Neurogene trofische aandoeningen. Neurodystrofisch proces

De overzichtsartikelen over cortisol en depressie die in dit LiveJournal worden gepresenteerd, zijn door mij geschreven tijdens mijn werk bij het Moskouse Wetenschappelijk en Praktisch Centrum voor Psychoneurologie (voorheen de Solovjov-kliniek voor neurose), maar vanwege een dringend ontslag van deze organisatie had ik geen tijd om ze in de officiële medische pers te publiceren. Deze teksten zijn van het eerste tot het laatste woord door mij geschreven. Hun verschijning waar dan ook in druk zonder vermelding van mijn auteurschap is diefstal.

Depressie is een van de belangrijkste problemen van de moderne geneeskunde.
Depressie wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie erkend als een van de 10 belangrijkste problemen van internationaal belang. Naast de negatieve impact op de kwaliteit van leven, wordt depressie geassocieerd met het risico op het ontwikkelen van een aantal ziekten en een verhoogde mortaliteit. Talrijke onderzoeken hebben dus een verband aangetoond tussen depressie en een hoog risico op coronaire hartziekten en hartinfarcten. In onderzoeken naar chirurgische uitkomsten is depressie in de loop van de tijd een onafhankelijke ongunstige prognostische factor. postoperatieve periode bij chirurgische patiënten, en gaat gepaard met een hoog risico op complicaties bij dergelijke patiënten. Belangrijk is dat adequate behandeling van depressie resulteert in verminderde mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met depressie.

Het risico op neurologische aandoeningen is ook 2 tot 3 keer hoger bij patiënten met een depressie dan bij de algemene bevolking. Een aantal onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten met een depressie meer kans hebben op het ontwikkelen van epilepsie, de ziekte van Parkinson, beroertes, traumatisch hersenletsel en de ziekte van Alzheimer. Het verhoogde risico op neurologische aandoeningen bij patiënten met depressie komt overeen met de gegevens van moderne neuroimaging-onderzoeken, wat wijst op een kenmerkend tekort in het volume van de grijze en witte stof van de hersenen voor dergelijke patiënten. Volgens een studie van J.L. Phillips et al. (2012), tijdens de behandeling met antidepressiva neemt het volume van de hersenen bij patiënten met een depressie toe, en deze trend correleert met een verbetering van de mentale toestand.

Symptomen van depressie
Depressie wordt gekenmerkt door een aanhoudende depressieve stemming, verminderde interesse in de wereld, onvermogen om te genieten, verminderde activiteit. Kenmerkende manifestaties van depressie zijn gevoelens van melancholie of leegte, zelfvernedering, onverschilligheid, tranen. Uit een aantal experimentele studies is gebleken dat depressieve patiënten de neiging hebben om neutrale of zelfs positieve prikkels en/of situaties negatief waar te nemen. Vooral patiënten met een depressie zullen een neutrale gezichtsuitdrukking in portretten significant vaker opvatten als een uiting van verdriet of woede.

Tegelijkertijd kunnen vegetatieve, somatische en psychomotorische manifestaties van depressie aanzienlijk variëren. In de moderne classificatie van depressieve stoornissen is het gebruikelijk om twee subtypes van depressie te onderscheiden. Melancholische depressie wordt gekenmerkt door het klassieke symptomencomplex van vegetatief-somatische stoornissen, waaronder slapeloosheid en verminderde eetlust met gewichtsverlies. Atypische depressie manifesteert zich door tegengestelde stoornissen: hypersomnie en verhoogde eetlust met gewichtstoename. Ondanks de naam komt atypische depressie met dezelfde frequentie (15-30%) voor als "pure" melancholische depressie (25-30%), waarbij de meeste patiënten een gemengd patroon van depressieve stoornissen hebben. Bovendien kan het patroon van depressieve stoornissen gedurende het hele leven bij dezelfde patiënt veranderen. Over het algemeen is het "atypische" patroon van depressieve stoornissen kenmerkend voor ernstigere depressieve stoornissen en komt vaker voor bij vrouwen.

Hoewel beide soorten depressie worden gekenmerkt door psychomotorische retardatie, kan depressie in sommige gevallen gepaard gaan met psychomotorische agitatie (geagiteerde depressie). Er moet ook worden opgemerkt dat depressieve stoornissen bij mensen die misbruik maken van psychoactieve stoffen ook kenmerken hebben, met name buitensporige schuldgevoelens en zelfvernedering zijn niet typerend voor dergelijke patiënten. Het is belangrijk dat de meeste eigentijds onderzoek er wordt geen onderscheid gemaakt tussen subtypes van depressie en dienovereenkomstig kan de discrepantie tussen de resultaten van onderzoeken met een vergelijkbare opzet worden bepaald door verschillen in de proporties van depressie van verschillende typen.

Depressie wordt geassocieerd met een overbelasting van stressresponssystemen
Het is nu algemeen aanvaard dat de negatieve effecten van depressie verband houden met overmatige inspanning. fysiologische systemen stress reactie. IN stressvolle situatie alle noodzakelijke middelen van het lichaam worden gemobiliseerd, en de belangrijkste triggers voor een dergelijke mobilisatie zijn de activering van het autonome sympathische bijniersysteem (de snelle component van de stressrespons) en de activering van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (de langzame onderdeel van de stressrespons). De klassieke componenten van een stressreactie zijn een toename van de bloeddruk, een toename van de hartslag, een toename van de glucoseconcentratie en een toename van de snelheid van stollingsprocessen in het bloed. De stressrespons omvat ook significante veranderingen in de cellulaire en eiwit-lipidensamenstelling van perifeer bloed. Zo leidt de mobilisatie van middelen als reactie op acute stress tot de overgang van het lichaam naar speciale behandeling functioneren, in de relevante literatuur een toestand van "allostase" genoemd [Sudakov, Umryukhin, 2009; Dowd et al., 2009; Morris et al., 2012], die tegen de 'homeostase'-modus is, waarin herstellende metabole processen de boventoon voeren.

Langdurige stress leidt tot adaptieve en vervolgens pathologische veranderingen in het lichaam, aangeduid met de term “allostatische belasting” [Sudakov, Umryukhin, 2009; Dowd et al., 2009; Morris et al., 2012]. Hoe langer de chronische stress en dus hoe meer stress de stressresponssystemen onder druk zetten, des te meer uitgesproken zijn biologische markers van allostatische belasting zoals een toename van de systolische en diastolische bloeddruk, abdominale obesitas, een toename van de concentratie van totaal cholesterol en een afname van de concentratie van cholesterol met hoge dichtheid, een afname van de glucosetolerantie en een toename van de niveaus van geglycosyleerd hemoglobine, verhoogde dagelijkse cortisol, adrenaline en noradrenaline in de urine. Langdurig verblijf van een organisme in een staat van "allostase" gaat gepaard met schade aan weefsels en organen, onder meer door de ontoereikendheid van metabole processen gericht op het handhaven van homeostase.

Negatieve emoties maken integraal deel uit van de reactie van het zenuwstelsel op stressvolle stimuli en gebeurtenissen [Sudakov, Umryukhin, 2009]. Zelfs tegen de achtergrond van matige dagelijkse stressbelastingen vinden er regelmatig veranderingen plaats in emotionele sfeer. Dus in de studie van N. Jacobs et al. (2007) toonden aan dat tegen de achtergrond van een toename van het niveau van huiselijke stress (oninteressant en inspannend werk verrichten, enz.), het niveau van positieve emoties afneemt en het niveau van negatieve emoties en opwinding toeneemt. In een studie van T. Isowa et al. (2004) stressbelastingen leidden ook tot een significante toename van het niveau van situationele angst en fysieke en mentale vermoeidheid bij gezonde proefpersonen.

IN afgelopen jaren Veel van het onderzoek naar de nadelige effecten van acute en chronische stress, evenals depressie, heeft zich gericht op de rol van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem als een van de belangrijkste bemiddelaars van de stressrespons. Van alle hormonen van dit systeem zijn de effecten van cortisol het meest bestudeerd, zowel in verband met de reikwijdte van zijn regulerende invloeden op de structuren en functies van het lichaam, als vanwege de beschikbaarheid van zijn metingen. In dit analytische overzicht van de literatuur hebben we de belangrijkste resultaten samengevat van studies naar het effect van cortisol op de functies en neurotrofe processen in het centrale zenuwstelsel onder zowel fysiologische als chronische stresscondities en bij patiënten met depressie en/of Angst stoornissen.

Kenmerken van de regulatie van cortisolsecretie bij depressie
Anomalieën in het functioneren van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem bij patiënten met een depressie zijn in tal van onderzoeken onderzocht. Over het algemeen worden bij patiënten met depressie significant vaker afwijkingen in het circadiane ritme van de cortisolsecretie, hyperactiviteit en/of verminderde reactiviteit van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem geregistreerd in vergelijking met normale controles. De aanvankelijke hoop op een hoge specificiteit en gevoeligheid van tests die de functies van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem evalueren als methode voor het diagnosticeren van depressie, kwam echter niet uit. In dit stadium werd ook geen ondubbelzinnig bewijs verkregen van verschillen in het functioneren van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem bij melancholische en atypische vormen van depressie.

Hypercortisolemie in de ochtend is typerend voor zowel patiënten met een depressie als gezonde proefpersonen die vatbaar zijn voor de ontwikkeling van depressie. Ongeveer 50% van de patiënten met een depressie heeft ook 's avonds hypercortisolemie. De studie van haarcortisol geeft ook aan dat chronische hypercortisolemie kenmerkend is voor patiënten met een depressie.

Volgens verschillende studies wordt de afwezigheid van een remmend effect van dexamethason op de concentratie van cortisol gemiddeld gedetecteerd bij 30-60% van de patiënten met een depressieve stoornis. De frequentie van een positieve dexamethasontest varieert afhankelijk van de ernst van depressieve stoornissen. Aldus, in een studie die poliklinische patiënten met depressie omvatte, de frequentie positief resultaat dexamethason-test was slechts 12%, terwijl in populaties van patiënten met psychotische vormen van depressie de afwezigheid van het remmende effect van dexamethason werd geregistreerd in 64-78% van de gevallen. Deze test is niet erg specifiek voor depressie, zoals eerder gesuggereerd, en kan vergelijkbare resultaten laten zien tijdens vasten of andere stressvolle gebeurtenissen. Het ontbreken van een remmend effect van dexamethason op de cortisolsecretie wordt door onderzoekers geïnterpreteerd als een manifestatie van glucocorticoïdreceptorresistentie.

De toediening van corticoliberine induceert vaker hyperproductie van ACTH met daaropvolgende hypercortisolemie bij patiënten met depressie in vergelijking met gezonde controles, wat ook duidt op overmatige activatie van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem bij dergelijke patiënten. Volgens sommige onderzoeken is deze trend meer kenmerkend voor atypische depressies dan voor melancholische depressies. De laatste jaren wordt actief gebruik gemaakt van een gemodificeerde dexamethason-corticoliberine-test, wanneer na toediening van dexamethason om 23.00 uur de dag ervoor, na bepaling van het cortisolgehalte, corticoliberine wordt voorgeschreven voor de volgende dag met meting van het gehalte aan corticoliberine. cortisol in de komende uren.

Momenteel wordt een hypothese onderzocht over de geleidelijke wijziging van de werking van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem naarmate de duur toeneemt. depressieve stoornis. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst op de overheersende waarde van corticoliberine als inductor van de secretie van ACTH-cortisol in de acute fase van de ziekte, gevolgd door een overgang naar overwegend vasopressine-regulatie van de activiteit van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem in het chronische stadium van de ziekte. de ziekte. Bij patiënten met langdurige depressie en door vasopressine geïnduceerde hypercortisolemie blijft dus de mogelijkheid bestaan ​​van een acute stressrespons met een verdere toename van cortisolsecretie tegen de achtergrond van acute activering van de corticoliberineregulatie van ACTH-secretie.

De aanwezigheid van twee onafhankelijke reguleringssystemen van ACTH-secretie - cortisol, verklaart volgens de onderzoekers de discrepantie tussen de resultaten van studies op dit gebied, waarbij momenteel voornamelijk de activiteit van de corticoliberine-link wordt geëvalueerd. De auteurs bevelen aan om de duur en ernst van de depressieve stoornis, het type depressie (melancholisch, atypisch) en individuele kenmerken patiënten als covariaten van het functioneren van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem bij patiënten met depressie.

Gezien de gegevens over het nadelige effect van hypercortisolemie op de ernst van depressieve ervaringen, werden pogingen ondernomen om de effectiviteit van blokkade van glucocorticoïdreceptoren als behandeling voor depressie te evalueren. Voorlopige gegevens van dergelijke onderzoeken wijzen op de noodzaak om rekening te houden met de toestand van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem voordat met de behandeling wordt begonnen, aangezien de individuele effecten van glucocorticoïdreceptorblokkade aanzienlijk variëren van significante verbetering tot significante verslechtering van emotionele stoornissen.

