Trisomi og dens årsaker. Diagnose etter fødsel

Omtrent 1 av 150 barn blir født med kromosomavvik. Disse abnormitetene er forårsaket av feil i antall eller struktur av kromosomer. Mange barn med kromosomproblemer har psykiske og/eller fysiske fødselsskader. Noen kromosomproblemer fører til slutt til spontanabort eller dødfødsel.

Kromosomer er trådlignende strukturer som finnes i cellene i kroppen vår og inneholder et sett med gener. Mennesker har mellom 20 000 og 25 000 gener som bestemmer egenskaper som øye- og hårfarge og er ansvarlige for veksten og utviklingen av hver del av kroppen. Hver person har normalt 46 kromosomer, ordnet i 23 kromosompar, hvor det ene kromosomet er arvet fra moren og det andre fra faren.

Årsaker til kromosomavvik

Kromosomale patologier er vanligvis et resultat av en feil som oppstår under modningen av sæd eller egg. Hvorfor disse feilene oppstår er foreløpig ikke kjent.

Egg og sædceller inneholder normalt 23 kromosomer. Når de smelter sammen danner de et befruktet egg med 46 kromosomer. Men noen ganger under (eller før) befruktning går noe galt. Så for eksempel kan et egg eller en sædcelle utvikle seg feil, som et resultat av at de kan ha ekstra kromosomer, eller omvendt kan det ikke være nok kromosomer.

I dette tilfellet slutter celler med feil antall kromosomer seg til et normalt egg eller sædcelle, som et resultat av at det resulterende embryoet har kromosomavvik.

Den vanligste typen kromosomavvik kalt trisomi. Dette betyr at i stedet for å ha to kopier av et bestemt kromosom, har en person tre kopier. For eksempel har de tre kopier av det 21. kromosomet.

I de fleste tilfeller overlever ikke et embryo med feil antall kromosomer. I slike tilfeller har en kvinne en spontanabort, vanligvis i de tidlige stadiene. Dette skjer ofte veldig tidlig i svangerskapet, før en kvinne i det hele tatt kan innse at hun er gravid. Mer enn 50 % av aborter i første trimester er forårsaket av kromosomavvik i embryoet.

Andre feil kan oppstå før befruktning. De kan føre til en endring i strukturen til ett eller flere kromosomer. Personer med strukturelle kromosomavvik har vanligvis et normalt antall kromosomer. Imidlertid kan små biter av et kromosom (eller et helt kromosom) bli slettet, kopiert, snudd, forlagt eller byttet ut med deler av et annet kromosom. Disse strukturelle omorganiseringene har kanskje ikke noen effekt på en person hvis han har alle kromosomene, men de er ganske enkelt omorganisert. I andre tilfeller kan slike omorganiseringer føre til svangerskapstap eller fødselsskader.

Feil i celledeling kan oppstå kort tid etter befruktning. Dette kan føre til mosaikk, en tilstand der en person har celler med forskjellige genetiske sett. For eksempel mangler personer med en form for mosaikk, Turners syndrom, et X-kromosom i noen, men ikke alle, celler.

Diagnose av kromosomavvik

Kromosomavvik kan diagnostiseres før babyen er født ved prenatale tester som fostervannsprøve eller chorionbiopsi, eller etter fødselen ved en blodprøve.

Cellene som er et resultat av disse testene dyrkes i et laboratorium, og deretter blir kromosomene deres undersøkt under et mikroskop. Laboratoriet lager et bilde (karyotype) av alle menneskelige kromosomer, ordnet i rekkefølge fra største til minste. En karyotype viser antall, størrelse og form på kromosomer og hjelper leger med å identifisere eventuelle abnormiteter.

Den første prenatale screeningen består i å ta mors blod for analyse i første trimester av svangerskapet (mellom 10 og 13 uker av svangerskapet), samt en spesiell ultralydundersøkelse av baksiden av babyens nakke (det såkalte kragerommet).

Den andre prenatale screeningen utføres i andre trimester av svangerskapet og består av en mors blodprøve mellom 16 og 18 uker. Denne screeningen lar deg identifisere graviditeter som har høyere risiko for tilstedeværelse av genetiske lidelser.

Imidlertid kan screeningtester ikke nøyaktig diagnostisere Downs syndrom eller andre. Leger foreslår at kvinner som har unormale screeningstestresultater, gjennomgår ytterligere tester, for eksempel korionbiopsi og fostervannsprøve, for definitivt å diagnostisere eller utelukke disse lidelsene.

De vanligste kromosomavvikene

De første 22 parene av kromosomer kalles autosomer eller somatiske (ikke-kjønn) kromosomer. De vanligste lidelsene i disse kromosomene inkluderer:

1. Downs syndrom (trisomi 21 kromosomer) - en av de vanligste kromosomavvikene, diagnostisert hos omtrent 1 av 800 babyer. Personer med Downs syndrom har varierende grad av intelligens, ansiktstrekk og ofte medfødte anomalier i utviklingen av hjertet og andre problemer.

Moderne utsikter for utvikling av barn med Downs syndrom er mye lysere enn de var før. De fleste av dem har mild til moderat utviklingshemming. Med tidlig innsats og spesialundervisning lærer mange av disse barna å lese og skrive og delta i aktiviteter fra barndommen.

Risikoen for Downs syndrom og andre trisomier øker med mors alder. Risikoen for å få et barn med Downs syndrom er omtrent:

• 1 av 1300 hvis moren er 25 år gammel;
• 1 av 1000 hvis moren er 30 år gammel;
• 1 av 400 hvis moren er 35 år gammel;
• 1 av 100 hvis moren er 40 år gammel;
• 1 av 35 hvis moren er 45 år.

2. Trisomi 13 og 18 kromosomer Disse trisomiene er vanligvis mer alvorlige enn Downs syndrom, men er heldigvis ganske sjeldne. Omtrent 1 av 16 000 babyer blir født med trisomi 13 (Patau syndrom), og 1 av 5 000 babyer blir født med trisomi 18 (Edwards syndrom). Barn med trisomier 13 og 18 lider vanligvis av alvorlige abnormiteter i mental utvikling og har mange medfødte fysiske defekter. De fleste av disse barna dør før de fyller ett år.

Det siste, 23., kromosomparet er kjønnskromosomene, kalt X-kromosomer og Y-kromosomer.Kvinner har som regel to X-kromosomer, mens menn har ett X-kromosom og ett Y-kromosom. Kjønnskromosomavvik kan forårsake infertilitet, vekstforstyrrelser og lærings- og atferdsproblemer.

De vanligste kjønnskromosomavvikene inkluderer:

1. Turners syndrom - Denne lidelsen rammer omtrent 1 av 2500 kvinnelige fostre. En jente med Turners syndrom har ett normalt X-kromosom og mangler helt eller delvis et andre X-kromosom. Som regel er slike jenter infertile og gjennomgår ikke endringene i normal pubertet med mindre de tar syntetiske kjønnshormoner.

Jenter som rammes av Turners syndrom er svært korte, selv om behandling med veksthormon kan bidra til å øke høyden. I tillegg har de en hel rekke helseproblemer, spesielt med hjerte og nyrer. De fleste jenter med Turners syndrom har normal intelligens, selv om de opplever noen lærevansker, spesielt i matematikk og romlig resonnement.

2. Trisomi X-kromosom Omtrent 1 av 1000 kvinner har et ekstra X-kromosom. Disse kvinnene er veldig høye. De har vanligvis ikke fysisk fødselsskader, de har normal pubertet og er i stand til å føde. Slike kvinner har et normalt intellekt, men det kan være det alvorlige problemer med studier.

Siden slike jenter er friske og har et normalt utseende, vet foreldrene ofte ikke at datteren deres har det. Noen foreldre finner ut at barnet deres har et lignende avvik hvis mor hadde en av de invasive metodene under svangerskapet. prenatal diagnose(amniocentese eller choriocentese).

3. Klinefelters syndrom - Denne lidelsen rammer omtrent 1 av 500 til 1000 gutter. Gutter med Klinefelters syndrom har to (eller noen ganger flere) X-kromosomer sammen med ett normalt Y-kromosom. Disse guttene har vanligvis normal intelligens, selv om mange har lærevansker. Når slike gutter vokser opp, har de redusert utskillelse av testosteron og er infertile.

4. Y-kromosomdisomi (XYY) – Omtrent 1 av 1000 menn blir født med ett eller flere ekstra Y-kromosomer. Disse mennene har normal pubertet og er ikke infertile. De fleste av dem har normal intelligens, selv om det kan være noen lærings-, atferds- og tale- og språkproblemer. Som med trisomi X hos kvinner, vet mange menn og deres foreldre ikke at de har anomalien før prenatal diagnose er stilt.

Mindre vanlige kromosomavvik

Nye metoder for å analysere kromosomer gjør det mulig å identifisere bittesmå kromosomale patologier som ikke kan sees selv under et kraftig mikroskop. Som et resultat lærer flere og flere foreldre at barnet deres har en genetisk anomali.

Noen av disse uvanlige og sjeldne anomalier inkludere:

• Sletting - fraværet av en liten del av kromosomet;
• Mikrodelesjon - fraværet av et veldig lite antall kromosomer, kanskje bare ett gen mangler;
• Translokasjon - en del av ett kromosom går sammen med et annet kromosom;
• Inversjon - en del av kromosomet er utelatt, og rekkefølgen på genene er reversert;
• Duplisering (duplisering) - en del av kromosomet dupliseres, noe som fører til dannelse av ytterligere genetisk materiale;
• Ringkromosom - når genetisk materiale fjernes i begge ender av kromosomet, og de nye endene forenes og danner en ring.

Noen kromosomale patologier er så sjeldne at bare ett eller noen få tilfeller er kjent for vitenskapen. Noen anomalier (for eksempel noen translokasjoner og inversjoner) påvirker kanskje ikke en persons helse på noen måte hvis ikke-genetisk materiale mangler.

Noen uvanlige lidelser kan være forårsaket av små kromosomale delesjoner. Eksempler er:

• gråtende katt syndrom (sletting på kromosom 5) - syke barn i spedbarnsalderen kjennetegnes ved et gråt i høye toner, som om en katt skriker. De har betydelige problemer i fysisk og intellektuell utvikling. Med en slik sykdom blir omtrent 1 av 20 - 50 tusen babyer født;
• Prader-Will syndromog (sletting på kromosom 15) - syke barn har psykiske og lærevansker, kortvokst og atferdsproblemer. De fleste av disse barna utvikler ekstrem fedme. Med en slik sykdom blir omtrent 1 av 10 - 25 tusen babyer født;
• DiGeorge syndrom (sletting på kromosom 22 eller sletting 22q11) - omtrent 1 av 4000 babyer blir født med en sletting i en del av kromosom 22. Denne slettingen forårsaker en rekke problemer som kan inkludere hjertefeil, leppe/ganespalte (ganespalte og leppespalte), immunsystemforstyrrelser, unormale ansiktstrekk og læringsproblemer;
• Wolff-Hirshhorns syndrom (sletting av kromosom 4) - denne lidelsen er preget av mental retardasjon, hjertefeil, dårlig muskeltonus, anfall og andre problemer. Denne lidelsen rammer omtrent 1 av 50 000 babyer.

Med unntak av personer med DiGeorge syndrom, er personer med de ovennevnte syndromene infertile. Når det gjelder personer med DiGeorge syndrom, arves denne patologien med 50 % ved hver graviditet.

Nye teknikker for å analysere kromosomer kan noen ganger finne ut hvor genetisk materiale mangler, eller hvor et ekstra gen er tilstede. Hvis legen vet nøyaktig hvor den skyldige er kromosomavvik, kan han vurdere det fulle omfanget av dets innflytelse på barnet og gi en omtrentlig prognose for utviklingen til dette barnet i fremtiden. Ofte hjelper dette foreldre med å ta en beslutning om å fortsette svangerskapet og forberede seg på forhånd for fødselen av en litt annerledes baby.

Kromosomsykdommer er en stor gruppe medfødte arvelige sykdommer. De okkuperer en av de ledende stedene i strukturen til menneskelig arvelig patologi. I følge cytogenetiske studier blant nyfødte er frekvensen av kromosomal patologi 0,6-1,0%. Den høyeste frekvensen av kromosomal patologi (opptil 70%) ble registrert i materialet for tidlige spontane aborter.

Følgelig er de fleste kromosomavvik hos mennesker uforenlige selv med de tidlige stadiene av embryogenese. Slike embryoer elimineres under implantasjon (7-14 dager med utvikling), som klinisk manifesteres som en forsinkelse eller tap av menstruasjonssyklusen. Noen embryoer dør kort tid etter implantasjon (tidlige spontanaborter). Relativt få varianter av numeriske kromosomavvik er kompatible med postnatal utvikling og fører til kromosomsykdommer (Kuleshov N.P., 1979).

Kromosomsykdommer oppstår på grunn av skade på genomet som oppstår under modning av kjønnsceller, under befruktning eller på tidlige stadier spaltning av zygoten. Alle kromosomsykdommer kan deles inn i tre store grupper: 1) assosiert med nedsatt ploiditet; 2) forårsaket av et brudd på antall kromosomer; 3) assosiert med endringer i strukturen til kromosomer.

Kromosomanomalier assosiert med ploiditetsforstyrrelser er representert av triploidi og tetraploidi, som hovedsakelig forekommer i materialet til spontane aborter. Bare isolerte tilfeller av fødsel av triploide barn med alvorlige misdannelser som er uforenlige med normal livsaktivitet er blitt notert. Triploidi kan oppstå både som et resultat av digeny (befruktning av et diploid egg av en haploid spermatozoon), og på grunn av diandry (omvendt versjon) og dyspermi (befruktning av et haploid egg med to spermatozoer).

Kromosomsykdommer assosiert med et brudd på antall individuelle kromosomer i et sett er representert enten av en hel monosomi (en av de to homologe kromosomene i normen) eller en hel trisomi (tre homologer). Hel monosomi hos levendefødte forekommer bare på X-kromosomet (Shereshevsky-Turner syndrom), siden de fleste monosomiene på de gjenværende kromosomene i settet (Y-kromosom og autosomer) dør i svært tidlige stadier prenatal utvikling og er ganske sjeldne selv i materialet til spontanaborterte embryoer og fostre.

Det skal imidlertid bemerkes at monosomi X med en ganske høy frekvens (ca. 20%) oppdages ved spontanaborter, noe som indikerer dens høye prenatale dødelighet, som er over 99%. Årsaken til døden til embryoer med monosomi X i ett tilfelle og levende fødsel av jenter med Shereshevsky-Turner syndrom i et annet er ukjent. Det er en rekke hypoteser som forklarer dette faktum, hvorav en forbinder den økte døden til X-monosomale embryoer med en høyere sannsynlighet for manifestasjon av recessive dødelige gener på et enkelt X-kromosom.

