дузина моногени патолошки знаци поврзани со зголемена кршливост на хромозомите. Кај овие болести, нема специфични места на хромозомско оштетување, но севкупната фреквенција на хромозомски аберации се зголемува. Молекуларниот механизам на овој феномен најчесто се поврзува со дефекти на поединечни гени кои ги кодираат ензимите за поправка на ДНК. Затоа, повеќето болести придружени со хромозомска нестабилност се нарекуваат и болести за поправка на ДНК. И покрај фактот дека овие болести се разликуваат по нивните клинички манифестации, сите од нив се карактеризираат со зголемена подложност на малигни неоплазми, знаци предвремено стареење, невролошки нарушувања, состојби на имунодефициенција, често се забележуваат вродени малформации, кожни манифестации, ментална ретардација.

Покрај мутациите во гените за поправка на ДНК, болестите со хромозомска нестабилност може да се засноваат на дефекти во други гени кои обезбедуваат стабилност на геномот. Во последно време се повеќе се акумулираат податоци дека покрај болестите кои се манифестираат со нестабилност на структурата на хромозомите, има и моногени дефекти кои доведуваат до болести со нестабилност на бројот на хромозомите. Ретките патолошки состојби може да се разликуваат како таква независна група на моногени болести, што укажува на неслучајна, наследна детерминирана природа на не-дисјункција на хромозомите во соматските клетки за време на ембриогенезата.

Цитогенетскиот преглед на овие пациенти во мал дел од клетките (обично 5-20%) открива соматски мозаицизам на неколку хромозоми од множеството одеднаш, или една брачна двојка може да има неколку сестри со хромозомски мозаицизам. Се претпоставува дека таквите пациенти се „митотични мутанти“ за рецесивни гени кои ги контролираат поединечните фази на митозата. Нема сомнение дека повеќето од овие мутации се смртоносни, а преживеаните поединци имаат релативно благи форми на патологија на клеточната делба. И покрај фактот дека горенаведените болести се предизвикани од дефекти на поединечни гени, спроведувањето на цитогенетска студија кај пациенти со сомневање за оваа патологија ќе му помогне на лекарот во диференцијалната дијагноза на овие состојби.

Болести со нестабилност на структурата на хромозомите:

Блум синдром. Опишан во 1954 година. Главна дијагностички карактеристикисе: мала родилна тежина, ретардација на растот, тесно лице со еритема на пеперутка, масивен нос, состојби на имунодефициенција, предиспозиција за малигни неоплазми. Ментална ретардација е забележана не во сите случаи. Цитогенетски се карактеризира со зголемување на бројот на размена на сестрински хроматиди (SChO) по клетка до 120-150, иако вообичаено нивниот број не надминува 6-8 размени на 1 клетка. Покрај тоа, со висока фреквенција се откриваат прекини на хроматиди, како и дицентрици, прстени и фрагменти на хромозомите. Пациентите имаат мутации во генот на ДНК лигаза 1 лоциран на хромозомот 19 - 19q13.3, но генот за синдромот Блум е мапиран во сегментот 15q26.1.

Анемија Фанкони . Болест со автосомно рецесивен начин на наследување. Опишан во 1927 г. Главни дијагностички карактеристики: хипоплазија радиуси палецот, одложен раст и развој, хиперпигментација на кожата во ингвиналните и аксиларните области. Покрај тоа, се забележува хипоплазија на коскената срцевина, склоност кон леукемија и хипоплазија на надворешните генитални органи. Цитогенетски се карактеризира со повеќекратни хромозомски аберации - прекини на хромозомите и размена на хроматиди. Ова е генетски хетерогена болест, т.е. клинички сличен фенотип се должи на мутации во различни гени. Постојат најмалку 7 форми на оваа болест: А - генот е локализиран во сегментот 16q24.3; Б - локализацијата на генот е непозната; C - 9q22,3; Д - Зр25,3; Е - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. Најчеста форма е А - околу 60% од пациентите.

Вернер синдром (синдром на предвремено стареење).Болест со автосомно рецесивен начин на наследување. Опишан во 1904 г. Главните дијагностички карактеристики се: предвремено побелување и ќелавост, атрофија на поткожното масно ткиво и мускулното ткиво, катаракта, рана атеросклероза, ендокрина патологија (дијабетес мелитус). Карактеристични се неплодност, висок глас, склоност кон малигни неоплазми. Пациентите умираат на возраст од 30-40 години. Цитогенетски се карактеризира со клеточни клонови со различни хромозомски транслокации (мозаицизам за различни транслокации). Генот на болеста се наоѓа во сегментот 8p11-p12.

Кревка Х синдром.

Како по правило, хромозомските прекини или хроматидните празнини кои се јавуваат со зголемена фреквенција во одредени специфични хромозомски сегменти (т.н. кршливи места или кревки места на хромозомите) не се поврзани со никакви болести. Сепак, постои исклучок од ова правило. Во 1969 година, кај пациенти со синдром придружен со ментална ретардација, беше откриено присуство на специфичен цитогенетски маркер - во дисталниот дел од долгата рака на Х-хромозомот во сегментот Xq27.3, евидентирана е празнина или празнина на хроматиди. во поединечни клетки.

Подоцна се покажа дека првиот клинички опис на семејство со синдром во кој менталната ретардација е водечки клинички знак е опишан уште во 1943 година од англиските лекари P. Martin и Y. Bell. Мартин-Беловиот синдром или синдромот на кревка Х се карактеризира со кревок (кршлив) Х хромозом во сегментот Xq27.3, кој е откриен во посебни условикултивирање на клетки во медиум со недостаток на фолна киселина.

Кревкото место во овој синдром беше означено како FRAXA. Главни дијагностички знаци на болеста се: ментална ретардација, широко лице со црти на акромегалија, големи испакнати уши, аутизам, хипермобилност, слаба концентрација, говорни дефекти, поизразени кај децата. Има и аномалии сврзното ткивосо хиперекстензибилност на зглобот и дефект на митралната валвула. Само 60% од мажите со кревок Х-хромозом имаат релативно целосен опсег на клинички знаци, 10% од пациентите немаат аномалии на лицето, 10% имаат само ментална ретардација без други знаци.

Кревкиот Х синдром е интересен по неговото необично наследство и високата популациска фреквенција (1 во 1500-3000). Невообичаено наследство е тоа што само 80% од мажјаците кои го носат мутантниот ген имаат знаци на болеста, додека останатите 20% се и клинички и цитогенетски нормални, иако откако ќе ја пренесат мутацијата на нивните ќерки тие можеби ги зафатиле внуците. Овие мажи се нарекуваат предаватели, т.е. предаватели на неизразен мутантен ген кој се изразува во следните генерации.

Покрај тоа, постојат два типа на жени - хетерозиготни носители на мутантниот ген:

а) ќерки на машки трансмитери кои немаат симптоми на болеста, кај кои не е откриен кревкиот Х хромозом;

б) внуки на нормални машки трансмитери и сестри на заболени мажи, кои покажуваат клинички знаци на болеста во 35% од случаите.

