Teorie chorób autoimmunologicznych. Choroby autoimmunologiczne: przyczyny i mechanizmy

Odpowiedź immunologiczna zwykle rozwija się, gdy obce organizmy niosące własne antygeny dostają się do organizmu, lub też może wystąpić odpowiedź na własne antygeny. Mechanizm ochrony działa w formie Odporność humoralna(produkcja przeciwciał) i reakcje komórkowe (np. fagocytoza). Mechanizmy te są realizowane przez reakcje immunologiczne/biochemiczne, które mogą być prowadzone równolegle.

Jedną z teorii niewystępowania autoagresji w normie jest obecność tolerancji immunologicznej (system samorozpoznania). Naruszeniom mechanizmów tolerancji towarzyszy pojawienie się agresji autoimmunologicznej. Badana jest rola zaangażowania antyidiotypowych autoprzeciwciał i innych komórek układ odpornościowy. Przeciwciała antyidiotypowe są niejako imitatorami (analogami) antygenu.

W trakcie badania patogenezy chorób autoimmunologicznych okazało się, że Możliwe przyczyny kilka. Główne powody prowadzące do: możliwy rozwój do patologicznych procesów autoimmunologicznych należą: predyspozycje dziedziczne, obecność mutacji w genach kontrolujących układ ekspresji autoantygenów, naruszenie „izolacji” niektórych komórek w naszym organizmie, zjawisko mimikry antygenowej, czynniki chemiczne (m.in. leki) i fizyczny, wpływ wirusów i komórek bakteryjnych.

Uważa się, że w rozwoju chorób autoimmunologicznych znacząca rola należy do dziedzicznej predyspozycji. W przypadku wielu chorób autoimmunologicznych stwierdzono bezpośredni związek z dziedziczeniem niektórych genów układu zgodności tkanek ludzkich (HLA-Human Leucocyte Antigens). Na przykład w zapaleniu skórno-mięśniowym stwierdza się genotyp HLA-DR3.

Jedna z teorii występowania chorób autoimmunologicznych i pojawiania się autoprzeciwciał opiera się na fakcie, że mogą powstawać przeciwciała narządowo-specyficzne (autoprzeciwciała) przeciwko normalnym ludzkim białkom, które w procesie rozwoju istnieją „wyizolowane” z komórek układ odpornościowy. Oczywiście koncepcja izolacji jest do pewnego stopnia warunkowa. Gdy bariery zostają naruszone, takie „ukryte” tkanki/białka zaczynają być rozpoznawane przez komórki układu odpornościowego gospodarza jako obce, czemu towarzyszy tworzenie przeciwciał przeciwko ich własnym strukturom komórkowym. Narządy te obejmują tkanki oka, jądra, Tarczyca. Pod wieloma względami ten punkt widzenia ma prawo istnieć. Należy jednak pamiętać, że autoantygeny nie są jednak całkowicie izolowane z komórek układu odpornościowego krążących w krwiobiegu.

Aby wyjaśnić mechanizmy patogenezy patologii autoimmunologicznej, należy wziąć pod uwagę wszystkie możliwe czynniki wpływające na funkcjonowanie układu odpornościowego jako całości, w tym czynniki środowiskowe.

Choroby autoimmunologiczne nadal stanowią jeden z najtrudniejszych problemów w immunologii klinicznej. Od prawie stu lat jednym z głównych dogmatów immunologii, sformułowanym przez Paula Ehrlicha, jest idea, że ​​normalnie układ odpornościowy nie powinien wykształcać odpowiedzi immunologicznej przeciwko własnym tkankom, ponieważ może to prowadzić do śmierci organizmu. P. Ehrlich nazwał to „horrorem samozatrucia” („horror autotoxicus”). Obecnie zjawisko to znane jest jako „tolerancja immunologiczna”, która rozwija się w okresie embrionalnym i wczesnym poporodowym i polega na tym, że w organizmie powstają warunki, w których układ odpornościowy nie reaguje z autoantygenami (autoantygenami) (to zostało już wspomniane w odpowiednim rozdziale).

Autoimmunizacja charakteryzuje się więc utratą (naruszeniem, zanikiem) tolerancji lub naturalnym brakiem odpowiedzi w stosunku do własnych antygenów. W konsekwencji wytworzone autoprzeciwciała i/lub komórki cytotoksyczne prowadzą do rozwoju choroby.

Jednak zdolność układu odpornościowego do rozpoznawania własnego antygenu nie zawsze niesie ze sobą patologiczny potencjał. Na przykład rozpoznawanie własnych cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej w realizacji odpowiedzi immunologicznej, odpowiedzi antyidiotypowej przeciwko autoidiotypom itp.; wszystko to pozwala układowi odpornościowemu wykonywać swoją główną funkcję nadzoru immunologicznego.

Obecnie opisano bardzo dużą liczbę chorób autoimmunologicznych. Zakłada się, że układ odpornościowy w odpowiednich warunkach może rozwinąć odpowiedź immunologiczną przeciwko każdemu antygenowi własnemu.

Choroby autoimmunologiczne dzielą się na dwie grupy:

• specyficzne dla narządu - na przykład ciężka miastenia, zapalenie tarczycy Hashimoto, choroba Gravesa-Basedowa (tyreotoksykoza z wolem rozlanym) itp .;
• ogólnoustrojowe (niespecyficzne narządowo) - na przykład toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów itp.

Choroby autoimmunologiczne (lista niepełna, mająca na celu wykazanie występowania tej patologii w prawie wszystkich specjalnościach medycznych)

• Toczeń rumieniowaty układowy
• Reumatyzm
• twardzina skóry
• Zapalenie skórno-mięśniowe
• mieszane choroby tkanka łączna
• Zespół Sjögrena (zespół suchy)
• Łuszczyca
• Bielactwo
• Opryszczkowate zapalenie skóry
• Pęcherzyca zwykła
• pemfigoid pęcherzowy
• Choroba (zespół Reitera)
• choroba Bechterewa
• Stwardnienie rozsiane
• Ostre (po)infekcyjne zapalenie wielonerwowe (zespół Guillain-Barré)
• ciężka miastenia gravis
• Zapalenie tarczycy Hashimoto (autoimmunologiczne)
• choroba Gravesa-Basedowa (tyreotoksykoza z wolem rozlanym)
• Cukrzyca insulinozależna (typ I)
• Choroba autoimmunologiczna nadnerczy (choroba Addisona)
• Autoimmunologiczna poliendokrynopatia
• Sarkoidoza
• Idiopatyczne zwłóknienie płuc
• Nieswoiste wrzodziejące zapalenie jelita grubego
• choroba Leśniowskiego-Crohna (regionalne zapalenie jelit)
• Autoimmunologiczne zapalenie żołądka, typ A
• Pierwotna marskość żółciowa wątroby
• Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby
• Enteropatia autoimmunologiczna
• Celiakia (enteropatia wrażliwa na gluten)
• Kłębuszkowe zapalenie nerek
• Zespół Goodpasture
• Autoimmunologiczne zapalenie jąder
• niepłodność autoimmunologiczna
• Pierwotny zespół przeciwciał antyfosfolipidowych
• Autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka
• Okulistyka współczulna
• Autoimmunologiczne zapalenie spojówek
• guzkowate zapalenie tętnic
• Olbrzymiokomórkowe ziarniniakowe zapalenie tętnic (polimialgia reumatyczna)
• Niedokrwistość złośliwa
• Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna
• Małopłytkowość autoimmunologiczna
• Neutropenia autoimmunologiczna itp.

Chociaż większość z około 80 zidentyfikowanych chorób autoimmunologicznych jest rzadka, miliony ludzi wciąż cierpią na całym świecie. Na przykład w Stanach Zjednoczonych dotyczy to 5% populacji - około 14 milionów ludzi. Na Ukrainie, według obliczeń teoretycznych, dotkniętych jest około 2,3 mln osób.

W niektórych przypadkach rozwój autoimmunizacji (rozpad tolerancji) może być pierwotny i powodować rozwój choroby, w innych, zwłaszcza w przewlekłych chorobach przewlekłych (np. przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek, przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego itp.), może być drugorzędnym i być konsekwencją choroby, zamykając " błędne koło” patogeneza.

Często u tego samego pacjenta rozwija się kilka chorób autoimmunologicznych, dotyczy to zwłaszcza endokrynopatii autoimmunologicznych.

Choroby autoimmunologiczne są często związane z przerostem limfoidalnym, złośliwą proliferacją komórek limfoidalnych i plazmatycznych, stanami niedoboru odporności - hipogammaglobulinemią, selektywnym niedoborem IgA, niedoborem składników dopełniacza itp. Układowe choroby autoimmunologiczne często rozwijają się w wieku dorosłym.

Obecnie zaproponowano około dwóch tuzinów teorii wyjaśniających przyczyny załamania się tolerancji i w rezultacie rozwoju autoimmunizacji. Przedstawiamy główne.

1.Teoria „zakazanych” klonów. Wiadomo, że podczas indukcji tolerancji na pewnych etapach rozwoju (dojrzewania) układu odpornościowego, eliminacja (zniszczenie) tych limfocytów T i B, które mają autoreaktywność - zdolność do reagowania z auto (własnymi) - antygenami występuje. Zgodnie z teorią „zakazanych” klonów, z tego czy innego powodu, w grasicy i szpik kostny nie ma całkowitej eliminacji autoreaktywnych limfocytów T i B, co w przyszłości, w pewnych okolicznościach, może prowadzić do załamania tolerancji.

