Neurogénne trofické poruchy. Neurodystrofický proces

Prehľadové články o kortizole a depresii prezentované v tomto LiveJournal som napísal počas práce v Moskovskom vedeckom a praktickom centre pre psychoneurológiu (predtým Solovyovova klinika neurózy), ale kvôli núdzovému prepusteniu z tejto organizácie som nemal čas zverejniť ich v oficiálnej lekárskej tlači. Tieto texty od prvého po posledné slovo píšem ja. Ich výskyt kdekoľvek v tlači bez uvedenia môjho autorstva je krádež.

Depresia je jedným z hlavných problémov modernej medicíny.
Depresiu uznáva Svetová zdravotnícka organizácia ako jeden z 10 najdôležitejších problémov medzinárodného záujmu. Okrem negatívneho vplyvu na kvalitu života je depresia spojená s rizikom vzniku množstva ochorení a zvýšenou úmrtnosťou. Početné štúdie teda preukázali súvislosť medzi depresiou a vysokým rizikom koronárnej choroby srdca a infarktu myokardu. V štúdiách chirurgických výsledkov je depresia v priebehu času nezávislým nepriaznivým prognostickým faktorom. pooperačné obdobie u chirurgických pacientov a je spojená s vysokým rizikom komplikácií u takýchto pacientov. Dôležité je, že adekvátna liečba depresie vedie k zníženiu mortality a morbidity u pacientov s depresiou.

Riziko neurologického ochorenia je tiež u pacientov s depresiou 2 až 3-krát vyššie ako u bežnej populácie. Množstvo štúdií preukázalo, že u pacientov s depresiou je väčšia pravdepodobnosť vzniku epilepsie, Parkinsonovej choroby, mŕtvice, traumatických poranení mozgu, Alzheimerovej choroby. Zvýšené riziko neurologických ochorení u pacientov s depresiou je v súlade s údajmi moderných neuroimagingových štúdií, čo naznačuje charakteristický deficit v objeme šedej a bielej hmoty mozgu u takýchto pacientov. Avšak podľa štúdie J.L. Phillips a kol. (2012) sa pri liečbe antidepresívami u pacientov s depresiou zväčšuje objem mozgu a tento trend koreluje so zlepšením psychického stavu.

Príznaky depresie
Depresia je charakterizovaná pretrvávajúcou depresívnou náladou, zníženým záujmom o svet, neschopnosťou tešiť sa, zníženou aktivitou. Charakteristickými prejavmi depresie sú pocity melanchólie alebo prázdnoty, sebaponíženie, ľahostajnosť, plačlivosť. Množstvo experimentálnych štúdií preukázalo tendenciu depresívnych pacientov negatívne vnímať neutrálne alebo dokonca pozitívne podnety a/alebo situácie. Najmä pacienti s depresiou výrazne častejšie vnímajú neutrálny výraz tváre na portrétoch ako prejav smútku či hnevu.

Zároveň sa vegetatívne, somatické a psychomotorické prejavy depresie môžu výrazne líšiť. V modernej klasifikácii depresívnych porúch je zvykom rozlišovať dva podtypy depresie. Melancholická depresia je charakterizovaná klasickým komplexom symptómov vegetatívno-somatických porúch, vrátane nespavosti a zníženej chuti do jedla s úbytkom hmotnosti. Atypická depresia sa prejavuje opačnými poruchami: hypersomniou a zvýšenou chuťou do jedla s priberaním. Napriek svojmu názvu sa atypická depresia vyskytuje s rovnakou frekvenciou (15-30%) ako "čistá" melancholická depresia (25-30%), pričom väčšina pacientov má zmiešaný vzor depresívnych porúch. Okrem toho sa vzor depresívnych porúch môže u toho istého pacienta počas života meniť. Vo všeobecnosti je „atypický“ vzor depresívnych porúch charakteristický pre ťažšie depresívne poruchy a je častejší u žien.

Hoci oba typy depresie sú charakterizované psychomotorickou retardáciou, v niektorých prípadoch môže byť depresia sprevádzaná psychomotorickou agitáciou (agitovaná depresia). Treba tiež poznamenať, že depresívne poruchy u ľudí, ktorí zneužívajú psychoaktívne látky, majú tiež znaky, najmä nadmerné pocity viny a sebaponižovania nie sú pre takýchto pacientov typické. Dôležité je, že väčšina súčasný výskum podtypy depresie sa nerozlišujú, a preto rozdiel medzi výsledkami štúdií podobného dizajnu môže byť určený rozdielmi v pomeroch depresie rôznych typov.

Depresia je spojená s prepätím systémov reakcie na stres
V súčasnosti sa všeobecne uznáva, že negatívne účinky depresie sú spojené s nadmernou námahou. fyziologické systémy stresová reakcia. AT stresovej situácii mobilizujú sa všetky potrebné zdroje tela a hlavnými spúšťačmi takejto mobilizácie je aktivácia sympatiko-nadobličkového autonómneho systému (rýchla zložka stresovej reakcie) a aktivácia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (pomalá zložka stresovej reakcie). Klasickými zložkami stresovej reakcie sú zvýšenie krvného tlaku, zvýšenie srdcovej frekvencie, zvýšenie koncentrácie glukózy a zvýšenie rýchlosti koagulačných procesov v krvi. Stresová reakcia zahŕňa aj významné zmeny v bunkovom a proteínovo-lipidovom zložení periférnej krvi. Mobilizácia zdrojov v reakcii na akútny stres teda vedie k prechodu tela na špeciálne zaobchádzanie fungovanie, v príslušnej literatúre označované ako stav „alostázy“ [Sudakov, Umryukhin, 2009; Dowd a kol., 2009; Morris et al., 2012], čo je v protiklade k režimu „homeostázy“, v ktorom prevládajú regeneračné metabolické procesy.