Така, генската мутација кај Мартин-Беловиот синдром постои во две форми кои се разликуваат по нивната пенетрација: првата форма е фенотипски неманифестирана премутација која се претвора во целосна мутација (втора форма) кога минува низ женската мејоза. Констатирана е јасна зависност на развојот на ментална ретардација од положбата на поединецот во педигрето. Во исто време, феноменот на исчекување е добро проследен - потешка манифестација на болеста во следните генерации.

Молекуларниот механизам на мутацијата стана јасен во 1991 година, кога генот одговорен за развојот на оваа болест. Генот го доби името FMR1 (англиски - Кревка локација Ментална ретардација 1 - кревка област на хромозомот поврзан со развојот на ментална ретардација од тип 1). Откриено е дека основата на клиничките манифестации и цитогенетската нестабилност во локусот Xq27.3 е повеќекратно зголемување на првиот егзон на генот FMR-1 на едноставниот тринуклеотид повторувачки CGG.

Кај нормалните луѓе, бројот на овие повторувања на Х-хромозомот се движи од 5 до 52, додека кај болните нивниот број е 200 или повеќе. Ваквиот феномен на остра, спазматична промена во бројот на повторувања на CGG кај пациенти се нарекуваше проширување на бројот на повторувања на тринуклеотид: Се покажа дека проширувањето на повторувањата на CGG значително зависи од полот на потомството, тоа е значително зголемено. кога мутацијата се пренесува од мајка на син. Важно е да се забележи дека проширувањето на нуклеотидните повторувања е постзиготен настан и се јавува во многу раните фази на ембриогенезата.

Работа на курсот

за човечка цитогенетика на тема:

„ТРИСОМИИ И ПРИЧИНИ ЗА НИВНАТА ПОЈАВА“

ВОВЕД

ГЛАВА 1. НУМЕРИЧКИ ХРОМОЗОМСКИ МУТАЦИИ

ГЛАВА 2. КЛИНИЧКИ И ГЕНЕТСКИ КАРАКТЕРИСТИКИ НА ТРИЗОМИЈА

3.1 Цитогенетски карактеристики на Даунов синдром

3.2 Клинички манифестации на Даунов синдром

ГЛАВА 3. СИНДРОМ ЕДВАРДС - ТРИЗОМИЈА

ПОГЛАВЈЕ 4. PATHAU СИНДРОМ - ТРИЗОМИЈА

ГЛАВА 5. ВАРКАНИЕ СИНДРОМ - ТРИЗОМИЈА

ПОГЛАВЈЕ 6. ТРИЗОМИЈА X (47, ХХХ)

СПИСОК НА КОРИСТЕНА ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОГ

ВОВЕД

Еден од најитните проблеми на современата медицинска генетика е утврдувањето на етиологијата и патогенезата на наследни болести. Цитогенетските и молекуларните студии се многу информативни и вредни за решавање на овој проблем, бидејќи хромозомските абнормалности се јавуваат со фреквенција од 4 до 34% кај различни наследни синдроми.

Хромозомските синдроми се голема група на патолошки состојби кои произлегуваат од аномалија во бројот и/или структурата на човечките хромозоми. Клиничките манифестации кај хромозомските нарушувања се забележани од раѓање и немаат прогресивен тек, па затоа е поправилно овие состојби да се нарекуваат синдроми, а не болести.

Фреквенцијата на хромозомски синдроми е 5-7 на 1000 новороденчиња. Доста често се јавуваат аномалии на хромозомите, како во половите, така и во соматските клетки на една личност.

Трудот се занимава со наследните синдроми предизвикани од нумерички мутации на хромозомите - трисомија (трисомија 21 - Даунов синдром, трисомија 18 - Едвардс синдром, трисомија 13 - синдром Патау, трисомија 8 - синдром Варкани, трисомија X 947, ХХХ).

Целта на работата е: да се проучат цитогенетските и клиничките манифестации на трисомиите, можните ризици и дијагностички методи.

предизвика манифестација на трисомија човек

ГЛАВА 1 НУМЕРИЧКИ ХРОМОЗОМСКИ МУТАЦИИ

Анеуплоидија (друг грчки ἀν- - негативен префикс + εὖ - целосно + πλόος - обид + εἶδος - поглед) е наследна промена во која бројот на хромозомите во клетките не е множител на главната група. Може да се изрази, на пример, во присуство на дополнителен хромозом (n + 1, 2n + 1, итн.) или во недостаток на кој било хромозом (n - 1, 2n - 1, итн.). Анеуплоидија може да се појави ако, во анафазата I на мејозата, хомологните хромозоми на еден или повеќе парови не се распрснуваат.

Во овој случај, двата члена на парот се испраќаат до истиот пол на клетката, а потоа мејозата води до формирање на гамети кои содржат еден или повеќе хромозоми повеќе или помалку од нормалното. Овој феномен е познат како недисјункција.

Кога гамета со исчезнат или дополнителен хромозом се спојува со нормална хаплоидна гамета, се формира зигот со непарен број на хромозоми: наместо било кои два хомолози во таков зигот, може да има три или само еден.

Обично не се развива зигот во кој бројот на автозоми е помал од нормалниот диплоиден, но понекогаш може да се развијат зиготи со дополнителни хромозоми. Меѓутоа, од таквите зиготи во повеќето случаи се развиваат индивидуи со изразени аномалии.

Форми на анеуплоидија:

Моносомијае присуството на само еден од пар хомологни хромозоми. Пример за моносомија кај луѓето е Тарнеров синдром, кој се изразува во присуство на само еден пол (X) хромозом. Генотипот на таква личност е X0, полот е женски. Таквите жени немаат вообичаени секундарни сексуални карактеристики, се карактеризираат со низок раст и блиски брадавици. Појавата меѓу населението на Западна Европа е 0,03%.

Во случај на екстензивно бришење во кој било хромозом, понекогаш се зборува за делумна моносомија, на пример, синдром на плач на мачката.

ТрисомијаТрисомија е појава на дополнителен хромозом во кариотипот. Најпознат пример за трисомија е Дауновата болест, која често се нарекува трисомија 21. Трисомија 13 резултира со синдром Патау, а трисомија 18 резултира со Едвардс синдром. Сите овие трисомии се автосомни. Другите автосомни трисомии не се остварливи, умираат во матката и, очигледно, се губат во форма на спонтани абортуси. Поединци со дополнителни полови хромозоми се остварливи. Покрај тоа, клиничките манифестации на дополнителни X или Y хромозоми може да бидат прилично мали.

Други случаи на автосомна недисјункција:

Трисомија 16 спонтан абортус

Трисомија 9 Трисомија 8 (синдром Варкани).