Een aantal studies hebben disfunctie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras gevonden, ook bij patiënten met angststoornissen. De resultaten van onderzoeken op dit gebied zijn echter inconsistent: sommige onderzoeken hebben overmatige hyperactiviteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras bij angststoornissen aangetoond, terwijl andere onderzoeken significant lagere cortisolspiegels of kleinere veranderingen in cortisolspiegels hebben gevonden als reactie op stressbelasting. bij patiënten met angststoornissen in vergelijking met controles.
In het bijzonder voor populaties van patiënten met posttraumatische stressstoornis gekenmerkt door lagere niveaus van cortisolconcentratie in het bloed in vergelijking met de controle. Volgens een aantal studies verandert de situatie in de loop van de ziekte, de acute periode na een stressvolle gebeurtenis wordt gekenmerkt door hypercortisolemie, in de chronische fase van post-stressstoornis wordt hypofunctie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras gedetecteerd. Studies naar haarcortisolconcentraties bij patiënten met angststoornissen wijzen ook op een patroon van chronisch verlaagd niveau cortisol voor dergelijke patiënten.

Cortisol, neurotrofe factoren en neurogenese
De synthese van neurotrofe factoren in de structuren van de hippocampus, voornamelijk BDNF (brain-derived neurotrophic factor), neemt af tegen de achtergrond van chronische stress. De gegevens van experimentele studies wijzen consequent op een sterk negatief effect van glucocorticoïden op de synthese van BDNF in de hippocampus enerzijds en een toename van de synthese van BDNF tegen de achtergrond van chronisch voorschrijven van antidepressiva.

Experimentele studies hebben aangetoond dat chronische stress leidt tot uitgesproken veranderingen interneuronale synaptische verbindingen in de hippocampus, amygdala, mediale prefrontale cortex met een afname van de lengte en het aantal processen van dendrieten met 16 - 20%. Bovendien leidde chronische stress onder experimentele omstandigheden tot een afname van neurogenese (normaal gesproken worden in de hippocampus van een volwassen rat dagelijks 9 duizend neuronen geboren en overleven ze een maand) . De activiteit van microgliale cellen verandert ook tegen de achtergrond van chronische stress. De meeste onderzoekers schrijven deze neuromorfologische veranderingen toe aan de nadelige effecten van hypercortisolemie.

Inderdaad, chronisch farmacologische glucocorticoïden leidt tot een afname van de proliferatie en rijping van neuronen, en de concentratie van endogene glucocorticoïden bij chronische stress correleert met morfologische veranderingen in oligodendrocyten van het corpus callosum. Verkorting en verminderde vertakking van dendrieten in de hippocampus en prefrontale cortex zijn ook gemeld na toediening van synthetische en natuurlijke corticosteroïden in dierstudies.

Hypercotizolemie versnelt het verouderingsproces in het zenuwstelsel, wat tot uiting komt in een afname van het aantal neuronen en hun axonen, evenals een afname van de dichtheid van corticosteroïdreceptoren. Bovendien verhogen glucocorticoïden de accumulatie van beta-amyloïde in astrocyten, wat de vorming van amyloïde plaques, kenmerkend voor de ziekte van Alzheimer, kan versnellen.

Tegelijkertijd wijzen gegevens uit een aantal onderzoeken op een positief effect van kleine doses corticosteroïden die mineralocorticoïdreceptoren activeren op de neurogenese. Vergelijkbaar positieve invloed stimulatie van mineralocorticoïde receptoren is aangetoond in relatie tot BDNF-synthese. Bovendien hebben een aantal experimentele onderzoeken een toename van neurogenese aangetoond tijdens een kuur van twee weken met antidepressiva.

Hypercortisolemie, neurotrofe veranderingen en cognitieve stoornissen
Hypotrofe veranderingen in het centrale zenuwstelsel onder omstandigheden van chronische stress zijn in tal van experimentele onderzoeken bestudeerd. De nadelige effecten van chronische stress op de structuren van de hippocampus zijn het meest bestudeerd. Onlangs is de ontwikkeling van hypotrofie tegen de achtergrond van chronische stressvolle stimulatie in de structuren van de prefrontale cortex en de amygdala aangetoond.
Patiënten met het syndroom van Cushing vertoonden ook een afname van het hippocampusvolume en verminderde prestaties bij geheugentests in vergelijking met gezonde controles. Waarin succesvolle behandeling Het syndroom van Cushing leidt tot een toename van de structuren van de hippocampus en verbeterde prestaties bij geheugentests. Naast geheugenstoornissen worden patiënten met het syndroom van Cushing gekenmerkt door emotionele instabiliteit, depressie, angst, impulsiviteit. Opgemerkt moet worden dat bijnierhypertrofie met een neiging tot chronische hypercortisolemie is typische manifestatie chronische stress [Sudakov, Umryukhin, 2009].

Een omgekeerde correlatie tussen de ernst van hypercortisolemie en de hoeveelheid episodisch geheugen is aangetoond bij patiënten met depressie, met de ziekte van Alzheimer, evenals bij populaties van relatief gezonde ouderen. In een studie van D.L. Mu et al. (2013) bij hartchirurgische patiënten met hypercortisolemie op de eerste postoperatieve dag werd een week na de operatie een grotere ernst van cognitieve stoornissen vastgesteld in vergelijking met de controlegroep met normale cortisolspiegels.
Een progressieve afname van het episodisch geheugen met een parallelle afname van het volume van hippocampale structuren bij relatief gezonde ouderen met hypercortisolemie is gemeld in longitudinale studies. Bovendien is hyperactiviteit van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem in de vorm van een verhoogde ACTH-concentratie tegen de achtergrond van stressvolle gebeurtenissen en een groter volume van de hypofyse in combinatie met een verminderd volume van de hippocampus kenmerkend voor populaties met een hoog risico op het ontwikkelen van psychotische stoornissen.
Synthetische glucocorticoïden in normale omstandigheden dringen slechter door de bloed-hersenbarrière dan natuurlijke. Bij ongeveer 6% van de patiënten die corticosteroïden krijgen, doen zich echter significante neuropsychiatrische problemen voor.
In alle eerlijkheid moet worden opgemerkt dat het syndroom van Addison ook wordt gekenmerkt door cognitieve stoornissen. Dus zowel verhoogde als verminderde activiteit van het glucocorticoïdsysteem hebben een ongunstige waarde.

Genetische en omgevingsfactoren die de effecten van hypercortisolemie wijzigen
De individuele gevoeligheid voor de effecten van hypercortisolemie varieert aanzienlijk, en deze variabiliteit wordt bepaald door zowel genetische als omgevingsfactoren. Het is belangrijk dat het genetische polymorfisme van de genen voor glucocorticoïd- en mineralocorticoïdreceptoren, evenals het gen voor het enzym 11β-hydroxysteroid dehydrogenase-1, relatief zeldzaam is, vooral in Aziatische populaties, wat wijst op een zeer grote betekenis van deze genen voor de normale werking van het lichaam. Verschillende studies hebben de associatie van glucocorticoïde- of mineralocorticoïdereceptorgenpolymorfismen met onderzocht psychiatrische stoornissen, is een grotere incidentie van depressie aangetoond bij dragers van een reeks allelen voor de glucocorticoïde en, minder vaak, mineralocorticoïde receptoren.

Het is belangrijk dat stressfactoren tijdens de ontwikkeling in de kindertijd de expressie van glucocorticoïdreceptorgenen kunnen beïnvloeden door methylering (of acetylering) van het DNA van de laatste, wat vervolgens de expressie van deze genen aanzienlijk beïnvloedt. In het bijzonder is aangetoond dat moederlijke zorg leidt tot een toename van het aantal glucocorticoïdreceptoren, wat op zijn beurt de feedbackgevoeligheid in het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem verhoogt. Ondanks het feit dat DNA-methylatie een omkeerbaar proces is, is overerving van gemethyleerd DNA mogelijk, wat zorgt voor epigenetische overdracht van de kenmerken van de activiteit van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem, in ieder geval naar de volgende generatie.

Polymorfismen in de coen polymorfismen in het neurotrofe factor-gen BDNF kunnen ook het risico op het ontwikkelen van depressie wijzigen tegen de achtergrond van stressvolle gebeurtenissen en mogelijk de effecten van hypercortisolemie. Zo heeft ongeveer 30% van de bevolking het Val66Met-allel, en dergelijke mensen worden gekenmerkt door een verhoogd risico op depressie in combinatie met een kleinere hippocampus en episodisch geheugen.

De neurosteroïde dehydroepiandrosteron (DHEA) heeft ook een neuroprotectieve werking. DHEA heeft de hoogste bloedconcentratie van alle andere steroïden en is verlaagd bij depressieve patiënten. Volgens J. Herbert (2013) is een belangrijkere prognostische waarde met betrekking tot de nadelige effecten van hypercortisolemie niet de absolute waarde van de cortisolconcentratie, maar de verhouding van cortisol en DHEA, terwijl de auteur wijst op het vooruitzicht om DHEA te bestuderen als een potentiële blokker van neurotrofe veranderingen tegen de achtergrond van hypercortisolemie.

Literatuur

Sudakov KV, Umryukhin P.E. Systemische fundamenten van emotionele stress. M.: GEOTAR-Media, 2010.

Aden P, Paulsen RE, Mæhlen J, Løberg EM, Goverud IL, Liestøl K, Lømo J. Glucocorticoïden dexamethason en hydrocortison remmen de proliferatie en versnellen de rijping van kippen cerebellaire korrelneuronen. Hersenonderzoek. 2011 okt 18;1418:32-41.

Aiello G, Horowitz M, Hepgul N, Pariante CM, Mondelli V. Stressafwijkingen bij personen met een risico op psychose: een overzicht van onderzoeken bij proefpersonen met een familiaal risico of met een "risico" mentale toestand. Psychoneuro-endocrinologie. 2012 okt;37(10):1600-13.

Ballmaier M., Toga AW, Blanton RE, Sowell ER, Lavretsky H., Peterson J., Pham D., Kumar A. Anterior cingulate, gyrus rectus en orbitofrontale afwijkingen bij oudere depressieve patiënten: een MRI-gebaseerde verkaveling van het prefrontale schors. Ben. J. Psychiatrie 2004; 161:99-108.

Bell-McGinty S., Butters MA, Meltzer CC, Greer PJ, Reynolds CF, Becker JT Morfometrische afwijkingen in de hersenen bij geriatrische depressie: neurobiologische effecten op de lange termijn van de ziekteduur. Am J Psychiatrie 2002; 159: 1424-1427.

Berardelli R, Karamouzis I, D "Angelo V, Zichi C, Fussotto B, Giordano R, Ghigo E, Arvat E. Rol van mineralocorticoïde receptoren op de hypothalamus-hypofyse-bijnieras bij de mens. Endocriene. 2013 februari;43(1) :51-8.

Carney RM, Freedland KE, Veith RC Depressie, het autonome zenuwstelsel en coronaire hartziekten. Psychosom. Med. 2005; 67 Toevoeging 1: S29-33.

Charmandari E, Chrousos GP, Lambrou GI, Pavlaki A, Koide H, Ng SS, Kino T. Perifere KLOK reguleert doelweefsel glucocorticoïde receptor transcriptionele activiteit op een circadiane manier bij de mens. PLOS Een. 2011;6(9):e25612.

Chen YF, Li YF, Chen X, Zon QF. Neuropsychiatrische stoornissen en cognitieve stoornissen bij patiënten met de ziekte van Cushing, Chin Med J (Engl), 2013 Aug;126(16):3156-60.

Cremers HR, Demenescu LR, Aleman A., Renken R., van Tol MJ, van der Wee NJA, Veltman DJ, Roelofs K. Neuroticisme moduleert amygdala-prefrontale connectiviteit als reactie op negatieve emotionele gezichtsuitdrukkingen. Neurobeeld 2010; 49:963-970.

Dowd JB, Simanek AM, Aiello AE. Sociaal-economische status, cortisol en allostatische belasting: een overzicht van de literatuur. Int J Epidemiol 2009;38:1297-1309.

Dubovsky AN, Arvikar S, Stern TA, Axelrod L. De neuropsychiatrische complicaties van het gebruik van glucocorticoïden: steroïde psychose opnieuw bekeken. Psychosomatiek. 2012 maart-april;53(2):103-15.

Dunlap KD, Jashari D, Pappas KM. Glucocorticoïde receptorblokkade remt de toevoeging van hersencellen en agressieve signalering bij elektrische vissen, Apteronotus leptorhynchus. Horm gedrag. 2011 augustus;60(3):275-83.

Fann JR, Burington B, Leonetti A, Jaffe K, Katon WJ, Thompson RS. Psychiatrisch
ziekte na traumatisch hersenletsel in een gezondheidsorganisatie voor volwassenen
bevolking. Arch Gen Psychiatry 2004; 61: 53-61.

Faravelli C, Sauro CL, Godini L, Lelli L, Benni L, Pietrini F, Lazzeretti L, Talamba GA, Fioravanti G, Ricca V. Stressvolle gebeurtenissen in de kindertijd, HPA-as en angststoornissen. Wereld J Psychiater 2012; 2(1):13-25.

Geerlings MI, Schoevers RA, Beekman AT, et al. Depressie en risico op cognitief
achteruitgang en de ziekte van Alzheimer Resultaten van twee prospectieve community-based
studeert in Nederland. BrJ Psychiatrie 2000; 176: 568-75.

Gilabert-Juan J, Castillo-Gomez E, Pérez-Rando M, Moltó MD, Nacher J. Chronische stress veroorzaakt veranderingen in de structuur van interneuronen en in de expressie van moleculen tot neuronale structurele plasticiteit en remmende neurotransmissie gerelateerd in de amygdala van volwassen muizen . Exp Neurol. nov 2011;232(1):33-40.