Dlhotrvajúci stres vedie k adaptívnym a následne patologickým zmenám v organizme, označovaným termínom „alostatická záťaž“ [Sudakov, Umryukhin, 2009; Dowd a kol., 2009; Morris a kol., 2012]. Čím dlhší je chronický stres, a teda čím viac zaťažené systémy stresovej odozvy, tým výraznejšie sú biologické markery alostatickej záťaže ako zvýšenie systolického a diastolického krvného tlaku, abdominálna obezita, zvýšenie koncentrácie celkového cholesterolu a zníženie koncentrácie cholesterolu s vysokou hustotou, zníženie glukózovej tolerancie a zvýšenie hladín glykozylovaného hemoglobínu, zvýšenie denného kortizolu, adrenalínu a noradrenalínu v moči. Dlhodobý pobyt organizmu v stave "alostázy" je sprevádzaný poškodením tkanív a orgánov, a to aj v dôsledku nedostatočnosti metabolických procesov zameraných na udržanie homeostázy.

Negatívne emócie sú neoddeliteľnou súčasťou reakcie nervového systému na stresové podnety a udalosti [Sudakov, Umryukhin, 2009]. Aj na pozadí miernej každodennej stresovej záťaže dochádza k pravidelným zmenám emocionálna sféra. Takže v štúdii N. Jacobsa a kol. (2007) ukázali, že na pozadí zvyšovania úrovne domáceho stresu (vykonávanie nezaujímavej a namáhavej práce a pod.) klesá úroveň pozitívnych emócií a zvyšuje sa úroveň negatívnych emócií a vzrušenia. V štúdii T. Isowa a kol. (2004) stresové záťaže viedli aj k výraznému zvýšeniu úrovne situačnej úzkosti a fyzickej a psychickej únavy u zdravých jedincov.

AT posledné roky Veľká časť výskumu o nepriaznivých účinkoch akútneho a chronického stresu, ako aj depresie, sa zamerala na úlohu systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky ako jedného z popredných mediátorov stresovej reakcie. Zo všetkých hormónov tohto systému boli v najväčšej miere študované účinky kortizolu, jednak v súvislosti so šírkou jeho regulačných vplyvov na štruktúry a funkcie tela, ako aj pre dostupnosť jeho meraní. V tomto analytickom prehľade literárnych údajov sme zhrnuli najdôležitejšie výsledky štúdií o vplyve kortizolu na funkcie a neurotrofické procesy v centrálnom nervovom systéme, a to tak za fyziologických podmienok, ako aj v podmienkach chronického stresu a u pacientov s depresiou a /alebo poruchy úzkosti.

Vlastnosti regulácie sekrécie kortizolu pri depresii
Anomálie vo fungovaní systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky u pacientov s depresiou boli študované v mnohých štúdiách. Vo všeobecnosti sú u pacientov s depresiou odchýlky v cirkadiánnom rytme sekrécie kortizolu, hyperaktivita a/alebo znížená reaktivita systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky podstatne častejšie ako u normálnych kontrol. Prvotné nádeje na vysokú špecifickosť a senzitivitu testov, ktoré hodnotia funkcie hypotalamo-hypofýzo-nadobličkového systému ako metódy diagnostiky depresie, sa však nenaplnili. V tomto štádiu tiež neexistovali jednoznačné dôkazy o rozdieloch vo fungovaní hypotalamo-hypofýza-nadobličkového systému pri melancholických a atypických typoch depresie.

Ranná hyperkortizolémia je typická tak pre pacientov s depresiou, ako aj pre zdravých jedincov s predispozíciou na rozvoj depresie. Približne 50 % pacientov s depresiou má večer aj hyperkortizolémiu. Štúdia vlasového kortizolu tiež naznačuje, že chronická hyperkortizolémia je charakteristická pre pacientov s depresiou.

Podľa rôznych štúdií sa absencia inhibičného účinku dexametazónu na koncentráciu kortizolu zisťuje v priemere u 30 – 60 % pacientov s depresívnou poruchou. Frekvencia pozitívneho dexametazónového testu sa líši v závislosti od závažnosti depresívnych porúch. Takže v štúdii, ktorá zahŕňala ambulantných pacientov s depresiou, frekvencia pozitívny výsledok dexametazónový test bol len 12 %, kým v populáciách pacientov s psychotickými formami depresie bola absencia inhibičného účinku dexametazónu zaznamenaná v 64 – 78 % prípadov. Tento test nie je vysoko špecifický pre depresiu, ako sa predtým navrhovalo, a môže vykazovať podobné výsledky počas pôstu alebo iných stresujúcich udalostí. Chýbajúci inhibičný účinok dexametazónu na sekréciu kortizolu výskumníci interpretujú ako prejav rezistencie na glukokortikoidné receptory.