Hele trisomier hos levendefødte forekommer på kromosom X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 og 22. Den høyeste frekvensen av kromosomforstyrrelser - opptil 70% er observert i tidlige aborter. Trisomi på kromosom 1, 5, 6, 11 og 19 er sjeldne selv i abortmateriale, noe som indikerer den store morfogenetiske betydningen av disse kromosomene. Oftere forekommer hele mono- og trisomier på en rekke kromosomer i et sett i mosaikktilstand både ved spontanaborter og hos barn med CMHD (flere medfødte misdannelser).

Kromosomsykdommer assosiert med brudd på strukturen til kromosomer representerer en stor gruppe syndromer med delvis mono- eller trisomi. Som regel oppstår de som et resultat av strukturelle omorganiseringer av kromosomer som er tilstede i kjønnscellene til foreldrene, som på grunn av forstyrrelse av rekombinasjonsprosesser i meiose fører til tap eller overskudd av kromosomfragmenter involvert i omorganiseringen. Partielle mono- eller trisomier er kjent for nesten alle kromosomer, men bare noen få av dem danner klart diagnostiserte kliniske syndromer.

De fenotypiske manifestasjonene av disse syndromene er mer polymorfe enn de for hele mono- og trisomisyndromer. Dette skyldes blant annet at størrelsen på kromosomfragmentene og følgelig deres gensammensetning kan variere i hvert enkelt tilfelle, samt det faktum at ved en kromosomtranslokasjon hos en av foreldrene, delvis trisomi på ett kromosom hos et barn kan kombineres med delvis monosomi på det andre.

Kliniske og cytogenetiske egenskaper ved syndromer assosiert med numeriske kromosomavvik.

1. Syndrom Patau (trisomi på kromosom 13). Først beskrevet i 1960. Cytogenetiske varianter kan være forskjellige: hel trisomi 13 (ikke-disjunksjon av kromosomer under meiose, i 80 % av tilfellene hos mor), translokasjonsvariant (Robertsonske translokasjoner D / 13 og G / 13), mosaikkformer, ytterligere ringkromosom 13, isokromosomer.

Pasienter har alvorlige anomalier i strukturen: splitting av den myke og hard gane, leppespalte, underutvikling eller fravær av øyne, misdannede lavtstående ører, deformerte bein i hender og føtter, en rekke lidelser i indre organer, for eksempel, fødselsskader hjerte (defekter i skillevegger og store kar). Dypt idiotisk. Forventet levealder for barn er mindre enn ett år, oftere 2-3 måneder. Befolkningsfrekvensen er 1 av 7800.

2. Edwards syndrom (trisomi på kromosom 18). Beskrevet i 1960. Cytogenetisk er det i de fleste tilfeller representert av en hel trisomi 18 (en gametisk mutasjon av en av foreldrene, oftere på morslinjen). I tillegg påtreffer man også mosaikkformer, og translokasjoner observeres svært sjelden. Det kritiske segmentet som er ansvarlig for dannelsen av hovedtrekkene ved syndromet er 18q11-segmentet. Kliniske forskjeller mellom cytogenetiske former ble ikke funnet. Pasienter har en smal panne og en bred utstående nakke, svært lave deformerte ører, underutvikling av underkjeven, brede og korte fingre. Fra

indre misdannelser bør noteres kombinerte misdannelser i det kardiovaskulære systemet, ufullstendig tarmrotasjon, misdannelser i nyrene osv. Barn med Edwards syndrom har lav fødselsvekt. Det er en forsinkelse i psykomotorisk utvikling, idioti og imbesili. Forventet levealder opptil et år - 2-3 måneder. Befolkningsfrekvensen er 1 av 6500.

4.

Downs syndrom (trisomi av kromosom 21). Først beskrevet i 1866 av den engelske legen Down. Befolkningsfrekvensen er 1 tilfelle per 600-700 nyfødte. Fødselsfrekvensen til barn med dette syndromet avhenger av morens alder og øker kraftig etter 35 år. Cytogenetiske varianter er veldig forskjellige, men om fig. 15. S. Downa (6) topp (8) bunn

5.

95% av tilfellene er representert av en enkel trisomi av kromosom 21, som et resultat av ikke-disjunksjon av kromosomer i meiose hos foreldrene. Tilstedeværelsen av polymorfe molekylærgenetiske markører gjør det mulig å bestemme den spesifikke forelderen og stadiet av meiose der ikke-disjunksjon skjedde. Til tross for intensiv studie av syndromet, er årsakene til ikke-disjunction av kromosomer fortsatt ikke klare. Etiologisk viktige faktorer er intra- og ekstrafollikulær overmodning av egget, en reduksjon i antall eller fravær av chiasmata i første deling av meiose. Mosaikkformer av syndromet (2 %), Robertsonske translokasjonsvarianter (4 %) ble notert. Omtrent 50 % av translokasjonsformene er arvet fra foreldre og 50 % er mutasjoner. de novo. Det kritiske segmentet som er ansvarlig for dannelsen av hovedtrekkene ved syndromet er 21q22-regionen.

Pasienter har forkortede lemmer, en liten hodeskalle, en flat og bred nesebro, smale palpebrale sprekker med et skrått snitt, en overhengende fold på øvre øyelokk - epicanthus, overflødig hud på halsen, korte lemmer, en tverrgående fire-fingre palmarfold. (apefure). Av defektene i de indre organene noteres ofte medfødte misdannelser i hjertet og mage-tarmkanalen, som bestemmer pasientens forventede levetid. Karakterisert av mental retardasjon av moderat alvorlighetsgrad. Barn med Downs syndrom er ofte kjærlige og kjærlige, lydige og oppmerksomme. Deres levedyktighet er redusert.

Kliniske og cytogenetiske egenskaper ved syndromer assosiert med anomalier av kjønnskromosomer.

1. Shereshevsky-Turner syndrom (X-kromosommonosomi). Dette er den eneste formen for monosomi hos mennesker som kan være

funnet i levendefødte. I tillegg til enkel monosomi på X-kromosomet, som er 50 %, er det mosaikkformer, slettinger av X-kromosomets lange og korte arm, iso-X-kromosomer, og også ring X-kromosomer. Det er interessant å merke seg at 45,X/46,XY mosaikk utgjør 2-5% av alle pasienter med dette syndromet og er preget av et bredt spekter av funksjoner: fra typisk Shereshevsky-Turner syndrom til en normal mannlig fenotype.

Befolkningsfrekvensen er 1 av 3000 nyfødte. Pasienter har liten vekst, tønneformet bryst, brede skuldre, smalt bekken, kort nedre lemmer. Et veldig karakteristisk trekk er en kort nakke med hudfolder som strekker seg fra bakhodet (nakken på sfinxen). De har lav hårvekst på baksiden av hodet, hyperpigmentering av huden, nedsatt syn og hørsel. De indre hjørnene av øynene er høyere enn de ytre. Medfødte misdannelser i hjerte og nyrer er vanlige. Pasienter har underutvikling av eggstokkene. Ufruktbar. Intellektuell utvikling er innenfor normalområdet. Det er en viss infantilisme av følelser, ustabilitet i humøret. Pasienter er ganske levedyktige.

2. Polysomi X syndrom ( Trisomi X). Formene 47,ХХХ, 48,ХХХХ og 49,ХХХХХ avsløres cytogenetisk. Med en økning i antall X-kromosomer øker graden av avvik fra normen. Hos kvinner med tetra- og pentasomi X beskrives avvik i mental utvikling, anomalier i skjelett og kjønnsorganer. Kvinner med en karyotype på 47,XXX i full eller mosaikkform har generelt normal fysisk og mental utvikling, og intelligens - innenfor den nedre normalgrensen. Disse kvinnene har en rekke ikke-skarpe avvik i fysisk utvikling, eggstokkdysfunksjon, for tidlig overgangsalder, men de kan få avkom. Befolkningsfrekvensen er 1 per 1000 nyfødte jenter.

3. Klinefelters syndrom. Beskrevet i 1942. Befolkningsfrekvensen er 1 per 1000 gutter. Cytogenetiske varianter av syndromet kan være forskjellige: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Både komplette og mosaikkformer er notert. Pasienter av høy statur med uforholdsmessig lange lemmer. I barndommen kjennetegnes de av en skjør kroppsbygning, og etter 40 år er de overvektige. De utvikler en astenisk eller eunukoid kroppstype: smale skuldre, bredt bekken, fettavsetning kvinnelig type, underutviklet

muskulatur, sparsomt ansiktshår. Pasienter har underutvikling av testiklene, manglende spermatogenese, nedsatt seksuell lyst, impotens og infertilitet. Mental retardasjon utvikler seg vanligvis. IQ under 80.

4. Syndrom av Y-kromosompolysemi (dobbelt-U eller "ekstra Y-kromosom"). Befolkningsfrekvensen er 1 per 1000 gutter. Cytogenetisk merkede komplette og mosaikkformer. De fleste individer i fysisk og mental utvikling skiller seg ikke fra friske. Kjønnskjertlene er normalt utviklet, veksten er vanligvis høy, det er noen anomalier i tennene og skjelettsystemet. Psykopatiske egenskaper observeres: ustabilitet av følelser, antisosial oppførsel, tendens til aggresjon, homoseksualitet. Pasienter viser ikke betydelig psykisk utviklingshemming, og noen pasienter har generelt en normal intelligens. De kan få normalt avkom i 50 % av tilfellene.

Kliniske og genetiske egenskaper ved syndromer assosiert med strukturelle omorganiseringer av kromosomer.

Syndrom "katteskrik" (monosomi 5p). Beskrevet i 1963. Befolkningsfrekvensen er 1 av 50 000. Cytogenetiske varianter varierer fra delvis til fullstendig sletting av den korte armen til kromosom 5. 5p15-segmentet har stor betydning for utviklingen av hovedtrekkene ved syndromet. I tillegg til en enkel sletting ble sirkulære kromosomer 5, mosaikkformer, samt translokasjoner mellom den korte armen til kromosom 5 (med tap av et kritisk segment) og et annet autosom notert.

Diagnostiske tegn på sykdommen er: mikrocefali, et uvanlig gråt eller gråt, som minner om en katts mjau (spesielt i de første ukene etter fødselen); anti-mongoloid snitt i øynene, skjeling, måneformet ansikt, bred neserygg. Auriklene er lavt ansatt og deformert. Det er en tverrgående palmarfold, anomalier i strukturen til hendene og fingrene. Psykisk utviklingshemming i stadiet av imbecil. Det skal bemerkes at slike tegn som et måneformet ansikt og en katteskrik jevnes ut med alderen, og mikrocefali og strabismus kommer tydeligere frem i lyset. Forventet levealder avhenger av alvorlighetsgraden av medfødte misdannelser i de indre organene. De fleste pasienter dør i de første leveårene.

Kliniske og cytogenetiske egenskaper ved syndromer og ondartede neoplasmer assosiert med mikrostrukturelle abnormiteter av kromosomer.

PÅ i det siste kliniske og cytogenetiske studier begynte å stole på høyoppløselige metoder for kromosomal analyse, som gjorde det mulig å bekrefte antagelsen om eksistensen av mikrokromosomale mutasjoner, hvis påvisning er på grensen til evnene til et lysmikroskop.

Ved å bruke standard cytogenetiske metoder kan visuell oppløsning av kromosomer med ikke mer enn 400 segmenter oppnås, og ved å bruke metodene for prometafaseanalyse foreslått av Younis i 1976, er det mulig å oppnå kromosomer med opptil 550-850 segmenter. Mindre forstyrrelser i strukturen til kromosomer kan oppdages ved hjelp av disse metodene for kromosomanalyse, ikke bare blant pasienter med CMHD, men også i noen ukjente mendelske syndromer, ulike ondartede formasjoner. De fleste syndromene assosiert med kromosomale mikroabnormaliteter er sjeldne - 1 tilfelle per 50 000-100 000 nyfødte.

Retinoblastom. Pasienter med retinoblastom ondartet svulst netthinnen, utgjør 0,6-0,8 % av alle pasienter med kreft. Dette er den første svulsten som det er etablert en kobling med en kromosomal patologi for. Cytogenetisk avslører denne sykdommen en mikrodelesjon av kromosom 13, segment 13q14. I tillegg til mikrodelesjoner finnes det mosaikkformer og translokasjonsvarianter. Flere tilfeller av translokasjon av et segment av kromosom 13 til X-kromosomet er beskrevet.

Det var ingen korrelasjon mellom størrelsen på det slettede fragmentet og fenotypiske manifestasjoner. Sykdommen begynner vanligvis i en alder av ca. 1,5 år og de første tegnene er gløden i pupillene, en treg reaksjon fra pupillen på lys, og deretter en reduksjon i synet opp til blindhet. Komplikasjoner av retinoblastom er netthinneløsning, sekundær glaukom. I 1986 ble et tumorsuppressorgen oppdaget i det kritiske segmentet 13ql4 RBI, som var det første anti-onkogenet som ble oppdaget hos mennesker.

Monogene sykdommer manifestert av kromosomal ustabilitet.

Til dags dato er det etablert nye typer genomvariabilitet som skiller seg i frekvens og mekanismer fra den vanlige mutasjonsprosessen. En av manifestasjonene av genom-ustabilitet på cellenivå er kromosomal ustabilitet. Kromosomustabilitet vurderes ved en økning i spontan og/eller indusert frekvens av kromosomavvik og søsterkromatidutvekslinger (SChO). For første gang ble det vist en økt frekvens av spontane kromosomavvik i 1964 hos pasienter med Fanconi-anemi, og en økt frekvens av CHO ble funnet ved Blooms syndrom. I 1.968 ble det funnet at xeroderma pigmentosa, en fotodermatose der frekvensen av UV-induserte kromosomavvik øker, er assosiert med et brudd på cellenes evne til å reparere (reparere) deres DNA fra skade forårsaket av UV-stråling.

Foreløpig rundt et dusin monogene patologiske tegn assosiert med økt skjørhet av kromosomer. Ved disse sykdommene er det ingen spesifikke steder for kromosomskade, men den generelle frekvensen av kromosomavvik øker. Den molekylære mekanismen til dette fenomenet er oftest assosiert med defekter i individuelle gener som koder for DNA-reparasjonsenzymer. Derfor kalles de fleste sykdommer ledsaget av kromosomal ustabilitet også DNA-reparasjonssykdommer. Til tross for at disse sykdommene er forskjellige i deres kliniske manifestasjoner, er alle preget av økt mottakelighet for ondartede neoplasmer, tegn for tidlig aldring, nevrologiske lidelser, immunsvikttilstander, medfødte misdannelser, hudmanifestasjoner, mental retardasjon observeres ofte.

I tillegg til mutasjoner i DNA-reparasjonsgener, kan sykdommer med kromosomal ustabilitet være basert på defekter i andre gener som sikrer genomets stabilitet. Den siste tiden har det samlet seg flere og flere data om at det i tillegg til sykdommer som manifesteres av ustabilitet i kromosomstrukturen, også er monogene defekter som fører til sykdommer med ustabilitet i antall kromosomer. Sjeldne patologiske tilstander kan skilles ut som en slik uavhengig gruppe av monogene sykdommer, noe som indikerer en ikke-tilfeldig, arvelig bestemt natur av ikke-disjunksjon av kromosomer i somatiske celler under embryogenese.