Goyal T.M., Idler E.L., Krause T.J., Contrada R.J. Kwaliteit van leven na hartchirurgie: impact van de ernst en het beloop van depressieve symptomen. Psychosom. Med. 2005; 67(5); 759-65.

Grant N, Hamer M, Steptoe A. Sociaal isolement en stressgerelateerde cardiovasculaire, lipide- en cortisolreacties. Ann Behav Med 2009;37:29-37.

Gur R.C., Erwin R.J., Gur R.E., Zwil A.S., Heimberg C., Kraemer H.C. Gezichtsemotiediscriminatie: II. Gedragsbevindingen bij depressie. Psychiatrie Onderzoek 1992; 42:241-51.

Celtrofie- een reeks processen die zorgen voor de vitale activiteit van de cel en het behoud van genetisch inherente eigenschappen. Een trofische stoornis is een dystrofie, het ontwikkelen van dystrofische veranderingen vormt een dystrofisch proces.

Het neurodystrofische proces dit is een zich ontwikkelende trofische aandoening, die wordt veroorzaakt door een verlies of verandering in zenuwinvloeden. Het kan zowel in perifere weefsels als in het zenuwstelsel zelf voorkomen.

Verlies van zenuwinvloeden is:

Bij het beëindigen van de stimulatie van de geïnnerveerde structuur als gevolg van een schending van de afgifte of werking van de neurotransmitter;

In strijd met de secretie of werking van mediatoren - stoffen die samen met neurotransmitters worden vrijgegeven en de rol spelen van neuromodulatoren die zorgen voor de regulering van receptor-, membraan- en metabole processen;

In strijd met de toewijzing en werking van trofogenen.

Trofogenen(trofines) - stoffen van verschillende, voornamelijk eiwitachtige aard, die de feitelijke trofische effecten uitvoeren van het handhaven van vitale activiteit en genetisch ingebouwde eigenschappen van de cel.

Bronnen van trofogenen:

Neuronen van waaruit trofogenen binnenkomen met anterograde (orthograde) axoplasmastroom in ontvangende cellen (andere neuronen of geïnnerveerde weefsels aan de periferie);

Cellen van perifere weefsels, van waaruit trofogenen via de zenuwen binnenkomen met een retrograde axoplasmatische stroom in neuronen (fig. 5);

Gliale en Schwann-cellen die trofische stoffen uitwisselen met neuronen en hun processen.

Stoffen die de rol van trofogenen spelen, worden ook gevormd uit serum- en immuuneiwitten. Trofische effecten kunnen bepaalde hormonen hebben. Peptiden, gangliosiden en sommige neurotransmitters nemen deel aan de regulatie van trofische processen.

NAAR normotrofogenen omvatten verschillende soorten eiwitten die de groei, differentiatie en overleving van neuronen en somatische cellen bevorderen, het behoud van hun structurele homeostase (bijvoorbeeld zenuwgroeifactor).

Onder pathologische omstandigheden worden trofische stoffen geproduceerd in het zenuwstelsel, waardoor stabiele pathologische veranderingen in ontvangende cellen worden veroorzaakt - ziekteverwekkers(volgens GN Kryzhanovsky).

Pathotrofogenen worden bijvoorbeeld gesynthetiseerd in epileptische neuronen - door andere neuronen met axoplasmastroom binnen te gaan, kunnen ze epileptische eigenschappen induceren in deze ontvangende neuronen.

Pathotrofogenen kunnen zich door het zenuwstelsel verspreiden als door een trofisch web, wat een van de mechanismen is voor de verspreiding van het pathologische proces.

Pathotrofogenen worden ook in andere weefsels gevormd.

Dystrofisch proces in gedenerveerde spieren. De stoffen die in het lichaam van het neuron worden gesynthetiseerd en met de axoplasmastroom naar de terminal worden getransporteerd, worden vrijgegeven door het zenuwuiteinde en gaan de spiervezels binnen (zie Fig. 4), waar ze de functie van trofogenen vervullen.

Effecten van neurotrofogenen zichtbaar vanaf experimenten met doorsnijding van de motorische zenuw: hoe hoger de snede wordt gemaakt, d.w.z. hoe meer trofogenen worden bewaard in het perifere segment van de zenuw, hoe later denervatie syndroom.

Een neuron vormt zich samen met de structuur die het innerveert (bijvoorbeeld een spiervezel). regionale trofische contour (of regionaal trofisch systeem, zie figuur 4). Als u bijvoorbeeld implementeert kruisreïnnervatie van spieren met verschillende initiële structurele en functionele kenmerken (reïnnervatie van "trage" spieren door vezels van neuronen die "snelle" spieren innerveren, of vice versa), dan krijgt de gereïnnerveerde spier grotendeels nieuwe dynamische kenmerken: "traag" wordt "snel" , en "snel" - "langzaam".

Rijst. 4. Trofische verbindingen van motorneuronen en spieren. Stoffen van het motorneuronlichaam (MN), zijn membraan 1, perikaryon 2, kern 3 worden getransporteerd met anterograde axoplasmastroom 4 naar terminal 5. Van hieruit komen ze, evenals stoffen die in terminal 6 zelf worden gesynthetiseerd, transsynaptisch binnen via de synaptische spleet (SC) naar de plaat (KP) en in de spiervezel (MF). Een deel van het ongebruikte materiaal keert terug van het uiteinde naar het lichaam van het neuron met een retrograde axoplasmatische stroom 7. Stoffen gevormd in de spiervezel en de eindplaat komen transsynaptisch binnen in tegengestelde richting naar de terminal en verder met een retrograde axoplasmatische stroom 7 naar het lichaam van het neuron - naar de kern 8, naar het perikaryon 9, naar het dendritische membraan 10. Sommige van deze stoffen kunnen van de dendrieten (D) transsynaptisch in een ander neuron komen via het presynaptische einde (PO) en van dit neuron naar andere neuronen.

Tussen het neuron en de spier is er een constante uitwisseling van stoffen die trofisme, structurele integriteit en normale activiteit van beide formaties ondersteunen. Gliacellen (G) nemen deel aan deze uitwisseling. Al deze formaties creëren regionaal trofisch systeem(trofisch circuit)

Nieuwe trofogenen verschijnen in de gedenerveerde spiervezels, die de groei van zenuwvezels activeren ( ontkiemen). Deze verschijnselen verdwijnen na reïnnervatie.

Neurodystrofisch proces in andere weefsels. Wederzijdse trofische invloeden bestaan ​​tussen elk weefsel en zijn zenuwstelsel.

Bij doorsnijding van afferente zenuwen treden dystrofische veranderingen in de huid op. snijden heupzenuw(gemengde zenuw, bevat sensorische en motorische vezels), veroorzaakt de vorming dystrofische zweer in de buurt van het spronggewricht bij een rat.

Klassieke ervaring van F. Magendie(1824), die diende het begin van de ontwikkeling van het hele probleem van zenuwtrofisme, bestaat uit doorsnijding van de eerste tak van de nervus trigeminus bij een konijn. Als gevolg van de operatie ontwikkelt zich ulceratieve keratitis, ontstaat er een ontsteking rond de zweer en groeien bloedvaten vanaf de zijkant van de limbus in het hoornvlies, die er normaal gesproken niet in voorkomen. Ingroei van vaten is een uitdrukking van pathologische ontremming van vasculaire elementen - in het dystrofisch veranderde hoornvlies verdwijnt de factor die normaal gesproken de groei van bloedvaten daarin remt, en er verschijnt een factor die deze groei activeert.

De conclusie over het bestaan ​​van trofische zenuwen leidde tot het idee van nerveus trofisme, en de resultaten van doorsnijding van deze zenuwen - naar het idee van neurogene (denervatie) dystrofieën.

Later werd de mening over het bestaan ​​​​van een trofische functie van de zenuwen bevestigd in de werken van I.P. Pavlova. De grote verdienste van I.P. Pavlov is dat hij de leer van de reflexactiviteit van het zenuwstelsel uitbreidde tot neurotrofe processen, waarbij hij het probleem van trofische reflexen naar voren bracht en ontwikkelde.

Latere studies door K.M. Bykov (1954) en AD Speransky (1955) verdiepte en breidde het begrip van trofische stoornissen en hun verband met het zenuwstelsel uit.

KM Bykov verkreeg gegevens die wijzen op een functionele verbinding tussen de hersenschors en interne organen, waardoor de constantheid van de interne omgeving en het normale verloop van trofische processen in het lichaam wordt gegarandeerd. Aandoeningen van de corticale controle van viscerale functies van verschillende oorsprong kunnen leiden tot neurodystrofische processen in weefsels, bijvoorbeeld tot het verschijnen van zweren in het maagdarmkanaal.

HEL. Speransky ontdekte dat een schending van neurotrofe processen in het lichaam kan optreden onder invloed van prikkels van een andere aard en schade aan elk deel van het perifere of centrale zenuwstelsel.

Dystrofische processen in verschillende organen verschijnen ook met irritatie van perifere zenuwen en zenuwganglia en de hersenen zelf. De lokalisatie van de primaire schade aan het zenuwstelsel introduceerde alleen verschillen in het beeld van neurogene dystrofieën, maar mechanismen van hun ontwikkeling bleken van hetzelfde type te zijn. Daarom is het proces dat zich ontwikkelt na schade aan een deel van het zenuwstelsel, A.D. Speransky genoemd standaard neurodystrofisch proces. Deze feiten dienden als basis voor de vorming van een belangrijk standpunt voor pathologie over het bestaan ​​​​van een stereotiepe vorm van neurogene trofische aandoeningen - neurodystrofie.

IV Davydovsky (1969) beschouwde neurotrofe aandoeningen die verantwoordelijk zijn voor het optreden van dystrofie, necrose en ontsteking bij beriberi, lepra, voetzweren, de ziekte van Raynaud, doorligwonden, bevriezing en vele andere pathologische processen en ziekten.

Klinische manifestaties van het neurodystrofische proces. Clinici beschreven neurogene atrofie tijdens denervatie van organen, met name dwarsgestreepte spieren, neurogene trofische ulcera die verschijnen met verschillende soorten schade aan het zenuwstelsel. Een verband met het zenuwstelsel van trofische huidaandoeningen in de vorm van veranderde keratinisatie, haargroei, regeneratie van de epidermis, depigmentatie, evenals stoornissen in de afzetting van vet - lipomatose is vastgesteld.

Trofische aandoeningen geïdentificeerd nerveuze oorsprong en bij ziekten zoals sclerodermie, syringomyelie, dorsale tabes, enz. Trofische stoornissen worden niet alleen gevonden bij schendingen van de integriteit van de zenuwen, plexus of hersenbeschadiging, maar ook bij de zogenaamde functionele stoornissen van het zenuwstelsel, bijvoorbeeld , in neurosen.

Bijkomende factoren van het neurodystrofische proces. De factoren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van het neurodystrofische proces omvatten: vasculaire veranderingen in weefsels, stoornissen van hemo- en lymfomicrocirculatie, pathologische permeabiliteit van de vaatwand, verminderd transport van voedingsstoffen en plastic stoffen in de cel.

Een belangrijke pathogenetische schakel is het ontstaan ​​van nieuwe antigenen in het dystrofische weefsel als gevolg van veranderingen in het genetisch apparaat en de eiwitsynthese, de vorming van antilichamen tegen weefselantigenen en het optreden van auto-immuun- en ontstekingsprocessen. Dit complex van pathologische processen omvat ook secundaire infectie van de zweer, de ontwikkeling van infectieuze laesies en ontsteking. Over het algemeen hebben neurodystrofische weefsellaesies een complexe multifactoriële pathogenese.

Trofische processen handhaven een bepaald niveau van metabolisme in organen en weefsels. Deze processen worden gereguleerd door het zenuwstelsel dankzij speciale verbindingen die "trofogenen" worden genoemd. Onder trofogenen bevinden zich polypeptiden (zenuwgroeifactor, neurotrofe factor gesynthetiseerd in de hersenen, neurotrofines-3 en 4), gangliosiden, neuropeptiden (methenkefaline, stof P, β-endorfines, enz.), hormonen van eiwitachtige aard (ACTH-fragmenten , groei van insulineachtige factoren), neurotransmitters (acetylcholine, catecholamines). Trofogenen synthetiseren niet alleen zenuwcellen, maar ook doelcellen, wat de wederzijdse regulerende invloed van het zenuwstelsel en perifere weefsels betekent. Bovendien vindt de synthese van trofogenen plaats in de centrale en afferente neuronen. Een afferent neuron heeft bijvoorbeeld een trofisch effect op het centrale neuron en daardoor op het intercalaire of efferente neuron.
Volgens AD Speranski, vervult elke zenuw, ongeacht zijn functie, ook een trofische functie. Het zenuwstelsel is een enkel neurotroof netwerk, waarin naburige en verre neuronen niet alleen impulsen, maar ook trofische signalen uitwisselen. De mechanismen van het regulerende effect van trofogenen op doelcellen zijn de directe deelname van neurotrofe factoren aan metabole intracellulaire processen en het effect van trofogenen op het genetische apparaat van cellen, dat de expressie of onderdrukking van bepaalde genen veroorzaakt. Vanzelfsprekend, met de directe deelname van trofogenen aan de metabolische processen van geïnnerveerde cellen, op korte termijn ultra structurele veranderingen. Veranderingen in het genetische apparaat van de doelcel onder invloed van trofogenen leiden tot stabiele structurele en functionele stoornissen in de eigenschappen van het geïnnerveerde weefsel.