Podávanie kortikoliberínu častejšie indukuje hyperprodukciu ACTH s následnou hyperkortizolémiou u pacientov s depresiou v porovnaní so zdravými kontrolami, čo tiež poukazuje na nadmernú aktiváciu systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky u takýchto pacientov. Podľa niektorých štúdií je tento trend charakteristický skôr pre atypickú depresiu v porovnaní s depresiou melancholickou. V posledných rokoch sa aktívne využíva modifikovaný dexametazón-kortikoliberínový test, kedy sa po podaní dexametazónu o 23:00 deň vopred po stanovení hladiny kortizolu predpisuje kortikoliberín na nasledujúci deň s meraním hladiny kortizolu v priebehu niekoľkých nasledujúcich hodín.

V súčasnosti sa skúma hypotéza o postupnej modifikácii fungovania systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky so zvyšujúcim sa trvaním. depresívna porucha. Experimentálne štúdie na zvieratách poukazujú na prevládajúcu hodnotu kortikoliberínu ako induktora sekrécie ACTH-kortizolu v akútnej fáze ochorenia s následným prechodom na prevažne vazopresínovú reguláciu aktivity hypotalamo-hypofýzo-nadobličkového systému v chronickom štádiu ochorenia. choroba. U pacientov s predĺženou depresiou a hyperkortizolémiou vyvolanou vazopresínom teda zostáva možnosť akútnej stresovej reakcie s ďalším zvýšením sekrécie kortizolu na pozadí akútnej aktivácie kortikoliberínovej regulácie sekrécie ACTH.

Prítomnosť dvoch nezávislých systémov regulácie sekrécie ACTH – kortizolu, podľa vedcov vysvetľuje rozpor medzi výsledkami štúdií v tejto oblasti, v súčasnosti hodnotiacich najmä aktivitu kortikoliberínovej väzby. Autori odporúčajú posúdiť trvanie a závažnosť depresívnej poruchy, typ depresie (melancholická, atypická), resp. individuálnych charakteristík pacientov ako kovariáty fungovania systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky u pacientov s depresiou.

Vzhľadom na údaje o nepriaznivom účinku hyperkortizolémie na závažnosť depresívnych zážitkov sa uskutočnili pokusy zhodnotiť účinnosť blokády glukokortikoidných receptorov ako liečby depresie. Predbežné údaje z takýchto štúdií naznačujú potrebu vziať do úvahy stav hypotalamo-hypofýza-nadobličkového systému pred začatím liečby, pretože jednotlivé účinky blokády glukokortikoidných receptorov sa výrazne líšia od významného zlepšenia až po výrazné zhoršenie emočných porúch.

Množstvo štúdií zistilo dysfunkciu osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky aj u pacientov s úzkostnými poruchami. Výsledky štúdií v tejto oblasti sú však rozporuplné: niektoré štúdie preukázali nadmernú hyperaktivitu osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky pri úzkostných poruchách, zatiaľ čo iné štúdie zistili výrazne nižšie koncentrácie kortizolu alebo menšie zmeny v koncentráciách kortizolu v reakcii na stresovú záťaž. u pacientov s úzkostnými poruchami v porovnaní s kontrolami.
Najmä pre populácie pacientov s post-traumat stresová porucha charakterizované nižšími hladinami koncentrácie kortizolu v krvi v porovnaní s kontrolou. Podľa viacerých štúdií sa situácia v priebehu ochorenia mení, pre akútne obdobie po stresovej udalosti je typická hyperkortizolémia, v chronickej fáze poststresovej poruchy sa zisťuje hypofunkcia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky. . Štúdie koncentrácií vlasového kortizolu u pacientov s úzkostnými poruchami tiež poukazujú na chronický vzor znížená hladina kortizolu pre takýchto pacientov.

Kortizol, neurotrofické faktory a neurogenéza
Syntéza neurotrofických faktorov v štruktúrach hipokampu, predovšetkým BDNF (neurotrofický faktor odvodený z mozgu), na pozadí chronického stresu klesá. Údaje z experimentálnych štúdií konzistentne poukazujú na silný negatívny vplyv glukokortikoidov na syntézu BDNF v hipokampe na jednej strane a zvýšenie syntézy BDNF na pozadí chronickej preskripcie antidepresív.

Experimentálne štúdie ukázali, že chronický stres vedie k výrazné zmeny interneuronálne synaptické spojenia v hipokampe, amygdale, mediálnom prefrontálnom kortexe s poklesom dĺžky a počtu výbežkov dendritov o 16 - 20%. Okrem toho chronický stres v experimentálnych podmienkach viedol k zníženiu neurogenézy (normálne sa v hipokampe dospelého potkana narodí 9 000 neurónov denne a prežije mesiac). Činnosť mikrogliových buniek sa mení aj na pozadí chronického stresu. Väčšina výskumníkov pripisuje tieto neuromorfologické zmeny nepriaznivým účinkom hyperkortizolémie.

Pravdaže, chronická farmakologické glukokortikoidy vedie k zníženiu proliferácie a dozrievania neurónov a koncentrácia endogénnych glukokortikoidov pri chronickom strese koreluje s morfologickými zmenami v oligodendrocytoch corpus callosum. Po podaní syntetických a prírodných kortikosteroidov v štúdiách na zvieratách bolo tiež hlásené skrátenie a zníženie vetvenia dendritov v hipokampe a prefrontálnom kortexe.