Случаи на недисјункција на полови хромозоми:

ХХХ (жени без фенотипски карактеристики, 75% имаат ментална ретардација различни степени, алалија. Често недоволен развој на фоликулите во јајниците, предвремена неплодност и рана менопауза(неопходно е набљудување на ендокринолог). Носителите на ХХХ се плодни, иако ризикот од спонтани абортуси и хромозомски абнормалности кај нивните потомци е малку зголемен во споредба со просекот; фреквенција на манифестација 1:700)

XXY, Klinefelter-ов синдром (мажи со некои секундарни женски полови карактеристики; неплодни; тестисите слабо развиени, малку влакна на лицето, понекогаш се развиваат млечни жлезди; обично ниско ниво на ментален развој)

XYY: високи мажи со различни нивоа на ментален развој.

тетрасомија и пентасомија

Тетрасомијата (4 хомологни хромозоми наместо пар во диплоидниот сет) и пентасомијата (5 наместо 2) се исклучително ретки. Примери за тетрасомија и пентасомија кај луѓето се кариотиповите XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY и XXYYY. Како по правило, со зголемување на бројот на "екстра" хромозоми, сериозноста и сериозноста на клиничките симптоми се зголемуваат.

Природата и сериозноста на клиничките симптоми кај различни видови хромозомски преуредувања се одредуваат според степенот на повреда на генетската рамнотежа и, како резултат на тоа, хомеостазата во човечкото тело. Може да се споменат само неколку општи обрасциклинички манифестации на хромозомски синдроми.

Недостатокот на хромозомски материјал доведува до поизразени клинички манифестации од неговиот вишок. Делумните моносомии (бришења) во одредени региони на хромозомите се придружени со потешки клинички манифестации од парцијалните трисомии (дупликации), што се должи на губење на голем број гени неопходни за раст и диференцијација на клетките. Во овој случај, структурните и квантитативните преуредувања на хромозомите, во кои гените изразени во раната ембриогенеза се локализирани, често излегуваат како смртоносни и се наоѓаат кај абортуси и мртвородени. Целосната моносомија за автозоми, како и трисомијата за хромозомите 1, 5, 6, 11 и 19 доведуваат до смрт на ембрионот во рана фаза на развој. Најчестите трисомии се на хромозомите 8, 13, 18 и 21.

Повеќето хромозомски синдроми предизвикани од абнормалности на аугозомите се карактеризираат со пренатална неухранетост (мала тежина на детето за време на целосна бременост), малформации на два или повеќе органи и системи, како и доцнење во стапката на раниот психомоторен развој, олигофренија. и намалување на физичкиот развој на детето. Кај деца со хромозомска патологија, често се открива зголемување на бројот на таканаречените дисембриогенезни стигми или мали развојни аномалии. Во случај на пет или повеќе такви стигми, тие зборуваат за зголемување на прагот на стигматизација кај една личност. Стигмите на дисембриогенезата вклучуваат присуство на јаз во форма на сандала помеѓу првиот и вториот прст, дијастем (зголемување на растојанието помеѓу предните секачи), расцепување на врвот на носот и други.

За аномалии на половите хромозоми, за разлика од автосомните синдроми, присуството на изразен интелектуален дефицит не е карактеристично, некои пациенти имаат нормален, па дури и надпросечен ментален развој. Повеќето пациенти со абнормалности на половите хромозоми доживуваат неплодност и спонтан абортус. Треба да се напомене дека неплодноста и спонтан абортус со абнормалности на половите хромозоми и аугозоми има различни причини. Со автосомни абнормалности, абортусот често се должи на присуството на хромозомски преуредувања кои се некомпатибилни со нормалните ембрионски развој, или елиминација на зиготи, ембриони и фетуси кои се неурамнотежени во однос на хромозомскиот материјал. Со аномалии на половите хромозоми, во повеќето случаи, почетокот на бременоста и нејзиното носење е невозможно поради аномалии на сперматозоидите или аплазија или тешка хипоплазија, и на надворешните и на внатрешните генитални органи. Општо земено, абнормалностите на половите хромозоми резултираат со помалку клинички симптоми отколку автосомните абнормалности.

Тежината на клиничките манифестации зависи од односот на нормалните и абнормалните клеточни клонови.

Целосните форми на хромозомски аномалии се карактеризираат со потешки клинички манифестации од мозаичните.

Така, земајќи ги предвид сите клинички, генетски и генеалошки податоци на пациенти со хромозомски синдроми, индикациите за проучување на кариотипот кај деца и возрасни се како што следува:

Мала тежина на новороденчето за време на целосна бременост;

Вродени малформации на два или повеќе органи и системи;

Вродени малформации на два или повеќе органи и системи во комбинација со олигофренија;

Недиференцирана олигофренија;

Неплодност и повторен спонтан абортус;

Присуство на избалансирано хромозомско преуредување кај родителите или сестрите на пробандите.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧКИ И ГЕНЕТСКИ КАРАКТЕРИСТИКИ НА ТРИЗОМИЈА

Најчестиот тип на квантитативни хромозомски аномалии се трисомија и тетрасомија во еден од паровите. Кај живородените деца, најчести се трисомиите од 8, 9, 13, 18, 21 и 22 автозоми. Кога се јавува трисомија во други аугозоми (особено големи метацентрични и субметацентрични), ембрионот не е одржлив и умира во раните фази на интраутериниот развој. Моносомиите во сите аугозоми имаат и смртоносен ефект.

Постојат две онтогенетски варијанти на трисомии: транслокација и редовна. Првата варијанта ретко делува како етиолошки фактор и претставува не повеќе од 5% од сите случаи на автосомни трисомии. Варијанти на транслокација на синдромите на хромозомска трисомија може да се појават кај потомците на носителите на избалансирани хромозомски преуредувања (најчесто, Робертсонови или реципрочни транслокации и инверзии), како и деново.

Останатите 95% од случаите на автосомни трисомии се претставени со редовни трисомии. Постојат две главни форми на редовни трисомии: комплетна и мозаична. Во огромното мнозинство на случаи (до 98%), се пронајдени целосни форми, чија појава може да се должи на двете гаметични мутации (недисјункција или анафаза заостанување на хромозомот за време на мејотската поделба на една гамета) и присуството на избалансирани хромозомски преуредувања во сите клетки на родителите.

Во ретки случаи, наследувањето на квантитативните хромозомски преуредувања се јавува од родители кои имаат целосна форма на трисомија (на пример, на Х или 21 хромозом).

Мозаичните форми на трисомија сочинуваат околу 2% од сите случаи и се карактеризираат со различен сооднос на нормални и трисомични клеточни клонови, што ја одредува варијабилноста на клиничките манифестации.

Еве ги главните клинички и цитогенетски карактеристики на трите најчести варијанти на комплетни трисомии за автозоми кај луѓето.