De neurotrofe functie kan worden verstoord door verschillende pathologische processen, zowel in het zenuwstelsel zelf als in perifere organen en weefsels. Er zijn de volgende hoofdoorzaken van verminderde neurotrofe functie.

● Overtreding van het metabolisme van trofogenen (zowel een afname van de hoeveelheid gevormde stoffen als een verandering in het spectrum van gesynthetiseerde neurotrofe factoren, bijvoorbeeld met eiwittekort, schade aan het genetische apparaat van een neuron).

● Overtreding van het transport van gesynthetiseerde trofogenen naar doelcellen (axonletsel).

● Overtreding van het vrijkomen en binnendringen van trofogenen in doelcellen (auto-immuunprocessen, schendingen van de regulerende functie van neurotransmitters, enz.).

● Onvoldoende implementatie van de werking van trofogenen, bijvoorbeeld bij pathologische processen in geïnnerveerde weefsels (ontsteking, tumor, enz.).

Denervatiesyndroom treedt op wanneer de innervatie van een weefsel of orgaan stopt als gevolg van de vernietiging van zenuwgeleiders (trauma, tumoren, ontsteking), schade aan zenuwcellen. Tegelijkertijd treden functionele, structurele en metabolische stoornissen op in gedenerveerde weefsels. Ze worden in verband gebracht met een verminderde werking van de overeenkomstige neurotransmitter op doelcellen, een tekort aan trofogenen, veranderingen in de microcirculatie en orgaancirculatie, het niet reageren van gedenerveerd weefsel op endocriene invloeden, enz.

Het denervatiesyndroom is het meest uitgesproken in skeletspieren wanneer het axon wordt doorgesneden of het lichaam van het motorneuron wordt vernietigd. Na denervatie treedt neurogene (neurotrofe, neurotische) atrofie op in de dwarsgestreepte spieren. Een significante (100-1000 keer) toename van spiergevoeligheid voor de neurotransmitter acetylcholine, andere humorale effecten (Kennon's wet van denervatie) en uitbreiding van de ontvangstzone rond de myoneurale plaat worden onthuld. Ook waargenomen is het verlies van vrijwillige bewegingen (verlamming) en het optreden van fibrillaire spiertrekkingen geassocieerd met een toename van de spierprikkelbaarheid. Tegelijkertijd worden geatrofieerde dwarsgestreepte spieren verkleind, bruinachtig van kleur (bruine atrofie), de hoeveelheid intermusculair bind- en vetweefsel neemt toe. Microscopisch wordt een afname van het aantal mitochondriën, myofilamenten opgemerkt, het volume van het endoplasmatisch reticulum wordt verminderd, het aantal autofagische vacuolen met fragmenten van intracellulaire structuren (mitochondria, endoplasmatisch reticulum, enz.) neemt toe. Een deel van het celafval dat niet in autolysosomen wordt gesplitst, wordt bewaard als restlichamen (bijvoorbeeld lipofuscinekorrels). Bij een grote hoeveelheid lipofuscine wordt het weefsel bruin van kleur. Biochemisch gezien wordt het proces van neurotrofe atrofie veroorzaakt door een onbalans tussen de processen van synthese en verval. Bovendien kunnen met name neurotrofines, de voorloper van zenuwgroeifactor, apoptose van gedenerveerde cellen veroorzaken. Veranderingen in het genetische apparaat van cellen en het verschijnen van antigene eigenschappen van gedenerveerd weefsel veroorzaken activering immuunsysteem(weefselinfiltratie door lymfocyten, polymorfonucleaire leukocyten, macrofagen, d.w.z. de ontwikkeling van een afstotingsreactie).

O.A. GROMOVA, doctor in de medische wetenschappen, professor Russisch samenwerkingscentrum "Neurobiologie" van het UNESCO-instituut voor sporenelementen

In het midden van de 20e eeuw, op het kruispunt van moleculaire biologie en fysische biochemie, ontstond een onderzoeksrichting naar neurotroficiteit. De richting is niet alleen erg relevant voor de neurologie, maar ook buitengewoon belangrijk, waardoor horizonten van hoop ontstaan ​​in plaats van het destijds algemeen aanvaarde standpunt dat 'zenuwcellen niet herstellen'.

De voorloper van de vorming van zo'n revolutionaire visie was het werk van de Spaanse neuroanatoom en histoloog van het einde van de 19e eeuw, Santiago Ramón y Cajal, die de cytoarchitectonische aspecten van de hersenen beschreef. Met de ontwikkeling van nieuwe kleuringsmethoden (de wetenschapper heeft de prioriteit om goud (Au) te gebruiken voor het kleuren van hersentumoren) en het begrijpen van elementen van het zenuwstelsel waar onderzoekers eerder geen aandacht aan hadden besteed, ontving Ramon y Cajal nieuwe gegevens over de structuur en functies van het zenuwstelsel. Tegen die tijd geloofden de meeste neurowetenschappers dat zenuwvezels een netwerk vormen, was Ramon y Cajal in staat om het pad van elke vezel naar een specifieke zenuwcel te traceren en ontdekte dat hoewel vezels van verschillende cellen dicht bij elkaar lopen, ze niet samensmelten, maar vrije uiteinden hebben! Door deze ontdekking werd hij de belangrijkste voorstander van de neurale doctrine, de theorie dat het zenuwstelsel uit talloze individuele cellen bestaat. Hij bezit ook de veronderstelling dat cellen signalen uitwisselen (elektrisch, biochemisch). Vervolgens suggereerde en bevestigde Rita Levi-Montalcini (1952) het bestaan ​​van signaalfactoren, trofische moleculen van het zenuwstelsel, en bevestigde dit vervolgens experimenteel. Het ontcijferen van het genoom heeft de meeste problemen van de neurologie niet opgelost, en daarom zal de bepaling van hersenproteomen, die ongeveer 50% van alle eiwitten in het menselijk lichaam uitmaken, het mogelijk maken om de biochemische routes van neurologische pathologie te traceren en doelcorrectors te bepalen . Sommige van deze correctoren zijn algemeen bekend (peptiden, groeifactoren voor zenuwweefsel, antioxidante enzymen, aminozuren, onverzadigde vetzuren, vitamines, macro- en micro-elementen). Veel van deze stoffen zijn afgewezen, omdat hun effectiviteit niet is bevestigd, de betekenis van andere in de processen van hersentrofisme is niet bewezen.

Neuroprotectors hebben een noötropische component van de impact. De classificatie voorgesteld door T.A. Voronina en S.B. Sedenin (1998) laat zien hoe heterogeen en significant de groep geneesmiddelen met een nootropische werkingscomponent die in de geneeskunde wordt gebruikt, is. De studie van elke neuroprotector, inclusief synthetische oorsprong, kan mogelijk nieuwe manieren openen om metaalhomeostase in de hersenen te beheersen. De balans van micro-elementen kan op zijn beurt de farmacokinetiek en farmacodynamiek van neuroprotectors beïnvloeden en een onafhankelijk neuroprotectief effect hebben.

Neuroprotectie, beschouwd als een middel om neuronen te beschermen bij vasculaire pathologie van de hersenen, is dat wel belangrijk aspect farmacotherapie van neurodegeneratieve, cerebrovasculaire en andere ziekten van het centrale zenuwstelsel. Een groot aantal klinische onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, "lijdt" echter aan het gebrek aan bevredigend bewijs van klinische werkzaamheid. Sommige "veelbelovende" medicijnen, zoals gangliosiden, een aantal anticalciummedicijnen (nimodipine) en de meeste NMDA-receptorantagonisten, worden nu afgewezen, hetzij vanwege hun gebrek aan werkzaamheid, hetzij vanwege een onbevredigende risico-batenverhouding. Het vermeende nadelige effect van piracetam op de mortaliteit in de onmiddellijke periode na een herseninfarct wordt besproken (S. Ricci, 2002).

Nieuwe neuroprotectieve geneesmiddelen, waaronder GV150526, ebselen (een geneesmiddel dat selenium bevat), glycine-antagonisten, Fos-fenytoïne, agonisten gamma-aminoboterzuur(GABA), zoals clomethiazol, aspartaatreceptorantagonisten (AMPA), zure fibroblastgroeifactor (bFGF), NO-synthaseremmers en serotonine-agonisten (BAY3702), lithiumpreparaten, bevinden zich in fase III klinische onderzoeken en conotoxinen, blokkers van langzame kalium kanalen, lazaroïden, cytokines, regulerende peptiden - voornamelijk preklinische fase II-onderzoeken. Veel van de groeifactoren (zenuwgroeifactor en neurogliale groeifactor), evenals geneesmiddelen met een klein molecuul die in screeningstudies door westerse bedrijven werden geselecteerd en in vitro effectief bleken te zijn, bleken tijdens klinische onderzoeken volledig ineffectief te zijn. Er is een standpunt dat de BBB de oorzaak is van inefficiëntie. De prioriteitsrichting van moderne neurofarmacotherapie is het creëren van nieuwe effectieve methoden voor medicijnafgifte. Biotech Australia (groep van prof. Greg Russell-Jones) heeft verschillende universele methoden voor transmembraan medicijnafgifte gepatenteerd met behulp van vitamine B12, laagmoleculaire peptiden en lipidenanodeeltjes die zorgen voor penetratie door de darmwand van die medicijnen die bij afwezigheid van deze systemen zijn helemaal niet geadsorbeerd. Het is waarschijnlijk dat dergelijke systemen ook kunnen worden gebruikt bij de behandeling met Cerebrolysin en andere neurotrofe geneesmiddelen van het parenterale type.

Een van de meest veelbelovende toepassingen van neurotrofe stoffen is de synthese van peptiden met potentiële metaalligandeigenschappen. Carnosine is met name een van de laagmoleculaire peptiden die in staat zijn Zn en Cu te binden en naar de hersenen te transporteren, vooral wanneer ze intranasaal worden toegediend (Trombley et al., 2000). Carnosine kan ook neuronale apoptose voorkomen die wordt geïnduceerd door neurotoxische concentraties van Zn en Cu (Horning et al., 2000).

Een van de mogelijke manieren om neurotrofen toe te dienen, is hun convectieve afgifte aan perifere zenuwen met behulp van microcanules (Lonzer et al., 1998). De toediening van neuropeptiden in de vorm van aromatische samenstellingen en intranasale druppeloplossingen wordt bestudeerd.

Cerebrolysin (FPF-1070) wordt al meer dan 15 jaar in de neurologische praktijk gebruikt en voldoet niet alleen in de therapeutische maar ook in de pediatrische praktijk aan de nogal strenge eisen van neuroprotectie. Het medicijn is getest bij kinderen vanaf de neonatale periode (0-1 levensmaand). Veel vasoactieve en neuroprotectieve geneesmiddelen (cavinton, preparaten op basis van ginkgo biloba-extract, instenon) kunnen officieel in Rusland en in het buitenland worden gebruikt bij patiënten ouder dan 12-14 jaar. De multimodale neurospecifieke werking van cerebrolysine is vastgesteld door verschillende experimentele studies; klinische werkzaamheid Het medicijn werd bevestigd in prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken die werden uitgevoerd in overeenstemming met internationale GCP-vereisten in een aantal internationale centra. Twee jaar geleden werd Cerebrolysin in de VS en Canada geregistreerd als geneesmiddel voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Cerebrolysin is een concentraat dat biologisch actieve neuropeptiden met een laag molecuulgewicht bevat (leuenkefaline, methenkefaline, neurotensine, substantie P, β-endorfine, enz.) met een molecuulgewicht van niet meer dan 10.000 dalton (15%) en vrije aminozuren (85%). Tot voor kort waren alle verklaringen van de effecten van het medicijn gebaseerd op het gehalte aan aminozuren erin als een specifiek voedingssubstraat voor de hersenen. Nieuwe kennis over neuropeptiden en hun hoge therapeutische activiteit heeft veel belangstelling gewekt van farmacologen. Tegelijkertijd worden natuurlijke neurotrofe factoren (neuronale groeifactor, neurotrofe ciliaire factor en andere) bij het proberen te gebruiken in klinische proeven waren niet in staat om de BBB te penetreren, wat het gebruik van invasieve methoden vereiste, zoals intraventriculaire infusies van de geteste peptiden. De eerste pogingen tot intraventriculair gebruik van neuropeptiden eindigden in complicaties (hyperalgesie en gewichtsverlies) (Windisch et al., 1998). De fractie met een laag molecuulgewicht die wordt verkregen uit de hersenschors van varkens kan de BBB binnendringen en voorkomt dat dergelijke invasieve technieken nodig zijn. Moderne neurochemie heeft bewezen dat neuropeptiden de belangrijkste neurotrofe farmacologische lading dragen (Cerebrolysin EO21, verrijkt met peptiden tot 25%, heeft in experimenten een grotere klinisch effect dan Cerebrolysin dat veel wordt gebruikt in de kliniek met een fractie van 15% neuropeptiden). De aanwezigheid van een peptidefractie met een laag molecuulgewicht maakt het relatief gemakkelijk voor het geneesmiddel om de BBB te overwinnen en direct zenuwcellen te bereiken onder omstandigheden van perifere toediening. Dit is het verschil tussen cerebrolysine en zenuwgroeifactor, waarvan de grote moleculen nauwelijks het CZS binnendringen (Sugrra et al., 1993). Cerebrolysine is een gemedieerde remmer van het Ca2+-afhankelijke calpaïneprotease en activeert de synthese van endogene calpostatinen. Het effect van Cerebrolysin op het calpaïne-calpostatinesysteem is veelzijdig en wordt gemedieerd door het systeem van intracellulaire antioxidanten. Het hangt af van de aanwezigheid van neuropeptiden en metaalligandcomplexen in het preparaat, die fungeren als competitieve antagonisten van reversibele Ca2+-afhankelijke calpaïneactivering en stabilisatoren van het neuronale cytoskelet (Wronski et al., 2000). Cerebrolysine heeft het vermogen om het plastic metabolisme in presynaptische uiteinden te normaliseren en verstoringen in de productie van amyloïde voorlopereiwit te voorkomen (Mallory et al., 1999). Cerebrolysine remt de activering van microglia in vivo en in vitro (Alvarez et al., 2000; Lombardi et al., 1999), wat bijdraagt ​​aan de remming van immuun-inflammatoire aandoeningen in de hersenen in de laatste stadia van neurodegeneratieve remodulatie door remming van de afgifte van cytokines IL-1, IL-6, enz. De gegevens van de moderne neurochemie geven aan dat cerebrolysine de eigenschappen heeft van een membraanbeschermer die in staat is calciumhomeostase te reguleren en het neurotoxische effect te verminderen verhoogde concentraties prikkelende aminozuren (glutamaat). Cerebrolysine optimaliseert ook het gehalte aan endogene SOD in de hersenen en verhoogt daarmee het endogene potentieel van het zenuwweefsel (Gonzalez et al., 1998).