Hyperkotizolémia urýchľuje proces starnutia v nervovom systéme, čo sa prejavuje znížením počtu neurónov a ich axónov, ako aj znížením hustoty kortikosteroidných receptorov. Okrem toho glukokortikoidy zvyšujú akumuláciu beta-amyloidu v astrocytoch, čo môže urýchliť tvorbu amyloidných plakov charakteristických pre Alzheimerovu chorobu.

Údaje z množstva štúdií zároveň poukazujú na pozitívny vplyv malých dávok kortikosteroidov, ktoré aktivujú mineralokortikoidné receptory, na neurogenézu. podobný pozitívny vplyv stimulácia mineralokortikoidných receptorov bola preukázaná vo vzťahu k syntéze BDNF. Okrem toho množstvo experimentálnych štúdií preukázalo zvýšenie neurogenézy počas dvojtýždňovej liečby antidepresívami.

Hyperkortizolémia, neurotrofické zmeny a kognitívne poruchy
Hypotrofické zmeny v centrálnom nervovom systéme v podmienkach chronického stresu boli študované v mnohých experimentálnych štúdiách. V najväčšej miere boli študované nepriaznivé účinky chronického stresu na štruktúry hipokampu. Nedávno bol preukázaný rozvoj hypotrofie na pozadí chronickej stresovej stimulácie v štruktúrach prefrontálneho kortexu a amygdaly.
Pacienti s Cushingovým syndrómom tiež vykazovali zníženie objemu hipokampu a zníženú výkonnosť v pamäťových testoch v porovnaní so zdravými kontrolami. V čom úspešná liečba Cushingov syndróm vedie k zvýšeniu štruktúr hipokampu a zlepšeniu výkonu v pamäťových testoch. Okrem poruchy pamäti sa pacienti s Cushingovým syndrómom vyznačujú tým emočná nestabilita, depresia, úzkosť, impulzivita. Je potrebné poznamenať, že hypertrofia nadobličiek so sklonom k ​​chronickej hyperkortizolémii je typický prejav chronický stres [Sudakov, Umryukhin, 2009].

Inverzná korelácia medzi závažnosťou hyperkortizolémie a množstvom epizodickej pamäte bola preukázaná u pacientov s depresiou, s Alzheimerovou chorobou, ako aj v populáciách relatívne zdravých starších ľudí. V štúdii D.L. Mu a kol. (2013) u kardiochirurgických pacientov s hyperkortizolémiou v prvý pooperačný deň bola týždeň po operácii zaznamenaná väčšia závažnosť kognitívnej poruchy v porovnaní s kontrolnou skupinou s normálnymi hladinami kortizolu.
V longitudinálnych štúdiách bol hlásený progresívny pokles epizodickej pamäte s paralelným poklesom objemu hipokampálnych štruktúr u relatívne zdravých starších ľudí s hyperkortizolémiou. Navyše hyperaktivita hypotalamo-hypofýza-nadobličkového systému vo forme zvýšenej koncentrácie ACTH na pozadí stresových udalostí a zväčšeného objemu hypofýzy v kombinácii so zmenšeným objemom hipokampu je charakteristická pre populácie s tzv. vysoké riziko vzniku psychotických porúch.
Syntetické glukokortikoidy v normálnych podmienkach prenikajú hematoencefalickou bariérou horšie ako prirodzené. Významné neuropsychiatrické problémy sa však vyskytujú približne u 6 % pacientov užívajúcich kortikosteroidy.
Pre spravodlivosť treba poznamenať, že Addisonov syndróm je tiež charakterizovaný kognitívnymi poruchami. Nepriaznivú hodnotu má teda zvýšená aj znížená aktivita glukokortikoidného systému.

Genetické a environmentálne faktory modifikujúce účinky hyperkortizolémie
Individuálna citlivosť na účinky hyperkortizolémie sa výrazne líši a túto variabilitu určujú genetické aj environmentálne faktory. Je dôležité, že genetický polymorfizmus génov pre glukokortikoidné a mineralokortikoidné receptory, ako aj génu pre enzým 11β-hydroxysteroid dehydrogenáza-1 je pomerne zriedkavý, najmä v ázijských populáciách, čo poukazuje na veľmi vysoký význam týchto génov pre normálne fungovanie tela. Niekoľko štúdií skúmalo asociáciu polymorfizmov génov glukokortikoidných alebo mineralokortikoidných receptorov s psychiatrické poruchy bol preukázaný vyšší výskyt depresie u nosičov radu alel pre glukokortikoidné a menej často mineralokortikoidné receptory.

Je dôležité, že stresové faktory počas vývinu v detstve môžu ovplyvniť expresiu génov glukokortikoidných receptorov prostredníctvom metylácie (alebo acetylácie) ich DNA, čo následne výrazne ovplyvňuje expresiu týchto génov. Konkrétne sa ukázalo, že starostlivosť o matku vedie k zvýšeniu počtu glukokortikoidných receptorov, čo následne zvyšuje citlivosť spätnej väzby v systéme hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Napriek tomu, že metylácia DNA je reverzibilný proces, je možná dedičnosť metylovanej DNA, ktorá zabezpečuje epigenetický prenos charakteristík činnosti systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky minimálne do ďalšej generácie.

Polymorfizmy v génoch pre kortikotropinliberínový receptor a polymorfizmy v géne pre neurotrofický faktor BDNF môžu tiež modifikovať riziko rozvoja depresie na pozadí stresových udalostí a prípadne aj následkov hyperkortizolémie. Približne 30 % populácie má teda alelu Val66Met a takíto ľudia sa vyznačujú zvýšeným rizikom depresie v kombinácii s menším hipokampom a epizodickou pamäťou.