Вообичаено, трисомијата се јавува поради нарушување на дивергенцијата на хомологните хромозоми во анафазата на мејозата I. Како резултат на тоа, двата хомологни хромозоми влегуваат во една клетка ќерка, а ниту еден од бивалентните хромозоми не влегува во втората клетка ќерка (таква клетка се нарекува нулизомална). Меѓутоа, повремено, трисомијата може да биде резултат на нарушено одвојување на сестринската хроматида во мејоза II. Во овој случај, два целосно идентични хромозоми спаѓаат во една гамета, која, ако се оплоди со нормална сперма, ќе даде трисомски зигот. Овој тип на хромозомска мутација што води до трисомија се нарекува хромозомска недисјункција. Разликите во резултатите од нарушената сегрегација на хромозомите во мејозата I и II се илустрирани на сл. 1. Автозомната трисомија се јавува поради недисјункција на хромозомите, што е забележано главно во оогенезата, но недисјункција на автозомите може да се појави и во сперматогенезата. Недисјункција на хромозомот може да се случи и во раните фази на расцепување на оплодената јајце клетка. Во овој случај, во телото е присутен клон на мутантни клетки, кој може да фати поголем или помал дел од органите и ткивата и понекогаш да даде клинички манифестации слични на оние забележани со обичната трисомија.

Причините за недисјункција на хромозомите остануваат нејасни. Добро познатиот факт за поврзаноста помеѓу недисјункцијата на хромозомите (особено хромозомот 21) и возраста на мајката сè уште нема недвосмислено толкување. Некои истражувачи веруваат дека ова може да се должи на значителен временски интервал помеѓу конјугацијата на хромозомите и формирањето на хијазмата, кои се јавуваат кај женскиот фетус, т.е. доста рано и со дивергенција на хромозомите во дијакинезата забележана кај жените во репродуктивна возраст. Последица на стареењето на ооцитите може да биде нарушување на формирањето на вретеното и други прекршувања на механизмите за завршување на мејозата I. Се разгледува и верзија за отсуство на формирање на хијазма во мејозата I кај женските фетуси, кои се неопходни за последователна нормална сегрегација на хромозомите.

Недисјункција во мејоза I Недисјункција во мејоза II

Ориз. 1. Мејотичка недисјункција

ПОГЛАВЈЕ 3

3.1 Цитогенетски карактеристики на Даунов синдром

Трисомија 21, или Даунов синдром, е најчеста од трисомиите и, воопшто, една од најчестите наследни болести. Цитогенетската природа на Даунов синдром беше воспоставена од J. Lejeune во 1959 година. Синдромот се јавува во просек со фреквенција од 1 на 700 живородени деца, но зачестеноста на синдромот зависи од возраста на мајките и се зголемува со нејзиното зголемување. Кај жени постари од 45 години, фреквенцијата на раѓање на пациенти со Даунов синдром достигнува 4%.

Цитогенетските причини за Даунов синдром се редовната трисомија - 95%, транслокацијата на хромозомот 21 на други хромозоми - 3% и мозаицизмот - 2%. Молекуларните генетски студии го идентификуваа критичниот регион на хромозомот 21 одговорен за главните клинички манифестации на Даунов синдром, -21q22.

Даунов синдром може да биде предизвикан и од транслокација на Робертсон. Ако се вклучени хромозомите 21 и 14, што не е невообичаено, резултатот може да биде зигот со трисомија 21, што ќе резултира со бебе со Даунова болест. За Robertsonian транслокации кои вклучуваат хромозом 21, ризикот од раѓање на такво дете е 13% ако мајката е носител на транслокацијата, и 3% ако таткото е носител. Секогаш мора да се има на ум можноста за раѓање на дете со Даунова болест кај родители со Робертсонова транслокација, во која е вклучен хромозомот 2 /, бидејќи ризикот од повторно раѓање на болно дете е различен со редовната трисомија 21 поради недисјункција на хромозомите и трисомија 21 поврзана со носачот поради Робертсонова транслокација од страна на еден од родителите. Кога Робертсоновата транслокација ќе резултира од спојување на долгите краци на хромозомот 21, сите гамети ќе бидат неурамнотежени: 50% ќе имаат два хромозома21 и 50% ќе бидат нулозомални21. Во семејство во кое еден од родителите е носител на таква транслокација, сите деца ќе имаат Даунова болест.

Ризикот за повторување за редовна трисомија21 е приближно 1:100 и зависи од возраста на мајката. Кај семејната транслокација, стапките на ризик се движат од 1% до 3% ако таткото е носител на транслокација и 10% до 15% ако мајката е носител на транслокација. Како што веќе беше забележано, во ретки случаи на транслокација 21q21q, ризикот од повторување е 100%.

Ориз. 2 Шематски приказ на кариотипот на маж со Даунов синдром. Недисјункција на G21 хромозомите во една од гаметите доведе до трисомија на овој хромозом

Така, цитогенетските варијанти на Даунов синдром се разновидни. Сепак, мнозинството (94-95%) се случаи на едноставна целосна трисомија 21 како резултат на недисјункција на хромозомите за време на мејозата. Во исто време, мајчиниот придонес на недисјункција на овие гаметични форми на болеста е 80%, а татковскиот придонес е само 20%. Причините за оваа разлика не се јасни.Мал (околу 2%) дел од децата со Даунов синдром имаат мозаични форми (47+21/46). Приближно 3-4% од пациентите со Даунов синдром имаат транслокациска форма на гризомија според типот на Робертсонови транслокации помеѓу акроентриката (D/21 и G/21). Скоро 50% од формите на транслокација се наследени од родители-носители и 50% се транслокации добиени од деново.

Односот на момчиња и девојчиња кај новороденчињата со Даунов синдром е 1:1.

3.2 Клинички манифестации на Даунов синдром

Даунов синдром, трисомија 21, е најпроучуваната хромозомска болест. Фреквенцијата на Даунов синдром кај новороденчињата е 1:700-1:800, нема никаква временска, етничка или географска разлика кај родителите на иста возраст. Фреквенцијата на раѓање на деца со Даунов синдром зависи од возраста на мајката и, во помала мера, од возраста на таткото (сл. 3).

Со возраста, веројатноста за раѓање деца со Даунов синдром значително се зголемува. Значи, на 45 години тоа е околу 3%. Висока фреквенција на деца со Даунов синдром (околу 2%) е забележана кај жени кои раѓаат рано (до 18 години). Затоа, за споредби врз основа на населението на стапката на наталитет на децата со Даунов синдром, неопходно е да се земе предвид распределбата на жени кои раѓаат по возраст (процентот на жени кои раѓаат по 30-35 години меѓу сите оние кои раѓаат раѓање). Оваа распределба понекогаш се менува во рок од 2-3 години за истото население (на пример, со остра промена на економската состојба во земјата). Поради 2 пати намалување на бројот на жени кои раѓаат по 35 години, во последните 15 години во Белорусија и Русија, бројот на деца со Даунов синдром е намален за 17-20%. Зголемувањето на фреквенцијата со зголемување на возраста на мајката е познато, но во исто време, мора да се разбере дека повеќето деца со Даунов синдром се родени од мајки под 30-годишна возраст. Ова се должи на поголемиот број на бремености во оваа возрасна група во споредба со постарата група.