De toename van de wetenschappelijke en praktische aandacht voor Cerebrolysin wordt verklaard door de ontvangst van nieuwe informatie over de neurotrofe valenties van het geneesmiddel in verband met het uitvoeren van evidence-based experimentele en klinische onderzoeken naar het geneesmiddel (V.I. Skvortsova et al., 2006).

Cerebrolysine verbetert het glucosetransport door de BBB (GLUT1-productie) (Boado, 2000; Gschanes et al., 2000), waardoor het aantal levensvatbare neuronen toeneemt en hun overlevingstijd na ischemie en hypoxie wordt verlengd.

Sugita et al. (1993) ontdekten dat het medicijn de vorming kan remmen. OH-radicalen bij experimentele ischemie bij muizen. Bovendien is het vermogen van Cerebrolysin om neuronale mitochondriën te beschermen tegen de schadelijke effecten van lactaatacidose bewezen. Cerebrolysine heeft een hoge totale SOD-activiteit (O.A. Gromova, O.I. Panasenko, 2000).

Cerebrolysine remt neuronale apoptose en verbetert de groei van dendrieten en axonen (Satou et al., 2000).

Cerebrolysine bevat macro-elementen (MaE) en essentiële micro-elementen (ME) (O. Gromova et al., 1997), toont vitamine-activiteit van thiamine (vitamine B1), foliumzuur (O.A. Gromova, L.P. Krasnykh, 2005), zinkobalamin, vitamine E, bevat tot 100 peptiden met een korte keten (V.A. Tretyakov et al., 2006), inclusief glutathion- en thyroliberine-motieven (S.A. Mashkovsky, 2006; O.A. Gromova et al., 2006).

In het experiment verhoogt Cerebrolysin het niveau van Li, B, Se in de hypothalamus, centrale cortex, reukbollen (O.A. Gromova, AV Kudrin, S.I. Kataev, 2003-2005).

Toediening van Cerebrolysin resulteerde in een matige accumulatie van Se in de bulbus olfactorius, hypothalamus en frontale cortex van de bestudeerde ratten (A. Kudrin et al., 2004).

Toediening van Cerebrolysin resulteerde in selectieve accumulatie van Mn in de frontale cortex (A. Kudrin et al., 2004).

Cerebrolysine is een indirecte blokker van calpaïne en werkt via een systeem van intracellulaire antioxidanten, dat afhankelijk is van de aanwezigheid van neuropeptiden en metaalligandcomplexen in het preparaat, die fungeren als competitieve antagonisten van Ca2+-afhankelijke calpaïne-activering en afbraak van het neuronale cytoskelet bij neurodegeneratieve ziekten. en ischemische hersenziekten (Wronski et al., 2000a). ; 2000b).

Modulatie van de homeostase van sporenelementen kan een van de essentiële componenten zijn van het neuroprotectieve effect van Cerebrolysin.

In de praktijk zijn twee toedieningsroutes algemeen aanvaard. Intramusculair wordt Cerebrolysin gebruikt van 1 tot 5 ml. In de vorm van intraveneuze druppelinfusies: verdun 5 tot 60 ml van het geneesmiddel in 100-250 ml zoutoplossing en injecteer binnen 60-90 minuten. In de neuropediatrische praktijk wordt Cerebrolysin intramusculair toegediend in doses van 1-2 ml (tot 1 ml per 10 kg lichaamsgewicht). Er worden onderzoeken uitgevoerd naar de effectiviteit van het voorschrijven van Cerebrolysin per os, door metamere toediening aan biologisch actieve punten en door gebruik te maken van transorbitale elektroforese. Er is aangetoond dat een dosis van 10-30 ml IV gedurende ten minste 20 dagen een herstellend effect heeft tijdens de herstelperiode van een beroerte (Bewijs A). Bij afwezigheid van convulsieve paraatheid bij kinderen met hersenverlamming, evenals bij patiënten met de gevolgen van traumatisch hersenletsel, wordt farmacoacupunctuur met Cerebrolysin gebruikt. Cerebrolysine in een enkele orale dosis (30 ml) veroorzaakte een versterking van de α-ritme en geheugenparameters, evenals een afname van het langzame l-ritme van de cortex (M. Alvarez, 2000). Deze resultaten geven aan dat orale toediening van Cerebrolysin ook mogelijk is effectieve methode toediening en gebruik van het medicijn bij neurodegeneratieve pathologie. Er moet onderzoek worden gedaan naar de biologische beschikbaarheid van Cerebrolysin bij toediening per os, aangezien bekend is dat veel neuropeptiden enzymatische splitsing ondergaan in het maagdarmkanaal.

Intranasale toediening van preparaten die elementen bevatten en neuropeptiden, in het bijzonder cerebrolysine, werd voorgesteld en getest door professor L.B. Novikova (1986). Deze toedieningsweg kan naar onze mening veel grotere vooruitzichten hebben. De afwezigheid van neuropeptide-afbrekende enzymen op het neusslijmvlies, goede opname van MAE en ME in combinatie met neuropeptiden zorgen voor een snel transport van de neurotrofe samenstelling van Cerebrolysin naar de hersenen. Intranasale toediening van zinksulfaat (10-daagse kuur) gevolgd door een 10-daagse kuur van intranasale toediening van Cerebrolysin resulteerde in een 3-voudige toename van zink in de frontale cortex en hypothalamus en een 4,5-voudige toename van zink in de bulbus olfactorius van ratten (A. Kudrin et al., 2004). In de neurologische praktijk wordt de techniek van transorbitale elektroforese met cerebrolysine gebruikt, voorgesteld door Bourguignon (1984), die het mogelijk maakt om economisch en effectief kleine doses (1-2 ml van het medicijn) per 1 fysiotherapeutische sessie te gebruiken. DHR. Guseva et al. (2000) rapporteerden een verbetering van de visuele functie bij patiënten met visusstoornissen door retrobulbaire toediening van Cerebrolysin. Het spectrum van pathologieën waarvoor het medicijn wordt voorgeschreven, is voldoende bestudeerd. De verfijning van de nootropische effecten van Cerebrolysin en de mogelijkheid van het gebruik ervan om het geheugen te verbeteren bij vaatziekten van de hersenen gaat door (E.I. Gusev, 2001; V.I. Skvortsova, 2004) en bij kinderen met leerproblemen en mentale retardatie (O.V. Badalyan, 1990; N.N. Zavadenko, 2003). Een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar cerebrolysine bij de ziekte van Alzheimer (AD) (30 ml cerebrolysine in 100 ml zoutoplossing 0,9% NaCl eenmaal daags, 6 keer per week gedurende een periode van 4 weken) toonde een significant verbetering van cognitieve en algemene klinische parameters hersenfuncties (Bae et al., 2000). Ruther et al. (1994, 2000) toonde een stabiele verbetering van cognitieve parameters aan bij patiënten met dementie van het Alzheimer-type 6 maanden na het einde van de behandeling met Cerebrolysin (30 ml 1 keer per dag gedurende 4 weken). Een dergelijk langdurig behoud van positieve resultaten van wijziging van de mentale toestand bij de ziekte van Alzheimer werd niet gevonden in enig geneesmiddel dat werd voorgesteld voor de behandeling van dementie, behalve desferroxamine (DFO). Op het model van transgene dieren waarop de ziekte van Alzheimer werd gereproduceerd, Masliah et al. (2000) ontdekten dat Cerebrolysin het niveau van amyloïdogene peptiden die het proces van neurodegeneratie bij AD in gang zetten, aanzienlijk verlaagt. Door cerebrolysine geïnduceerde afname van de synthese van amyloïdogene peptiden staat in directe correlatie met een gelijktijdige verbetering van het leervermogen en de geheugenfunctie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, evenals met een toename van het aantal nieuwe synapsen dat wordt gevormd. Drie onafhankelijke onderzoeken naar cerebrolysine uitgevoerd in het Centre for the Study of Aging, Montreal, Canada, bij 192 patiënten met de ziekte van Alzheimer (Gauthier et al., 2000, Panisset et al., 2000), in Ontario, Canada (Molloy & Standish, 2000) en in Duitsland bij 149 patiënten met de ziekte van Alzheimer (Ruther et al., 2000), toonde aan dat Cerebrolysin stabiele positieve resultaten geeft die tot 3-6 maanden na het einde van de therapie aanhouden. De meeste onderzoekers wijzen dus op het vermogen van Cerebrolysin om optimale hersenvoeding te bieden bij cerebrovasculaire aandoeningen (M. Windisch, 1996; E.I. Gusev, 2001; O.A. Gomazkov, 2004; V.I. Skvortsova, 2004). Het is belangrijk dat de neuroprotectieve effecten van Cerebrolysin worden behouden en ontwikkeld, versterkt na een kuur en tot 4-6 maanden worden gehandhaafd.

Macro- en micro-elementen zijn een integraal onderdeel van het neurotrofe systeem van de hersenen

In de afgelopen jaren zijn er werken verschenen op het gebied van neurochemie gewijd aan het probleem van de invloed van metalen op het zenuwstelsel. Het wordt duidelijk dat een schending van het metabolisme van elementen een belangrijke schakel is in de pathogenese van sommige ziekten van het centrale zenuwstelsel. Op zijn beurt, met verschillende pathologische processen in het zenuwstelsel, verandert het metabolisme van metalen. Met koperdeficiëntie in preparaten van hersensynaptosomen neemt de GABA-binding door muscarinereceptoren aanzienlijk toe en neemt de benzodiazepinebinding af. Neuronaal geheugen, gerealiseerd door het spanningsafhankelijke type N-methyl-D-aspartaat-gevoelige receptoren, wordt gereguleerd door magnesium. Volgens recente gegevens bevindt zich een plaats voor zinkbinding aan de monding van het ionenkanaal van glutamaatreceptoren.

ME is een unieke groep chemische elementen die bestaat in het bereik van ionische concentraties van 10-8–10-10 mol × L-1 en die deel uitmaken van de overgrote meerderheid van enzymcofactoren, transcriptiefactoren en DNA-bedienende apparaten.

Opgemerkt moet worden dat zenuw- en gliaweefsel vanuit fysiologisch oogpunt unieke eigenschappen hebben die de specifieke kenmerken van ME-functies in het CZS bepalen:

zenuwweefsel bevat een zeer klein compartiment stamcellen, waardoor het regeneratieve en herstellende vermogen van neuronen extreem laag is (de laatste jaren zijn methoden ontwikkeld voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten door het inbrengen van gekweekte stamcellen in de beschadigde hersenen );

de levenscyclus van neuronen is extreem stabiel en komt soms overeen met de levensduur van een persoon, waardoor het niveau van natuurlijke apoptotische activiteit van het zenuwweefsel laag is en aanzienlijke antioxidantbronnen vereist;

energie en plastische processen in het zenuwweefsel zijn extreem intens, wat een ontwikkeld systeem van vascularisatie, essentiële micronutriënten, sporenelementen en zuurstof vereist. Dit bepaalt de hoge gevoeligheid van het zenuwweefsel voor de producten van oxidatieve stress;

de hoge gevoeligheid van de hersenen voor verschillende toxische producten van endogene en exogene oorsprong vereiste de vorming van sterk georganiseerde structuren van de bloed-hersenbarrière tijdens het evolutieproces, wat het CZS beperkt van de directe inname van de meeste hydrofiele toxische producten en medicijnen;

zenuwweefsel bestaat voor 96-98% uit water, waarvan de eigenschappen de uiterst belangrijke processen bepalen voor het handhaven van het volume van neuronen, osmolaire verschuivingen en transport van verschillende biologisch actieve stoffen.

De accumulatie van abnormale eiwitten remt de mitochondriale functies van neuronen. Ondanks de evolutionair voorziene kenmerken van het mitochondriale genoom, die het voorzien van voldoende ruime aanpassingsmogelijkheden (veel transcriptons, complexe verwerking van pre-mRNA, verlengde intron en terminale niet-coderende sequenties in mDNA en mRNA), de accumulatie van aangeboren en verworven defecten geleidelijk leidt tot het optreden van mitochondriale insufficiëntie. Het scala aan ziekten, vooral in de kindertijd, veroorzaakt door zware metalen en gebaseerd op secundaire mitochondriale disfunctie, breidt zich voortdurend uit.