Neuroprotektívny účinok má aj neurosteroid dehydroepiandrosterón (DHEA). DHEA má najvyššiu koncentráciu v krvi zo všetkých iných steroidov a je znížená u pacientov s depresiou. Podľa J. Herberta (2013) dôležitejšou prognostickou hodnotou vo vzťahu k nežiaducim účinkom hyperkortizolémie nie je absolútna hodnota koncentrácie kortizolu, ale pomer kortizolu a DHEA, pričom autor poukazuje na perspektívu štúdia DHEA ako potenciálny blokátor neurotrofických zmien na pozadí hyperkortizolémie.

Literatúra

Sudakov K.V., Umryukhin P.E. Systémové základy emočného stresu. M.: GEOTAR-Media, 2010.

Aden P, Paulsen RE, Mæhlen J, Løberg EM, Goverud IL, Liestøl K, Lømo J. Glukokortikoidy dexametazón a hydrokortizón inhibujú proliferáciu a urýchľujú dozrievanie neurónov kuracích cerebelárnych granúl. Brain Res. 18. október 2011;1418:32-41.

Aiello G, Horowitz M, Hepgul N, Pariante CM, Mondelli V. Stresové abnormality u jedincov s rizikom psychózy: prehľad štúdií u subjektov s rodinným rizikom alebo s „rizikovým“ duševným stavom. Psychoneuroendokrinológia. október 2012;37(10):1600-13.

Ballmaier M., Toga A.W., Blanton R.E., Sowell E.R., Lavretsky H., Peterson J., Pham D., Kumar A. Predné cingulát, gyrus rectus a orbitofrontálne abnormality u starších pacientov s depresiou: parcelácia prefrontálnej oblasti založená na MRI kôra. Am. J. Psychiatria 2004; 161:99-108.

Bell-McGinty S., Butters M.A., Meltzer C.C., Greer P.J., Reynolds C.F., Becker J.T. Morfometrické abnormality mozgu pri geriatrickej depresii: dlhodobé neurobiologické účinky trvania choroby. Am J Psychiatry 2002; 159: 1424-1427.

Berardelli R, Karamouzis I, D "Angelo V, Zichi C, Fussotto B, Giordano R, Ghigo E, Arvat E. Úloha mineralokortikoidných receptorov na osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky u ľudí. Endokrinné. 2013 Feb;43(1) :51-8.

Carney R.M., Freedland K.E., Veith R.C. Depresia, autonómny nervový systém a ischemická choroba srdca. Psychosom. Med. 2005; 67 Suppl. 1: S29-33.

Charmandari E, Chrousos GP, Lambrou GI, Pavlaki A, Koide H, Ng SS, Kino T. Peripheral CLOCK reguluje transkripčnú aktivitu glukokortikoidného receptora v cieľovom tkanive cirkadiánnym spôsobom u človeka. PLOS One. 2011;6(9):e25612.

Chen YF, Li YF, Chen X, Sun QF. Neuropsychiatrické poruchy a kognitívna dysfunkcia u pacientov s Cushingovou chorobou. Chin Med J (Engl). 2013 Aug;126(16):3156-60.

Cremers H.R., Demenescu L.R., Aleman A., Renken R., van Tol M.J., van der Wee N.J.A., Veltman D.J., Roelofs K. Neuroticizmus moduluje amygdalu-prefrontálnu konektivitu v reakcii na negatívne emocionálne výrazy tváre. Neuroimage 2010; 49:963-970.

Dowd JB, Simanek AM, Aiello AE. Socioekonomický stav, kortizol a alostatická záťaž: prehľad literatúry. Int J Epidemiol 2009;38:1297-1309.

Dubovský AN, Arvikar S, Stern TA, Axelrod L. Neuropsychiatrické komplikácie používania glukokortikoidov: steroidná psychóza revisited. Psychosomatika. 2012 Mar-Apr;53(2):103-15.

Dunlap KD, Jashari D, Pappas KM. Blokáda glukokortikoidného receptora inhibuje pridávanie mozgových buniek a agresívnu signalizáciu u elektrických rýb, Apteronotus leptorhynchus. Horm Behav. 2011 august;60(3):275-83.

Fann JR, Burington B, Leonetti A, Jaffe K, Katon WJ, Thompson RS. Psychiatrické
choroba po traumatickom poranení mozgu v organizácii na udržiavanie zdravia dospelých
populácia. Arch Gen Psychiatry 2004;61:53–61.

Faravelli C, Sauro CL, Godini L, Lelli L, Benni L, Pietrini F, Lazzeretti L, Talamba GA, Fioravanti G, Ricca V. Stresujúce udalosti v detstve, os HPA a úzkostné poruchy. Svet J Psychiatr 2012; 2(1):13-25.

Geerlings MI, Schoevers RA, Beekman AT, a kol. Depresia a riziko kognitívnych funkcií
pokles a Alzheimerova choroba.Výsledky dvoch perspektívnych komunitných
štúdia v Holandsku. BrJ Psychiatry 2000;176:568–75.

Gilabert-Juan J, Castillo-Gomez E, Pérez-Rando M, Moltó MD, Nacher J. Chronický stres vyvoláva zmeny v štruktúre interneurónov a v expresii molekúl k neuronálnej štruktúrnej plasticite a inhibičnej neurotransmisii súvisiacej s amygdale dospelých myší . Exp Neurol. november 2011;232(1):33-40.