Ориз. 3 Зависност на зачестеноста на раѓањето на децата со Даунов синдром од возраста на мајката

Литературата го опишува „групното“ раѓање на деца со Даунов синдром во одредени интервали во некои земји (градови, провинции).

Овие случаи може да се објаснат повеќе со стохастички флуктуации во спонтано ниво на недисјункција на хромозомите отколку со влијанието на наводните етиолошки фактори (вирусна инфекција, ниски дози на зрачење, хлорофос).

Клиничките симптоми на Даунов синдром се разновидни: тоа се вродени малформации, постнатални развојни нарушувања на нервниот систем и секундарна имунодефициенција итн.

Децата со Даунов синдром се раѓаат на термин, но со умерено тешка пренатална хипоплазија (8-10% под просекот). Многу од симптомите на Даунов синдром се забележливи при раѓање и стануваат поизразени подоцна. Квалификуван педијатар прави точна дијагноза на Даунов синдром барем во породилиште

Ориз. 4 Деца од различна возраст со карактеристични карактеристики на Даунов синдром (брахицефалија, макроглосија на тркалезно лице и епикантус отворена уста, хипертелоризам, широк нос, страбизам)

90% од случаите. Од краниофацијални дисморфии, забележан е монголоиден засек на очите (поради оваа причина, Даунов синдром долго време се нарекуваше монголоидизам), тркалезно сплескано лице, рамен заден дел на носот, епикантус, голем (обично испакнат) јазик, брахицефалија и деформирани аурикули (сл. 4).

На трите фигури се прикажани фотографии на деца од различна возраст и сите имаат карактеристични карактеристики и знаци на дисембриогенеза.

Мускулната хипотонија е карактеристична во комбинација со лабавост на зглобовите (сл. 5). Често се наоѓа вроден дефектсрце, клинодактилија, карактеристични променидерматоглифи (четири прсти, или „мајмун“, превиткување во дланката - Сл. 5.6, две кожни набори наместо три на малиот прст, висока положба на трирадиусот итн.). Гастроинтестинални нарушувања се ретки. Фреквенцијата на кој било симптом во 100% од случаите, освен кај низок раст, не е забележана. Во табелата. 5.2 и 5.3 ја покажува зачестеноста на надворешните знаци на Даунов синдром и главните вродени малформации на внатрешните органи.

Дијагнозата на Даунов синдром се заснова на зачестеноста на комбинација од неколку симптоми (Табели 1 и 2). Следниве 10 знаци се најважни за поставување на дијагнозата, од кои присуството на 4-5 сигурно укажува на Даунов синдром: 1) израмнување на профилот на лицето (90%); 2) без рефлекс на цицање (85%); 3) мускулна хипотензија (80%); 4) Монголоиден очен пресек (80%); 5) вишок кожа на вратот (80%); 6) лабави зглобови (80%); 7) диспластична карлица (70%); 8) диспластични (деформирани) уши (40%); 9) клинодактилија на малиот прст (60%); 10) свиткување со четири прсти (попречна линија) на дланката (40%). Големо значењеза дијагноза е динамиката на физичкиот и менталниот развој на детето. Со Даунов синдром и двајцата се одложени. Висината на возрасните пациенти е 20 см под просекот. Менталната ретардација достигнува имбецилност доколку не се применуваат посебни наставни методи. Децата со Даунов синдром се приврзани, внимателни, послушни, трпеливи во учењето. IQ (10) кај различни деца многу варира (од 25 до 75). Реакцијата на децата со Даунов синдром на факторите на животната средина е често патолошка поради слаб клеточен и хуморален имунитет, намалена поправка на ДНК, недоволно производство на дигестивни ензими и ограничени компензаторни способности на сите системи. Поради оваа причина, децата со Даунов синдром често страдаат од пневмонија и тешко се поднесуваат инфекции во детството. Имаат недостаток на телесна тежина, изразена е авитаминоза.

маса 1. Најчестите надворешни знаци на Даунов синдром (според G.I. Lazyuk со додаток.)

Табела 2. Главните вродени малформации на внатрешните органи кај Даунов синдром (според G. I. Lazyuk со додатоци)

Конгенитални малформации на внатрешните органи, намалена приспособливост на децата со Даунов синдром често доведуваат до смртоносен исходво првите 5 години.

Последица на променет имунитет и инсуфициенција на системи за поправка (за оштетена ДНК) се леукемиите, кои често се среќаваат кај пациенти со Даунов синдром.

Диференцијална дијагноза се спроведува со вроден хипотироидизам, други форми на хромозомски абнормалности. Цитогенетска студија кај деца е индицирана и за сомнителен Даунов синдром и за клинички утврдена дијагноза, бидејќи цитогенетските карактеристики на пациентот се неопходни за да се предвиди здравјето на идните деца од родителите и нивните роднини.

Етичките прашања кај Даунов синдром се повеќеслојни. И покрај зголемениот ризик од раѓање на дете со Даунов синдром и други хромозомски синдроми, лекарот треба да избегнува директни препораки за планирање бременост кај жени од постарата возрасна група, бидејќи ризикот поврзан со возраста останува доста низок, особено земајќи ги предвид можности за пренатална дијагноза.

Незадоволството кај пациентите често е предизвикано од формата на известување за Даунов синдром кај детето. Дијагнозата на Даунов синдром врз основа на фенотипските карактеристики обично може да се постави веднаш по породувањето. Лекар кој се обидува да одбие да постави дијагноза пред да го испита кариотипот може да ја изгуби почитта од роднините на детето. Важно е да им кажете на родителите барем за вашите сомнежи што е можно поскоро по породувањето. Непрактично е целосно да се информираат родителите на дете со Даунов синдром веднаш по породувањето. Треба да се дадат доволно информации за да се одговори на нивните непосредни прашања и да се продолжат до денот кога ќе стане возможна подетална дискусија. Непосредните информации треба да вклучуваат објаснување за етиологијата на синдромот за да се избегне обвинување на сопружниците и опис на истрагите и процедурите неопходни за целосна проценка на здравјето на детето.

Целосна дискусија за дијагнозата треба да се одржи веднаш штом родителите барем делумно се опорават од стресот на породувањето, обично во рок од 1 ден. До овој момент, тие имаат збир на прашања на кои треба да се одговори точно и дефинитивно. На оваа средба се поканети двајцата родители. Во овој период, сè уште е рано да се оптоваруваат родителите со сите информации за болеста, бидејќи на овие нови и сложени концепти им е потребно време да се апсорбираат.