2. Teoria antygenów sekwestrowanych (poza barierą). Wiadomo, że niektóre tkanki są chronione przez bariery histohematyczne (gruczoły płciowe, tkanki oka, mózgu, tarczycy itp.). W związku z tym podczas dojrzewania układu odpornościowego antygeny takich tkanek nie wchodzą w kontakt z limfocytami i nie następuje eliminacja odpowiednich klonów komórkowych. Kiedy bariera histohematyczna zostaje naruszona i antygeny dostają się do krwiobiegu, ich własne immunokompetentne komórki rozpoznają je jako obce i uruchamiają cały mechanizm odpowiedzi immunologicznej.

3. Teoria zaburzeń regulacji immunologicznej (Utrzymanie tolerancji na peryferiach).

• Zmniejszona funkcja supresorów limfocytów T. Uważa się, że supresorowe limfocyty T hamują zdolność limfocytów B do wytwarzania przeciwciał przeciwko własnym tkankom, utrzymując w ten sposób stan tolerancji. Wraz ze spadkiem liczby lub funkcji supresorów T, potencjalnie autoreaktywne komórki B zaczynają reagować na własne antygeny tkankowe, a powstające autoprzeciwciała prowadzą do rozwoju choroby autoimmunologicznej.
• Naruszenie funkcji pomocniczych limfocytów T. W szczególności, wraz z jego wzrostem, mogą powstać warunki sprzyjające inicjacji odpowiedzi autoreaktywnych limfocytów B na autoantygeny, nawet przy normalnej funkcji T-supresorów. Potencjał rozwoju autoimmunizacji dostępny w organizmie jest zatem realizowany poprzez normalnie funkcjonujące immunologiczne mechanizmy regulacyjne, w tym przede wszystkim. Limfocyty T są supresorami i pomocnikami.
• W ostatnich latach coraz bardziej popularna staje się hipoteza, że ​​patologia autoimmunologiczna opiera się na zaburzeniach regulacji immunologicznej wywołanych upośledzeniem wytwarzania odpowiednich cytokin przez limfocyty T-pomocnicze typu I i II oraz komórki T-regulatorowe.
• Ignorowanie - z powodu braku (lub niewystarczającej) prezentacji antygenu lub braku komórek T z receptorem dla odpowiedniego peptydu antygenowego znajdującego się w rowku cząsteczki MHC. Te tak zwane „dziury” w repertuarze limfocytów T, które tłumaczy się tym, że we wczesnym okresie dojrzewania tolerancji, odpowiednie klony autoreaktywnych limfocytów T przeszły klonalną delecję w grasicy.
• Anergia – z powodu braku sygnałów kostymulacyjnych. W tym przypadku komórka T rozpoznaje antygen w rowku cząsteczki MHC swoim sygnałem rozpoznającym antygen, ale ponieważ nie ma dodatkowego sygnału kostymulacji, taka komórka T ulega apoptozie.
• Regulację tłumaczy się istnieniem specjalnych limfocytów T regulatorowych (T-reg), które są zdolne do tłumienia funkcji T-pomocników 1 i T-pomocników 2 dzięki cytokinom TGF i IL-10. Ponadto na powierzchni T-reg znajduje się cząsteczka CTLA4, która wiążąc się z cząsteczką CD80/86 na powierzchni APC, zapobiega wiązaniu się tej ostatniej z cząsteczką CD28 na powierzchni limfocytów T, blokując tym samym kostymulację sygnał. Z kolei cząsteczka CTLA4 poprzez cząsteczkę CD80/86 przekazuje odwrotny sygnał do komórki prezentującej antygen, zwiększając w niej ekspresję enzymu indolamino-2,3-dioksygenazy, co zmniejsza ilość tryptofanu w T -limfocyt, hamując w ten sposób jego aktywność.

4. Teoria naruszenia oddziaływań idiotypowo-antyidiotypowych.

Obecne modele odpowiedzi immunologicznej sugerują, że układ odpornościowy jest samoregulujący i może reagować na własne produkty, a następnie tłumić lub stymulować tę odpowiedź. Wiadomo, że przeciwciała przeciwko własnemu Ig można wykryć w surowicy krwi osób chorych i zdrowych (czynnik reumatoidalny był pierwszym tego typu przeciwciałem znalezionym u ludzi). Wyznacznik idiotypowy (idiotyp) jest ściśle związany z indywidualną strukturą aktywnego centrum cząsteczki Ig. Początkowo uważano, że wytwarzanie autoprzeciwciał przeciwko samo-Ig jest wynikiem naruszenia procesu rozpoznawania „swojego”, a to jest albo przyczyna, albo objaw choroby. Jednak później wielu badaczy znalazło antyimmunoglobuliny w surowicy krwi zdrowych lip, na podstawie których sugerowali, że produkcja antyimmunoglobulin jest procesem fizjologicznym, a nie patologicznym. Na tej podstawie opracowano model układu odpornościowego, w którym wpływy kontrolne i regulacyjne zależą od wielu oddziałujących ze sobą składników, a wiodącą rolę odgrywają antyimmunoglobuliny skierowane przeciwko aktywnemu centrum określonej cząsteczki przeciwciała (przeciwciała antyidiotypowe). Zasugerowano (N.K. Erne, 1974), że rozpoznawanie determinant idiotypowych i rozwój antyidiotypowej odpowiedzi immunologicznej jest centralnym mechanizmem kontroli i regulacji biosyntezy przeciwciał. Teoria ta nazywana jest sieciową teorią regulacji odpowiedzi immunologicznej.

W teorii Jerne'a można wyróżnić dwa główne postanowienia:

• Immunoglobuliny, jak również receptory immunoglobulin na powierzchni reagujących z antygenem limfocytów T i B, mają determinanty, które mają właściwości (auto) antygenowe i są nazywane „idiotypem” (determinanty idiotypowe);
• Limfocyty preegzystują w organizmie, zdolne do rozpoznawania wyznaczników idiotypowych za pomocą swoich receptorów i realizowania odpowiedzi antyidiotypowej. Można również rozpoznać przeciwciało antyidiotypowe i wytwarzać przeciwko niemu przeciwciała antyidiotypowe do czasu ustąpienia odpowiedzi immunologicznej. Uważam, że idiotyp i anty-anty-idiotyp to struktury identyczne.

Ostatnie badania potwierdzają ważna rola interakcje idiotypowo-antydiotypowe w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Konieczne jest podkreślenie następujących głównych punktów:

• Odpowiedź antyidiotypowa rozwija się jednocześnie ze zwykłą odpowiedzią immunologiczną na obce przeciwciała;
• Interakcje idiotypowo-antydiotypowe determinują możliwość zarówno stymulacji, jak i supresji limfocytów pod wpływem przeciwciał antyidiotypowych. Biorąc pod uwagę te dane, staje się jasne, że odpowiedź antyidiotypowa, która rozwija się jednocześnie ze zwykłą odpowiedzią immunologiczną, stymulując lub hamując pierwszą, w zależności od okoliczności, zapewnia jej samoregulację w postaci sprzężenia zwrotnego.

Tak więc, gdy pojawia się odpowiedź immunologiczna, rozwijają się przeciwciała, kompleksy immunologiczne i/lub komórkowa odpowiedź immunologiczna. Aby zrównoważyć te mediatory immunopatologii i zapobiec ich „działaniu” przeciwko własnym tkankom, jednocześnie aktywowany jest mechanizm regulacyjny, który jest złożoną siecią komórek T, B i przeciwciał, koordynowaną jako antyidiotypowa odpowiedź immunologiczna . Mechanizm ten zapewnia kontrolę niezbędną do zapobiegania uszkodzeniom narządów docelowych podczas niezliczonych odpowiedzi immunologicznych generowanych przez gospodarza w organizmie.

Z tego, co zostało powiedziane, jasno wynika, że ​​zakłócenie interakcji idiotypowo-antyidiotypowych przyczyni się do rozwoju chorób autoimmunologicznych.

5. Teoria poliklonalnej aktywacji limfocytów B. Stwierdzono, że wiele substancji chemicznych lub biologiczna natura mają zdolność indukowania aktywacji limfocytów B, co prowadzi do ich proliferacji i wytwarzania przeciwciał. Z reguły takie przeciwciała należą do immunoglobulin klasy M. W przypadku aktywacji poliklonalnej autoreaktywnych limfocytów B wytwarzających autoprzeciwciała może rozwinąć się choroba autoimmunologiczna.