Goyal T.M., Idler E.L., Krause T.J., Contrada R.J. Kvalita života po operácii srdca: vplyv závažnosti a priebehu symptómov depresie. Psychosom. Med. 2005; 67(5); 759-65.

Grant N, Hamer M, Steptoe A. Sociálna izolácia a kardiovaskulárne, lipidové a kortizolové reakcie súvisiace so stresom. Ann Behav Med 2009;37:29-37.

Gur R.C., Erwin R.J., Gur R.E., Zwil A.S., Heimberg C., Kraemer H.C. Diskriminácia podľa emócií na tvári: II. Nálezy správania pri depresii. Psychiatrický výskum 1992; 42:241-51.

Bunkový trofizmus- súbor procesov, ktoré zabezpečujú životne dôležitú činnosť bunky a udržiavanie geneticky inherentných vlastností. Trofická porucha je dystrofia, rozvoj dystrofických zmien predstavuje dystrofický proces.

Neurodystrofický proces ide o rozvíjajúcu sa trofickú poruchu, ktorá je spôsobená stratou alebo zmenou nervových vplyvov. Môže sa vyskytnúť ako v periférnych tkanivách, tak aj v samotnom nervovom systéme.

Strata nervových vplyvov je:

Pri ukončení stimulácie inervovanej štruktúry v dôsledku porušenia uvoľňovania alebo pôsobenia neurotransmitera;

Pri porušení sekrécie alebo pôsobenia komediátorov - látok, ktoré sa uvoľňujú spolu s neurotransmitermi a zohrávajú úlohu neuromodulátorov, ktoré zabezpečujú reguláciu receptorových, membránových a metabolických procesov;

V rozpore s prideľovaním a pôsobením trofogénov.

Trofogény(trofíny) - látky rôzneho, prevažne bielkovinového charakteru, vykonávajúce skutočné trofické účinky udržiavania vitálnej aktivity a geneticky zabudovaných vlastností bunky.

Zdroje trofogénov:

Neuróny, z ktorých trofogény vstupujú anterográdnym (ortográdnym) axoplazmatickým prúdom do recipientných buniek (iné neuróny alebo inervované tkanivá na periférii);

Bunky periférnych tkanív, z ktorých trofogény vstupujú cez nervy retrográdnym axoplazmatickým prúdom do neurónov (obr. 5);

Gliové a Schwannove bunky, ktoré si vymieňajú trofické látky s neurónmi a ich procesy.

Zo sérových a imunitných bielkovín vznikajú aj látky, ktoré zohrávajú úlohu trofogénov. Trofické účinky môžu mať niektoré hormóny. Peptidy, gangliozidy a niektoré neurotransmitery sa podieľajú na regulácii trofických procesov.

Komu normotrofogény zahŕňajú rôzne druhy proteínov, ktoré podporujú rast, diferenciáciu a prežitie neurónov a somatických buniek, zachovanie ich štrukturálnej homeostázy (napríklad nervový rastový faktor).

V podmienkach patológie sa v nervovom systéme vytvárajú trofické látky, ktoré spôsobujú stabilné patologické zmeny v bunkách príjemcu - patogény(podľa G.N. Kryzhanovského).

Pathotrofogény sa syntetizujú napríklad v epileptických neurónoch – vstupom do iných neurónov axoplazmatickým prúdom môžu v týchto recipientných neurónoch vyvolať epileptické vlastnosti.

Patotrofogény sa môžu šíriť nervovým systémom ako cez trofickú sieť, čo je jeden z mechanizmov šírenia patologického procesu.

Pathotrofogény sa tvoria aj v iných tkanivách.

Dystrofický proces v denervovanom svale. Látky syntetizované v tele neurónu a transportované k terminálu axoplazmatickým prúdom sú uvoľňované nervovým zakončením a vstupujú do svalových vlákien (pozri obr. 4), pričom plnia funkciu trofogénov.

Účinky neurotrofogénov viditeľné z experimenty s transekciou motorického nervu: čím je rez vyšší, t.j. čím viac trofogénov je zachovaných v periférnom segmente nervu, tým neskoršie denervačný syndróm.

Vzniká neurón spolu so štruktúrou, ktorú inervuje (napríklad svalové vlákno). regionálny trofický obrys (alebo regionálny trofický systém, pozri obr. 4). Napríklad, ak implementujete krížová reinervácia svalov s rôznymi počiatočnými štrukturálnymi a funkčnými charakteristikami (reinervácia „pomalých“ svalov vláknami z neurónov, ktoré inervovali „rýchle“ svaly alebo naopak), potom reinervovaný sval získava do značnej miery nové dynamické vlastnosti: „pomalý“ sa stáva „rýchlym“ a „rýchlo“ - „pomaly“.

Ryža. 4. Trofické spojenia motorických neurónov a svalov. Látky z tela motorického neurónu (MN), jeho membrány 1, perikaryónu 2, jadra 3 sú transportované anterográdnym axoplazmatickým prúdom 4 na terminál 5. Odtiaľto vstupujú rovnako ako látky syntetizované na samotnom termináli 6 transsynapticky cez synaptickú štrbinu. (SC) do platničky (KP) a do svalového vlákna (MF). Časť nevyužitého materiálu sa vracia z terminálu do tela neurónu retrográdnym axoplazmatickým prúdom 7. Látky vytvorené vo svalovom vlákne a koncovej platničke vstupujú transsynapticky do opačný smer na terminál a ďalej retrográdnym axoplazmatickým prúdom 7 do tela neurónu - do jadra 8, do perikaryonu 9, do dendritickej membrány 10. Niektoré z týchto látok môžu pochádzať z dendritov (D) transsynapticky do iného neurónu cez jeho presynaptické zakončenie (PO) a z tohto neurónu do iných neurónov.