Не се обидувајте да правите предвидувања. Бескорисно е да се трудиме точно да ја предвидиме иднината на кое било дете. Античките митови како „барем секогаш ќе ја сака и ќе ужива во музиката“ се непростливи. Важно е да се напомене дека способностите на секое дете се развиваат индивидуално.

Медицинската грижа за децата со Даунов синдром е повеќеслојна и неспецифична. Вродените срцеви мани се елиминираат навремено. Постојано се спроведува општ третман за зајакнување. Храната мора да биде целосна. Потребна е внимателна грижа за болното дете, заштита од дејството на штетните фактори на животната средина (настинки, инфекции). Многу пациенти со трисомија 21 сега можат да водат самостоен живот, да совладуваат едноставни професии, да создаваат семејства.

ГЛАВА 3. СИНДРОМ ЕДВАРДС - ТРИЗОМИЈА 18

Цитогенетскиот преглед обично открива редовна трисомија18. Како и со Даунов синдром, постои поврзаност помеѓу инциденцата на трисомија18 и возраста на мајката. Во повеќето случаи, дополнителниот хромозом е од мајчино потекло. Околу 10% од трисомијата 18 се должи на мозаицизам или неурамнотежени преуредувања, почесто Робертсонови транслокации.

Ориз. 7 Кариотипна трисомија 18

Не постојат клинички разлики помеѓу цитогенетски различните форми на трисомија.

Фреквенцијата на Едвардсов синдром е 1:5000-1:7000 новороденчиња. Односот на момчињата и девојчињата е 1:3. Се уште се нејасни причините за доминацијата на болните девојки.

Со Едвардс синдром, постои изразено доцнење во пренаталниот развој со целото времетраење на бременоста (породување на термин). На сл. 8-9 се претставени малформациите карактеристични за синдромот на Едвардс. Како прво, се работи за повеќекратни вродени малформации на фацијалниот дел од черепот, срцето, скелетниот систем и гениталните органи.

Ориз. 8 Новороденче со Сл. 9 Карактеристично за Едвардсов синдром. Едвардс синдром Истакнат тил; положбата на микрогените прсти; флексорна (детска возраст 2 месеци) положба на раката

Черепот е долихоцефаличен; мало отворање на долната вилица и устата; палпебралните пукнатини се тесни и кратки; ушите деформирани и ниско лоцирани. Помеѓу другите надворешни знаци, се забележува флексорната положба на рацете, ненормално развиеното стапало (петицата се испакнува, потполно опаѓа), првиот прст е пократок од вториот. хернија на 'рбетоти расцеп на усна се ретки (5% од случаите на Едвардс синдром).

Различните симптоми на Едвардс синдром кај секој пациент се појавуваат само делумно. Фреквенцијата на индивидуални вродени малформации е дадена во табелата. 3.

Табела 3. Главните вродени малформации во синдромот Едвардс (според G. I. Lazyuk)

Како што може да се види од Табела. 3, најзначајни во дијагнозата на Едвардс синдром се промените во мозокот, черепот и лицето, мускулно-скелетниот систем, малформациите на кардиоваскуларниот систем.

Децата со Едвардс синдром умираат на рана возраст (90% - пред 1 година) од компликации предизвикани од вродени малформации (асфиксија, пневмонија, интестинална опструкција, кардиоваскуларна инсуфициенција). Клиничката, па дури и патоанатомската диференцијална дијагноза на синдромот Едвардс е тешка. Во сите случаи, индицирана е цитогенетска студија. Дијагнозата на синдромот Едвардс е особено тешка за време на бременоста, и покрај присуството на такви ефективен методдијагностицирање на аномалии на фетусот, како ултразвук. Индиректните знаци според ултразвук, кои укажуваат на синдромот Едвардс кај фетусот, може да бидат мала плацента, неразвиеност или отсуство на една од папочните артерии во папочната врвца. Во раните фази, ултразвукот не открива никакви груби развојни аномалии во случај на Едвардс синдром. Поради оваа комбинација на дијагностички тешкотии, обично не се поставува прашањето за навремено прекинување на бременоста, а жените ги носат таквите деца до крај. Не постои лек за Едвардс синдромот.

ГЛАВА 4. СИНДРОМ ПАТАУ - ТРИЗОМИЈА 13

Синдромот Патау беше издвоен како независна нозолошка форма во 1960 година како резултат на генетска студија спроведена кај деца со вродени малформации. Фреквенцијата на синдромот Патау кај новороденчињата е 1:5000-1:7000. Цигогенетските варијанти на овој синдром се како што следува. Едноставна целосна трисомија 13 како резултат на недисјункција на хромозомите во мејозата кај еден од родителите (главно кај мајката) се јавува кај 80-85% од пациентите. Останатите случаи главно се должат на трансферот на дополнителен хромозом (поточно, неговата долга рака) во Робертсоновите транслокации од типовите D/13 и G/13. Пронајдени се и други цитогенетски варијанти (мозаицизам, изохромозом, не-Робертсонови транслокации), но тие се исклучително ретки. Клиничката и патоанатомската слика на едноставни трисомски и транслокациски форми не се разликуваат.

Ориз. 10 Кариотипна трисомија 13

Соодносот на половите кај Патау синдромот е блиску до 1:1. Децата со синдром Патау се раѓаат со вистинска пренатална хипоплазија (25-30% под просекот), што не може да се објасни со мала прематурност ( просечен рокбременост 38,3 недели). Карактеристична компликација на бременоста при носење фетус со синдром Патау е полихидроамнион: се јавува во скоро 50% од случаите на Патау синдром.

Патау синдромот се карактеризира со повеќекратни вродени малформации на мозокот и лицето (сл. 11).

Ова е патогенетски единечна група на рани (а со тоа и тешки) нарушувања во формирањето на мозокот, очното јаболко, мозокот и фацијалните делови на черепот. Обемот на черепот обично се намалува и се јавува тригоноцефалија. Челото наведнат, ниско; палпебралните пукнатини се тесни, носниот мост е потонат, аурикулите се ниски и деформирани.

Типичен симптом на Патауовиот синдром е расцеп на усна и непце (обично билатерални). Дефекти на неколку внатрешни органи секогаш се среќаваат во различни комбинации: дефекти во преградите на срцето, нецелосна ротација на цревата, цисти на бубрезите, аномалии на внатрешните генитални органи, дефекти на панкреасот. Како по правило, се забележува полидактилија (почесто билатерална и на рацете) и флексорна положба на рацете. Фреквенцијата на различни симптоми кај деца со синдром Патау е претставена во Табела. 4.

Ориз. 11 Новороденче со Патау синдром. Тригоноцефалија (б); билатерална расцеп на усна и непце (б); тесни палпебрални пукнатини (б); ниско поставени (б) и деформирани (а) аурикули; микрогенија (а); флексорна положба на рацете

Клиничката дијагноза на синдромот Патау се заснова на комбинација на карактеристични малформации. Ако постои сомневање за Патауов синдром, индициран е ултразвук на сите внатрешни органи.