Optimalisatie van ME-inhoud is een veelbelovende manier om apoptose te verminderen, wat de weg vrijmaakt voor het creëren van farmacotherapeutische benaderingen voor de behandeling van verschillende chronische ziektes en tumoren van het zenuwstelsel. Micronutriënten kunnen een belangrijk hulpmiddel worden in strategieën voor het bevorderen van de gezondheid, het verhogen van de levensverwachting met behoud van intelligentie.

De rol van individuele ME's in neurotrofe processen. De beschikbaarheid van MAE en ME, behandeling met elementbevattende medicijnen, wordt weerspiegeld in de spiegel van evidence-based medicine.

Magnesium. Op moleculair niveau is Mg betrokken bij de vorming van katalytische centra en bij de stabilisatie van regulerende plaatsen in de samenstelling van talrijke enzymen in de zenuw- en gliale weefsels; . Magnesiumbevattende enzymen en Mg2+-ionen zorgen voor instandhouding van energie (ATP-cascade, transport van glucose in cellen) en plastische processen (ribosomale synthese van neurospecifieke eiwitten en lipoproteïnecomplexen) in het zenuwweefsel. Mg is betrokken bij de synthese van neurotransmitters: noradrenaline, tyrosine, acetylcholine, neuropeptiden in de hersenen. Het Mg-gehalte speelt een rol bij het reguleren van de balans tussen lipoproteïnefracties met hoge en lage dichtheid en triglyceriden. In de staat van diepe cerebrale ischemie is er een afname van het gehalte aan GluR2-subeenheden van glutamaatreceptoren in de cortex (in ernstige gevallen met 90-100%). Dit veroorzaakt overexcitatie en dood van neuronen, leidt tot een toename van de membraanpermeabiliteit voor Ca2+ en Na+, een afname van de mitochondriale pool van Mg2+, zijn beweging eerst in het cytosol en vervolgens in de extracellulaire ruimte, wat leidt tot verlies met urine. In rust wordt de mond van de AMPA-receptor geblokkeerd door magnesiumionen. Tijdens hypoxie verliest de AMPA-receptor Mg2+ uit de mond, wordt een "shock"-toevoer van Ca2+ naar het neuron geleid (hotspots worden gevormd in de hersenen) en verliest de Zn2+-bindingsplaats metaal. In de hersenen wordt een vrije pool van reactogene, FRO-potentiërende Zn2+-ionen gevormd. In de periode na een beroerte versterken de resterende onbalans van Mg: Ca en magnesiumtekort (DM) de processen van sclerose en daaropvolgende fibrose van de laesie; verkalking van de AS, verdikking van de vasculaire intima gaat intensief door, voorwaarden worden gecreëerd voor herhaalde beroertes, GT (E.I. Gusev, 2005).

Een reeks grote gerandomiseerde statistische onderzoeken heeft het belang van pre-beroerte hypomagnesiëmie bevestigd (Bhudia, 2006), vooral bij vrouwen (Song, 2005). Een analyse van 12 jaar follow-up van 39.876 patiënten in de leeftijd van 39-89 jaar toonde aan dat vrouwen die minder dan 255 mg magnesium per dag consumeerden significant meer kans hadden op hoge bloeddruk, hart- en vaatziekten, ischemische beroerte (IS) en hogere bloeddruk. sterfte (Song, 2005). Bij het bestuderen van het niveau van Mg in het bloed van 16.000 inwoners van Duitsland, een suboptimaal niveau (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70 % от нормы), равно как и при acuut infarct myocard, het magnesiumgehalte in de pc daalt tot 0,455 ± 0,023 mmol / l met een snelheid van ten minste 0,82 ± 0,09 mmol / l, d.w.z. tot 55% van de norm. Lage magnesiumspiegels zijn een erkende risicofactor voor "laatste trombose" bij patiënten met een beroerte (Kumari KT, 1995). EL Ding benadrukt in de analytische recensie "Optimal Diet for Stroke Prevention" (2006) dat Mg:Ca-balans de basis is van beroertepreventie, vooral bij patiënten met arteriële hypertensie (AH). Mg-tekort, samen met de inname van transgene vetten (TF), vaste verzadigde vetten (STH), chronisch tekort aan antioxidanten, anti-homocysteïneblokkerende vitamines (folaten, pyridoxine, cyanocobalamine) behoren tot de belangrijkste voedingsrisicofactoren voor een beroerte. Bij DM ontwikkelen zich niet alleen snelle metabolische veranderingen (aritmie, convulsies, tics), maar ook langzame. De eersten die transformeren in DM zijn de vaten van het hart en de hersenen. In hypomagnesiumgebieden van het epitheel worden voorwaarden gecreëerd voor overmatige compartimentering van calciumzouten tegen de achtergrond van normale en zelfs verminderde opname van calcium in het lichaam, maar niet in verhouding tot magnesium. De ontvangstsnelheid van Mg: Ca - 2: 1; beter 3: 1 - 5: 1. Dit kan door toevoeging van groene bladplanten (verse groenten), algen, zeevis, noten, orthomoleculaire magnesiumzouten van de tweede generatie (magnesiumlactaat, orotaat, asparaginaat, glycinaat, citraat, pidolaat , beter in combinatie met de universele Mg-drager - pyridoxine).

Selenium. De fysiologische inname van het ultramicro-element selenium (Se) wordt erkend als een beschermende factor in de strijd tegen een beroerte. De studie van de rol van Se in de hersenen heeft geleid tot een aantal belangrijke ontdekkingen. Se-ionen activeren de redox-enzymen van mitochondriën en microsomen, glutathionreductase, glutathionperoxidase, cytochroom P450, nemen deel aan de synthese van glycogeen, ATP, bij de overdracht van elektronen van hemoglobine naar zuurstof, ondersteunen de uitwisseling van cysteïne, versterken het werk van α -tocoferol, zijn een tegengif tegen zware metalen in de hersenen (kwik, zilver, cadmium, in mindere mate - lood, nikkel). In 1979 bleek selenium aanwezig te zijn in glutathionperoxidase (GPX), het belangrijkste membraan-antioxidant-enzym, als een selenocysteïne (Se-Cys)-residu. Isoform-6 komt tot expressie in de hersenen, vooral in astroglia, en is afhankelijk van selenium. Bij seleniumdeficiëntie (DS) bij patiënten daalt het niveau van Se in het bloed later dan de activiteit van Se-GPX. Se is nodig voor de regeneratie van het enzym. Daarom verlaagd enzymatische activiteit Se-GPX is een vroege marker van onwel zijn in de toevoer van selenium naar de hersenen (I.V. Sanotsky, 2001). Andere vertegenwoordigers van seleniumbevattende eiwitten en enzymen zijn ook erg belangrijk. Thioredoxine-reductase, waaronder drie cytosolische en twee mitochondriale vormen, is maximaal aanwezig in met zuurstof verrijkte organen (hersenen, hart, nieren, enz.). Niet minder belangrijk voor de hersenen is de concentratie van Se-bevattend joodthyronine-dejodinase type 2 (hersenen), type 3 (neuron), Se-methioninesulfoxide-reductase (Se-proteïne-R, hersenen). Over het algemeen speelt selenium een ​​cruciale rol in het functioneren van het centrale zenuwstelsel. Het neuroprotectieve potentieel van Se wordt gerealiseerd door de expressie van Se-eiwitten, die voornamelijk betrokken zijn bij de regulatie van de redoxtoestand van neuronen en gliacellen onder fysiologische omstandigheden en oxidatieve stress. Onvoldoende niveau van Se in de hersenen versterkt verstoringen in de functie en structuur van neuronen veroorzaakt door endogene en pathogene invloeden, leidend tot apoptose en dood van neuronen, tot neurodegeneratie. Het bepalende, zo niet het enige mechanisme van Se-afzetting in het CZS is de expressie van Se-proteïne P. In 2005, R.F. Burk, A. Burk, H. Hill presenteerde voor het eerst de referentiewaarden van biomarkers die worden aanbevolen voor het beoordelen van de voorziening van het lichaam met selenium: Plasma Se - 122 ± 13 μg/l, Se-proteïne P - 5,3 ± 0,9 mg/l, GPX - 159 ± 32 E/l. Se-GPX en vooral Se-proteïne P zijn vooral belangrijk voor de hersenen.Er zijn meer dan 50 subtypes van Se-proteïne geïdentificeerd (R.F. Burk, 2005). Afwijkingen van hun metabolisme bleken de sleutel tot de sleutelmomenten van de biochemische route van een aantal ziekten. Een afname van de activiteit van Se-BP1, of SELENBP1 (seleniumbindend eiwit 1), is pathogmonisch voor schizofrenie, tijdens exacerbatie neemt het af tot kritieke aantallen, met aanvulling wordt een verbetering waargenomen (Glatt et al., 2005). Een ander Se-eiwit, het W Se-eiwit, is een belangrijke buffer gebleken tegen hersenvergiftiging door methylkwik (Kim et al., 2005). Een afname van Se-proteïne 15 (SEP15) begeleidt de ontwikkeling van mesothelioom en met zijn subsidie ​​wordt de tumorgroei onderdrukt.

Dieet-DS leidt tot een significante afname (van 40 tot 80%) van de activiteit van Se-afhankelijke enzymen in tal van weefsels van epitheliale, glandulaire en lymfoïde oorsprong. In de hersenen blijft de activiteit van Se-afhankelijke enzymen op een relatief stabiel niveau, zelfs onder omstandigheden van ernstig seleniumtekort, dankzij het bestaan ​​van een uniek CZS Se-transportsysteem (eiwitten die selenocysteïne afzetten, Se-transporteiwit van de Golgi apparaten, enz.). Het is duidelijk dat dit fenomeen moet worden beschouwd als een beschermende reactie van de hersenen die tijdens de evolutie is verkregen als reactie op de onstabiele inname van dit element met voedsel (Allan et al., 1999; Gu et al., 1997, 2000; Hill et al., 1997; Romero-Ramos et al., 2000; A. Burk, 2005). Bij DS op de lange termijn blijven de Se-concentraties alleen in de hersenen subnormaal, terwijl ze zich op een kritiek niveau bevinden, in de hypothalamische en hypofysegebieden van de hersenen. Met de leeftijd ontwikkelt zich bij de meeste mensen een tekort aan selenium. Dit is vooral zichtbaar bij ouderen. Matige seleniumdeficiëntie, die een zekere mate van correlatie heeft met een afname van cognitieve parameters (gegevens van een 4 jaar durend onderzoek onder 1166 vrijwilligers - EVA), werd opgemerkt bij de overgrote meerderheid van oudere proefpersonen (Berr et al., 1999). De toediening van selenium zorgt voor een normalisatie van het dopaminemetabolisme en voorkomt de werking van toxische stoffen die parkinsonisme veroorzaken (Chen & Berry, 2003). Het polymorfisme van de Se-glutathionperoxidase-genen (vooral defecten in de genen die verantwoordelijk zijn voor de synthese van GPX-1, tRNK) voor Se bij oestrogeenafhankelijke borstkanker is een directe marker van tumorziekten (peast kankergen 1): polymorfismen 185 delAG, C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC zijn markers voor neurodegeneratieve en cerebrovasculaire aandoeningen. Dit betekent dat de seleniumstofwisseling vanaf de geboorte wordt geremd. genotypevarianten, is relevant. SELECT-studie op 32.800 mensen die selenium gebruiken (studieduur 7-12 jaar) heeft tot doel het effect van gecombineerde vitamine E en selenium op gezondheidsparameters op de lange termijn en het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer te onderzoeken (resultaten nog niet gepubliceerd ). De studie van S. Stranges is inmiddels afgerond et al (2006), publiceerden de resultaten van een 7,6 jaar durende placebogecontroleerde follow-up van 1004 patiënten. Een hoge correlatie-index (CI) van mortaliteit werd vastgesteld bij patiënten met een hartinfarct die placebo kregen en 200 mcg / dag kregen. Se (IR = 0,61: 1,44), en ischemische beroerte, placebo en 200 mcg/dag. Se (IR=0,76:1,95).

Een grote gecontroleerde studie van de nitrietoxidesynthaseremmer glyceryltrinitraat (effect op NO-synthese) en de GPX-nabootser ebselen is momenteel aan de gang. Correctie van natief Se-GPX is nauwelijks haalbaar, aangezien het enzym zeer moeilijk te synthetiseren is (omdat selencysteïne, dat deel uitmaakt van het actieve centrum van GPX, wordt gecodeerd door een speciaal stopcodon), bovendien is het labiel, onstabiel, en duur. Daarom zijn GPX-simulators veelbelovender. Ebselen (2-fenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-OH) en zijn analogen zijn het meest goedgekeurd voor beroerte. Ebselen reguleert de mate van verlaagd ascorbinezuur in de hersenen, heeft een ontstekingsremmend effect. Ebselen wordt al gebruikt in de complexe therapie van acute IS in Japan. Versterkt de opname van selenium in de in vet oplosbare vitameren van carotenoïden in de hersenen (lycopeen, beta-caroteen, enz.). In een studie van A.L. Ray (2006) had bij 632 Baltimore-vrouwen van 70-79 jaar een hogere mortaliteit als gevolg van een beroerte in de groep met een laag selenium- en bètacaroteengehalte. Correctie van de Se-balans bij patiënten met een beroerte, traumatisch hersenletsel wordt een verplichte revalidatiestrategie, zonder welke het onmogelijk is om duurzame resultaten op het gebied van neuroprotectie te bereiken. De optimale dosis selenium voor de preventie van IS en de vermindering van de mortaliteit door cerebro- en cardiovasculaire aandoeningen mag niet hoger zijn dan 200 mcg/dag. Doses selenium die de maximaal toegestane consumptiedrempel (meer dan 400 mcg / dag) overschrijden, kunnen bij langdurig gebruik melanine-afhankelijke huidkanker stimuleren.