Medzi neurónom a svalom prebieha neustála výmena látok, ktoré podporujú trofizmus, štrukturálnu celistvosť a normálnu činnosť oboch útvarov. Tejto výmeny sa zúčastňujú gliové bunky (G). Všetky tieto formácie vytvárajú regionálny trofický systém(trofický okruh)

V denervovanom svalovom vlákne sa objavujú nové trofogény, ktoré aktivujú rast nervových vlákien ( klíčenie). Tieto javy zmiznú po reinervácii.

Neurodystrofický proces v iných tkanivách. Medzi každým tkanivom a jeho nervovým aparátom existujú vzájomné trofické vplyvy.

Pri transekcii aferentných nervov dochádza k dystrofickým zmenám na koži. rezanie ischiatický nerv(zmiešaný nerv, obsahuje senzorické a motorické vlákna), spôsobuje vznik dystrofický vred v oblasti pätového kĺbu u potkana.

Klasická skúsenosť F. Magendie(1824), ktorý slúžil začiatok vývoja celého problému nervového trofizmu spočíva v transekcii prvej vetvy trojklaného nervu u králika. Následkom operácie vzniká ulcerózna keratitída, v okolí vredu vzniká zápal a do rohovky vrastajú cievy zo strany limbu, ktoré v nej bežne chýbajú. Vrastanie ciev je výrazom patologickej dezinhibície cievnych elementov – v dystroficky zmenenej rohovke mizne faktor, ktorý v nej normálne brzdí rast ciev a objavuje sa faktor, ktorý tento rast aktivuje.

Záver o existencii trofických nervov viedol k myšlienke o nervový trofizmus a výsledky transekcie týchto nervov - k myšlienke neurogénnych (denervačných) dystrofií.

Neskôr bol názor o existencii trofickej funkcie nervov potvrdený v prácach I.P. Pavlova. Veľkou zásluhou I.P. Pavlov je, že rozšíril doktrínu reflexnej aktivity nervového systému na neurotrofické procesy, pričom predložil a rozvíjal problém trofických reflexov.

Nasledujúce štúdie K.M. Bykov (1954) a A.D. Speransky (1955) prehĺbil a rozšíril chápanie trofických porúch a ich prepojenia s nervovým systémom.

K.M. Bykova boli získané údaje, ktoré svedčia o funkčnom prepojení mozgovej kôry a vnútorných orgánov, ktoré zabezpečujú stálosť vnútorného prostredia a normálny priebeh trofických procesov v organizme. Poruchy kortikálnej kontroly viscerálnych funkcií rôzneho pôvodu môžu viesť k neurodystrofickým procesom v tkanivách, napríklad k vzniku vredov v gastrointestinálnom trakte.

PEKLO. Speransky zistil, že porušenie neurotrofických procesov v tele môže nastať pri pôsobení stimulov inej povahy a poškodenia ktorejkoľvek časti periférneho alebo centrálneho nervového systému.

Dystrofické procesy v rôznych orgánoch sa objavujú aj s podráždením periférnych nervov, nervových ganglií a samotného mozgu. Lokalizácia primárneho poškodenia nervového systému zaviedla iba rozdiely v obraze neurogénnych dystrofií, ale mechanizmy ich vývoja sa ukázali byť rovnakého typu. Preto proces, ktorý sa vyvíja po poškodení ktorejkoľvek časti nervového systému, A.D. menovaný Speransky štandardný neurodystrofický proces. Tieto skutočnosti slúžili ako základ pre vytvorenie dôležitého stanoviska pre patológiu o existencii stereotypnej formy neurogénnych trofických porúch - neurodystrofie.

I.V. Davydovsky (1969) považoval neurotrofické poruchy za zodpovedné za výskyt dystrofie, nekrózy a zápalu u beriberi, lepry, vredov na nohách, Raynaudovej choroby, preležanín, omrzlín a mnohých ďalších patologických procesov a chorôb.

Klinické prejavy neurodystrofického procesu. Klinickí lekári popísali neurogénnu atrofiu pri denervácii orgánov, najmä priečne pruhovaných svalov, neurogénne trofické vredy, ktoré sa objavujú s rôznymi typmi poškodenia nervového systému. S nervovým systémom sa zistila súvislosť trofických kožných porúch v podobe zmenenej keratinizácie, rastu vlasov, regenerácie epidermis, depigmentácie, ako aj porúch ukladania tuku - lipomatózy.

Zistené trofické poruchy nervového pôvodu a pri takých ochoreniach ako je sklerodermia, syringomyelia, chrbtové kosti atď. Trofické poruchy sa vyskytujú nielen pri poruchách celistvosti nervov, plexusov alebo pri poškodení mozgu, ale aj pri tzv. funkčných poruchách nervového systému, napr. , pri neurózach.

Ďalšie faktory neurodystrofického procesu. K faktorom podieľajúcim sa na vzniku neurodystrofického procesu patria: cievne zmeny v tkanivách, poruchy hemo- a lymfomikrocirkulácie, patologická priepustnosť cievnej steny, zhoršený transport živín a plastických látok do bunky.