Поради тешки вродени малформации, повеќето деца со синдром Патау умираат во првите недели или месеци (95% пред првата година). Сепак, некои пациенти живеат неколку години. Покрај тоа, во развиените земји постои тенденција за зголемување на животниот век на пациентите со синдром Патау до 5 години (околу 15% од децата), па дури и до 10 години (2-3% од децата).

Табела 4. Главните вродени малформации во синдромот Патау (според Г. И. Лазиук)

Медицинската грижа за децата со синдром Патау е неспецифична: операции за вродени малформации (според виталните индикации), ресторативен третман, внимателна грижа, превенција од настинки и заразни болести. Децата со синдром Патау речиси секогаш имаат длабок идиотизам.

ГЛАВА 5 ВАРКАНИЕ СИНДРОМ - ТРИЗОМИЈА 8

Клиничката слика на синдромот на трисомија 8 првпат беше опишана од различни автори во 1962 и 1963 година. кај деца со ментална ретардација, отсуство на пателата и други вродени малформации. Цитогенетски, констатиран е мозаицизам на хромозом од групата C или O, бидејќи во тоа време немало индивидуална идентификација на хромозомите. Целосната трисомија 8 е обично фатална. Тие често се наоѓаат во пренатално мртви ембриони и фетуси. Кај новороденчињата, трисомија 8 се јавува со фреквенција не повеќе од 1:5000, преовладуваат болните момчиња (односот на момчињата и девојчињата е 5:2). Повеќето од опишаните случаи (околу 90%) се поврзани со мозаични форми. Заклучокот за целосна трисомија кај 10% од пациентите се заснова на проучување на едно ткиво, што во строга смисла не е доволно за да се исклучи мозаицизмот.

Ориз. 12 Трисомија 8 (мозаицизам). Превртена долна усна; епикант; абнормална аурикула

Трисомија 8 е резултат на новонастаната мутација (недисјункција на хромозомите) во раните фази на бластулата, со исклучок на ретки случаи на нова мутација во гаметогенезата. Немаше разлики во клиничката слика на комплетните и мозаичните форми. Тежината на клиничката слика многу варира. Причините за овие варијации се непознати. Не беа пронајдени корелации помеѓу тежината на болеста и процентот на трисомски клетки.

Бебињата со трисомија 8 се раѓаат полнолетни. Возраста на родителите не се разликува од општиот примерок

За болеста најкарактеристични се отстапувањата во структурата на лицето, дефектите во мускулно-скелетниот систем и уринарниот систем (сл. 12-14). На клинички прегледиспакнато чело, страбизам, епикантус, длабоко набиени очи, хипертелоризам на очите и брадавиците, високо непце (понекогаш расцеп), дебели усни, превртена долна усна, големи аурикули со дебел ушен лобус, зглобни контрактури, камптодактилија, аплазија на пателата, длабоки жлебови меѓу перничињата на прстите, превиткување на четири прсти, аномалии на анусот. Ултразвукот открива аномалии на 'рбетот (дополнителни пршлени, нецелосно затворање на' рбетниот канал), аномалии во обликот и положбата на ребрата или дополнителни ребра. Во табелата. 5.6 ја сумира фреквенцијата на поединечни симптоми (или дефекти) во трисомија 8.

Кај новороденчињата има од 5 до 15 симптоми или повеќе.

Со трисомија 8, прогнозата за физичкиот, менталниот развој и животот е неповолна, иако се опишани пациенти на возраст од 17 години. Со текот на времето кај пациентите се јавува ментална ретардација, хидроцефалус, ингвинална хернија, нови контрактури, аплазија на корпус калозум, нови скелетни промени (кифоза, сколиоза, абнормалности на зглобот на колкот, тесна карлица, тесни раменици).

Нема специфични третмани. Хируршките интервенции се изведуваат според витални индикации.

Табела 4. Главните знаци на трисомија 8 (според Г. И. Лазиук)

ПОГЛАВЈЕ 6 ТРИЗОМИЈА X (47, ХХХ)

Трисомија-Х. Трисомија-Х првпат беше опишана од P. Jacobs et al. во 1959. Кај новородените девојчиња, зачестеноста на синдромот е 1:1000 (0,1%), а кај ментално ретардираните - 0,59%. Жените со кариотип 47, ХХХ во целосна или мозаична форма имаат во основа нормален физички и ментален развој. Најчесто ваквите лица се откриваат случајно при прегледот. Ова се објаснува со фактот дека во клетките два Х-хромозома се хетерохроматизирани (две тела на половиот хроматин) и само еден, како кај нормална жена, функционира. Дополнителен Х хромозом го удвојува ризикот од развој на некаква психоза со возраста. Како по правило, жената со ХХХ кариотип нема абнормалности во сексуалниот развој, таквите лица имаат нормална плодност, иако ризикот од хромозомски абнормалности кај потомството и спонтани абортуси е зголемен. Интелектуалниот развој е нормален или на долната граница на нормалата. Само некои жени со трисомија X имаат репродуктивна дисфункција (секундарна аменореа, дисменореа, рана менопауза итн.). Аномалии во развојот на надворешните гениталии (знаци на дисембриогенеза) се среќаваат само со темелно испитување, тие не се многу изразени и затоа не служат како причина жените да посетуваат лекар.

Ризикот од раѓање на дете со трисомија X е зголемен кај постарите мајки. За плодни жени со кариотип 47,XXX, ризикот од раѓање дете со ист кариотип е низок. Се чини дека постои заштитен механизам кој го спречува формирањето или опстанокот на анеуплоидни гамети или зиготи.

Варијанти на синдромот X-полисомија без Y хромозом со број поголем од 3 се ретки. Со зголемување на бројот на дополнителни Х хромозоми, степенот на отстапување од нормата се зголемува. Кај жени со тетрасомија и пентасомија се опишани отстапувања во менталниот развој, краниофацијални дисморфизми, аномалии на забите, скелетот и гениталните органи.Сепак, жените дури и со тетрасомија на Х-хромозомот имаат потомство.

Ориз. 16 Кариотип на жена со синдром на трисомија X

ЗАКЛУЧОЦИ

Во презентираната работа беа земени предвид трисомија синдроми: Даунов синдром - трисомија 21, Едвардс синдром - трисомија 18, синдром Патау - трисомија 13, синдром Варкани - трисомија 8 и синдром трисомија X. Опишани се нивните клинички и генетски манифестации, можните ризици.

· Кај новороденчињата, најчеста е трисомијата на 21-от хромозом или Даунов синдром (2n + 1 = 47). Оваа аномалија, именувана по лекарот кој прв ја опишал во 1866 година, е предизвикана од недисјункција на хромозомот 21.

Трисомија 16 е честа кај луѓето (повеќе од еден процент од бременостите). Сепак, последица на оваа трисомија е спонтан спонтан абортус во првиот триместар.