Poliklonalne aktywatory limfocytów B lipopolisacharyd Oczyszczone białko tuberkuliny Białko A Staphylococcus aureus Białko T-komórkowe i makrofagowe limfokiny Ig związane z lipidem A Fragment Fc

Enzymy proteolityczne (np. trypsyna) Polianiony (np. siarczan dekstranu) Antybiotyki (np. nystatyna, amfoterycyna B) Mykoplazma

6. Teoria rozwoju autoimmunizacji pod wpływem superantygenów.

Superantygeny bakteryjne otrzymały swoją nazwę ze względu na zdolność do aktywacji dużej liczby limfocytów T i B, niezależnie od swoistości antygenowej tych komórek. Wspomniano powyżej, że w klasycznym wariancie rozpoznawania antygenu T-helper jest aktywowany pod wpływem oddziaływania receptora rozpoznającego antygen komórek T (TAGRR) i peptydu prezentowanego przez komórkę prezentującą antygen ( APC) w połączeniu z cząsteczką głównego układu zgodności tkankowej klasy II. W takim przypadku można aktywować tylko jednego (lub kilku) pomocników limfocytów T. Aktywacja pomocniczych limfocytów T pod wpływem superantygenów zachodzi w zupełnie inny sposób. W tym przypadku superantygen nie jest wychwytywany przez komórkę prezentującą antygen i nie podlega normalnemu trawieniu (przetwarzaniu) z wytworzeniem peptydu. W tym przypadku superantygen niejako omija ten etap niezbędny do specyficznego rozpoznania i niespecyficznie wiąże się ze zmienną częścią łańcucha beta receptora rozpoznającego komórki T poza jego strefą (miejscem) swoistą dla antygenu. Istnieje rodzaj usieciowania cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej komórki prezentującej antygen z receptorem rozpoznającym komórki T. W przypadku takiego mechanizmu aktywacji pomocniczych limfocytów T możliwa jest jednoczesna aktywacja dużej ich liczby.

W ten sposób, cechy charakterystyczne stymulacja limfocytów T pod wpływem superantygenów wygląda następująco:

1. W tym celu nie ma potrzeby trawienia (przetwarzania) antygenu w komórce prezentującej antygen;
2. Taka stymulacja nie zależy od swoistości antygenowej cząsteczek kompleksu HLA i receptora rozpoznającego komórki T;
3. Superantygen jest w stanie stymulować 103-104 razy więcej limfocytów niż przetworzony antygen;
4. Allogeniczny (obcy) superantygen może stymulować zarówno limfocyty T pomocnicze (CD4+), jak i zabójcze (CD8+);
5. Autologiczny (własny) superantygen może stymulować jedynie pomocnicze limfocyty T (CD4);
6. Do pełnej stymulacji limfocytów T przez obcy superantygen wymagany jest dodatkowy sygnał kostymulacyjny.

Obce superantygeny zostały opisane dla Staphylococcus aureus (enterotoksyny A, B, C, itd., toksyna wywołująca zespół wstrząsu toksycznego, toksyny złuszczające). Streptococcus pyogenes (toksyna erytrogenna, toksyny A, B, C, D); dla Mycoplasma arthritidis. Pod wpływem tych superantygenów mogą rozwinąć się następujące choroby (stany): zatrucie pokarmowe, zespół wstrząsu toksycznego, łuszcząca się skóra, gorączka reumatyczna, zapalenie stawów itp.

Ustalono również, że niektóre wirusy nowotworowe znajdujące się w genomie komórki w postaci prowirusa mogą kodować wytwarzanie białka stymulującego limfocyty T, działającego jako superantygen.

Rozważane są trzy możliwe mechanizmy udziału superantygenów w rozwoju zaburzeń autoimmunologicznych.

A. Aktywacja autoreaktywnych limfocytów T. Udowodniono, że superantygeny mogą bezpośrednio aktywować autoreaktywne limfocyty T, które następnie migrują do odpowiednich tkanek i powodują zaburzenia autoimmunologiczne, produkując cytokiny i/lub realizując swoją funkcję zabijania.

B. Aktywacja autoreaktywnych limfocytów B. Przeprowadza się ją ze względu na fakt, że superantygen wiąże cząsteczki kompleksu HLA klasy II obecne na limfocytach B z cząsteczką receptora rozpoznającego antygen komórek T. W tym przypadku aktywacja limfocytów T następuje bez specyficznego rozpoznania antygenu, ale niespecyficznie pod wpływem superantygenu. Jednak taki limfocyt T wytwarza odpowiednie cytokiny, które powodują, że aktywowany autoreaktywny limfocyt B zaczyna wytwarzać autoprzeciwciała. Te ostatnie tworzą kompleksy immunologiczne i osadzając się w tkankach, powodują ich uszkodzenie. Nie jest wykluczone, że limfocyty B mogą być również aktywowane przez ich własny receptor immunoglobulin rozpoznający antygen.

B. Aktywacja komórek prezentujących antygen. Superantygeny mogą aktywować komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi. Prowadzi to do uwolnienia z nich cytokin, anionów ponadtlenkowych i innych mediatorów stanu zapalnego. Aktywacja makrofagów może również prowadzić do upośledzenia trawienia (przetwarzania) antygenów z późniejszą prezentacją autoantygenów autoreaktywnym limfocytom T.

7.Teoria predyspozycji genetycznych. Według współczesnych danych istnieje genetycznie uwarunkowana predyspozycja do rozwoju chorób autoimmunologicznych. Ta predyspozycja jest kontrolowana przez co najmniej sześć genów zlokalizowanych na różnych chromosomach. Część z nich znajduje się w ludzkim głównym zespole zgodności tkankowej (HLA), którego rola w realizacji odpowiedzi immunologicznej jest najważniejsza.

Ustalono, że większość chorób autoimmunologicznych wiąże się z obecnością następujących antygenów w ludzkim fenotypie HLA: DR2, DR3, DR4 i DR5. Na przykład, reumatoidalne zapalenie stawów jest związane z HLA-DR4, zapalenie tarczycy Hashimoto jest związane z HLA-DR5, stwardnienie rozsiane jest związane z HLA-DR2, a toczeń rumieniowaty układowy jest związany z HLA-DR3.

Udowodniono również, że choroby autoimmunologiczne znacznie częściej rozwijają się u kobiet niż u mężczyzn. Na przykład częstość występowania tocznia rumieniowatego układowego u kobiet jest 6-9 razy większa niż u mężczyzn. Uważa się, że ważną rolę w tym przypadku odgrywają hormony płciowe.

W ramach teorii predyspozycji genetycznych postawiono kilka hipotez wyjaśniających udział produktów kompleksów HLA w patogenezie chorób w ogóle, aw szczególności chorób autoimmunologicznych.

A. Zgodnie z hipotezą receptorową, jedną z najwcześniejszych, niektóre antygeny HLA są receptorami dla wirusów, ułatwiającymi ich utrwalanie i przenikanie do komórki. Ta hipoteza ma wiele argumentów za i przeciw. Na przykład z chorobą o wyraźnie wirusowej etiologii, taką jak poliomyelitis, a także z mononukleoza zakaźna nie stwierdzono istotnej korelacji z antygenami HLA.

B. Hipoteza o modyfikacji (zmianie) autologicznego, Ja, antygenu (zmienionego Ja). Zgodnie z tą hipotezą zmodyfikowany antygen autologiczny jest rozpoznawany przez układ odpornościowy jako obcy (nie własny), co prowadzi do załamania tolerancji.

B. Hipoteza o wpływie hipotetycznego genu Ir na predyspozycje do chorób (upośledzona selekcja determinant antygenowych, obecność „dziur” w repertuarze limfocytów T, upośledzona supresja za pośrednictwem limfocytów T).

D. Hipoteza o wpływie mapowania genów nieklasycznych w systemie HLA. Na przykład, niedobór genów HSP-70, TNF, C4A, C2 jest związany z toczniem rumieniowatym układowym i infekcją ropotwórczą.

8.Teoria mimikry molekularnej. Termin „mimikra” został kiedyś zaproponowany w celu wyjaśnienia podobieństwa, tożsamości determinant antygenowych niektórych drobnoustrojów z determinantami antygenowymi żywiciela, a zatem ich rozpoznanie przez układ odpornościowy nie następuje, co powoduje rozwój choroba zakaźna. Obecnie teoria mimikry molekularnej uległa zmianie i jest prezentowana w dwóch wersjach.

A. Zgodnie z pierwszą wersją teorii, niektóre mikroorganizmy rzeczywiście wykazują reaktywność krzyżową z determinantami antygenowymi żywiciela, być może nie z powodu tożsamości, ale z powodu dość wyraźnego podobieństwa (homologii). Ta okoliczność ma swoje własne wyjaśnienie. Rzeczywiście, najważniejszą (i najwyraźniej początkową) rolą układu odpornościowego jest ochrona organizmu przed infekcjami. W tym celu główne komórki układu odpornościowego - limfocyty T i B - są wyposażone w receptory rozpoznające antygen o bardzo różnej specyficzności, co pozwala im rozpoznać każdy czynnik zakaźny, który zaatakował organizm.

Po rozpoznaniu obcego czynnika układ odpornościowy jest chroniony przez dwa główne mechanizmy: 1) wytwarzanie przeciwciał humoralnych; 2) wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów T. W pierwszym mechanizmie obronnym przeciwciała atakują pozakomórkowe czynniki zakaźne i ich toksyny, tworząc kompleksy immunologiczne; w drugim mechanizmie, aby uratować cały organizm, cytotoksyczne limfocyty T muszą zniszczyć własne komórki, w których kryją się wewnątrzkomórkowe patogeny.