Cytogenetisk undersøkelse av disse pasientene i en liten del av cellene (vanligvis 5-20%) avslører somatisk mosaikk på flere kromosomer i settet samtidig, eller ett ektepar kan ha flere søsken med kromosomal mosaikk. Det antas at slike pasienter er "mitotiske mutanter" for recessive gener som kontrollerer individuelle stadier av mitosepassasjen. Det er ingen tvil om at de fleste av disse mutasjonene er dødelige, og overlevende individer har relativt milde former for patologi for celledeling. Til tross for at de ovennevnte sykdommene er forårsaket av defekter i individuelle gener, vil gjennomføring av en cytogenetisk studie hos pasienter med mistanke om denne patologien hjelpe legen i differensialdiagnosen av disse tilstandene.

Sykdommer med ustabilitet i strukturen til kromosomer:

Bloom syndrom. Beskrevet i 1954. De viktigste diagnostiske egenskapene er: lav fødselsvekt, veksthemming, smalt ansikt med sommerfuglerytem, ​​massiv nese, immunsvikttilstander, mottakelighet for ondartede neoplasmer. Mental retardasjon noteres ikke i alle tilfeller. Det er cytogenetisk preget av en økning i antall søsterkromatidutvekslinger (SChO) per celle opp til 120-150, selv om antallet normalt ikke overstiger 6-8 utvekslinger per 1 celle. I tillegg oppdages kromatidbrudd med høy frekvens, samt disentriske, ringer og kromosomfragmenter. Pasienter har mutasjoner i DNA-ligase 1-genet lokalisert på kromosom 19 - 19q13.3, men Bloom syndrom-genet er kartlagt i 15q26.1-segmentet.

Anemi Fanconi . En sykdom med en autosomal recessiv arvemåte. Beskrevet i 1927. Hoveddiagnostiske egenskaper: hypoplasi radius og tommel, vekst og utviklingsforsinkelse, hyperpigmentering av huden i inguinal og aksillære områder. I tillegg noteres benmargshypoplasi, en tendens til leukemi og hypoplasi i de ytre kjønnsorganene. Det er cytogenetisk preget av flere kromosomavvik - kromosombrudd og kromatidutvekslinger. Dette er en genetisk heterogen sykdom, dvs. en klinisk lignende fenotype skyldes mutasjoner i ulike gener. Det er minst 7 former for denne sykdommen: A - genet er lokalisert i 16q24.3-segmentet; B - lokalisering av genet er ukjent; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. Den vanligste formen er A - ca 60 % av pasientene.

Werners syndrom (syndrom av for tidlig aldring). En sykdom med en autosomal recessiv arvemåte. Beskrevet i 1904. De viktigste diagnostiske egenskapene er: for tidlig gråning og skallethet, atrofi av subkutant fettvev og muskelvev, grå stær, tidlig aterosklerose, endokrin patologi(diabetes). Infertilitet, en høy stemme, en tendens til ondartede neoplasmer er karakteristiske. Pasienter dør i en alder av 30-40 år. Cytogenetisk karakterisert ved cellekloner med forskjellige kromosomale translokasjoner (mosaikk for forskjellige translokasjoner). Sykdomsgenet er lokalisert i 8p11-p12-segmentet.

Fragilt X-syndrom.

Som regel er kromosombrudd eller kromatidgap som oppstår med økt frekvens i visse spesifikke kromosomsegmenter (de såkalte sprø steder eller skjøre steder av kromosomer) ikke assosiert med noen sykdommer. Det er imidlertid et unntak fra denne regelen. I 1969, hos pasienter med et syndrom ledsaget av mental retardasjon, ble tilstedeværelsen av en spesifikk cytogenetisk markør funnet - i den distale delen lang skulder X-kromosomer i Xq27.3-segmentet individuelle celler et gap eller gap av kromatider er fikset.

Senere ble det vist at den første kliniske beskrivelsen av en familie med et syndrom der mental retardasjon er det ledende kliniske tegnet ble beskrevet allerede i 1943 av de engelske legene P. Martin og Y. Bell. Martin-Bell syndrom eller fragilt X-syndrom er karakterisert ved et skjørt (skjørt) X-kromosom i Xq27.3-segmentet, som påvises under spesielle cellekulturforhold i et folsyremangelmedium.

Det skjøre stedet i dette syndromet ble betegnet FRAXA. De viktigste diagnostiske tegnene på sykdommen er: mental retardasjon, et bredt ansikt med trekk av akromegali, store utstående ører, autisme, hypermobilitet, dårlig konsentrasjon, talefeil, mer uttalt hos barn. Det er også bindevevsavvik med leddhyperextensibility og defekt mitralklaffen. Bare 60 % av mennene med et skjørt X-kromosom har et relativt komplett utvalg av kliniske tegn, 10 % av pasientene har ikke ansiktsavvik, 10 % har kun mental retardasjon uten andre tegn.

Fragilt X-syndrom er interessant for sin uvanlige arv og høye befolkningsfrekvens (1 av 1500-3000). En uvanlig arv er at bare 80 % av hannene som bærer mutantgenet har tegn på sykdommen, mens de resterende 20 % er både klinisk og cytogenetisk normale, selv om de etter å ha overført mutasjonen til døtrene kan ha rammet barnebarn. Disse mennene kalles sendere, dvs. transmittere av et uuttrykt mutantgen som kommer til uttrykk i påfølgende generasjoner.

I tillegg er det to typer kvinner - heterozygote bærere av mutantgenet:

a) døtre av mannlige transmittere som ikke har symptomer på sykdommen, hvor det skjøre X-kromosomet ikke er påvist;

b) barnebarn av normale mannlige transmittere og søstre av berørte menn, som viser kliniske tegn på sykdommen i 35 % av tilfellene.

Således eksisterer en genmutasjon i Martin-Bell syndrom i to former som skiller seg i penetrering: den første formen er en fenotypisk ikke-manifestert premutasjon som blir til en full mutasjon (andre form) når den passerer gjennom kvinnelig meiose. Det ble funnet en klar avhengighet av utviklingen av mental retardasjon av individets posisjon i stamtavlen. Samtidig er fenomenet forventning godt sporet - en mer alvorlig manifestasjon av sykdommen i påfølgende generasjoner.

Den molekylære mekanismen til mutasjonen ble tydelig i 1991, da genet som var ansvarlig for utviklingen av denne sykdommen ble karakterisert. Genet ble kalt FMR1 (engelsk - Fragile site Mental Retardation 1 - en skjør region av kromosomet assosiert med utvikling av type 1 mental retardasjon). Det ble funnet at de kliniske manifestasjonene og cytogenetisk ustabilitet ved Xq27.3-lokuset er basert på en multippel økning i CGG enkle trinukleotid-repetisjon i det første eksonet av FMR-1-genet.

På normale folk antallet av disse repetisjonene i X-kromosomet varierer fra 5 til 52, og hos pasienter er antallet 200 eller mer. Et slikt fenomen med en skarp, krampaktig endring i antall CGG-repetisjoner hos pasienter ble kalt utvidelsen av antall trinukleotidrepetisjoner: Det ble vist at utvidelsen av CGG-repetisjoner i betydelig grad avhenger av kjønnet til avkommet, det er merkbart økt. når mutasjonen overføres fra mor til sønn. Det er viktig å merke seg at utvidelsen av nukleotidrepetisjoner er en postzygotisk hendelse og skjer på veldig tidlige stadier av embryogenese.

På post-implantasjonsstadiene er det ikke registrert fostre med trisomi av kromosom 1 eller 19. Det antas at trisomi for disse kromosomene slett ikke er forenlig med post-implantasjonsutvikling 10 blastomerer. Ett tilfelle av mosaikktrisomi 1 i cytotrofoblastceller ble også registrert i våre studier. Tilsynelatende, på senere stadier, dør slike embryoer, eller blastomerer med ubalanse i disse kromosomene blir eliminert.
Trisomi 2 (Tc2) er kun beskrevet ved spontanaborter. Samtidig antas det at Tc2 er karakteristisk for celler i det mesenkymale stromaet til chorionvilli og påvises kun på preparater av dyrkede chorionceller. Vi har imidlertid identifisert et tilfelle av Tc2 i cytotrofoblasten under et svangerskap under utvikling (tabell 5.5), og litteraturen beskriver tilfeller av prenatal diagnose og levende fødsel av barn med en mosaikkform av Tc2.
Tc3 er en av de vanligste trisomiene som er karakteristiske for cytotrofoblastceller (8 tilfeller i vår studie), og andelen trisomiske celler kan variere fra enkeltfunn til full form.
Tilsynelatende er trisomier av gruppe B-kromosomer, så vel som de fleste kromosomer av gruppe C, også dødelige og ganske sjeldne selv i chorionceller. I våre studier ble ett tilfelle av den komplette formen av trisomi 4, begrenset til cytotrofoblasten, registrert.
Spesielt bemerkelsesverdig er kromosomene 7, 8 og 9, for hvilke en noe økt frekvens av de tilsvarende trisomiene i materialet for spontanaborter ble notert sammenlignet med de andre kromosomene i gruppe C. Tilfeller av Tc7, Tc8 og Tc9 påvist prenatalt og hos nyfødte indikerer en subletal effekt av et overskudd av arvestoffet til disse kromosomene. Derfor krever tilstedeværelsen av til og med en mosaikkform av disse trisomiene i chorionceller studiet av fosterkaryotypen. Det er kjent at Tc7 er en av trisomiene som er karakteristiske for trofoblasten (19 tilfeller i våre studier). I mellomtiden er mosaikkformer av trisomi 7 også beskrevet i fostervannscellekulturer, så vel som i hudfibroblaster hos barn etter fødselen. Derfor må oppfatningen om at Tc7 alltid er begrenset til cytotrofoblasten korrigeres. Placentabegrensede komplette former for trisomi for gruppe C-kromosomer
Tabell 5.5. Frekvens (%) og spektrum av kromosomavvik på ulike stadier ontogeni

Artikkelen er basert på arbeidet til prof. Bue.

Å stoppe utviklingen av embryoet fører videre til utvisning av fosteregget, som manifesterer seg i form av en spontan spontanabort. Men i mange tilfeller oppstår utviklingsstans på et veldig tidlig stadium, og selve unnfangelsen forblir ukjent for kvinnen. I en stor prosentandel av tilfellene er slike spontanaborter forbundet med kromosomavvik hos fosteret.

Spontane spontanaborter

Spontane spontanaborter, definert som "spontan avbrudd av svangerskapet mellom unnfangelsestiden og fosterets levedyktighet", er i mange tilfeller svært vanskelig å diagnostisere: et stort antall spontanaborter skjer veldig tidlig: det er ingen forsinkelse i menstruasjonen, eller dette forsinkelsen er så liten at kvinnen ikke er klar over graviditeten.

Kliniske data

Utstøtingen av egget kan oppstå plutselig, eller det kan innledes med kliniske symptomer. Oftest risiko for spontanabort manifestert av blodig utflod og smerter i nedre del av magen, som blir til sammentrekninger. Dette etterfølges av utstøtingen av fosteregget og forsvinningen av tegn på graviditet.

Klinisk undersøkelse kan avdekke et avvik mellom estimert svangerskapsalder og størrelsen på livmoren. Hormonnivåer i blod og urin kan reduseres drastisk, noe som indikerer mangel på levedyktig foster. Ultralydundersøkelse lar deg avklare diagnosen, avsløre enten fraværet av et embryo ("tomt fosteregg"), eller utviklingsforsinkelse og mangel på hjerterytme

Kliniske manifestasjoner spontanabort varierer veldig. I noen tilfeller går en spontanabort ubemerket, i andre er den ledsaget av blødning og kan kreve curettage av livmorhulen. Kronologien til symptomene kan indirekte indikere årsaken til spontan abort: blodige problemer fra tidlig graviditet stopper livmorveksten, forsvinner av tegn på graviditet, en "stille" periode i 4-5 uker, og deretter utstøtingen av fosteregget indikerer oftest kromosomavvik i embryoet, og korrespondanse av utviklingsperioden til embryoet til abortperioden taler til fordel for mors årsaker til abort graviditet.

Anatomiske data

Analyse av materialet til spontanaborter, hvis innsamling ble startet på begynnelsen av det tjuende århundre ved Carnegie Institution, avslørte en stor prosentandel av utviklingsavvik blant tidlige aborter.

I 1943 publiserte Hertig og Sheldon en post-mortem-studie av 1000 tidlige spontanaborter. De utelukket mors årsaker til spontanabort i 617 tilfeller. Aktuelle data indikerer at masererte embryoer i tilsynelatende normale membraner også kan være assosiert med kromosomavvik, som totalt utgjør omtrent 3/4 av alle tilfeller i denne studien.

Ytterligere studier av Mikamo og Miller og Polen gjorde det mulig å klargjøre forholdet mellom begrepet spontanabort og hyppigheten av utviklingsforstyrrelser av embryoet. Det viste seg at jo kortere abortperioden var, desto høyere frekvens av anomalier. I materialene til spontanaborter som skjedde før den 5. uken etter unnfangelsen, forekommer makroskopiske morfologiske abnormiteter av fosteregget i 90% av tilfellene, med en spontanabortperiode på 5 til 7 uker etter unnfangelsen - hos 60%, med en periode på mer enn 7 uker etter unnfangelse - mindre enn 15-20%.

Viktigheten av fosterstans ved tidlige spontanaborter er først og fremst vist grunnforskning Arthur Hertig, som i 1959 publiserte resultatene av en studie av menneskefostre opptil 17 dager etter unnfangelsen. Det var frukten av hans 25 års arbeid.

Hos 210 kvinner under 40 år som gjennomgikk hysterektomi (fjerning av livmoren), ble datoen for operasjonen sammenlignet med datoen for eggløsning (mulig befruktning). Etter operasjonen ble livmoren underkastet den mest grundige histologiske undersøkelsen for å identifisere mulig graviditet liten sikt. Av de 210 kvinnene ble bare 107 beholdt i studien på grunn av oppdagelsen av tegn på eggløsning, og fraværet av grove brudd på rørene og eggstokkene, noe som forhindret utbruddet av graviditet. Det ble funnet 34 svangerskapssekker, hvorav 21 svangerskapssekker var ytre normale, og 13 (38 %) hadde tydelige tegn på anomalier som ifølge Hertig nødvendigvis ville føre til spontanabort enten på implantasjonsstadiet eller kort tid etter implantasjonen. Siden det på den tiden ikke var mulig å gjennomføre en genetisk studie av fosteregg, forble årsakene til utviklingsforstyrrelser av embryoene ukjente.

Ved undersøkelse av kvinner med bekreftet fertilitet (alle pasienter hadde flere barn), ble det funnet at ett av de tre fostereggene har anomalier og abort før begynnelsen av tegn på graviditet.