· Даунов синдром и слични хромозомски абнормалности се почести кај деца родени од постари жени. Точната причина за ова не е позната, но се чини дека е поврзана со староста на мајчините јајца.

· Едвардсов синдром: на цитогенетски преглед обично се наоѓа редовна трисомија18. Околу 10% од трисомијата 18 се должи на мозаицизам или неурамнотежени преуредувања, почесто Робертсонови транслокации.

· Патау синдром: Едноставна целосна трисомија 13 поради недисјункција на хромозомите за време на мејозата кај еден од родителите.

Останатите случаи главно се должат на трансферот на дополнителен хромозом (поточно неговата долга рака) во транслокациите на Робертсонови, пронајдени се и други цитогенетски варијанти (мозаицизам, изохромозом, не-Робертсонови транслокации), но тие се исклучително ретки.

Варкани синдром: клиничката слика на синдромот на трисомија 8 првпат беше опишана од различни автори во 1962 и 1963 година. кај деца со ментална ретардација, отсуство на пателата и други вродени малформации. Мозаицизмот на хромозомот 8 бил цитогенетски наведен.

· Синдром на трисомија ХХХ кај жена без фенотипски карактеристики, 75% имаат ментална ретардација од различен степен, алалија.

СПИСОК НА КОРИСТЕНА ЛИТЕРАТУРА

1. Bokov N. P. Клиничка генетика: Учебник. - 2-ри изд. ревидиран и дополнителни - М .: ГЕОТАР-МЕД, 2002 - 448 .: бол. – (XXI век)

2. Ginter E.K. Медицинска генетика: Учебник. - М .: Медицина, 2003 - 448 стр.: лошо (Студиска литература за студенти на медицински универзитети)

Z. Генетика. Учебник за универзитети / Ед. Академик на Руската академија на медицински науки В.И. Иванов. - М .: МКС „Академска“, 2006. - 638 стр.: ил.

4. Vogel F., Motulski A. Човечка генетика: Во 3 тома: Пер. од англиски. - М .: Мир, 1989., ил.

5. Лимаренко М.П. Наследни болести и вродени срцеви мани кај деца // Врачеб. вежбање. - 2005. - бр. 5. - стр. 4-7.

6. Шевченко В.А. Човечка генетика: учебник за универзитети / В.А. Шевченко, Н.А. Топорнина, Н.С. Стволинскаја. – М.: Владос, 2002 година.

7. Шчипков В.П., Кривошеина Г.Н. Општа и медицинска генетика. М.: Академија, 2003. 256в.

8. М.П. Лимаренко, Н.Г. Логвиненко, Т.В. Национален медицински универзитет Артјух Донецк. М. Горки „Атриовентрикуларната комуникација како најчеста вродена срцева болест кај деца со Даунов синдром“. Режим на пристап: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. Н.А. Скрјабин, Т.Д. Павлова, А.В. Алексеева, А.Н. Ноговицина, А.Л. Сухомијасова „Информации за пациенти со синдроми поврзани со патологијата на половите хромозоми“ 2007-2(18)-стр.48-52. Режим на пристап: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Тиганов А.С. - Патологија на менталниот развој. Синдроми поради хромозомски аберации. Режим на пристап: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Sklyarenko E. O. „Генетски болести: Даунов синдром“. Режим на пристап: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Голема референтна книга за здравје. Едвардс синдром. Режим на пристап: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Голема референтна книга за здравје. Патау синдром. Режим на пристап: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Синдром (болест) Даун (SD). Веб-страница „Човечка биологија“. Режим на пристап: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Трисомија 8. Клиничка слика на синдром на трисомија 8. Главни знаци на трисомија 8. Режим на пристап: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Сакаки, ​​Ј. и сор. Целосната секвенца и генски каталог на човечкиот хромозом 21. Nature 405, 921-923 (2000). Режим на пристап: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Дерматоглифи во медицински нарушувања. Спрингер-Верлаг, Њујорк, 1976 година

ПРИЛОГ

Дерматоглифи и синдроми

Ориз. 1 Дерматоглифи кај Даунов синдром

1. Доминација на улнарните петелки на прстите, често 10 петелки, високи јамки во форма на буквата L;

2. радијални јамки на 4-5 прсти;

3. големи улнарни јамки во хипотенарната област во асоцијација со (4);

4. високи аксијални трирадиуси;

5. зголемена фреквенција на тенарните обрасци;

7. намалена фреквенција (појава) на обрасци на 4-та интердигитална подлога;

8. попречна ориентација на главните палмарни линии;

9. крајот на главната палмарна линија „Д“ во полето 11 или на радијалниот раб на дланката;

10. главната палмарна линија „C“ формира јамка на третата интердигитална подлога;

11. често отсуство на главната палмарна линија „Ц“ или нејзината абортивна варијанта (Х);

12. еднократно свиткување на дланката;

13. Сиднејски свиткувачки набор;

14. Единствениот свиткувачки набор на малиот прст;

15. Фибуларна јамка на стапалото;

16. конфигурација на тибијален лак на топката на палецот; (исклучително редок знак во норма);

17. дистална јамка со низок резултат (тесна јамка) на топката од 1 прст;

18. стапки (нормално оваа јамка има голем број на гребени);

19. дистална јамка на 4-та интердигитална подлога на стапалото;

20. дисоцијација на раковини.

Ориз. 2 Дерматоглифи кај Патау синдром (трисомија 13)

1. Зголемена фреквенција на лакови;

2. зголемена фреквенција на радијални јамки;

3. зголемена фреквенција на шаблонот на 3-та интердигитална подлога;

4. намалена фреквенција на обрасци на 4-та интердигитална подлога;

5. висок аксијален трирадиус на дланката;

6. чести обрасци во тенарната област;

7. радијално поместување на трирадиусот „а“, што е поврзано со (8);

8. зголемен резултат на чешел „а-б“;

9. радијален крај на главните палмарни линии;

10. единствениот свиткувачки набор на дланките е многу чест;

11. чести обрасци како фибуларен лак и фибуларен лак во форма на S на стапалото;

12 дисоцијација на гребени.

Ориз. 3 Дерматоглифи во синдромот на „трисомија 8 мозаицизам“

1. зголемена фреквенција на лакот;

2. кадрици се поретки, но често се присутни истовремено со присуство на лачни обрасци на прстите;

3. зголемена фреквенција на обрасци на тенарот;

4. намалена фреквенција на обрасци на хипотенарот;

5. зголемена фреквенција на обрасци на 2-та интердигитална подлога;

6. зголемена фреквенција на обрасци на 3-та интердигитална подлога;

7. зголемена фреквенција на обрасци на 4-та интердигитална подлога;

8. единствениот свиткувачки набор на дланката;

9. зголемена фреквенција на лакови на 1 прст;

10. зголемена фреквенција на локни на топката од 1 прст;

11. зголемена сложеност на моделите на стапалата;

12 длабоки надолжни свиткувачки набори на стапалото.