Tak więc odporność na czynniki zakaźne dość często ma komponent immunologiczny, albo w postaci kompleksów immunologicznych, albo cytotoksycznych limfocytów T. Wynika z tego, że rozwijając odpowiedź przeciwinfekcyjną układ odpornościowy musi „wybrać” siłę, z jaką się broni: reakcja musi być wystarczająca do wyeliminowania patogenu, ale nieszkodliwa dla organizmu. Ta równowaga zależy od wielu warunków: a) ciężkości i czasu trwania infekcji; b) szkodliwy wpływ patogenu i stopień odpowiedzi immunologicznej; c) liczba i znaczenie tych komórek gospodarza, które zostały zniszczone w celu wyeliminowania patogenu wewnątrzkomórkowego.

Mikroorganizmy wyrażają różne antygeny, które są podobne, jeśli nie identyczne, z antygenami gospodarza. Gdyby wszystkie limfocyty T i B zdolne do reagowania z tymi antygenami zostały wyeliminowane w okresie rozwoju tolerancji, to powstałyby duże luki w zdolnościach ochronnych układu odpornościowego, co pozwoliłoby tym drobnoustrojom na swobodne wnikanie do organizmu. Jednak tak nie jest, dlatego te limfocyty T i B, które rozpoznają czynniki zakaźne, które mają antygeny podobne do antygenów gospodarza (antygeny reagujące krzyżowo), mogą reagować z własnymi komórkami, tj. mieć autoreaktywność.

Tak więc, tworząc tolerancję w okresie embrionalnym i wczesnym okresie poporodowym, nie dochodzi do całkowitego zniszczenia autoreaktywnych limfocytów T i B. Zachowując autoreaktywne limfocyty T i B, organizm zwiększa zdolność układu odpornościowego do opierania się czynnikom zakaźnym, które mają podobne struktury antygenowe. W konsekwencji rozwój ochronnej, przeciwinfekcyjnej odpowiedzi immunologicznej w określonych warunkach może prowadzić do rozwoju odpowiedzi autoimmunologicznej.

Należy jednak pamiętać, że odpowiedź autoimmunologiczna (zwłaszcza w postaci wytwarzania autoprzeciwciał humoralnych po chorobach zakaźnych) nie zawsze kończy się rozwojem choroby autoimmunologicznej.

B. Zgodnie z drugą wersją teorii mimikry molekularnej, własne (auto-, auto-) antygeny żywiciela mogą być modyfikowane pod wpływem różnych czynników: długotrwałej ekspozycji na czynniki zakaźne, wpływu wolnych rodników. NO, ksenobiotyki, leki, narażenie na czynniki środowiskowe (promieniowanie jonizujące i ultrafioletowe, narażenie) niskie temperatury itp.). W wyniku takich wpływów autoantygeny zmieniają się i są rozpoznawane przez układ odpornościowy jako obce (nie własne). Wytworzone autoprzeciwciała i limfocyty cytotoksyczne wiążą się nie tylko ze zmodyfikowanymi autoantygenami, ale także z prawdziwymi autoantygenami dzięki tej samej reaktywności krzyżowej (mimikra, podobieństwo).

Mechanizmy immunologiczne uszkadzania tkanek w chorobach autoimmunologicznych obejmują wszystkie te mechanizmy efektorowe, za pomocą których układ odpornościowy chroni organizm przed interwencją egzogenną – przeciwciała humoralne, kompleksy immunologiczne, cytotoksyczne limfocyty T i cytokiny. W rozwoju procesu patologicznego czynniki te mogą działać zarówno osobno, jak i razem.

Na akcja bezpośrednia autoprzeciwciała na komórkach i tkankach organizmu z reguły aktywowany jest układ dopełniacza, co przyczynia się do ich zniszczenia. Możliwy jest wariant „włączenia” mechanizmu zależnej od przeciwciał lizy komórkowej, tj. z udziałem komórek K. W niektórych przypadkach autoprzeciwciała skierowane przeciwko funkcjonalnie istotnym receptorom komórkowym stymulują lub hamują wyspecjalizowane funkcje komórek bez ich niszczenia.

W przypadku powstania krążących kompleksów immunologicznych, składających się z autoantygenu i autoprzeciwciał, rózne powody może spowodować ich osadzanie się w mikronaczynie różne ciała(nerki, stawy, skóra itp.) Lub w miejscach stresu hemodynamicznego, z wyraźnym przebiegiem turbulentnym (rozgałęzienia, wyładowanie dużych naczyń itp.). W miejscach, w których odkładają się kompleksy immunologiczne, dochodzi do aktywacji dopełniacza, gromadzą się granulocyty i monocyty, wydzielając różne enzymy. Wszystko to prowadzi do śmierci komórek „wstrząsowego” narządu i rozwoju stanu zapalnego.

Dojrzewanie cytotoksycznych limfocytów T prowadzi do ich akumulacji w zaatakowanej tkance (naciek okołonaczyniowy) z późniejszym rozwojem efektu zabijania obejmującego dużą liczbę komórek zapalnych.

Z reguły rozwój chorób autoimmunologicznych obejmuje mechanizmy odpornościowe odpowiadające typom odpowiedzi immunologicznych I, III i IV zgodnie z klasyfikacją Gel i Coombs.

Auto (własne) antygeny (peptydy) są tworzone przez komórki prezentujące antygen podczas przetwarzania zaabsorbowanych fragmentów komórek (np. ciał apoptotycznych) i mogą być prezentowane przez cząsteczki HLA klasy I lub klasy II. Prezentacja wewnątrzkomórkowych autopeptydów przez cząsteczki HLA klasy I sprzyja dojrzewaniu autocytotoksycznych limfocytów T; z kolei prezentacja zewnątrzkomórkowych autopeptydów przez cząsteczki HLA klasy II sprzyja dojrzewaniu autoprzeciwciał.

W ostatnie lata w rozwoju autoimmunologicznych uszkodzeń komórek i tkanek dużą wagę przywiązuje się do cytokin prozapalnych – IL-1, alfa-ONF, gamma-IFN, IL-2, a także włączenia mechanizmów apoptozy. Obecnie istnieją dowody na to, że autoimmunologiczne uszkodzenie tkanek może być realizowane poprzez mechanizm niespecyficznego wiązania Fas + FasL i aktywację apoptozy. Wynika to z faktu, że receptor Fas pojawia się na powierzchni komórek, np. limfocytów B trzustki i oligodendrocytów, pod wpływem różnych bodźców (przede wszystkim cytokin). Autoreaktywne limfocyty T wyrażające FasL mogą wiązać się z receptorem Fas i indukować apoptotyczną śmierć komórek docelowych.

Interesujące są również następujące obserwacje. Uważa się, że konstytutywna (początkowa) ekspresja FasL na powierzchni komórki uprzywilejowanych narządów (np. oczu, jąder) ma działanie ochronne, umożliwiając indukcję apoptozy w limfocytach Fas-dodatnich, gdy wejdą one do odpowiednich tkanek. Jednak obecność receptora Fas i liganda Fas na powierzchni tej samej komórki może spowodować autokrynne samobójstwo takiej komórki. Podobny mechanizm jest uważany za jedną z przyczyn rozwoju zapalenia tarczycy Hashimoto (na tyreocytach znajduje się FasL, a pod pewnymi wpływami receptory Fas zaczynają być silnie wyrażane na błonie tyrocytów).

Obecność autoprzeciwciał sama w sobie nie wskazuje na rozwój choroby. W niskich mianach autoprzeciwciała stale znajdują się w surowicy krwi zdrowych osób i biorą udział w utrzymaniu homeostazy, zapewniają wydalanie produktów przemiany materii, kontrolę idiotypową i inne procesy fizjologiczne.

Na podstawie powyższych danych możliwe jest zdefiniowanie pojęć „proces autoimmunologiczny” i „choroba autoimmunologiczna”.

Proces autoimmunologiczny (autoimmunizacja) jest formą odpowiedzi immunologicznej indukowanej przez determinanty autoantygenowe w warunkach normalnych i patologicznych; jest jednym z mechanizmów utrzymania homeostazy. Nasilenie procesów autoimmunologicznych w normalnych warunkach jest nieznaczne.

choroby autoimmunologiczne jest procesem patologicznym, w którego patogenezie ważną rolę odgrywają autoprzeciwciała i/lub komórkowa odpowiedź autoimmunologiczna.

Znaki, na podstawie których tę lub inną chorobę można sklasyfikować jako autoimmunologiczną, sformułował L. Vitebsky (1961).

1. Obecność autoprzeciwciał lub cytotoksycznych limfocytów T skierowanych przeciwko antygenowi związanemu z tą chorobą.
2. Identyfikacja autoantygenu, przeciwko któremu skierowana jest odpowiedź immunologiczna.
3. Przeniesienie procesu autoimmunologicznego za pomocą surowicy zawierającej przeciwciała lub cytotoksyczne limfocyty T.
4. Możliwość stworzenia eksperymentalnego modelu choroby z rozwojem odpowiednich zaburzeń morfologicznych charakterystycznych dla choroby poprzez wprowadzenie autoantygenu.

Ogólne zasady diagnostyki immunolaboratoryjnej chorób autoimmunologicznych opierają się na następujących cechach:

• Obecność specyficznych autoprzeciwciał;
• Obecność specyficznej sensytyzacji komórek (wykrywana za pomocą reakcji transformacji blastów – PBT i testu hamowania migracji leukocytów w obecności odpowiedniego autoantygenu);
• Podwyższone poziomy gamma globuliny i / lub IgG;
• Zmiana liczby T-pomocników, T-supresorów i komórek T-regulatorowych, prowadząca do załamania tolerancji;
• Zmniejszone poziomy składników dopełniacza C3 i C4;
• Złogi kompleksów immunologicznych w dotkniętych tkankach (IgG, IgM, C3, C4 i fibryna);
• Infiltracja komórek limfoidalnych dotkniętych tkanek;
• Określenie fenotypu HLA.