Epidemiologiske og demografiske data

De uklare kliniske symptomene på tidlige spontane spontanaborter fører til at en ganske stor prosentandel av spontanaborter på kort sikt går ubemerket hen av kvinner.

Ved klinisk bekreftede svangerskap ender ca 15 % av alle svangerskap i spontanabort. De fleste spontanaborter (ca. 80 %) skjer i første trimester av svangerskapet. Men tar vi i betraktning at spontanaborter ofte skjer 4-6 uker etter at svangerskapet stopper, kan vi si at mer enn 90 % av alle spontanaborter er knyttet til første trimester.

Spesielle demografiske studier gjorde det mulig å avklare hyppigheten av intrauterin dødelighet. Så, French og Birman i 1953-1956. registrerte alle graviditeter hos Kanai-kvinner og viste at av 1000 graviditeter diagnostisert etter 5 uker, resulterte 237 ikke i en levedyktig baby.

En analyse av resultatene fra flere studier gjorde det mulig for Leridon å sette sammen en tabell over intrauterin dødelighet, som inkluderer befruktningssvikt (seksuelt samleie på det optimale tidspunktet - innen en dag etter eggløsning).

Alle disse dataene indikerer en enorm frekvens av spontane spontanaborter og den viktige rollen til utviklingsforstyrrelser av fosteregget i denne patologien.

Disse dataene gjenspeiler den generelle frekvensen av utviklingsforstyrrelser, uten å skille mellom dem spesifikke eksogene og endogene faktorer (immunologiske, smittsomme, fysiske, kjemiske, etc.).

Det er viktig å merke seg at, uavhengig av årsaken til den skadelige effekten, når man undersøker materialet for spontanaborter, en svært høy frekvens av genetiske lidelser (kromosomavvik (for tiden den best studerte) og genmutasjoner) og utviklingsavvik som nevralrørsdefekter.

Kromosomavvik som er ansvarlig for å stoppe utviklingen av graviditeten

Cytogenetiske studier av materialet til spontanaborter gjorde det mulig å avklare arten og hyppigheten av visse kromosomavvik.

Vanlig frekvens

Når du vurderer resultatene av store serier av analyser, bør følgende tas i betraktning. Resultatene av studier av denne typen kan i betydelig grad påvirkes av følgende faktorer: metoden for innsamling av materiale, den relative hyppigheten av tidligere og senere spontanaborter, andelen indusert abortmateriale i studien, som ofte ikke er tilgjengelig for nøyaktig vurdering , suksessen med kultivering cellekulturer abort og kromosomanalyse av materialet, fine metoder for bearbeiding av maserert materiale.

Det samlede estimatet av frekvensen av kromosomavvik ved spontanabort er omtrent 60%, og i første trimester av svangerskapet - fra 80 til 90%. Som det vil bli vist nedenfor, gjør en analyse basert på utviklingsstadiene til embryoet det mulig å trekke mye mer nøyaktige konklusjoner.

Relativ frekvens

Nesten alle store studier av kromosomavvik i materialet til spontanaborter har gitt påfallende like resultater når det gjelder bruddenes art. Kvantitative anomalier utgjør 95 % av alle aberrasjoner og fordeler seg som følger:

Kvantitative kromosomavvik

Ulike typer kvantitative kromosomavvik kan skyldes:

• svikt i meiotisk deling: vi snakker om tilfeller av "ikke-disjunksjon" (ikke-separasjon) av parede kromosomer, noe som fører til fremkomsten av enten trisomi eller monosomi. Ikke-separasjon kan forekomme under både den første og andre meiotiske delingen, og kan involvere både egg og sædceller.
• feil som oppstår under befruktning:: tilfeller av befruktning av et egg med to sædceller (dyspermi), noe som resulterer i et triploid embryo.
• feil som oppstår under de første mitotiske delingene: fullstendig tetraploidi oppstår når den første delingen resulterte i en dobling av kromosomene, men ingen separasjon av cytoplasma. Mosaikker oppstår i tilfelle slike feil på stadiet av påfølgende divisjoner.

monosomi

Monosomy X (45,X) er en av de vanligste anomaliene i materialet ved spontanaborter. Ved fødselen tilsvarer det Shereshevsky-Turners syndrom, og ved fødselen er det mindre vanlig enn andre kvantitative kjønnskromosomavvik. Denne slående forskjellen mellom den relativt høye forekomsten av ekstra X-kromosomer hos nyfødte og den relativt sjeldne påvisningen av monosomisk X hos nyfødte peker på den høye dødeligheten av monosomisk X hos fosteret. I tillegg tiltrekker den svært høye frekvensen av mosaikk hos pasienter med Shereshevsky-Turner syndrom oppmerksomhet. I materialet til spontanaborter, tvert imot, er mosaikker med monosomi X ekstremt sjeldne. Forskningsdata har vist at bare mindre enn 1 % av alle X monosomier når termin. Monosomi av autosomer i materialet av spontanaborter er ganske sjeldne. Dette står i stor kontrast til den høye frekvensen av de tilsvarende trisomiene.

Trisomi

I materialet for spontanaborter representerer trisomi mer enn halvparten av alle kvantitative kromosomavvik. Det er bemerkelsesverdig at i tilfeller av monosomi er det manglende kromosomet vanligvis X-kromosomet, og i tilfeller med overskytende kromosomer er det ekstra kromosomet oftest et autosom.

Nøyaktig identifikasjon av det ekstra kromosomet ble muliggjort ved G-banding-metoden. Studier har vist at alle autosomer kan delta i ikke-disjunksjon (se tabell). Det er bemerkelsesverdig at de tre kromosomene som oftest finnes i neonatale trisomier (15., 18. og 21.) er oftest funnet i dødelige trisomier i embryoer. Variasjoner i den relative frekvensen av ulike trisomier i embryoer reflekterer i stor grad tidspunktet for embryoenes død, siden jo mer dødelig kombinasjonen av kromosomer er, jo tidligere utviklingen stopper, desto sjeldnere vil en slik avvik bli oppdaget i materialer av spontanaborter (jo kortere utviklingen av stoppperioden er, desto vanskeligere er det å oppdage et slikt embryo).

triploidy

Ekstremt sjelden ved dødfødsler er triploidi den femte vanligste kromosomavvik ved spontanabort. Avhengig av forholdet mellom kjønnskromosomer, kan det være 3 varianter av triploidi: 69XYY (den sjeldneste), 69, XXX og 69, XXY (den hyppigste). Analyse av kjønnskromatin viser at i konfigurasjon 69, XXX, påvises oftest kun én kromatinklump, og i konfigurasjon 69, XXY blir kjønnskromatin oftest ikke påvist.

Figuren under illustrerer ulike mekanismer fører til utvikling av triploidi (diandry, diginia, dyspermi). Ved hjelp av spesielle metoder (kromosomale markører, vevskompatibilitetsantigener) var det mulig å fastslå den relative rollen til hver av disse mekanismene i utviklingen av triploidi i embryoet. Det viste seg at av 50 tilfeller av observasjoner var triploidi et resultat av digyny i 11 tilfeller (22 %), deandria eller dyspermi i 20 tilfeller (40 %), dyspermi i 18 tilfeller (36 %).

tetraploidi

Tetraploidi forekommer i omtrent 5 % av tilfellene av kvantitative kromosomavvik. Den vanligste tetraploidien 92, XXXX. Slike celler inneholder alltid 2 klumper kjønnskromatin. Celler med tetraploidy 92,XXYY viser aldri kjønnskromatin, men har 2 fluorescerende Y-kromosomer.

doble aberrasjoner

Den høye frekvensen av kromosomavvik i materialet av spontanaborter forklarer den høye frekvensen av kombinerte anomalier i samme embryo. I kontrast, hos nyfødte, er kombinerte anomalier ekstremt sjeldne. Vanligvis i slike tilfeller er det kombinasjoner av anomalier av kjønnskromosomet og anomalier i autosomet.

På grunn av den høyere frekvensen av autosomale trisomier i materialet ved spontanabort, med kombinerte kromosomale abnormiteter ved aborter, er doble autosomale trisomier mest vanlig. Det er vanskelig å si om slike trisomier skyldes dobbel ikke-disjunksjon i samme kjønnscelle, eller at to unormale kjønnsceller møtes.

Hyppigheten av kombinasjoner av forskjellige trisomier i samme zygote er tilfeldig, noe som tyder på at forekomsten av doble trisomier er uavhengig av hverandre.

Kombinasjonen av to mekanismer som fører til utseendet av doble anomalier kan forklare utseendet til andre karyotype-anomalier som oppstår ved spontanabort. "Ikke-disjunksjon" i dannelsen av en av gametene i kombinasjon med mekanismene for dannelse av polyploidi forklarer utseendet til zygoter med 68 eller 70 kromosomer. Svikt i den første mitotiske deling i en slik trisomizygote kan resultere i karyotyper som 94,XXXX,16+,16+.

Strukturelle kromosomavvik

I følge klassiske studier er frekvensen av strukturelle kromosomavvik i materialet til spontanaborter 4-5%. Imidlertid ble mange studier gjort før den utbredte bruken av G-banding-metoden. Moderne forskning indikerer en høyere frekvens av strukturelle kromosomavvik ved abort. En rekke strukturelle anomalier er funnet. I omtrent halvparten av tilfellene er disse anomaliene arvet fra foreldre, i omtrent halvparten av tilfellene oppstår de de novo.

Påvirkningen av kromosomavvik på utviklingen av zygoten

Kromosomavvik i zygoten vises vanligvis allerede i de første ukene av utviklingen. Å finne ut de spesifikke manifestasjonene av hver anomali er forbundet med en rekke vanskeligheter.

I mange tilfeller er det ekstremt vanskelig å bestemme svangerskapsalderen når man analyserer materialet til spontanaborter. Vanligvis regnes den 14. dagen i syklusen som begrepet unnfangelse, men kvinner med spontanabort har ofte syklusforsinkelser. I tillegg er det svært vanskelig å fastslå datoen for "død" av fosteregget, siden det kan gå mye tid fra dødsøyeblikket til spontanabort. Ved triploidi kan denne perioden være 10-15 uker. applikasjon hormonelle legemidler kan forlenge denne gangen ytterligere.

Gitt disse forbeholdene kan vi si at jo kortere svangerskapsalderen er på tidspunktet for dødsfallet til fosteregget, desto høyere er frekvensen av kromosomavvik. I følge studier av Creasy og Loritsen, med spontanaborter før 15 ukers svangerskap, er frekvensen av kromosomavvik omtrent 50 %, med en periode på 18-21 uker – omtrent 15 %, med en periode på mer enn 21 uker – omtrent 5 -8 %, som omtrent tilsvarer frekvensen av kromosomavvik i perinatale dødelighetsstudier.

Fenotypiske manifestasjoner av noen dødelige kromosomavvik

Monosomi X vanligvis slutter å utvikle seg innen 6 uker etter unnfangelsen. I to tredjedeler av tilfellene inneholder fosterblæren, 5–8 cm stor, ikke et embryo, men det er en snorlignende formasjon med elementer av embryonalt vev, rester av plommesekken, og placenta inneholder subamniotiske tromber. . I en tredjedel av tilfellene har morkaken de samme forandringene, men man finner et morfologisk uendret embryo som døde i en alder av 40-45 dager etter unnfangelsen.

Med tetraploidi utviklingen stopper 2-3 uker etter unnfangelsen; morfologisk er denne anomalien preget av en "tom fosterpose".

Med trisomi forskjellige typer utviklingsavvik observeres, avhengig av hvilket kromosom som er overflødig. I det overveldende flertallet av tilfellene stopper utviklingen imidlertid på et veldig tidlig stadium, og ingen elementer av embryoet blir funnet. Dette er et klassisk tilfelle av "tom svangerskapssekk" (anembryony).

Trisomi 16, en svært vanlig anomali, er karakterisert ved tilstedeværelsen av et lite fosteregg med en diameter på ca. 2,5 cm, i korionhulen er det en liten fostervannsvesikkel ca. 5 mm i diameter og en embryonal kim 1–2 mm i størrelse. Oftest stopper utviklingen på stadiet av embryonalskiven.

Med noen trisomier, for eksempel med trisomier 13 og 14, er utvikling av embryoet mulig opp til en periode på ca. 6 uker. Embryoene er preget av en cyklokefalisk hodeform med defekter i lukkingen av maxillære bakker. Morkakene er hypoplastiske.

Embryoer med trisomi 21 (Downs syndrom hos nyfødte) har ikke alltid utviklingsavvik, og hvis de gjør det, er de mindreårige, noe som ikke kan forårsake deres død. Morkaker er i slike tilfeller fattige på celler, og ser ut til å ha stoppet i utvikling på et tidlig stadium. Embryoets død ser i slike tilfeller ut til å være en konsekvens av placentainsuffisiens.

driver. Komparativ analyse av cytogenetiske og morfologiske data lar oss skille mellom to typer føflekker: klassisk hydatidiform føflekk og embryonal triploid føflekk.

Abort ved triploidy har et klart morfologisk bilde. Dette kommer til uttrykk i en kombinasjon av fullstendig eller (oftere) delvis vesikulær degenerasjon av morkaken og en amnionvesikkel med et foster som er svært lite sammenlignet med den relativt store amnionvesikkelen. Histologisk undersøkelse viser ikke hypertrofi, men hypotrofi av den vesikulært endrede trofoblasten, som danner mikrocyster som følge av tallrike intussusceptions.

Imot, klassisk bobleskid påvirker verken fostersekken eller fosteret. I vesiklene finner man en overdreven dannelse av syncytiotrofoblast med uttalt vaskularisering. Cytogenetisk har de fleste klassiske hydatidiforme føflekker en 46,XX karyotype. De utførte studiene tillot oss å etablere kromosomale forstyrrelser involvert i dannelsen av hydatidiform føflekk. 2 X-kromosomene i klassisk hydatidiform føflekk har vist seg å være identiske og faderlig avledet. Den mest sannsynlige mekanismen for utvikling av hydatidiform føflekk er ekte androgenese, som oppstår som et resultat av befruktning av egget av en diploid spermatozoon, som følge av en svikt i den andre meiotiske divisjonen og påfølgende fullstendig ekskludering av eggets kromosomale materiale. Fra et patogenesesynspunkt er slike kromosomforstyrrelser nær lidelser i triploidi.

Vurdering av hyppigheten av kromosomforstyrrelser ved unnfangelsestidspunktet

Du kan prøve å beregne antall zygoter med kromosomavvik ved unnfangelsen, basert på hyppigheten av kromosomavvik funnet i materialet til spontanabort. Imidlertid bør det først og fremst bemerkes at den slående likheten mellom resultatene fra studier av materialet til spontanaborter, utført i forskjellige deler av verden, antyder at kromosomforstyrrelser på unnfangelsestidspunktet er svært karakteristisk fenomen i menneskelig reproduksjon. I tillegg kan det slås fast at de minst vanlige anomaliene (for eksempel trisomiene A, B og F) er assosiert med utviklingsstans i svært tidlige stadier.