Lithium. Pogingen om de inflammatoire component van IS en het niveau van prostaglandine PGA1 (een marker van excitotoxiciteit in het zenuwweefsel in IS) te beïnvloeden met lithium (Li) preparaten hebben hun belofte getoond op het niveau van experimentele modellen van beroerte (Xu, 2006). Eerder (Xu, 2005) is al bewezen dat lage doses Li, zowel alleen als in combinatie met captopril, effectief waren in het voorkomen van de stijging van de bloeddruk en het ontstaan ​​van IS bij spontaan hypertensieve ratten. Lithium verlengt het effect van angiotensine-converting enzyme (ACE)-remming. Bij arteriële hypertensie werd hyperfunctie van Na + -H + - en / of Na + - Li + - uitwisseling gedetecteerd, d.w.z. natrium wordt sterk geaccumuleerd en lithium gaat verloren. Maddens et al. (2005) bij het onderzoeken van patiënten ouder dan 80 jaar met bipolaire stoornissen die lithiumcarbonaat kregen, vestigden de aandacht op het hypotensieve effect van Li in combinatie met lage doses thiazidediuretica, evenals op een significante vermindering van de incidentie van IS in vergelijking met leeftijdsgenoten die geen lithiumtherapie kregen. Lithium stimuleert de aanmaak van zenuwgroeifactor.

Zink. De controversiële effecten van zink op neurochemische processen worden weerspiegeld in de recensies "Two Faces of Zinc in the Brain" (Kudrine & Gromova, 2003) en "Zinc Suppletie: Neuroprotection and Neurointoxication?" (CW Levenson, 2005). Het voorschrijven van zinksupplementen, zoals ijzersupplementen, is dualistisch voor de biochemie van de hersenen en kan negatieve gevolgen hebben. IN acute periode beroerte geven zinkpreparaten hoge doses Zn2+ af, wat excitotoxiciteit versterkt, dus ze zijn niet geïndiceerd. Integendeel, Kitamara et al. (2006) toonden het neuroprotectieve effect aan van lage doses zink in een rattenmodel van occlusie van de middenhersenslagader. Fysiologische doses zink via de voeding (5-15 mg/dag) zijn noodzakelijk voor de groeiende hersenen, aangezien een adequate inname met voedsel een voorwaarde is voor de vorming en werking van alle delen van het immuunsysteem, de vorming van cognitieve functie en normale operatie CZS.

Ijzer. Onder de aandacht van neurochemie en neurologie is het ijzermetabolisme. Uniek onderzoek in deze richting is gestart door V.S. Raitzes (1981), K. Saito, T. Saito (1991). Het is bekend dat zowel een tekort als een teveel aan ijzer in het zenuwweefsel leidt tot de escalatie van pro-oxidantprocessen. Een significant verlaagd ijzergehalte (overeenkomend met bloedarmoede door ijzertekort) en het verhoogde ijzergehalte zijn voorspellers van verhoogde FRO-processen in de hersenen. Ernstig ijzertekort veroorzaakt een verminderde productie van neurotransmitters (serotonine, dopamine, noradrenaline), myeline, leidt tot de ontwikkeling van een energiecrisis en kan gepaard gaan met een verhoogd risico op een beroerte. Echter recente realisaties moleculaire biologie en neurochemie van ijzer zijn samengevat in een analytisch overzicht door M.H. Selim en R.R. Ratan (2004) "De rol van ijzerneurotoxiciteit bij ischemische beroerte". Wat is er aan de hand? De "strafzaak" tegen ijzer betreft in grotere mate schendingen die verband houden met de kwaliteit en kwantiteit van zijn specifieke transporters in de hersenen - transferrine (TF), ferritine. Het belangrijkste transporteiwit voor ijzer is TF. Normale menselijke TF wordt vertegenwoordigd door slechts één isovorm. Bij neurologische aandoeningen, tumoren, bij patiënten met chronische hepatitis, met name alcoholische etiologie, kunnen gemodificeerde of abnormale vormen van TF worden uitgescheiden, waarbij er geen koolhydraatketens zijn, als gevolg van een schending van de conjugatieve functie van de lever. Onze monografie (Kudrin A.V., Gromova O.A. Trace elements in neurology, 2006) laat zien dat ijzerneurotoxiciteit toeneemt met de leeftijd en alcoholisme; met behulp van immunologische methoden, samen met drie TF-isovormen (A, B en C), werden zes subgroepen (a1, b1, b2, b3, b4, c1) geïdentificeerd. Twaalf isovormen van TF zijn geïsoleerd uit menselijk hersenvocht. TF bevat zware (H) en lichte (L) ketens. Het niveau van de H-keten is hoger in de leeftijdsgroep 67-88 in vergelijking met jongere mensen (frontale cortex, caudate, substantia nigra, globus pallidus). L-ketens stapelen zich bij ouderen op in de substantia nigra en globus pallidus. De Fe-bindende centra van TF verwerven het vermogen om niet alleen Fe3+ te binden, maar ook Al3+, Ga3+, lanthanide- en actinide-ionen. In het hersenvocht vormt TF ongeveer 7% van het totale eiwit. Ongeveer 75% van de TF komt de hersenen van buitenaf binnen, 25% van de TF wordt gesynthetiseerd door hersenglia. Het is belangrijk op te merken dat onder invloed van neuraminidase glycaanketens worden gescheiden en TF wordt omgezet in tau-eiwit, waarvan het niveau toeneemt tijdens een beroerte en afneemt tijdens de behandeling. Vrije Fe2+-ionen veroorzaken de activering van CPO en de oxidatie van neuromelanine in de substantia nigra van de hersenen. Daarom kunnen lazaroïden en ijzerchelatoren veelbelovend zijn in de farmacotherapie van niet alleen PD, maar ook IS. Naast TF speelt ferritine een rol bij de afzetting van de intracerebrale pool van Fe3+. Ferritin zorgt voor intracellulaire opslag van ijzer. Dit eiwit is gevormd uit 24 subeenheden van twee typen: zwaar (H) en licht (L), met molecuulgewichten van respectievelijk 22-24 kDa en 20-22 kDa. Van 2 ketens vormt ferritine een holte die 4500 Fe3+ atomen kan bevatten. De maximale concentratie van de transporter is in de lever, milt, beenmerg, voornamelijk in endotheliocyten. De opslag van ijzer in de geoxideerde vorm voorkomt zijn betrokkenheid bij oxidatieve processen en is ontworpen om de cellen van het zenuwstelsel en het vasculaire endotheel te beschermen tegen overmatige FRO. Onder fysiologische omstandigheden blijft ferritine altijd een antioxidant (een valstrik voor vrije Fe3+-ionen). Het is nog niet duidelijk welke mechanismen het vrijkomen van ijzer en andere ME's uit ferritine tijdens een beroerte veroorzaken. In de meest algemene termen is dit globale cerebrale ischemie, evenals langdurige overmatige ijzerinname en/of vergiftiging met ijzerpreparaten. TF en ferritine zijn betrokken bij de afgifte van Al3+ en Fe3+, de initiatie van FRO, de verknoping van β-amyloïde voorlopermoleculen, die de vorming van seniele plaques na een beroerte veroorzaakt. Interesse in de studie van ferritine als risicofactor voor een beroerte betreft niet alleen de toename van potentiële en gevestigde patiënten. Er werden abnormale vormen van ferritine gevonden. Mutaties in de lichte keten leiden tot een sterke toename van het ijzer- en mangaangehalte in de subcorticale kernen. Bovendien hangt het gebruiksproces van intracellulair ijzer af van de activiteit van mitochondriale cytochromen, aconitase en erytroïde σ-aminolevulinaatsynthetase (σ-ALS). Over het algemeen draagt ​​een onbalans van ijzer in het lichaam bij tot een gezamenlijke verhoogde ophoping van toxische metalen in het centrale zenuwstelsel (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc, enz.). Onvolledige verzadiging van TF Fe3+ of zijn verminderde affiniteit voor Fe3+ predisponeert tot de binding van andere metalen en hun transport door de BBB, wat geassocieerd kan zijn met de pathogenese van niet alleen de ziekte van Alzheimer, maar ook neurodegeneratie na een beroerte, alcoholische dementie (L. Zecca, 2004).

Naast vooruitgang in de moleculaire biologie van het ijzermetabolisme, is het belangrijk om experimentele studies te voltooien in Nederland (Van der A et al., 2005), Frankrijk (E. Millerot, 2005), Turkije (J. Marniemi, 2005), wat een directe correlatie bevestigde tussen een verhoogd ferritinegehalte en het risico op een beroerte, evenals het negatieve effect van ijzerpreparaten die worden voorgeschreven voor "profylactische doeleinden". De enige indicatie voor ijzertherapie is bloedarmoede door ijzertekort, bevestigd door objectieve gegevens (daling van serumijzer, ferritine en transferrine in het bloed, en mogelijk hemoglobine). In een epidemiologische studie bij 11.471 postmenopauzale vrouwen van 49 tot 70 jaar kwamen hoge ferritine-, transferrine- en serumijzerspiegels overeen met verhoogd risico AI; het ferritinegehalte vertoonde de hoogste informatieve waarde (Van der A, 2005). Daarom wordt voorgesteld om het niveau van ferritine in het bloedserum te evalueren als een risicofactor voor een beroerte; het kan verhoogd zijn, bij vrouwen vaker dan bij mannen, in tegenstelling tot urinezuur, dat vaker bij mannen verhoogd is.

Het gebruik van metaalchelatoren maakt het mogelijk om overtollig ijzer uit hersenweefsel te verwijderen (de effectiviteit van deoxyferroxamine DFO, desferal, kloquinol, VK-28 is aangetoond). Antioxidanten zoals melatonine, α-tocoferol, "mariene" vitamine E, ebselen, liponzuur, flavonoïden, lycopeen, epigalacatechinen, algisorb (calciumalginaat), artisjokextract (chophytol) hebben een matige werkzaamheid aangetoond bij de ijzerophoping in de hersenen (Zecca et al. al., 2004; Gromova, 2006). Om vitamines en mineralen aan te vullen bij patiënten met een beroerte en met een hoog risico op het optreden ervan, zijn speciale ijzervrije VMC's geproduceerd (O.A. Gromova, 2007).

Vetmetabolisme en voedingssamenstelling. De positieve waarde van het verstrekken van meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA's), vooral omega-3, voor de preventie van cardio-embolische beroertes is objectief bewezen (J.J. O "Keefe, 2006). Gestandaardiseerde geneesmiddelen voor het niveau van PUFA's zijn omeganol, olisalvin, atheroblock, EPH-DHA, enz. He Ka et al. vorm Se, 2 keer per week vermindert het risico op IS met 4 keer.

genetisch paspoort. Om de uitwisseling van ME en gerichte hulp aan een mogelijke beroertepatiënt te normaliseren, is het wenselijk om een ​​volledig genetisch paspoort vast te stellen. Het menselijk genotype als een reeks gegevens over de status van al zijn genen verandert niet tijdens het leven en kan zelfs in de kindertijd worden bepaald. Bepaalde varianten van het genotype - polymorfismen zijn constante interne risicofactoren, waaronder ME-afhankelijke ziekten, in tegenstelling tot dergelijke externe factoren zoals de ecologische situatie, voedsel, watersamenstelling, stress, infectieziekten, roken, alcohol, medicijnen gebruiken om ME te verwijderen. In de afgelopen jaren heeft Rusland nieuwe geïntroduceerd moderne technologieën genetische onderzoeken die voldoen aan de beste internationale normen op dit gebied (E.V. Generozov, V.E. Tretyakov, 2006, www.pynny.ru). De thermolabiele variant A223V (677 C -> T) van me(MTHFR) kan de stabiliteit van het genoom verminderen als gevolg van DNA-hypomethylering. 10% kans op ontwikkeling coronaire atherosclerose veroorzaakt door een verhoging van het homocysteïnegehalte in het bloedplasma. De aanwezigheid van de 677T-mutatie in het MTHFR-gen bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom correleert met het terugkerende verloop van trombose. In het systeem van het tegengaan van negatieve polymorfismen van het lipidenmetabolisme, de rol van het elimineren van transgene, overtollige verzadigde vaste vetten en suikers in het dieet, de introductie van PUFA's, Se, Mg, I, Mn, bioflavonoïden, een complex van antioxidanten uit droge rode wijn , groene thee, α-tocomonoenol, het zogenaamde mariene tocoferol.