U zdrowych zwierząt ani wprowadzenie autologicznych białek (bez wzmacniaczy odpowiedzi immunologicznej), ani uwolnienie do krążenia autoantygenów z uszkodzonych tkanek nie jest zdarzeniem wyzwalającym rozwój patologii autoimmunologicznej.
^

Czynniki predysponujące do procesów autoimmunologicznych

Często genetyczne predyspozycje powiązane z genami MHC. W przypadku narządowo-specyficznych antygenów B8, DR3 jest bardziej prawdopodobne, że zostaną określone.

Predyspozycja lub oporność na rozwój cukrzycy insulinozależnej determinuje różnicę w jednej reszcie w pozycji 57 cząsteczki HLA-DQ (odporność ze względu na obecność reszty kwasu asparaginowego, predyspozycja - reszt waliny, seryny lub alaniny).

Wśród czynników pozagenetycznych ważną rolę odgrywają płeć (z reguły choroby te rozwijają się częściej u kobiet) oraz wiek (prawdopodobieństwo zachorowania wzrasta wraz z wiekiem).
^

Mechanizmy włączania procesów autoimmunologicznych

• 
  centralny system nerwowy,
• 
  środowiska wewnętrzne oczy,
• 
  wewnętrzne części jąder,
• 
  pęcherzyki tarczycy itp.

• 
  "sympatyczny okulistyka" (zaangażowanie patologii) zdrowe oko wraz z rozwojem procesu zapalnego w uszkodzonym oku),
• 
  zmiany obu jąder w autoimmunologicznym zapaleniu jąder zapoczątkowanym urazem jednego z nich.

Dlatego do wywołania procesu autoimmunologicznego wymagane jest połączenie:

• 
  immunizacja antygenem „barierowym”,
• 
  wpływ na układ odpornościowy, powodując nadmierną aktywację komórek Th1.

W przypadku zmiany o charakterze komórkowym sytuacja jest inna, ponieważ immunologicznie „uprzywilejowane” części ciała są wyścielone komórkami wyrażającymi ligand Fas, który chroni je przed atakiem cytotoksycznych limfocytów T uzbrojonych w receptor Fas.

2.Komórki somatyczne stają się prezentujące antygen.

Normalnie komórki organizmu (z wyjątkiem komórek prezentujących antygen) nie wyrażają cząsteczek MHC klasy II i nie są rozpoznawane przez T-pomocników. Jeśli komórki niektórych narządów zaczynają wyrażać te molekuły, stają się potencjalnym celem dla własnego układu odpornościowego.

Przykładami chorób związanych z tym mechanizmem są insulinozależna cukrzyca, tyreotoksykoza, autoimmunologiczne zapalenie wątroby.

Przyczyny niezwykłej ekspresji cząsteczek MHC klasy II nie są znane. Zwiększona ekspresja tych cząsteczek i ich pojawienie się w niezwykłe miejsca może powodować interferon.

JEŚLI jest głównym produktem komórek Th1, co może wyjaśniać zdolność kompletnego adiuwantu Freunda do indukowania procesów autoimmunologicznych. We wszystkich przypadkach takich chorób indukowany jest proces autoimmunologiczny typu komórki.

3. mimikra antygenowa.

Bakterie mają determinanty antygenowe, które reagują krzyżowo z normalnymi antygenami. Normalnie nieuruchomione klony autoreaktywne nie są aktywowane, ponieważ w profesjonalnych transporterach opancerzonych autoantygeny są obecne w niskie stężenia, a w nieprofesjonalnych APC nie ma cząsteczek kostymulujących. Pojawienie się w dużych ilościach krzyżowo reagującego antygenu bakteryjnego spowoduje przejście klonów autoreaktywnych w stan aktywny.

Możliwy jest również inny mechanizm. Normalnie autoreaktywne limfocyty B nie wytwarzają przeciwciał, ponieważ są pozbawione pomocy T-helper. Ale jako APC, limfocyt B wychwytuje reagujący krzyżowo antygen bakteryjny, rozszczepia go na fragmenty, prezentuje te fragmenty, a wśród nich może być obcy, na który zareagują limfocyty T. W rezultacie nieautoreaktywni pomocnicy T zaczynają pomagać autoreaktywnym limfocytom B.

antygen immunodominujący paciorkowce grupy A oznacza -D-N-acetyloglukozaminę. Ten sam cukier decyduje o specyficzności cząsteczki keratyny na komórkach nabłonka. Zakażenie paciorkowcami grupy A może prowadzić do powstania przeciwciał, które mogą reagować z komórkami nabłonka i je uszkadzać. Na szczęście w większości przypadków cząsteczki keratyny są niedostępne dla działania przeciwciał przeciwpaciorkowcowych, ponieważ są maskowane przez kwas sialowy.

1. 
   Przeciwciała do polisacharyd pneumokokowy reagują krzyżowo z niektórymi antygenami tkankowymi serca i nerek.
2. 
   Przeciwciała znalezione we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego wchodzą w interakcje z niektórymi szczepami E coli.
3. 
   Autoimmunologiczne uszkodzenie mięśnia sercowego w chorobie Chagasa jest związane z indukcją przeciwciał reagujących krzyżowo na: Trypanosoma cruzi.
4. 
   W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa reaktywność krzyżowa między składnikami komórkowymi Klebsiela i cząsteczka HLA-B27.
5. 
   Wspólne epitopy znajdują się w receptorze TSH i yersynia.

Przyłączenie haptenów prowadzi do powstania epitopów, które oprócz haptenu zawierają część cząsteczki białka. W przypadku krzyżowego rozpoznawania prawidłowych epitopów autologicznych przez receptory komórek T i B rozwija się reakcja autoimmunologiczna.

-metylo-DOPA indukuje autoimmunologiczną anemię hemolityczną, w której cząsteczki antygenu D (Rh) stają się celem przeciwciał.

Penicylinamid i prokainamid powodują ogólnoustrojową autoagresję aż do zespołu tocznia.

Izoniazyd może powodować powstawanie przeciwciał przeciwjądrowych z objawy kliniczne w postaci zapalenia wielostawowego.

Agoniści receptorów -adrenergicznych - stan astmatyczny.

Nie ma jednak mocnych dowodów na bezpośredni związek między indukcją procesu autoimmunologicznego a modyfikacją autoantygenów.

5. Naruszenie procesu selekcji negatywnej.

Naruszenie procesu selekcji negatywnej w grasicy lub na obrzeżach może prowadzić do niecałkowitej eliminacji klonów autoimmunologicznych. Powodem tego może być niewydolność funkcjonalna komórki dendrytyczne, które niszczą klony autoimmunologiczne.

Myszy z mutacjami w genach, które określają receptor Fas i ligand Fas, rozwijają zespół tocznia z zapaleniem naczyń, akumulacją autoprzeciwciał i uszkodzeniem nerek. Oczywiście, ze względu na blokadę apoptozy zależnej od Fas, nie dochodzi do uboju klonów autoreaktywnych zarówno w grasicy, jak i na obrzeżach.

W toczniu rumieniowatym układowym mechanizm apoptozy nie jest zaburzony, ale może zostać zahamowany na skutek gromadzenia się w płynach tkankowych rozpuszczalnej formy receptora Fas syntetyzowanego przez aktywowane komórki.

6. Zwiększona aktywność CD5 + -komórki B1.

U myszy, które są nosicielami mutacji ja (zjedzona ćma - zjedzona ćma), następuje wzrost zawartości komórek B1, wzrost ich wytwarzania autoprzeciwciał IgM przeciwko DNA, antygenów granulocytów i innych komórek autologicznych, aw rezultacie rozwój śmiertelnej patologii autoimmunologicznej.

Mechanizm rozwoju zmiany (często ogólnoustrojowej) można przedstawić w następujący sposób: komórki B1 wytwarzają niewielką ilość autoprzeciwciał. Autoprzeciwciała oddziałujące z antygenami tworzą kompleksy immunologiczne. Kompleksy te są pobierane przez makrofagi, rozszczepiane i prezentowane są fragmenty zawierające idiotypy przeciwciał. Autoreaktywne komórki T ulegają aktywacji i zaczynają pomagać limfocytom B wytwarzającym autoprzeciwciała.

7. Bezpośrednia aktywacja autoreaktywnych limfocytów B .

Wirus Epsteina-Barra i lipopolisacharydy otoczki bakteryjnej są w stanie aktywować niewyeliminowane autoreaktywne limfocyty B bez pomocy limfocytów T (ale miano przeciwciał jest niskie, a powinowactwo jest niskie).
^

Mechanizmy immunologiczne zmian autoimmunologicznych

• 
  cytotoksyczność zależna od przeciwciał - nadwrażliwość typu II (niedokrwistość hemolityczna i inne zmiany autoimmunologiczne krwinek),
• 
  immunokompleks – nadwrażliwość typu III (toczeń rumieniowaty układowy),
• 
  stymulujący (autoprzeciwciała na receptory TSH w tyreotoksykozie).