Relativ frekvensanalyse ulike anomalier, som oppstår fra ikke-disjunksjon av kromosomer under meiose, lar oss trekke følgende viktige konklusjoner:

1. Den eneste monosomien som finnes i materialet ved spontanabort er monosomi X (15 % av alle avvik). Tvert imot finnes autosomale monosomier praktisk talt ikke i materialet til spontanaborter, selv om det teoretisk burde være like mange av dem som autosomale trisomier.

2. I gruppen autosomale trisomier varierer frekvensen av trisomier av forskjellige kromosomer betydelig. Studier utført ved bruk av G-banding-metoden har vist at alle kromosomer kan være involvert i trisomi, men noen trisomier er mye vanligere, for eksempel forekommer trisomi 16 i 15 % av alle trisomier.

Fra disse observasjonene kan vi konkludere med at frekvensen av ikke-disjunksjon av forskjellige kromosomer mest sannsynlig er omtrent den samme, og annen frekvens Anomalier i materialet til spontanaborter skyldes at individuelle kromosomavvik fører til utviklingsstans på svært tidlige stadier og derfor er vanskelig å oppdage.

Disse betraktningene lar oss omtrent beregne den faktiske frekvensen av kromosomavvik ved unnfangelsestidspunktet. Det viste Bues beregninger annenhver unnfangelse gir en zygote med kromosomavvik.

Disse tallene gjenspeiler gjennomsnittlig frekvens av kromosomavvik ved befruktning i befolkningen. Disse tallene kan imidlertid variere betydelig mellom par. Noen par er mer sannsynlig å oppleve kromosomavvik ved befruktning enn gjennomsnittlig risiko i befolkningen. Hos slike par forekommer spontanabort mye oftere enn hos andre par.

Disse beregningene er bekreftet av andre studier utført ved bruk av andre metoder:

1. Hertigs klassiske studier
2. Bestemmelse av nivået av korionhormon (CH) i blodet til kvinner etter 10 år etter unnfangelse. Ofte er denne testen positiv, selv om menstruasjonen kommer i tide eller med en liten forsinkelse, og kvinnen merker ikke begynnelsen av graviditeten subjektivt ("biokjemisk graviditet")
3. Kromosomanalyse av materialet oppnådd under kunstige aborter viste at under aborter i en periode på 6-9 uker (4-7 uker etter befruktning) er frekvensen av kromosomavvik ca. 8 %, og ved kunstige aborter i en periode på 5 uker (3 uker etter befruktning), øker denne frekvensen til 25 %.
4. Det er vist at kromosom ikke-disjunksjon under spermatogenese er en svært vanlig forekomst. Så Pearson et al. fant at sannsynligheten for ikke-disjunksjon i prosessen med spermatogenese for det første kromosomet er 3,5%, for det niende kromosomet - 5%, for Y-kromosomet - 2%. Hvis andre kromosomer har en sannsynlighet for ikke-disjunksjon av omtrent samme orden, så har bare 40 % av alle sædceller et normalt kromosomsett.

Eksperimentelle modeller og komparativ patologi

Utviklingsstoppfrekvens

Selv om forskjeller i type placentasjon og antall fostre gjør det vanskelig å sammenligne risikoen for spontanabort hos kjæledyr og mennesker, kan man se visse analogier. Hos husdyr varierer prosentandelen dødelige unnfangelser mellom 20 og 60 %.

En studie av dødelige mutasjoner hos primater har gitt tall som kan sammenlignes med de hos mennesker. Av 23 blastocyster isolert fra makaker før unnfangelsen, hadde 10 grove morfologiske abnormiteter.

Hyppighet av kromosomavvik

Kun eksperimentelle studier tillater kromosomanalyse zygoter på forskjellige utviklingsstadier og vurdere frekvensen av kromosomavvik. Fords klassiske studier fant kromosomavvik hos 2 % av musefoster 8 til 11 dager etter unnfangelsen. Ytterligere studier har vist at dette er for avansert i embryonal utvikling og at frekvensen av kromosomavvik er mye høyere (se nedenfor).

Effekten av kromosomavvik på utvikling

Et stort bidrag til å avklare omfanget av problemet ble gitt av studiene til Alfred Gropp fra Lübeck og Charles Ford fra Oxford, utført på de såkalte "tobakksmusene" ( Mus poschiavinus). Kryss av slike mus med normale mus gir et bredt spekter av triploidier og monosomier, noe som gjør det mulig å evaluere påvirkningen av begge typer avvik på utviklingen.

Dataene til professor Gropp (1973) er gitt i tabellen.

Disse studiene tillot oss å bekrefte hypotesen om en lik sannsynlighet for forekomst av monosomier og trisomier ved unnfangelse: autosomale monosomier forekommer med samme frekvens som trisomier, men zygoter med autosomale monosomier dør før implantasjon og finnes ikke i materialet til spontanaborter.

I trisomier skjer døden til embryoene i senere stadier, men ikke et eneste embryo i autosomale trisomier hos mus overlever til levering.

Forskning fra Gropps gruppe gjorde det mulig å vise at, avhengig av type trisomi, dør embryoer til forskjellige tider: med trisomier 8, 11, 15, 17 - opptil 12 dager etter befruktning, med trisomier 19 - nærmere datoen for fødsel.

Patogenesen av utviklingsstans i kromosomavvik

En studie av materialet til spontanaborter viser at i mange tilfeller av kromosomavvik blir embryogenesen drastisk forstyrret, slik at elementene i embryoet ikke oppdages i det hele tatt ("tomme fosteregg", anembryoni) (utviklingen stopper før 2-3 uker etter unnfangelsen). I andre tilfeller er det mulig å oppdage elementer av embryoet, ofte uformet (stopper utviklingen i opptil 3-4 uker etter unnfangelsen). I nærvær av kromosomavvik er embryogenese ofte eller helt umulig, eller er alvorlig forstyrret fra de tidligste utviklingsstadiene. Manifestasjonene av slike lidelser er mye mer uttalt når det gjelder autosomale monosomier, når utviklingen av zygoten stopper de første dagene etter unnfangelsen, men når det gjelder trisomier av kromosomer, som er av sentral betydning for embryogenese, stopper utviklingen også. de første dagene etter unnfangelsen. Så for eksempel finnes trisomi 17 bare i zygoter som har stoppet i utvikling på de tidligste stadiene. I tillegg er mange kromosomavvik generelt forbundet med redusert evne til å dele celler, som vist ved studiet av kulturer av slike celler. in vitro.

I andre tilfeller kan utviklingen fortsette opptil 5-6-7 uker etter befruktning, i sjeldne tilfeller lenger. Som Philips studier har vist, skyldes ikke fosterets død i slike tilfeller et brudd på embryonal utvikling (detekterbare defekter i seg selv kan ikke være årsaken til embryoets død), men et brudd på dannelsen og funksjonen. av morkaken (stadiet av utviklingen av fosteret er foran stadiet av placentadannelse.

Studier av placentacellekulturer med ulike kromosomavvik har vist at delingen av placentaceller i de fleste tilfeller skjer mye langsommere enn med en normal karyotype. Dette forklarer i stor grad hvorfor nyfødte med kromosomavvik vanligvis har lav kroppsvekt og redusert morkakemasse.

Det kan antas at mange utviklingsforstyrrelser ved kromosomavvik er assosiert nettopp med redusert evne til cellene til å dele seg. I dette tilfellet er det en skarp dissynkronisering av prosessene for utvikling av embryoet, utvikling av placenta og induksjon av celledifferensiering og migrasjon.

Utilstrekkelig og forsinket dannelse av morkaken kan føre til underernæring og hypoksi hos fosteret, samt til en reduksjon i den hormonelle produksjonen av morkaken, som kan være ekstra grunn utvikling av spontanaborter.

Studier av cellelinjer i trisomiene 13, 18 og 21 hos nyfødte har vist at celler deler seg langsommere enn i en normal karyotype, noe som viser seg i en reduksjon i celletetthet i de fleste organer.

Det er et mysterium hvorfor det, med den eneste autosomale trisomien som er forenlig med livet (trisomi 21, Downs syndrom), i noen tilfeller er en forsinkelse i utviklingen av embryoet i de tidlige stadiene og spontan abort, mens i andre - uhemmet utvikling av graviditet og fødselen av et levedyktig barn. Sammenligning av cellekulturer av materiale fra spontanaborter og fullbårne nyfødte med trisomi 21 viste at forskjeller i cellenes evne til å dele seg i det første og andre tilfellet er sterkt forskjellige, noe som kan forklare den forskjellige skjebnen til slike zygoter.

Årsaker til kvantitative kromosomavvik

Studiet av årsakene til kromosomavvik er ekstremt vanskelig, først og fremst på grunn av den høye frekvensen, kan man si, universaliteten til dette fenomenet. Det er veldig vanskelig å riktig samle en kontrollgruppe av gravide kvinner, med store vanskeligheter egner de seg til studiet av forstyrrelser i spermatogenese og oogenese. Til tross for dette er det identifisert noen etiologiske faktorer som øker risikoen for kromosomavvik.

Faktorer som er direkte knyttet til foreldre

Effekten av mors alder på sannsynligheten for å få et barn med trisomi 21 tyder på mulig påvirkning mors alder på sannsynligheten for dødelige kromosomavvik hos fosteret. Tabellen nedenfor viser forholdet mellom mors alder og karyotypen til abortmaterialet.

Som det fremgår av tabellen, ble det ikke funnet noen sammenheng mellom mors alder og spontane spontanaborter assosiert med monosomi X, triploidi eller tetraploidi. En økning i gjennomsnittsalderen til moren ble notert for autosomale trisomier generelt, men forskjellige tall ble oppnådd for forskjellige grupper av kromosomer. Det totale antallet observasjoner i gruppene er imidlertid ikke nok til å bedømme noen mønstre sikkert.

Mors alder er mer assosiert med økt risiko for spontanaborter med trisomier av akrosentriske kromosomer av gruppe D (13, 14, 15) og G (21, 22), som også sammenfaller med statistikken over kromosomavvik ved dødfødsler.

For noen tilfeller av trisomier (16, 21) er opprinnelsen til det ekstra kromosomet bestemt. Det viste seg at mors alder er assosiert med økt risiko for trisomi bare ved mors opprinnelse til det ekstra kromosomet. Det ble ikke funnet noen sammenheng mellom fars alder og økt risiko for trisomi.

I lys av dyrestudier er det kommet forslag om en mulig sammenheng mellom kjønnsaldring og forsinket befruktning og risiko for kromosomavvik. Gametealdring forstås som aldring av sædceller i kvinnens kjønnsorgan, aldring av egget, enten som følge av overmodning inne i follikkelen eller som et resultat av en forsinkelse i frigjøringen av egget fra follikkelen, eller som en resultat av tubal overmodning (forsinket befruktning i sonden). Mest sannsynlig opererer lignende lover hos mennesker, men pålitelige bevis på dette er ennå ikke mottatt.

miljøfaktorer

Det har vist seg at sannsynligheten for kromosomavvik ved befruktning er økt hos kvinner som er utsatt for ioniserende stråling. Det antas at det er en sammenheng mellom risikoen for kromosomavvik og virkningen av andre faktorer, spesielt kjemiske.

Konklusjon

1. Ikke alle graviditeter kan lagres for korte perioder. I en stor prosentandel av tilfellene skyldes spontanaborter kromosomavvik hos fosteret, og det er umulig å føde et levende barn. Hormonell behandling kan forsinke øyeblikket av spontanabort, men kan ikke hjelpe fosteret til å overleve.

2. Økt ustabilitet i genomet til ektefeller er en av årsaksfaktorene til infertilitet og spontanabort. Cytogenetisk undersøkelse med analyse for kromosomavvik bidrar til å identifisere slike ektepar. I noen tilfeller av økt genomisk ustabilitet, kan spesifikk anti-mutagen terapi bidra til å øke sjansen for unnfangelse. sunt barn. I andre tilfeller anbefales donorinseminasjon eller bruk av donoregg.

3. Ved spontanabort på grunn av kromosomfaktorer kan en kvinnes kropp "huske" en ugunstig immunologisk respons på et fosteregg (immunologisk preging). I slike tilfeller er det mulig å utvikle en avvisningsreaksjon på embryoer unnfanget etter donorinseminasjon eller ved bruk av donoregg. I slike tilfeller anbefales en spesiell immunologisk undersøkelse.

Kursarbeid

om human cytogenetikk om emnet:

"TRISOMIER OG ÅRSAKENE TIL DERES UTSEENDE"

INTRODUKSJON

KAPITTEL 1. NUMERISKE KROMOSOMMUTASJONER

KAPITTEL 2. KLINISKE OG GENETISKE KARAKTERISTIKKER AV TRISOMIA

3.1 Cytogenetiske egenskaper ved Downs syndrom

3.2 Kliniske manifestasjoner av Downs syndrom

KAPITTEL 3. EDWARDS SYNDROM - TRISOMI

KAPITTEL 4. PATHAU SYNDROM - TRISOMI

KAPITTEL 5. VARKANIE SYNDROM - TRISOMI

KAPITTEL 6. TRISOMY X (47, XXX)

LISTE OVER BRUKT LITTERATUR

BLINDTARM

INTRODUKSJON

En av de mest faktiske problemer moderne medisinsk genetikk er å bestemme etiologien og patogenesen til arvelige sykdommer. Cytogenetiske og molekylære studier er svært informative og verdifulle for å løse dette problemet, siden kromosomavvik oppstår med en frekvens på 4 til 34 % ved ulike arvelige syndromer.

Kromosomale syndromer er en stor gruppe patologiske tilstander som skyldes en anomali i antallet og/eller strukturen til menneskelige kromosomer. Kliniske manifestasjoner i kromosomforstyrrelser observeres fra fødselen og har ikke et progressivt forløp, så det er mer riktig å kalle disse tilstandene syndromer i stedet for sykdommer.

Hyppigheten av kromosomale syndromer er 5-7 per 1000 nyfødte. Anomalier av kromosomer forekommer ganske ofte, både i kjønnscellene og somatiske celler til en person.

Artikkelen tar for seg arvelige syndromer forårsaket av numeriske mutasjoner av kromosomer - trisomi (trisomi 21 - Downs syndrom, trisomi 18 - Edwards syndrom, trisomi 13 - Patau syndrom, trisomi 8 - Varkani syndrom, trisomi X 947, XXX).

Målet med arbeidet er: å studere de cytogenetiske og kliniske manifestasjonene av trisomier, mulige risikoer og diagnostiske metoder.

forårsake manifestasjon av trisomi mann

KAPITTEL 1 NUMERISKE KROMOSOMMUTASJONER

Aneuploidi (annet gresk ἀν- - negativt prefiks + εὖ - helt + πλόος - forsøk + εἶδος - utsikt) er en arvelig endring der antallet kromosomer i celler ikke er et multiplum av hovedsettet. Det kan for eksempel uttrykkes i nærvær av et ekstra kromosom (n + 1, 2n + 1, etc.) eller i mangel på noe kromosom (n - 1, 2n - 1, etc.). Aneuploidi kan oppstå hvis, i anafase I av meiose, de homologe kromosomene til ett eller flere par ikke spres.