Het is dus belangrijk op te merken dat het voedingssysteem, de toevoer van MaE, ME en vitamines de belangrijkste modificerende factor is voor de klinische implementatie van het genetische programma. Tot op heden staat al vast dat de subsidie hogere doseringen folaten (in actieve vitamers, tot 800-2500 mcg/dag), pyridoxine (25 mg/dag), magnesium (350 mg/dag) en cyanocobalamine (15 mg/dag), die 4% kobalt bevatten, kunnen het programma van polymorfismen uitschakelen in het MTHFR-gen, methylering herstellen, homocysteïnespiegels verlagen en afhankelijke cerebrovasculaire pathologie voorkomen.

Nieuwe richtingen. Wat het neuroprotectieve effect betreft, worden stoffen met een potentieel effect op verschillende delen van de ischemische cascade bestudeerd: bèta-interferon, magnesiumpreparaten, ijzerchelatoren (DFO, desferal, een nieuwe ijzerchelator met codenaam DP-b99), AMPA-receptorantagonisten (zonanpanel), serotonine-agonisten (repinotane, piclosotan) membraanmodulatoren (citicoline), lithium, seleniumpreparaten (ebselen), enz. (Ferro, 2006). Een nieuw doelwit voor neuroprotectie is het effect op de reactieketen die afhankelijk is van de activiteit van SOD (superoxide dismutase). Zo is het medicijn fosfatidylinositol-3-kinase (PI3-K)/Akt (proteïnekinase B) gericht op het overleven van neuronen. Activering van PI3-K/Akt, een toename van de hoeveelheid van het proline-rijke substraat Akt en gefosforyleerd Bad eiwit in neuronen die overleefden na ischemie, die ook worden gekenmerkt door een toename van de activiteit van Cu-Zn-superoxide dismutase, waren getoond (P.H. Chan, 2005). Calciumantagonisten en Mg-ionen blokkeren langzame calciumkanalen en verminderen het aantal patiënten met slechte resultaten en neurologische gebreken als gevolg van hemorragische beroerte in het MCA veroorzaakt door aneurysmaruptuur.

Algemene indicaties voor het gebruik van neurotrofe geneesmiddelen en geneesmiddelen die MAE en ME bevatten zijn:

ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, cerebrale ischemie(acute fase en revalidatieperiode), traumatisch hersenletsel (acute fase en revalidatieperiode), dementie veroorzaakt door alcohol- en drugsmisbruik;

coma, delirium, overwinnen van drugs- en alcoholverslaving;

gevolgen perinatale encefalopathie, intellectuele stoornissen bij kinderen die lijden aan lichte of matige mentale retardatie, leerproblemen, hersenverlamming.

Trofische therapie in de neurologie heeft dus veel bredere grenzen dan algemeen wordt aangenomen. Neurotrofe therapie is het gebruik van innovatieve prestaties bij de synthese van nieuwe medicijnen, het gebruik van medicijnen die hun effectiviteit en veiligheid hebben bewezen (Cerebrolysin, Cytoflavin, Ebselen, enz.), Het is integratie in de behandelingsprotocollen van de correctie van het spoor onderdeel van de stofwisseling. Het herstellen van de elementaire en ligandbalans bij patiënten die een beroerte of traumatisch hersenletsel hebben gehad, wordt een verplichte revalidatiestrategie, zonder welke het onmogelijk is om duurzame resultaten op het gebied van neuroprotectie te bereiken.

Niet altijd heeft de ziekte kenmerkende klinische symptomen waardoor deze nauwkeurig kan worden bepaald. Sommige ziekten zijn zo veelzijdig dat hun diagnose soms gepaard gaat met aanzienlijke moeilijkheden.

Een pathologie met veel klinische manifestaties omvat het diencephalic of hypothalamus syndroom. Het combineert vegetatieve, endocriene, metabole, mentale en trofische stoornissen veroorzaakt door schade aan de hypothalamus.

Diencefalisch syndroom en de hypothalamus

De hypothalamus (Latijnse hypothalamus) of hypothalamus is een deel van de hersenen dat lijdt aan het diencephalisch syndroom. Het is oppermachtig vegetatief centrum, die het werk van alle endocriene klieren regelt: de hypofyse, bijnieren, eierstokken, schildklier en pancreas.

De hypothalamus regelt de ademhalings-, cardiovasculaire, spijsverterings- en uitscheidingssystemen. Het is verantwoordelijk voor het reguleren van de lichaamstemperatuur, het ritme van slapen en waken, gevoelens van dorst en honger, evenals menselijke emoties en gedrag.

Oorzaken van de ontwikkeling van diencephalic syndroom

De vaten die betrokken zijn bij de bloedtoevoer van de hypothalamus worden gekenmerkt door een verhoogde permeabiliteit. Dit maakt ze kwetsbaar voor verschillende schadelijke factoren, waarvan de impact de ontwikkeling van het diencephalic syndroom veroorzaakt. De functie van de hypothalamus kan er om de volgende redenen onder lijden:

• traumatische hersenschade;
• overgedragen neuro-infectie;
• de aanwezigheid van tumoren die druk uitoefenen op de hypothalamus;
• ernstige ziekten van inwendige organen;
• hormonale veranderingen tijdens de zwangerschap;
• geboortetrauma of bloeding na de bevalling;
• onvoldoende eiwitvoeding, uithongering, anorexia nervosa;
• stress of mentaal trauma;
• de aanwezigheid van foci van chronische infectie van de KNO-organen, het urogenitale systeem, maagdarmkanaal;
• intoxicatie (alcoholgebruik, roken, drugsgebruik, beroepsrisico's, milieuvervuiling).

Gezien de veelzijdige functie van de hypothalamus in de activiteit van het lichaam, klinisch beeld zijn laesies zijn zeer gevarieerd.

Divers klinisch beeld van diencephalic syndroom

Vanwege de vele symptomen wordt het diencephalisch syndroom vaak aangetroffen door artsen van verschillende specialismen: endocrinologen, therapeuten, gynaecologen, neurologen, chirurgen, psychiaters, dermatologen, enz.

Bij het diencephalisch syndroom worden de volgende soorten aandoeningen opgemerkt:

Vegetatieve vasculaire aandoeningen manifesteren zich door crises, waarbij sprake is van: verstikking, zwakte, slaperigheid, zweten, misselijkheid, evenals een zeldzame polsslag, bloeddrukdaling, bleekheid en verminderde motoriek. De vegetatieve-vasculaire crises worden vaak vervangen door sympathische-bijniercrises, die daarentegen worden gekenmerkt door een verhoging van de bloeddruk.

Overtreding van thermoregulatie gekenmerkt door het optreden tijdens een crisis van koude rillingen, toegenomen zweten, koorts tot 38-39 ° C en vaak onvrijwillig urineren.

Neuromusculaire aandoeningen uitgedrukt in asthenie, algemene zwakte en adynamie, vergezeld van subfebriele toestand, honger en dorst, slapeloosheid en onaangename gewaarwordingen in de regio van het hart. Het verloop van de ziekte is vaak paroxysmaal.

Neurotrofe aandoeningen gemanifesteerd door jeuk, droogheid, het optreden van neurodermitis en doorligwonden, zweren van het maagdarmkanaal, evenals verzachting van de botten (osteomalacie). Tegen deze achtergrond zijn er: slaperigheid, algemene zwakte, zwakte, tremor en dorst. Het verloop van de ziekte is crisis.

Neuropsychiatrische aandoeningen gekenmerkt door asthenie, slaapstoornissen, verminderde mentale activiteit. In dit geval treden hallucinaties, een staat van angst en angst, frequente stemmingswisselingen, hypochondrische stoornissen en waanvoorstellingen op.

Hypothalamische epilepsie – speciale vorm epileptische aanvallen, waarbij de primaire focus zich in de hypothalamus bevindt. Van daaruit wordt excitatie doorgegeven aan de corticale en subcorticale motorcentra. Tijdens aanvallen ontwikkelt de patiënt een hartslag met een stijging van de temperatuur en bloeddruk (BP), tremor, ademnood en angsten. Op het elektro-encefalogram (EEG) worden epileptische uitbraken geregistreerd in de vorm van enkele golven.

Neuro-endocriene aandoeningen worden geassocieerd met een disfunctie van niet alleen de hypothalamus, maar ook van andere endocriene klieren: schildklier, bijnieren, hypofyse. Vaak zijn er geïsoleerde vormen van endocriene stoornissen, zoals diabetes insipidus, hypothyreoïdie, de ziekte van Itsenko-Cushing, het syndroom van Sheehan. De laatste twee komen vaak voor in de praktijk van een gynaecoloog, dus we zullen er in meer detail over praten.

Diencefalisch syndroom: de ziekte van Itsenko-Cushing

De ziekte van Itsenko-Cushing is een ernstige neuro-endocriene ziekte waarbij, als gevolg van schade aan de hypothalamus, de productie van zijn specifieke factor toeneemt, waardoor overmatige synthese van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) door de hypofyse en als gevolg daarvan glucocorticoïden door de bijnier wordt veroorzaakt. klieren.

Deze ziekte ontwikkelt zich vaak tijdens de puberteit, na een bevalling en abortus, wat wordt verklaard door de kwetsbaarheid van de hypothalamische delen van het centrale zenuwstelsel tijdens deze perioden, en kan ook optreden als gevolg van hersenletsel of neuro-infectie.

Bij patiënten met de ziekte van Itsenko-Cushing is er een verhoging van de bloeddruk en de bloedsuikerspiegel. Bij deze pathologie is er een afzetting van vet in de nek, het gezicht, de buik en de dijen. Het gezicht wordt maanvormig, de wangen zijn rood. Karmozijnrode strepen (striae) vormen zich op de huid, uitslag en steenpuisten verschijnen op het lichaam.

Bij vrouwen die lijden aan de ziekte van Itsenko-Cushing is de menstruatiecyclus verstoord tot het volledig verdwijnen van de menstruatie (amenorroe), onvruchtbaarheid treedt op en geslachtsdrift gemarkeerde anorgasmie.

Opgemerkt moet worden dat een vergelijkbaar klinisch beeld zich ontwikkelt in de aanwezigheid van tumoren van de hypofyse en de bijnieren (syndroom van Itsenko-Cushing).

Onderzoek en behandeling van patiënten met de ziekte van Itsenko-Cushing wordt uitgevoerd door een gynaecoloog-endocrinoloog. De diagnose wordt gesteld op basis van laboratoriumonderzoeksmethoden die de toename van het niveau van ACTH en corticosteroïden in de urine en het bloed bepalen, evenals het gebruik van speciale tests met dexamethason.

Gegevens van computertomografie (CT) of magnetische resonantie (MRI) kunnen tumoren van de hypofyse en de bijnieren uitsluiten.

Diencefalisch syndroom na de bevalling ( Simmonds-Schien-syndroom)

Diencefalisch syndroom kan ontstaan ​​na de bevalling. Zwangerschap gaat gepaard met een toename van de grootte en massa van de hypofyse - de belangrijkste "ondergeschikte" hypothalamus. Als een vrouw een bloeding heeft in de postpartumperiode, treedt als reactie een vasospasme op, ook in de hersenen. Dit draagt ​​​​bij aan de ontwikkeling van ischemie en vervolgens necrose van de vergrote hypofyse, evenals de kernen van de hypothalamus. Deze aandoening wordt Simmonds-Schien-syndroom genoemd (hypothalamus-hypofyse-cachexie, postpartum hypopituïtarisme).

In dit geval kan het werk van alle endocriene klieren worden verstoord: schildklier, eierstokken, bijnieren. Karakteristieke kenmerken ziekten zijn: gebrek aan borstvoeding na de bevalling en een sterke afname van het gewicht. Er kunnen ook klachten zijn van hoofdpijn, vermoeidheid, verlaging van de bloeddruk, symptomen van bloedarmoede (droge huid, broos haar, pijn in het hart, enz.).

Door disfunctie van de eierstokken verdwijnt de menstruatie bij een vrouw, de geslachtsorganen atrofiëren. Hypothyreoïdie manifesteert zich door haaruitval, oedeem, aandoeningen van het maagdarmkanaal en geheugenstoornissen.

De diagnose van het Simmonds-Shien-syndroom is gebaseerd op de studie van het hormonale profiel, dat een verlaging van de bloedspiegel van de volgende hormonen onthult: somatotroop (STT), schildklierstimulerend (TSH), follikelstimulerend (FSH), luteïniserend ( LH) en adrenocorticotroop (ACTH).

Om de functionele toestand van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem te beoordelen, worden speciale tests uitgevoerd met ACTH en een lading metapiron.

Volgens CT en MRI kunnen bij het Simmonds-Shien-syndroom structurele veranderingen in het Turkse zadel, het bot van de schedelbasis, waarop de hypofyse ligt, worden gedetecteerd.

Behandeling van diencephalic syndroom

Niet-medicamenteuze behandeling van het diencephalisch syndroom, afhankelijk van de oorzaken die de ontwikkeling ervan veroorzaakten, bestaat uit het uitvoeren van de volgende activiteiten:

• eliminatie van de gevolgen van craniocerebrale of geboorteletsels;
• neuro-infectie therapie;
• chirurgische verwijdering van tumoren;
• vergoeding voor ziekten van inwendige organen;
• het voorschrijven van een dieet met voldoende eiwitten, vetten en vitamines;
• toename van het lichaamsgewicht;
• sanering van alle foci van chronische infectie;
• eliminatie van intoxicatie en stress;
• organisatie van rust en slaap.

Medicamenteuze therapie voor het diencephalisch syndroom wordt uitgevoerd om metabolische processen te normaliseren en een regelmatige menstruatiecyclus te herstellen.