Procesy autoimmunologiczne typu komórkowego z reguły są cięższe i mniej wrażliwe na efekty terapeutyczne.

Główne warianty komórkowych mechanizmów uszkodzeń autoimmunologicznych to cytotoksyczne – cytoliza za pośrednictwem komórek CD8+ (cukrzyca insulinozależna), a także DTH – destrukcja przez makrofagi (aktywowane Th1) i ich produkty, a następnie tworzenie ogniska przewlekłego zapalenia immunologicznego (stwardnienie rozsiane i reumatoidalne zapalenie stawów).

Dzięki cytotoksycznemu mechanizmowi uszkodzenia, bardziej zlokalizowane, mniej destrukcyjne konsekwencje są związane z wyjątkowością dotkniętych komórek (cukrzyca). Wraz z rozwojem HRT w patologię zaangażowane są znaczące układy tkankowe, uszkodzenie jest bardziej wyraźne.
^

Główne rodzaje chorób autoimmunologicznych

(według E. Witebskiego).

• 
  należy wykryć przeciwciała;
• 
  antygen, z którym reagują, można zidentyfikować i wyizolować;
• 
  możliwe jest indukowanie przeciwciał przeciwko autoantygenowi u zwierząt doświadczalnych i, w tym przypadku, rozwój choroby z odpowiednimi objawami.

Ze względu na stałe utrzymywanie się autoantygenu (jest to normalny składnik komórek), choroby autoimmunologiczne mają zawsze charakter przewlekły z objawami samopodtrzymywania się. Choroba podlega wzorcom rozwoju odpowiedzi immunologicznych. Dlatego czynniki, które tłumią odpowiedź immunologiczną efekt terapeutyczny, a immunostymulanty wspierają proces patologiczny.

Różnice między chorobami autoimmunologicznymi ogólnoustrojowymi i narządowymi.

Co charakterystyczne, choroby autoimmunologiczne znajdujące się na tym samym końcu spektrum często występują razem. Choroby z różnych regionów łączą się ze sobą stosunkowo rzadko.

Zmiany autoimmunologiczne tarczycy.

• 
  zapalenie tarczycy hashimoto,
• 
  pierwotny obrzęk śluzowaty,
• 
  tyreotoksykoza ( choroba Gravesa-Basedowa lub choroba Gravesa-Basedowa).

W tyreotoksykozie receptory błonowe komórek dla hormonu tyreotropowego służą jako autoantygen. Interakcja z autoprzeciwciałami stymuluje komórki, powodując nadczynność tarczycy.

cukrzyca insulinozależna (cukrzyca typu I)

Główny mechanizm uszkodzeń immunologicznych ma charakter komórkowy, ze względu na aktywność cytotoksycznych limfocytów CD8+.

Natura autoantygenu(ów) nie jest do końca jasna. Głównymi „kandydatami” do ich roli są wewnątrzkomórkowa dekarboksylaza kwasu glutaminowego i białko p40. Wykrywane są również autoprzeciwciała przeciwko insulinie, ale ich rola w patogenezie jest kontrowersyjna.

Ciężka miastenia gravis (myasthenia gravis)

Choroba jest spowodowana nagromadzeniem autoprzeciwciał, które oddziałują z receptorami acetylocholiny i konkurują z acetylocholiną.

Prowadzi to do upośledzenia przekazywania impulsu nerwowego do mięśni i osłabienia mięśni aż do rozerwania przepony.

Często związane z patologią grasicy:

• 
  przerost z tworzeniem mieszków włosowych w części rdzeniowej,
• 
  rozwój grasiczaka,
• 
  rzadziej zanik grasicy.

Możliwy etiologia wirusowa. Uszkodzenia powodują komórki CD4+ typu Th1. Autoantygen w stwardnienie rozsiane nie do końca ustalone. Być może jest ich kilka, a wśród nich jest podstawowe białko mieliny. model eksperymentalny- autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia spowodowane wprowadzeniem podstawowego białka mieliny do kompletnego adiuwantu Freunda.

Reumatyzm

Głównym czynnikiem uszkadzającym są komórki CD4+ typu Th1. Jako autoantygeny mogą służyć różne substancje, w szczególności RANA - „antygen jądrowy reumatoidalnego zapalenia stawów”.

Na reumatyzm zaburzona glikozylacja IgG (brak końcowych reszt D-galaktozy), co powoduje zmianę konformacji cząsteczki w regionie domen CH2. Wykrywane są przeciwciała przeciwko IgG (klasa IgM - czynnik reumatoidalny), kolagen, histon, DNA, składniki cytoszkieletu.

W wyniku interakcji autoantygenów z przeciwciałami powstają i odkładają się kompleksy immunologiczne w śródbłonku naczyniowym, w tym w stawach. Kompleksy immunologiczne inicjują miejscowy stan zapalny w jamie stawowej. W proces ten zaangażowane są makrofagi. Czynniki wytwarzane przez makrofagi powodują przerost błony maziowej i uszkodzenie chrząstki.Komórki maziowe są również aktywowane i wytwarzają cytokiny, które wspierają stan zapalny.

Toczeń rumieniowaty układowy

Etiologia nie została ustalona. W powstawanie patologii zaangażowane są zarówno mechanizmy humoralne, jak i limfocytów T.

Autoantygeny to:

• 
  DNA (w tym dwuniciowe przeciwciała, na które normalnie nie można uzyskać; jedno z głównych) testy diagnostyczne w toczeń układowy), RNA, nukleoproteiny, histony,
• 
  kardiolipina, kolagen, składniki cytoszkieletu,
• 
  rozpuszczalne antygeny cytoplazmy komórek (Ro, La),
• 
  antygeny błonowe komórek krwi (w tym limfocytów).

Prawie wszystkie narządy są zaangażowane w proces patologiczny, ale z reguły uszkodzenie nerek jest śmiertelne. Wiele typowych objawów immunopatologii może być związanych z odkładaniem się kompleksów immunologicznych ( choroba kompleksu immunologicznego).

Choroby układu krwionośnego.

• 
  autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna,
• 
  idiopatyczna plamica małopłytkowa,
• 
  idiopatyczna leukopenia.

Przeciwciała przeciw erytrocytom dzielą się na:

• 
  termiczne - należą do klasy IgG i powodują głównie hemolizę pozanaczyniową na skutek zależnego od FcR działania makrofagów lub komórek NK,
• 
  zimno - należą do IgM, wykazują swoje działanie, gdy temperatura ciała na obwodzie spada do 30-32 °C (znane są naturalne autoprzeciwciała na zimno, które są specyficzne dla substancji z grupy krwi I).

Układ odpornościowy to złożony mechanizm składający się z komórek i narządów. Jego głównym zadaniem jest ochrona osoby przed wpływem obcych agentów. Doskonale odróżnia „nieznajomych” od „przyjaciół”, chroni organizm przed wieloma różne patologie. Ale czasami się zawiesza. Układ odpornościowy traci zdolność rozróżniania swoich komórek. Organizm zaczyna wytwarzać przeciwciała, które atakują zdrowe tkanki. W tym przypadku lekarze konkludują: zachodzą zaburzone procesy autoimmunologiczne. Jakie jest ryzyko? A jak radzić sobie z takimi zjawiskami?

Procesy autoimmunologiczne w organizmie – co to jest?

Większość ludzi, którzy słyszą o takich zjawiskach, od razu kojarzy je z ciężkimi nieuleczalne choroby. Naprawdę jest. Ale tylko wtedy, gdy naruszone zostaną procesy autoimmunologiczne. Jeśli są normalne, pełnią bardzo potrzebne i ważne funkcje.

Zobaczmy, co oznacza proces autoimmunologiczny. W trakcie życia człowieka w komórkach mogą wystąpić wszelkie zaburzenia. W tym przypadku stają się obce, a nawet mogą wyrządzić krzywdę. W tym miejscu wkracza układ odpornościowy. Oczyszcza organizm, usuwa z niego obce czynniki. Układ odpornościowy eliminuje martwe komórki. Trudno sobie nawet wyobrazić, co by się stało z ciałem, gdyby taka funkcja nie istniała. Człowiek zamieniłby się w prawdziwy cmentarz martwych komórek. To właśnie ta funkcja otrzymała nazwę „proces autoimmunologiczny w ciele”.

W przypadku awarii układ odpornościowy zaczyna atakować własne komórki. Zdrowe tkanki postrzega jako elementy obce. W rezultacie ich własny układ odpornościowy uszkadza je. Na tle tego zjawiska zaczynają się rozwijać

Przyczyny naruszeń

Zanim Dziś lekarze nie są gotowi powiedzieć, w wyniku czego naruszane są procesy autoimmunologiczne. Przyczyny takich zjawisk nie zostały do ​​końca wyjaśnione. Istnieje opinia, że ​​takie patologie mogą być wywoływane przez urazy, stres, hipotermię i różne infekcje.