I dette tilfellet sendes begge medlemmene av paret til samme pol i cellen, og da fører meiose til dannelsen av kjønnsceller som inneholder ett eller flere kromosomer mer eller mindre enn normalt. Dette fenomenet er kjent som ikke-disjunksjon.

Når en kjønnscelle med et manglende eller ekstra kromosom smelter sammen med en normal haploid kjønnscelle, dannes det en zygote med et oddetall kromosomer: i stedet for to homologer i en slik zygote, kan det være tre eller bare én.

En zygote der antallet autosomer er mindre enn det normale diploidet utvikles vanligvis ikke, men zygoter med ekstra kromosomer kan noen ganger utvikle seg. Fra slike zygoter utvikles imidlertid i de fleste tilfeller individer med uttalte anomalier.

Former for aneuploidi:

Monosomi er tilstedeværelsen av bare ett av et par homologe kromosomer. Et eksempel på monosomi hos mennesker er Turners syndrom, som uttrykkes i nærvær av bare ett kjønnskromosom (X). Genotypen til en slik person er X0, kjønn er kvinnelig. Slike kvinner mangler de vanlige sekundære seksuelle egenskapene, er preget av kort vekst og tette brystvorter. Forekomsten blant befolkningen i Vest-Europa er 0,03 %.

Ved en omfattende sletting i et hvilket som helst kromosom, snakker man noen ganger om delvis monosomi, for eksempel syndromet til en katteskrik.

Trisomi Trisomi er utseendet til et ekstra kromosom i karyotypen. Det mest kjente eksemplet på trisomi er Downs sykdom, som ofte kalles trisomi 21. Trisomi 13 resulterer i Patau syndrom, og trisomi 18 resulterer i Edwards syndrom. Alle disse trisomiene er autosomale. Andre autosomale trisomiske sykdommer er ikke levedyktige, dør in utero og går tilsynelatende tapt i form av spontane aborter. Personer med ekstra sexkromosomer er levedyktige. Dessuten kan de kliniske manifestasjonene av ytterligere X- eller Y-kromosomer være ganske små.

Andre tilfeller av autosom ikke-disjunksjon:

Trisomi 16 spontanabort

Trisomi 9 Trisomi 8 (Varkani syndrom).

Tilfeller av ikke-disjunksjon av kjønnskromosomer:

XXX (kvinner uten fenotypiske trekk, 75 % har mental retardasjon av varierende grad, alalia. Ofte utilstrekkelig utvikling av eggstokkfollikler, for tidlig infertilitet og tidlig overgangsalder (endokrinologtilsyn er nødvendig). XXX bærere er fertile, selv om risikoen for spontane aborter og kromosomavvik hos avkom er litt økt sammenlignet med gjennomsnittet; manifestasjonsfrekvensen er 1:700)

XXY, Klinefelters syndrom (menn med noen sekundære kvinnelige kjønnskarakteristikker; infertile; testikler dårlig utviklet, ansiktshår lite, bryster noen ganger utviklet; mental retardasjon vanligvis)

XYY: høye menn med ulike nivåer av mental utvikling.

tetrasomi og pentasomi

Tetrasomi (4 homologe kromosomer i stedet for et par i det diploide settet) og pentasomi (5 i stedet for 2) er ekstremt sjeldne. Eksempler på tetrasomi og pentasomi hos mennesker er karyotypene XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY og XXYYY. Som regel, med en økning i antall "ekstra" kromosomer, øker alvorlighetsgraden og alvorlighetsgraden av kliniske symptomer.

Arten og alvorlighetsgraden av kliniske symptomer i ulike typer kromosomale omorganiseringer bestemmes av graden av brudd på den genetiske balansen og, som et resultat, homeostase i menneskekroppen. Bare noen få kan nevnes generelle mønstre kliniske manifestasjoner av kromosomale syndromer.

Mangelen på kromosomalt materiale fører til mer uttalte kliniske manifestasjoner enn dets overskudd. Partielle monosomier (delesjoner) i visse regioner av kromosomer er ledsaget av mer alvorlige kliniske manifestasjoner enn partielle trisomier (duplikasjoner), som skyldes tap av en rekke gener som er nødvendige for cellevekst og differensiering. I dette tilfellet viser strukturelle og kvantitative omorganiseringer av kromosomer, der gener uttrykt i tidlig embryogenese er lokalisert, seg ofte å være dødelige og finnes i abort og dødfødte. Fullstendig monosomi for autosomer, samt trisomi for kromosom 1, 5, 6, 11 og 19 fører til døden til et embryo på et tidlig stadium av utviklingen. De vanligste trisomiene er på kromosom 8, 13, 18 og 21.

De fleste kromosomale syndromer forårsaket av abnormiteter i augosomer er prenatalt av prenatal underernæring (lav vekt av barnet under fulltidsgraviditet), misdannelser av to eller flere organer og systemer, samt en forsinkelse i frekvensen av tidlig psykomotorisk utvikling, oligofreni og en reduksjon i den fysiske utviklingen til barnet. Hos barn med kromosomal patologi oppdages ofte en økning i antall såkalte dysembryogenese-stigmaer eller mindre utviklingsavvik. Ved fem eller flere slike stigmaer snakker de om en økning i terskelen for stigmatisering hos en person. Stigmaene til dysembryogenese inkluderer tilstedeværelsen av et sandalformet gap mellom første og andre tær, diastema (en økning i avstanden mellom de fremre fortennene), spaltning av nesespissen og andre.

For anomalier av kjønnskromosomer, i motsetning til autosomale syndromer, er tilstedeværelsen av et uttalt intellektuelt underskudd ikke karakteristisk, noen pasienter har normal eller til og med over gjennomsnittlig mental utvikling. De fleste pasienter med kjønnskromosomavvik opplever infertilitet og spontanabort. Det skal bemerkes at infertilitet og spontan abort ved abnormiteter av kjønnskromosomer og augosomer har ulike årsaker. Med anomalier av autosomer, er svangerskapsavbrudd ofte på grunn av tilstedeværelsen av kromosomale omorganiseringer som er uforenlige med normal embryonal utvikling, eller eliminering av zygoter, embryoer og fostre som er ubalanserte når det gjelder kromosommateriale. Med anomalier i kjønnskromosomene er i de fleste tilfeller utbruddet av graviditeten og dens bæreevne umulig på grunn av anomalier i sædceller eller aplasi eller alvorlig hypoplasi, både i de ytre og indre kjønnsorganene. Generelt resulterer kjønnskromosomavvik i mindre alvorlige kliniske symptomer enn autosomale abnormiteter.

Alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner avhenger av forholdet mellom normale og unormale cellekloner.

Komplette former for kromosomale anomalier er preget av mer alvorlige kliniske manifestasjoner enn mosaikk.

Med hensyn til alle kliniske, genetiske og genealogiske data fra pasienter med kromosomale syndromer, er indikasjonene for studiet av karyotypen hos barn og voksne som følger:

Lav vekt av det nyfødte under fulltids graviditet;

Medfødte misdannelser av to eller flere organer og systemer;

Medfødte misdannelser av to eller flere organer og systemer i kombinasjon med oligofreni;

Udifferensiert oligofreni;

Infertilitet og tilbakevendende spontanabort;

Tilstedeværelsen av en balansert kromosomomorganisering hos foreldrene eller søskene til probandene.

KAPITTEL 2. KLINISKE OG GENETISKE KARAKTERISTIKKER AV TRISOMIA

Den vanligste typen kvantitative anomalier kromosomer - trisomi og tetrasomi i ett av parene. Hos levendefødte er trisomier av 8, 9, 13, 18, 21 og 22 autosomer mest vanlig. Når trisomi oppstår i andre augosomer (spesielt store metasentriske og submetasentriske), er embryoet ikke levedyktig og dør i de tidlige stadiene av intrauterin utvikling. Monosomier i alle augosomer har også en dødelig effekt.

Det er to ontogenetiske varianter av trisomier: translokasjon og regelmessig. Den første varianten fungerer sjelden som en etiologisk faktor og utgjør ikke mer enn 5 % av alle tilfeller av autosomale trisomier. Translokasjonsvarianter av kromosomale trisomisyndromer kan vises i avkom til bærere av balanserte kromosomale omorganiseringer (oftest Robertsonske eller gjensidige translokasjoner og inversjoner), så vel som denovo.

De resterende 95% av tilfellene av autosomale trisomier er representert av vanlige trisomier. Det er to hovedformer for vanlige trisomier: komplett og mosaikk. I de aller fleste tilfellene (opptil 98%) finnes komplette former, hvis forekomst kan skyldes både gametiske mutasjoner (ikke-disjunksjon eller anafase-forsinkelse av kromosomet under meiotisk deling av en enkelt gamet) og tilstedeværelsen av balanserte kromosomale omorganiseringer i alle cellene til foreldrene.

I sjeldne tilfeller oppstår arv av kvantitative kromosomale omorganiseringer fra foreldre som har en fullstendig form for trisomi (for eksempel på X- eller 21-kromosomet).

Mosaiske former for trisomi utgjør omtrent 2% av alle tilfeller og er preget av et annet forhold mellom normale og trisomiske cellekloner, som bestemmer variasjonen av kliniske manifestasjoner.

Vi presenterer de viktigste kliniske og cytogenetiske egenskapene til de tre vanligste variantene av komplette trisomier for autosomer hos mennesker.

Vanligvis oppstår trisomi på grunn av et brudd på divergensen av homologe kromosomer i anafasen av meiose I. Som et resultat kommer begge homologe kromosomer inn i en dattercelle, og ingen av de bivalente kromosomene kommer inn i den andre dattercellen (en slik celle) kalles nulisomal). Noen ganger kan imidlertid trisomi være et resultat av en defekt i søsterkromatidsegregering i meiose II. I dette tilfellet faller to helt identiske kromosomer inn i en kjønnscelle, som ved befruktning av normal sæd vil gi en trisomisk zygote. Denne typen kromosommutasjon som fører til trisomi kalles kromosom ikke-disjunksjon. Forskjeller i utfallene av nedsatt kromosomsegregering i meiose I og II er illustrert i fig. 1. Autosomale trisomier oppstår på grunn av ikke-disjunksjon av kromosomer, som hovedsakelig observeres i oogenese, men ikke-disjunksjon av autosomer kan også forekomme i spermatogenese. Kromosom ikke-disjunksjon kan også forekomme i de tidlige stadiene av spaltning av et befruktet egg. I dette tilfellet er en klon av mutante celler tilstede i kroppen, som kan fange opp en større eller mindre del av organene og vevet og noen ganger gi kliniske manifestasjoner som ligner på de som observeres med vanlig trisomi.

Årsakene til ikke-disjunksjon av kromosomer er fortsatt uklare. Det velkjente faktum om sammenhengen mellom ikke-disjunksjon av kromosomer (spesielt kromosom 21) og alderen til moren har fortsatt ikke en entydig tolkning. Noen forskere mener at dette kan skyldes et betydelig tidsintervall mellom konjugeringen av kromosomer og dannelsen av chiasmata, som oppstår hos det kvinnelige fosteret, dvs. ganske tidlig og med divergens av kromosomer i diakinese observert hos kvinner i fruktbar alder. Konsekvensen av oocyttaldring kan være nedsatt spindeldannelse og andre forstyrrelser i fullføringsmekanismene for meiose I. Versjonen om fravær av chiasmadannelse ved meiose I hos kvinnelige fostre, som er nødvendig for påfølgende normal kromosomsegregering, vurderes også.

Nondisjunksjon i meiose I Nondisjunksjon i meiose II

Ris. 1. Meiotisk ikke-disjunksjon

KAPITTEL 3

3.1 Cytogenetiske egenskaper ved Downs syndrom

Trisomi 21, eller Downs syndrom, er den vanligste av trisomier og generelt en av de vanligste arvelige sykdommene. Den cytogenetiske naturen til Downs syndrom ble etablert av J. Lejeune i 1959. Syndromet forekommer i gjennomsnitt med en frekvens på 1 per 700 levendefødte, men hyppigheten av syndromet avhenger av mødrenes alder og øker med økningen. Hos kvinner over 45 år når fødselsfrekvensen til pasienter med Downs syndrom 4%.

Cytogenetiske årsaker til Downs syndrom er vanlig trisomi - 95%, translokasjon av kromosom 21 til andre kromosomer - 3% og mosaikk - 2%. Molekylærgenetiske studier har identifisert den kritiske regionen av kromosom 21 som er ansvarlig for de viktigste kliniske manifestasjonene av Downs syndrom, -21q22.

Downs syndrom kan også være forårsaket av en Robertsonian translokasjon. Hvis kromosom 21 og 14 er involvert, noe som ikke er uvanlig, kan resultatet bli en zygote med trisomi 21, som vil resultere i en baby med Downs sykdom. For Robertsonske translokasjoner som involverer kromosom 21 er risikoen for å få et slikt barn 13 % hvis mor er bærer av translokasjonen, og 3 % hvis far er bærer. Muligheten for å få barn med Downs sykdom hos foreldre med Robertsonsk translokasjon, hvor kromosom 2 / er involvert, må alltid huskes, siden risikoen for gjenfødelse av sykt barn er forskjellig ved vanlig trisomi 21 pga. ikke-disjunksjon av kromosomer, og trisomi 21 assosiert med bæreren på grunn av Robertsonsk translokasjon av en av foreldrene. Når en Robertsonsk translokasjon er resultatet av sammensmeltingen av de lange armene til kromosom 21, vil alle kjønnsceller være ubalanserte: 50 % vil ha to kromosomer21 og 50 % vil være nullosomal21. I en familie der en av foreldrene er bærer av en slik translokasjon, vil alle barn ha Downs sykdom.

Residivrisikoen for vanlig trisomi21 er omtrent 1:100 og avhenger av morens alder. Ved familiær translokasjon varierer risikoratene fra 1 til 3 % hvis far er translokasjonsbærer, og 10 til 15 % hvis mor er translokasjonsbærer. Som allerede nevnt, i sjeldne tilfeller av 21q21q-translokasjon, er tilbakefallsrisikoen 100 %.

Ris. 2 Skjematisk fremstilling av karyotypen til en mann med Downs syndrom. Ikke-disjunksjon av G21-kromosomer i en av kjønnscellene førte til trisomi på dette kromosomet

Dermed er de cytogenetiske variantene av Downs syndrom varierte. Imidlertid er flertallet (94-95%) tilfeller av enkel fullstendig trisomi 21 som et resultat av kromosom ikke-disjunksjon under meiose. Samtidig er mors bidrag av ikke-disjunksjon til disse gametiske formene av sykdommen 80 %, og farsbidraget er bare 20 %. Årsakene til denne forskjellen er ikke klare.En liten (ca. 2%) andel barn med Downs syndrom har mosaikkformer (47+21/46). Omtrent 3-4 % av pasientene med Downs syndrom har en translokasjonsform for grisomi i henhold til typen Robertsonske translokasjoner mellom akroientrik (D/21 og G/21). Nesten 50 % av translokasjonsformene er arvet fra bærerforeldre og 50 % er denovo-avledede translokasjoner.

Forholdet mellom gutter og jenter blant nyfødte med Downs syndrom er 1:1.

3.2 Kliniske manifestasjoner av Downs syndrom

Downs syndrom, trisomi 21, er den mest studerte kromosomsykdommen. Frekvensen av Downs syndrom blant nyfødte er 1:700-1:800, har ingen tidsmessig, etnisk eller geografisk forskjell i foreldre på samme alder. Hyppigheten av fødsel av barn med Downs syndrom avhenger av morens alder og i mindre grad av farens alder (fig. 3).

Med alderen øker sannsynligheten for å få barn med Downs syndrom betydelig. Så i en alder av 45 er det omtrent 3 %. Høy frekvens barn med Downs syndrom (ca. 2%) er observert hos kvinner som føder tidlig (opptil 18 år). Derfor, for befolkningssammenligninger av fødselshyppigheten til barn med Downs syndrom, er det nødvendig å ta hensyn til fordelingen av fødende kvinner etter alder (andelen kvinner som føder etter 30-35 år blant alle som føder ). Denne fordelingen endres noen ganger innen 2-3 år for samme befolkning (for eksempel med en kraftig endring i den økonomiske situasjonen i landet). På grunn av en 2-dobling i antall kvinner som føder etter 35 år, de siste 15 årene i Hviterussland og Russland, har antall barn med Downs syndrom gått ned med 17-20 %. Økningen i frekvens med økende mors alder er kjent, men samtidig må det forstås at de fleste barn med Downs syndrom blir født av mødre under 30 år. Det henger sammen med et stort antall graviditeter i denne aldersgruppen sammenlignet med den eldre gruppen.

Ris. 3 Avhengighet av fødselshyppigheten til barn med Downs syndrom av morens alder

Litteraturen beskriver "samlingen" av fødselen av barn med Downs syndrom med visse intervaller i noen land (byer, provinser).

Disse tilfellene kan forklares mer av stokastiske fluktuasjoner i det spontane nivået av kromosom ikke-disjunksjon enn ved påvirkning av antatte etiologiske faktorer ( virusinfeksjon, lave doser stråling, klorofos).

De kliniske symptomene på Downs syndrom er forskjellige: disse er medfødte misdannelser og forstyrrelser i den postnatale utviklingen av nervesystemet, og sekundær immunsvikt og så videre.

Barn med Downs syndrom blir født til termin, men med moderat alvorlig prenatal hypoplasi (8-10 % under gjennomsnittet). Mange av symptomene på Downs syndrom er merkbare ved fødselen og blir mer uttalt senere. En kvalifisert barnelege setter riktig diagnose Downs syndrom i fødesykehus ikke mindre enn

Ris. 4 barn ulike aldre med karakteristiske trekk ved Downs syndrom (brachycephaly, rundt ansikt, makroglossi og epicanthus med åpen munn, hypertelorisme, bred neserygg, strabismus)

90 % av tilfellene. Fra kraniofacial dysmorfi er et mongoloid snitt i øynene registrert (av denne grunn ble Downs syndrom lenge kalt mongoloidisme), et rundt flatt ansikt, en flat bakside av nesen, epicanthus, en stor (vanligvis utstående) tunge, brachycephaly og deformerte aurikler (fig. 4).

De tre figurene viser fotografier av barn i ulike aldre, og alle har karakteristiske trekk og tegn på dysembryogenese.

Muskulær hypotensjon er karakteristisk i kombinasjon med løshet i leddene (fig. 5). Ofte er det medfødt hjertesykdom, klinodaktyli, karakteristiske endringer i dermatoglyfene (firefinger, eller "ape", fold i håndflaten - Fig. 5.6, to hudfolder i stedet for tre på lillefingeren, høy posisjon av triradius, etc. .). Gastrointestinale lidelser er sjeldne. Hyppigheten av ethvert symptom i 100 % av tilfellene, bortsett fra kortvoksthet, ble ikke notert. I tabellen. 5.2 og 5.3 viser hyppigheten av ytre tegn på Downs syndrom og de viktigste medfødte misdannelsene i indre organer.

Diagnosen Downs syndrom er basert på hyppigheten av en kombinasjon av flere symptomer (tabell 1 og 2). Følgende 10 tegn er viktigst for å stille en diagnose, tilstedeværelsen av 4-5 av disse indikerer pålitelig Downs syndrom: 1) flating av ansiktsprofilen (90%); 2) ingen sugerefleks (85%); 3) muskel hypotensjon (80%); 4) Mongoloid øyeseksjon (80 %); 5) overflødig hud på nakken (80%); 6) løse ledd (80%); 7) dysplastisk bekken (70%); 8) dysplastiske (deformerte) aurikler (40%); 9) klinodaktyli av lillefingeren (60%); 10) fire-finger fleksjonsfold (tverrlinje) på håndflaten (40%). Av stor betydning for diagnose er dynamikken i den fysiske og mentale utviklingen til barnet. Med Downs syndrom er begge forsinket. Høyden på voksne pasienter er 20 cm under gjennomsnittet. Psykisk utviklingshemming når imbecility hvis spesielle undervisningsmetoder ikke brukes. Barn med Downs syndrom er kjærlige, oppmerksomme, lydige, tålmodige i læring. IQ (10) hos ulike barn varierer mye (fra 25 til 75). Reaksjonen til barn med Downs syndrom på faktorer miljø ofte patologisk på grunn av svak cellulær og humoral immunitet, redusert DNA-reparasjon, underproduksjon fordøyelsesenzymer, begrenset kompenserende evne til alle systemer. Av denne grunn lider barn med Downs syndrom ofte av lungebetennelse og er vanskelig å tolerere barneinfeksjoner. De har mangel på kroppsvekt, avitaminose er uttrykt.

Bord 1. De vanligste ytre tegnene på Downs syndrom (ifølge G.I. Lazyuk med tillegg)

Tabell 2. De viktigste medfødte misdannelsene i indre organer ved Downs syndrom (ifølge G. I. Lazyuk med tillegg)

Medfødte misdannelser av indre organer, redusert tilpasningsevne hos barn med Downs syndrom fører ofte til dødelig utfall i de første 5 årene.

Konsekvensen av endret immunitet og insuffisiens av reparasjonssystemer (for skadet DNA) er leukemier, som ofte finnes hos pasienter med Downs syndrom.

Differensialdiagnose utføres med medfødt hypotyreose, andre former for kromosomavvik. En cytogenetisk studie hos barn er indisert både for mistenkt Downs syndrom og for klinisk etablert diagnose, siden pasientens cytogenetiske egenskaper er nødvendige for å forutsi helsen til fremtidige barn av foreldre og deres slektninger.

Etiske problemstillinger ved Downs syndrom er mangefasetterte. Til tross for økt risiko for å få barn med Downs syndrom og andre kromosomale syndromer, bør legen unngå direkte anbefalinger for planlegging av graviditet hos eldre kvinner. aldersgruppe, siden den aldersrelaterte risikoen fortsatt er ganske lav, spesielt med tanke på mulighetene for prenatal diagnose.

Misnøye hos pasienter er ofte forårsaket av form for rapportering om Downs syndrom hos et barn. En diagnose av Downs syndrom basert på fenotypiske trekk kan vanligvis stilles umiddelbart etter fødsel. En lege som prøver å nekte å stille en diagnose før han undersøker karyotypen, kan miste respekten til barnets slektninger. Det er viktig å fortelle foreldrene dine i det minste dine mistanker så snart som mulig etter fødselen. Det er upraktisk å informere foreldrene til et barn med Downs syndrom fullt ut umiddelbart etter fødselen. Det bør gis nok informasjon til å svare på deres umiddelbare spørsmål og holde dem gående til den dagen da en mer detaljert diskusjon blir mulig. Umiddelbar informasjon bør inkludere en forklaring av etiologien til syndromet for å unngå anklager mot ektefellene og en beskrivelse av undersøkelsene og prosedyrene som er nødvendige for å vurdere barnets helse fullt ut.

En fullstendig diskusjon av diagnosen bør finne sted så snart foreldrene i det minste delvis har kommet seg etter fødselsstresset, vanligvis innen 1 dag. På dette tidspunktet har de et sett med spørsmål som må besvares nøyaktig og definitivt. Begge foreldrene er invitert til dette møtet. I denne perioden er det fortsatt for tidlig å belaste foreldrene med all informasjon om sykdommen, da disse nye og komplekse konseptene tar tid å absorbere.

Ikke prøv å komme med spådommer. Det er nytteløst å prøve å forutsi fremtiden til ethvert barn nøyaktig. De eldgamle mytene som «han vil i det minste alltid elske og nyte musikk» er utilgivelige. Det er viktig å merke seg at evnene til hvert barn utvikler seg individuelt.

Medisinsk behandling for barn med Downs syndrom er mangefasettert og uspesifikk. Medfødte hjertefeil elimineres umiddelbart. Generell styrkende behandling utføres hele tiden. Maten må være komplett. Oppmerksom omsorg er nødvendig for et sykt barn, beskyttelse mot handlingen skadelige faktorer miljø (forkjølelse, infeksjoner). Mange pasienter med trisomi 21 er nå i stand til å leve et selvstendig liv, mestre enkle yrker, skape familier.

KAPITTEL 3. EDWARDS SYNDROM - TRISOMI 18

Cytogenetisk undersøkelse avslører vanligvis vanlig trisomi18. Som med Downs syndrom er det en sammenheng mellom forekomsten av trisomi18 og mors alder. I de fleste tilfeller er det ekstra kromosomet av mors opprinnelse. Omtrent 10 % av trisomi 18 skyldes mosaikk eller ubalanserte omorganiseringer, oftere Robertsonske translokasjoner.

Ris. 7 Karyotype trisomi 18

Det er ingen kliniske forskjeller mellom cytogenetisk distinkte former for trisomi.

Hyppigheten av Edwards syndrom er 1:5000-1:7000 nyfødte. Forholdet mellom gutter og jenter er 1:3. Årsakene til overvekten av syke jenter er fortsatt uklare.

Med Edwards syndrom er det en uttalt forsinkelse i prenatal utvikling med hele svangerskapets varighet (fødsel ved termin). På fig. 8-9 presenteres misdannelser som er karakteristiske for et Edwards syndrom. Først av alt er dette flere medfødte misdannelser i ansiktsdelen av hodeskallen, hjertet, skjelettsystemet og kjønnsorganene.

Ris. 8 Nyfødt med fig. 9 Karakteristisk for Edwards syndrom. Edwards syndrom Fremtredende bakhodet; plasseringen av mikrogeni-fingrene; flexor (barnets alder 2 måneder) håndstilling

Hodeskallen er dolichocephalic; underkjeve og munnåpning liten; palpebrale sprekker smale og korte; auricles deformert og lavt plassert. Andre ytre tegn inkluderer en bøyestilling av hendene, en unormalt utviklet fot (hælen stikker ut, senker seg på en konsolidert måte), den første tåen er kortere enn den andre. ryggmargsbrokk og leppespalte er sjeldne (5 % av tilfellene av Edwards syndrom).

De forskjellige symptomene på Edwards syndrom hos hver pasient vises bare delvis. Hyppigheten av individuelle medfødte misdannelser er gitt i tabell. 3.

Tabell 3. De viktigste medfødte misdannelsene i Edwards syndrom (ifølge G. I. Lazyuk)

Som det fremgår av tabell. 3, den mest betydningsfulle i diagnosen Edwards syndrom er endringer i hjerneskallen og ansiktet, muskel- og skjelettsystemet, misdannelser i det kardiovaskulære systemet.

Barn med Edwards syndrom dør inn tidlig alder(90% - opptil 1 år) fra komplikasjoner forårsaket av medfødte misdannelser (kvelning, lungebetennelse, tarmobstruksjon, kardiovaskulær insuffisiens). Klinisk og til og med patologisk differensialdiagnose Edwards syndrom er komplekst. I alle tilfeller er en cytogenetisk studie indisert. Diagnose av Edwards syndrom er spesielt vanskelig under graviditet, til tross for tilgjengeligheten av en så effektiv metode for diagnostisering av fosteravvik som ultralyd. Indirekte tegn ifølge ultralyd, som indikerer Edwards syndrom hos fosteret, kan være en liten morkake, underutvikling eller fravær av en av navlearteriene i navlestrengen. I de tidlige stadiene oppdager ikke ultralyd noen grove utviklingsavvik ved Edwards syndrom. På grunn av denne kombinasjonen av diagnostiske vanskeligheter oppstår vanligvis ikke spørsmålet om rettidig avslutning av svangerskapet, og kvinner bærer slike barn til slutten. Det finnes ingen kur for Edwards syndrom.

KAPITTEL 4. PATHAU SYNDROM - TRISOMI 13

Pataus syndrom ble skilt ut som en uavhengig nosologisk form i 1960 som et resultat av en genetisk studie utført på barn med medfødte misdannelser. Hyppigheten av Patau syndrom blant nyfødte er 1:5000-1:7000. Cygogenetiske varianter av dette syndromet er som følger. Enkel komplett trisomi 13 som et resultat av ikke-disjunksjon av kromosomer i meiose hos en av foreldrene (hovedsakelig hos mor) forekommer hos 80-85 % av pasientene. De resterende tilfellene skyldes hovedsakelig overføringen av et ekstra kromosom (nærmere bestemt dens lange arm) i Robertsonske translokasjoner av typene D/13 og G/13. Andre cytogenetiske varianter (mosaikk, isokromosom, ikke-Robertsonske translokasjoner) er også funnet, men de er ekstremt sjeldne. Det kliniske og patoanatomiske bildet av enkle trisomiske former og translokasjonsformer er ikke forskjellig.

Ris. 10 Karyotype trisomi 13

Kjønnsforholdet ved Patau syndrom er nær 1:1. Barn med Patau syndrom er født med ekte prenatal hypoplasi (25-30 % under gjennomsnittet), som ikke kan forklares med liten prematuritet ( gjennomsnittlig løpetid svangerskap 38,3 uker). En karakteristisk komplikasjon ved graviditet når man bærer et foster med Patau-syndrom er polyhydramnios: det forekommer i nesten 50% av tilfellene av Patau-syndrom.

Patau syndrom er preget av flere medfødte misdannelser i hjernen og ansiktet (fig. 11).

Dette er en patogenetisk enkelt gruppe tidlige (og derfor alvorlige) lidelser i dannelsen av hjernen, øyeepler, hjerne og fremre deler hodeskaller. Omkretsen av skallen er vanligvis redusert, og trigonocephaly oppstår. Pannen skrånende, lav; palpebrale sprekker er smale, neseryggen er nedsunket, auriklene er lave og deformerte.