Lekarze identyfikują następujące źródła, które wywołują takie zaburzenia w ciele:

1. Różne patologie zakaźne wywoływane przez mikroorganizmy, w których struktura białka jest bardzo podobna do ludzkich tkanek i narządów. Na przykład bardzo często źródłem problemu staje się paciorkowiec. Infekcja ta atakuje komórkę, zaburza jej funkcjonowanie i zaraża sąsiednie. Białko przypomina zdrowe komórki tkanki. Układ odpornościowy nie jest w stanie ich rozróżnić. W rezultacie osoba może rozwinąć dolegliwości, takie jak zapalenie stawów, autoimmunologiczne kłębuszkowe zapalenie nerek, rzeżączka.
2. W organizmie z wielu przyczyn można zaobserwować zaburzenia patologiczne, takie jak martwica lub zniszczenie tkanek. Układ odpornościowy, próbując sobie z nimi poradzić, zaczyna atakować nie tylko dotknięte komórki, ale także zdrowe tkanki. Na przykład wirusowe zapalenie wątroby typu B często staje się przewlekłe.
3. Pęknięcie naczyń krwionośnych. Wiele narządów nie ma kontaktu z tym płynem. W końcu krew nie wypełnia całej jamy ciała, ale przepływa przez specjalne naczynia. Ale czasami żyły mogą pękać. W takim przypadku rozpocznie się krwawienie. Organizm natychmiast zareaguje na to zjawisko, postrzegając komórki jako obce i zacznie wytwarzać przeciwciała. Takie zaburzenia mogą prowadzić do zapalenia tarczycy, autoimmunologicznego zapalenia gruczołu krokowego.
4. Źródłem problemu może być brak równowagi immunologicznej lub stan hiperimmunologiczny.

Grupy ryzyka

Proces autoimmunologiczny w ciele może zostać zakłócony u każdej osoby. Jednak lekarze wyróżniają pewne grupy osób, które są najbardziej podatne na tę patologię.

1. Kobiety w wiek rozrodczy. Zaobserwowano, że młode kobiety znacznie częściej cierpią na te zaburzenia niż mężczyźni. W tym przypadku patologia często rozwija się w wieku rozrodczym.
2. Osoby z podobnymi dolegliwościami w rodzinie. Niektóre patologie autoimmunologiczne mają charakter genetyczny. Taka choroba to dziedziczna predyspozycja, szczególnie w połączeniu z innymi czynnikami, często staje się wyzwalaczem rozwoju patologii.
3. Osoby, które mają duży kontakt z niektórymi składnikami środowiska. Niektóre substancje mogą stać się źródłem rozwoju choroby lub nasilać przebieg już istniejących. Takimi prowokacyjnymi czynnikami są: infekcje bakteryjne, wirusowe; chemikalia; aktywne słońce.
4. Osoby o określonym pochodzeniu etnicznym. Lekarze twierdzą, że najczęściej biali ludzie rozwijają taką patologię, jak cukrzyca typu 1. w ciężkim stadium częściej dotyka Hiszpanów i Afroamerykanów.

Objawy ogólne

Każdy przypadek tej choroby jest wyjątkowy. Symptomatologia występująca u osoby zależy od tego, które tkanki zostały zaatakowane. Istnieją jednak wspólne objawy markerowe, które wskazują na zaburzony proces autoimmunologiczny.

Znaki charakteryzujące awarię ciała:

1. Pacjent ma zawroty głowy, obserwuje się ogólne osłabienie, temperaturę podgorączkową.
2. Większość patologii autoimmunologicznych ma postać przewlekłą. Etapy remisji przeplatają się z zaostrzeniami. Czasami patologia postępuje szybko, prowadząc do: poważne powikłania w zaledwie kilka dni, tygodni, miesięcy.

Choroby i objawy

Zastanówmy się bardziej szczegółowo, jakie dolegliwości mogą rozwinąć się w wyniku takiego stanu, jak zaburzony proces autoimmunologiczny. Objawy są całkowicie zależne od patologii. Dlatego nie można o nich mówić osobno.

Tak więc, jeśli zaburzenia autoimmunologiczne mogą rozwinąć następujące elementy:

Łysienie plackowate

Zaatakowany mieszki włosowe. Ta patologia jest zwykle stan ogólny zdrowie nie jest naruszone. Ale to sprawia, że ​​wygląda gorzej.

Choroba jest scharakteryzowana następujące objawy: Na głowie i innych częściach ciała nie ma kępek włosów.

autoimmunologiczne zapalenie wątroby

Przy tej patologii układ odpornościowy niszczy wątrobę. W rezultacie można zaobserwować pogrubienie narządów, marskość wątroby, niewydolność wątroby.

• powiększenie wątroby,
• swędzenie skóry,
• słabość,
• żółtaczka,
• ból stawu,
• dyskomfort w przewodzie pokarmowym.

Zespół antyfosfolipidowy

Na tle zakrzepicy żył, tętnic naczynia krwionośne ulegają uszkodzeniu.

Rozwój takiej patologii wskazuje:

• obecność skrzepów krwi
• wysypka siateczkowa na nadgarstkach, kolanach,
• spontaniczne aborcje.

nietolerancja glutenu

Przy tej patologii ludzie nie tolerują glutenu. Jest to substancja występująca w ryżu, zbożach, jęczmieniu. W przypadku przyjmowania takich produktów lub niektórych leków system atakuje błonę śluzową jelit.

Objawy:

• ból, wzdęcia;
• zdenerwowanie lub zaparcia;
• utrata masy ciała lub przyrost masy ciała;
• osłabienie, wysypka, swędzenie skóry;
• zaniepokojony cykl miesiączkowy, poronienie, niepłodność.

choroba Gravesa-Basedowa

Jest to patologia, w której zaburzony proces autoimmunologiczny występuje w: Tarczyca. Dotknięty organ zaczyna wytwarzać dużo hormonów.

Choroba charakteryzuje się:

• drażliwość,
• zwiększona potliwość,
• odchudzanie,
• bezsenność,
• drżenie w rękach
• drobne miesiączki,
• sekcja włosów,
• duże zapotrzebowanie na ciepło
• wylupiaste oczy,
• słabe mięśnie.

Cukrzyca typu 1

W tym przypadku atakowane są komórki wytwarzające insulinę. Ten hormon zapewnia normalny poziom cukier we krwi. Bez insuliny norma jest znacznie przekroczona. W rezultacie można zaobserwować uszkodzenie serca, nerek, oczu, zębów i nerwów.

Objawy tej choroby to:

• uczucie pragnienia,
• uczucie zmęczenia, głodu,
• swędzenie, suchość skóry,
• częste oddawanie moczu,
• słabe gojenie ran
• mimowolna utrata wagi
• mrowienie lub utrata czucia w kończynach,
• niewyraźne widzenie (obraz jest postrzegany jako rozmazany).

Stwardnienie rozsiane

Typowe uszkodzenie osłonki nerwu. Urazy dotykają głowy i rdzeń kręgowy. Objawy różnią się w zależności od rozległości i obszaru zmiany.

Można zaobserwować następujące objawy:

• słaba koordynacja, brak równowagi, osłabienie;
• problemy z mową;
• drżenie;
• paraliż;
• mrowienie, drętwienie kończyn.

Łuszczyca

Choroba rozwija się w wyniku aktywnej produkcji nowych komórek skóry w głębokich warstwach. Zaczynają gromadzić się na powierzchni naskórka.

Choroba objawia się następującymi objawami:

• czerwone, szorstkie plamy przypominające łuski;
• występują na łokciach, kolanach, głowie;
• jest ból, swędzenie.

Może rozwinąć się specyficzna postać zapalenia stawów, wpływając na stawy palców. Kiedy kość krzyżowa jest zaangażowana w proces, pojawia się ból, dyskomfort w plecach.

Choroba Hashimoto

To kolejna choroba, w której zaburzony jest proces autoimmunologiczny w tarczycy. Ale ta patologia jest scharakteryzowana niedobór produkcji hormony.

O chorobie świadczą:

• zmęczenie, osłabienie;
• gwałtowny przyrost masy ciała;
• zwiększona wrażliwość na zimno;
• dyskomfort w tkankach mięśniowych;
• słaba ruchomość stawów;
• zaparcie;
• obrzęk twarzy.

Reumatyzm

Układ odpornościowy zaczyna atakować wyściółkę stawów.

Charakterystyczne są następujące przejawy:

• ból, słaba mobilność w stawach;
• stawy są spuchnięte, zdeformowane;
• ruchy są znacznie ograniczone;
• jest zmęczenie, gorączka;
• można zaobserwować podskórne formacje szyszynki, najczęściej na łokciach.

Diagnoza patologii

Jak możesz określić rozwój choroby? W diagnostyce chorób jednym z najważniejszych punktów jest identyfikacja czynnika immunologicznego, który wywołał uszkodzenie tkanek.

Ponadto brany jest pod uwagę czynnik dziedziczny. Bardzo ważne jest, aby poinformować lekarza o wszystkich powstałych objawach, nawet tych, które na pierwszy rzut oka wydają się nieistotne.

Wymagane są specjalne testy. autoimmunologiczny proces zapalny nie może pozostać niezauważony. Pozwala zidentyfikować badanie przeciwciał we krwi. Można również przepisać różne immunologiczne metody laboratoryjne badania.

Z kim się skontaktować?

Dość często osoby z upośledzonymi procesami autoimmunologicznymi nie wiedzą, do którego lekarza się udać. Nie jest to zaskakujące, ponieważ patologia może wpływać na różne systemy.

Najlepiej najpierw skonsultować się z terapeutą. W zależności od dotkniętych narządów lekarz skieruje pacjenta do specjalisty.

Może to być: endokrynolog, gastroenterolog, dermatolog, hepatolog, reumatolog, hematolog, ginekolog, urolog.

Dodatkowo będziesz potrzebować pomocy psychoterapeuty, psychologa i dietetyka.

Metody leczenia

Czy można walczyć z tą patologią? Do tej pory leczenie procesu autoimmunologicznego odbywa się z powodzeniem dzięki licznym badaniom przeprowadzonym przez specjalistów. Przepisując leki, lekarze biorą pod uwagę, że to układ odpornościowy jest głównym czynnikiem negatywnie wpływającym na organizm. W związku z tym terapia ma na celu zmniejszenie jej aktywności lub przywrócenie niezbędnej równowagi.

W przypadku chorób autoimmunologicznych przepisywane są leki:

1. Immunosupresory. Takie leki działają depresyjnie na układ odpornościowy. Ta kategoria obejmuje: antymetabolity, cytostatyki, hormony kortykosteroidowe, niektóre antybiotyki. Wykorzystanie tych środków pozwala zatrzymać proces zapalny i znacznie zmniejszyć aktywność układu odpornościowego. Jednak leki immunosupresyjne mają szereg negatywne reakcje. W końcu wpływają na całe ciało. Niekiedy może dojść do zaburzenia hematopoezy, pojawienia się dużej podatności na infekcje i zajęcia narządów wewnętrznych. Dlatego te leki mogą być przepisywane wyłącznie przez lekarza, po pełna kontrola organizm. W takim przypadku terapia musi być prowadzona pod nadzorem kompetentnego specjalisty.
2. Immunomodulatory. Leki te są przepisywane w celu osiągnięcia równowagi między różnymi składnikami układu odpornościowego. Z reguły leki te są pochodzenia naturalnego. Najczęściej przepisywane leki to: „Alfetin”, „Echinacea purpurea”, „Rhodiola rosea”, „Ekstrakt z żeń-szenia”.

Styl życia

Osoby z upośledzonymi procesami autoimmunologicznymi muszą przestrzegać pewnych zasad. Pomogą poprawić samopoczucie i zmniejszyć liczbę zaostrzeń. Ale powinny być wykonywane regularnie.

1. Pracuj z dietetykiem, aby opracować odpowiednią dietę. Pacjenci muszą jeść wystarczającą ilość warzyw, owoców, niskotłuszczowych produktów mlecznych, produktów pełnoziarnistych i białek roślinnych. I lepiej odrzucić nadmiar cukru, soli, tłuszczów nasyconych.
2. Uprawiaj sport. Pamiętaj, aby przedyskutować z lekarzem, jakie czynności są dla Ciebie zalecane. Sporty są bardzo przydatne dla osób cierpiących na bóle stawów i mięśni.
3. Uzyskaj odpowiedni odpoczynek. Pozwala organizmowi na regenerację. U osób, które nie śpią wystarczająco dużo, nasilenie objawów i poziom stresu znacznie się zwiększają. Zazwyczaj osoba potrzebuje dobry wypoczynek 7-9 godzin.
4. Chroń się przed stresem. Ciągły niepokój może prowadzić do zaostrzenia choroby autoimmunologicznej. Dlatego pacjenci muszą znaleźć metody i sposoby radzenia sobie ze stresem. Wystarczająco skuteczne techniki to: autohipnoza, medytacja, wizualizacja.

Wniosek

Niestety nie da się pozbyć choroby autoimmunologicznej. Ale to wcale nie znaczy, że z taką dolegliwością nie można cieszyć się życiem. Pamiętaj, aby przestrzegać wszystkich zaleceń lekarza, stosować przepisane przez niego leczenie, odwiedzać lekarza zgodnie z ustalonym harmonogramem. To znacznie zmniejszy nieprzyjemne objawy, co oznacza, że ​​możesz dalej cieszyć się życiem.

Choroby autoimmunologiczne- choroby, w których patogenezie wiodącą rolę odgrywają autoreaktywne limfocyty, które rozpoznają antygeny własnego ciała jako obce i wywołują procesy patologiczne charakteryzujące się zniszczeniem komórek docelowych i tkanek docelowych, a także naruszeniem ich funkcji (oba zmniejszają się i wzrost) i, z reguły, rozwój przewlekłego stanu zapalnego. Procesy efektorowe chorób autoimmunologicznych realizowane są poprzez humoralne (autoprzeciwciała) i/lub komórkowe (autoreaktywne klony limfocytów) reakcje immunologiczne. Nadprodukcja cytokin prozapalnych towarzyszy niemal wszystkim chorobom autoimmunologicznym.

Klasyfikacja AZ:Specyficzne narządy- autoprzeciwciała są indukowane przeciwko jednemu lub grupie składników jednego narządu. Najczęściej są to antygeny transbarierowe, na które nie ma naturalnej (wrodzonej) tolerancji. Należą do nich: zapalenie tarczycy Hoshimoto, tyreotoksykoza, niedokrwistość złośliwa, choroba Addisona, cukrzyca insulinoniezależna (typ II).

Systemowe- autoprzeciwciała reagują z szeroką gamą antygenów obecnych na różnych komórkach i tkankach. Cząsteczki w różnych narządach i tkankach stają się autoantygenami, które nie są izolowane. Autoprzeciwciała do jąder komórkowych itp. AutoAT na tle wcześniej istniejącego IT. Ma charakter systemowy, objawiający się mnogością zmian. Do takiego procesy patologiczne obejmują toczeń rumieniowaty układowy, toczeń rumieniowaty krążkowy, zapalenie skórno-mięśniowe (twardzina skóry), reumatoidalne zapalenie stawów. mieszane choroby zawierać oba powyższe mechanizmy. Jeśli udowodniono rolę autoprzeciwciał, muszą one być cytotoksyczne wobec komórek dotkniętych narządów lub działać bezpośrednio przez kompleks antygen-przeciwciało, który odkłada się w organizmie, powodując jego patologię (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, marskość żółciowa wątroby, zespół Schergena) .

Immunokompleks AZ:(kłębuszkowe zapalenie nerek, choroba posurowicza) - te AZ, które następują po AR typu III.

Główną metodą diagnozowania autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest test Coombsa. Opiera się na zdolności przeciwciał swoistych dla IgG lub składników dopełniacza (zwłaszcza C3) do aglutynacji erytrocytów pokrytych IgG lub C3.

Mechanizmy uszkodzenia tkanek: typy AP II, III i IV.

Leczenie jest objawowe.

19. Hipotezy występowania i etiologia chorób autoimmunologicznych.

Etiologia i patogeneza. Dlatego manifestacja autoimmunologicznego procesu destrukcyjnego jest inicjowana przez patogenny czynnik zewnętrzny.

Przyczyny wprowadzenia AZ:

Antygenowa mimikra patogenów;

Superantygeny drobnoustrojów

Zniszczenie tkanek przez patogen

Dysfunkcja regulatorowych limfocytów T

Brak równowagi między proliferacją a apoptozą limfocytów

Stowarzyszenie AZ z niektórymi AG MHC

Hipoteza antygenów barierowych. W organizmie znajdują się tak zwane antygeny barierowe, na które nie występuje naturalna (wrodzona) tolerancja. Takie antygeny znajdują się w soczewce, innych elementach oka, gruczołach płciowych, mózgu i nerwach czaszkowych. Po urazach, podczas ciężkich procesów zapalnych dostają się do krwioobiegu i powstają przeciwko nim autoprzeciwciała.

Hipoteza antygenów reagujących krzyżowo. Niektóre mikroorganizmy mają antygeny, które reagują krzyżowo z antygenami z normalnych tkanek gospodarza. Przy długim przebywaniu takich antygenów w ciele następuje aktywacja limfocytów B. Narusza to naturalną tolerancję i powoduje pojawienie się autoprzeciwciał o właściwościach autoagresywnych. Na przykład obecność takich antygenów w paciorkowcach β-hemolizujących grupy A prowadzi do reumatycznego uszkodzenia aparatu zastawkowego serca i stawów.

Hipoteza zakazanych klonów. W organizmie mogą pojawić się autoagresywne klony limfocytów, które oddziałują z antygenami normalnych tkanek i je niszczą. Uwalnia to wcześniej ukryte autoantygeny, endogenne stymulanty i mitogeny, które wzmacniają te reakcje.

Hipoteza Fuedenerga. Zakłada się, że istnieje zaprogramowana genetycznie słabość odpowiedzi immunologicznej na określony antygen. Taka selektywna odporność powoduje uwalnianie różnych autoantygenów, przeciwko którym wytwarzane są autoprzeciwciała, uwrażliwione limfocyty.

Hipoteza niedoboru T-supresorów. Słabość T-supresorów (spadek zawartości lub zahamowanie funkcji) prowadzi do tego, że komórki B wymykają się spod kontroli sprzężenia zwrotnego i zaczynają reagować na normalne antygeny tkankowe, tworząc autoprzeciwciała.

Hipoteza „oślepienia” limfocytów. Autoprzeciwciała w określonych warunkach blokują percepcyjne receptory limfocytów, które rozpoznają „własne” i „obce”. Prowadzi to do załamania naturalnej tolerancji.

Czynniki wyzwalające: infekcje, leki, środowisko, hormony.