Et typisk symptom på Pataus syndrom er kløfter overleppe og gane (vanligvis bilateral). Defekter av flere indre organer er alltid funnet i forskjellige kombinasjoner: defekter i hjertets septa, ufullstendig rotasjon av tarmen, nyrecyster, anomalier i de indre kjønnsorganene, defekter i bukspyttkjertelen. Som regel observeres polydaktyli (oftere bilateral og på hendene) og bøyeposisjon av hendene. Frekvensen av forskjellige symptomer hos barn med Patau syndrom er presentert i tabell. fire.

Ris. 11 Nyfødt med Patau syndrom. trigonocephaly (b); bilateral leppe- og ganespalte (b); smale palpebrale sprekker (b); lavtliggende (b) og deformerte (a) aurikler; mikrogeni (a); bøyestilling av hendene

Klinisk diagnose av Patau syndrom er basert på en kombinasjon av karakteristiske misdannelser. Ved mistanke om Pataus syndrom er ultralyd av alle indre organer indisert.

På grunn av alvorlige medfødte misdannelser dør de fleste barn med Patau syndrom i løpet av de første ukene eller månedene (95 % før det første året). Noen pasienter lever imidlertid i flere år. Dessuten er det i utviklede land en tendens til å øke forventet levealder for pasienter med Patau-syndrom opp til 5 år (omtrent 15% av barna) og til og med opptil 10 år (2-3% av barna).

Tabell 4. De viktigste medfødte misdannelsene i Patau syndrom (ifølge G. I. Lazyuk)

Medisinsk omsorg for barn med Patau syndrom er uspesifikk: operasjoner for medfødte misdannelser (i henhold til vitale indikasjoner), gjenopprettende behandling, forsiktig omsorg, forebygging av forkjølelse og infeksjonssykdommer. Barn med Patau syndrom har nesten alltid en dyp idioti.

KAPITTEL 5 VARKANIE SYNDROM - TRISOMI 8

Det kliniske bildet av trisomi 8-syndrom ble først beskrevet av forskjellige forfattere i 1962 og 1963. hos barn med psykisk utviklingshemming, fravær av patella og andre medfødte misdannelser. Cytogenetisk ble mosaikk på et kromosom fra gruppe C eller O konstatert, siden det ikke var noen individuell identifikasjon av kromosomer på den tiden. Komplett trisomi 8 er vanligvis dødelig. De finnes ofte i prenatalt døde embryoer og fostre. Blant nyfødte forekommer trisomi 8 med en frekvens på ikke mer enn 1:5000, syke gutter dominerer (forholdet mellom gutter og jenter er 5:2). De fleste av de beskrevne tilfellene (ca. 90%) er relatert til mosaikkformer. Konklusjonen om fullstendig trisomi hos 10 % av pasientene var basert på studiet av ett vev, som i streng forstand ikke er nok til å utelukke mosaikk.

Ris. 12 Trisomi 8 (mosaikk). avviklet underleppe; epikant; unormal aurikkel

Trisomi 8 er resultatet av en nylig forekommende mutasjon (ikke-disjunksjon av kromosomer) i de tidlige stadiene av blastula, med unntak av sjeldne tilfeller av en ny mutasjon i gametogenese. Det var ingen forskjeller i det kliniske bildet av komplette og mosaikkformer. Alvorlighetsgraden av det kliniske bildet varierer mye. Årsakene til disse variasjonene er ukjente. Det ble ikke funnet noen sammenhenger mellom alvorlighetsgraden av sykdommen og andelen trisomiske celler.

Babyer med trisomi 8 er født fulle. Foreldrenes alder skilles ikke fra det generelle utvalget

For sykdommen er avvik i ansiktsstrukturen, feil i muskel- og skjelettsystemet og urinsystemet mest karakteristisk (fig. 12-14). På klinisk undersøkelse en utstående panne, skjeling, epicanthus, dyptliggende øyne, hypertelorisme i øynene og brystvortene, høy gane (noen ganger en spalte), tykke lepper, en omvendt underleppe, store aurikler med en tykk øreflipp, leddkontrakturer, camptodactyly, aplasi av patella, dype riller mellom fingerputene, firefingerfold, anusanomalier. Ultralyd avslører spinale anomalier (tilbehørsvirvler, ufullstendig lukking ryggmargskanalen), anomalier i formen og plasseringen av ribbeina eller tilleggsribbene. I tabellen. 5.6 oppsummerer frekvensen av individuelle symptomer (eller defekter) i trisomi 8.

Hos nyfødte er det fra 5 til 15 symptomer eller mer.

Med trisomi 8, prognosen for det fysiske, mental utvikling og livet er ugunstig, selv om pasienter så unge som 17 år er beskrevet. Over tid utvikler pasienter mental retardasjon, hydrocephalus, lyskebrokk, nye kontrakturer, aplasi av corpus callosum, nye skjelettforandringer (kyphose, skoliose, abnormiteter i hofteleddet, trangt bekken, smale skuldre).

Det finnes ingen spesifikke behandlinger. Operasjonelle inngrep produsert i henhold til vitale indikasjoner.

Tabell 4. De viktigste tegnene på trisomi 8 (ifølge G. I. Lazyuk)

KAPITTEL 6 TRISOMY X (47, XXX)

Trisomi-X. Trisomi-X ble først beskrevet av P. Jacobs et al. i 1959. Blant nyfødte jenter er frekvensen av syndromet 1:1000 (0,1 %), og blant psykisk utviklingshemmede - 0,59 %. Kvinner med en karyotype på 47, XXX i full form eller mosaikkform har i utgangspunktet normal fysisk og mental utvikling. Oftest oppdages slike individer ved en tilfeldighet under undersøkelsen. Dette forklares med det faktum at i cellene er to X-kromosomer heterokromatinisert (to kropper av kjønnskromatin) og bare ett, som i normal kvinne, fungerer. Et ekstra X-kromosom dobler risikoen for å utvikle en form for psykose med alderen. Som regel har en kvinne med en XXX karyotype ingen abnormiteter i seksuell utvikling, slike individer har normal fruktbarhet, selv om risikoen for kromosomavvik hos avkommet og spontane aborter er økt. Intellektuell utvikling er normal eller ved den nedre normalgrensen. Få kvinner med trisomi X har abnormiteter reproduktiv funksjon(sekundær amenoré, dysmenoré, tidlig overgangsalder, etc.). Anomalier i utviklingen av de ytre kjønnsorganene (tegn på dysembryogenese) finnes bare med en grundig undersøkelse, de er ikke veldig uttalte, og tjener derfor ikke som en grunn for kvinner til å besøke en lege.

Risikoen for å få et barn med trisomi X er økt hos eldre mødre. For fertile kvinner med en 47,XXX karyotype er risikoen for å få et barn med samme karyotype lav. Det ser ut til å være en beskyttelsesmekanisme som forhindrer dannelsen eller overlevelsen av aneuploide gameter eller zygoter.

Varianter av X-polysomisyndromet uten Y-kromosom med et tall større enn 3 er sjeldne. Med en økning i antall ekstra X-kromosomer øker graden av avvik fra normen. Hos kvinner med tetrasomi og pentasomi beskrives avvik i mental utvikling, kraniofacial dysmorfi, anomalier i tenner, skjelett og kjønnsorganer, men kvinner selv med tetrasomi på X-kromosomet får avkom.

Ris. 16 Karyotype av en kvinne med trisomi X-syndrom

KONKLUSJONER

I det presenterte arbeidet ble trisomisyndromer vurdert: Downs syndrom - trisomi 21, Edwards syndrom - trisomi 18, Patau syndrom - trisomi 13, Varkani syndrom - trisomi 8 og trisomi X syndrom. Deres kliniske og genetiske manifestasjoner, mulige risikoer er beskrevet.

· Blant nyfødte er trisomi på 21. kromosom, eller Downs syndrom, det vanligste (2n + 1 = 47). Denne anomalien, oppkalt etter legen som først beskrev den i 1866, er forårsaket av ikke-disjunksjon av kromosom 21.

Trisomi 16 er vanlig hos mennesker (mer enn én prosent av svangerskapene). Imidlertid er konsekvensen av denne trisomien en spontan spontanabort i første trimester.

· Downs syndrom og lignende kromosomavvik er mer vanlig hos barn født av eldre kvinner. Den eksakte årsaken til dette er ukjent, men det ser ut til å ha sammenheng med alderen på morens egg.

· Edwards syndrom: vanlig trisomi finnes vanligvis ved cytogenetisk undersøkelse18. Omtrent 10 % av trisomi 18 skyldes mosaikk eller ubalanserte omorganiseringer, oftere Robertsonske translokasjoner.

· Patau syndrom: Enkel fullstendig trisomi 13 på grunn av ikke-disjunksjon av kromosomer under meiose hos en av foreldrene.

Andre tilfeller skyldes hovedsakelig overføring av et ekstra kromosom (nærmere bestemt dens lange arm) i Robertsonske translokasjoner Andre cytogenetiske varianter (mosaikk, isokromosom, ikke-Robertsonske translokasjoner) er også funnet, men de er ekstremt sjeldne.

Varkani syndrom: det kliniske bildet av trisomi 8 syndrom ble først beskrevet av forskjellige forfattere i 1962 og 1963. hos barn med psykisk utviklingshemming, fravær av patella og andre medfødte misdannelser. Mosaikk på kromosom 8 ble cytogenetisk oppgitt.

· Trisomi XXX syndrom hos en kvinne uten fenotypiske trekk, 75 % har mental retardasjon av varierende grad, også.

LISTE OVER BRUKT LITTERATUR

1. Bokov N. P. Klinisk genetikk: Lærebok. - 2. utg. revidert og tillegg - M .: GEOTAR-MED, 2002 - 448 .: ill. – (XXI århundre)

2. Ginter E.K. Medisinsk genetikk: Lærebok. - M .: Medisin, 2003 - 448 s.: ill. (Studielitteratur for studenter ved medisinske universiteter)

Z. Genetikk. Lærebok for universiteter / Ed. Akademiker ved det russiske akademiet for medisinske vitenskaper V.I. Ivanov. - M .: ICC "Akademkniga", 2006. - 638 s.: ill.

4. Vogel F., Motulski A. Human genetikk: I 3 bind: Per. fra engelsk. - M .: Mir, 1989., ill.

5. Limarenko M.P. Arvelige sykdommer og medfødte hjertefeil hos barn // Vracheb. øve på. - 2005. - Nr. 5. - S. 4-7.

6. Shevchenko V.A. Menneskelig genetikk: en lærebok for universiteter / V.A. Shevchenko, N.A. Topornina, N.S. Stvolinskaya. – M.: Vlados, 2002.

7. Shchipkov V.P., Krivosheina G.N. Generell og medisinsk genetikk. M.: Akademiet, 2003. 256c.

8. M.P. Limarenko, N.G. Logvinenko, T.V. Artyukh Donetsk National Medical University. M. Gorky "Atrioventrikulær kommunikasjon som den vanligste medfødte hjertesykdommen hos barn med Downs syndrom". Tilgangsmodus: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. N.A. Skrjabin, T.D. Pavlova, A.V. Alekseeva, A.N. Nogovitsyna, A.L. Sukhomyasova "Informasjon om pasienter med syndromer assosiert med patologien til sexkromosomer" 2007-2(18)-s.48-52. Tilgangsmodus: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Tiganov A.S. - Patologi av mental utvikling. Syndromer på grunn av kromosomavvik. Tilgangsmodus: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Sklyarenko E. O. "Genetiske sykdommer: Downs syndrom". Tilgangsmodus: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Stor oppslagsbok for helse. Edwards syndrom. Tilgangsmodus: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Stor oppslagsbok om helse. Patau syndrom. Tilgangsmodus: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Syndrom (sykdom) Down (SD). Nettstedet "Human Biology". Tilgangsmodus: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Trisomi 8. Klinisk bilde av trisomisyndrom 8. Hovedtegn på trisomi 8. Tilgangsmodus: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et al. Den komplette sekvensen og genkatalogen for humant kromosom 21. Nature 405, 921-923 (2000). Tilgangsmodus: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Dermatoglyphics in Medical Disorders. Springer-Verlag, New York, 1976

BLINDTARM

Dermatoglyfer og syndromer

Ris. 1 Dermatoglyfer ved Downs syndrom

1. Overvekten av ulnarløkker på fingrene, ofte 10 løkker, høye løkker i form av bokstaven L;

2. radielle løkker på 4-5 fingre;

3. store ulnarløkker i hypotenarområdet i forbindelse med (4);

4. høye aksiale triradii;

5. økt frekvens av thenar mønstre;

7. redusert frekvens (forekomst) av mønstre på den fjerde interdigitale puten;

8. tverrretning av de viktigste palmarlinjene;

9. slutten av hovedpalmelinjen "D" i felt 11 eller på den radielle kanten av håndflaten;

10. hovedpalmelinje "C" danner en løkke på den tredje interdigitale puten;

11. ofte fraværet av hovedpalmelinjen "C" eller dens abortive variant (X);

12. enkel fleksjonsfold i håndflaten;

13. Sydney fleksjonsfold;

14. Den eneste fleksjonsfolden til lillefingeren;

15. Fibular løkke på foten;

16. tibialbuekonfigurasjon på stortåballen; (ekstremt sjeldent tegn i normen);

17. distal løkke med lav poengsum (smal løkke) på ballen med 1 finger;

18. fot (normalt har denne løkken et stort antall rygger);

19. distal løkke på den 4. interdigitale puten på foten;

20. dissosiasjon av kamskjell.

Ris. 2 dermatoglyfer i Patau syndrom (trisomi 13)

1. Økt frekvens av buer;

2. økt frekvens av radielle løkker;

3. økt frekvens av mønsteret på den tredje interdigitale puten;

4. redusert frekvens av mønstre på den fjerde interdigitale puten;

5. høy aksial triradius av håndflaten;

6. hyppige mønstre i thenarområdet;

7. radiell forskyvning av triradius "a", som er relatert til (8);

8. økt kamscore "a-b";

9. radiell avslutning av de viktigste palmarlinjene;

10. den eneste fleksjonsfolden i håndflatene er veldig vanlig;

11. hyppige mønstre som fibularbue og S-formet fibularbue på foten;

12 dissosiasjon av rygger.

Ris. 3 dermatoglyfer i syndromet "trisomi 8 mosaikk"

1. økt buefrekvens;

2. krøller er mindre vanlige, men er ofte tilstede samtidig med tilstedeværelsen av buemønstre på fingrene;

3. økte frekvensen av mønstre på thenar;

4. redusert frekvens av mønstre på hypothenar;

5. økt frekvens av mønstre på den andre interdigitale puten;

6. økt frekvens av mønstre på den tredje interdigitale puten;

7. økt frekvens av mønstre på den fjerde interdigitale puten;

8. den eneste fleksjonsfolden i håndflaten;

9. økt frekvens av buer på 1 tå;

10. økt frekvens av krøller på ballen av 1 tå;

11. økt kompleksitet av fotmønstre;

12 dype langsgående fleksjonsfolder av foten.