Dôležitou patogenetickou väzbou je vznik nových antigénov v dystrofickom tkanive v dôsledku zmien genetického aparátu a syntézy bielkovín, tvoria sa protilátky proti tkanivovým antigénom, dochádza k autoimunitným a zápalovým procesom. Tento komplex patologických procesov zahŕňa aj sekundárnu infekciu vredu, vývoj infekčných lézií a zápalu. Vo všeobecnosti majú neurodystrofické tkanivové lézie komplexnú multifaktoriálnu patogenézu.

Trofické procesy udržujú určitú úroveň metabolizmu v orgánoch a tkanivách. Tieto procesy sú regulované nervovým systémom vďaka špeciálnym zlúčeninám nazývaným "trofogény". Z trofogénov sú to polypeptidy (nervový rastový faktor, neurotrofný faktor syntetizovaný v mozgu, neurotrofíny-3 a 4), gangliozidy, neuropeptidy (methenkefalín, látka P, β-endorfíny atď.), hormóny proteínovej povahy (ACTH fragmenty , rast faktorov podobných inzulínu), neurotransmitery (acetylcholín, katecholamíny). Trofogény syntetizujú nielen nervové bunky, ale aj cieľové bunky, čo znamená vzájomné regulačné ovplyvňovanie nervového systému a periférnych tkanív. Okrem toho dochádza k syntéze trofogénov v centrálnych a aferentných neurónoch. Napríklad aferentný neurón má trofický účinok na centrálny neurón a prostredníctvom neho na interkalárny alebo eferentný neurón.
Podľa A.D. Speransky, každý nerv, bez ohľadu na jeho funkciu, vykonáva aj trofickú funkciu. Nervový systém je jediná neurotrofická sieť, v ktorej si susedné a vzdialené neuróny vymieňajú nielen impulzné, ale aj trofické signály. Mechanizmy regulačného účinku trofogénov na cieľové bunky sú priama účasť neurotrofných faktorov na metabolických intracelulárnych procesoch a účinok trofogénov na genetický aparát buniek, ktorý spôsobuje expresiu alebo supresiu určitých génov. Je zrejmé, že s priamou účasťou trofogénov na metabolických procesoch inervovaných buniek sa krátkodobá ultra štrukturálne zmeny. Zmeny v genetickom aparáte cieľovej bunky pod vplyvom trofogénov vedú k stabilným štrukturálnym a funkčným poruchám vlastností inervovaného tkaniva.

Neurotrofická funkcia môže byť narušená rôznymi patologickými procesmi ako v samotnom nervovom systéme, tak aj v periférnych orgánoch a tkanivách. Existujú nasledujúce hlavné príčiny zhoršenej neurotrofickej funkcie.

● Porušenie metabolizmu trofogénov (zníženie množstva vytvorených látok a zmena spektra syntetizovaných neurotrofických faktorov, napr. s nedostatkom bielkovín, poškodením genetického aparátu neurónu).

● Porušenie transportu syntetizovaných trofogénov do cieľových buniek (poškodenie axónov).

● Porušenie uvoľňovania a vstupu trofogénov do cieľových buniek (autoimunitné procesy, porušenie regulačnej funkcie neurotransmiterov atď.).

● Nedostatočná realizácia pôsobenia trofogénov napríklad pri patologických procesoch v inervovaných tkanivách (zápal, nádor a pod.).

K denervačnému syndrómu dochádza, keď v dôsledku deštrukcie nervových vodičov (trauma, nádory, zápaly), poškodenia nervových buniek zanikne inervácia tkaniva alebo orgánu. V denervovaných tkanivách súčasne dochádza k funkčným, štrukturálnym a metabolickým poruchám. Sú spojené so zhoršeným pôsobením príslušného neurotransmitera na cieľové bunky, deficitom trofogénov, zmenami mikrocirkulácie a cirkulácie orgánov, nereagovaním denervovaného tkaniva na endokrinné vplyvy atď.

Denervačný syndróm je najvýraznejší v kostrových svaloch pri prerezaní axónu alebo zničení tela motorického neurónu. Po denervácii vzniká v priečne pruhovaných svaloch neurogénna (neurotrofická, neurotická) atrofia. Odhaľuje sa významné (100–1000-násobné) zvýšenie citlivosti svalov na neurotransmiter acetylcholín, ďalšie humorálne účinky (Kennonov zákon denervácie) a rozšírenie prijímacej zóny okolo myoneurálnej platničky. Pozorovaná je aj strata dobrovoľných pohybov (paralýza) a objavenie sa fibrilárnych svalových zášklbov spojených so zvýšením svalovej dráždivosti. Atrofované priečne pruhované svaly sú zároveň zmenšené, majú hnedastú farbu (hnedá atrofia), zvyšuje sa množstvo medzisvalového väziva a tukového tkaniva. Mikroskopicky je zaznamenaný pokles počtu mitochondrií, myofilamentov, zmenšenie objemu endoplazmatického retikula, zvýšenie počtu autofagických vakuol obsahujúcich fragmenty intracelulárnych štruktúr (mitochondrie, endoplazmatické retikulum a pod.). Časť bunkového odpadu neštiepeného v autolyzozómoch je zachovaná ako zvyškové telieska (napríklad granule lipofuscínu). Pri veľkom množstve lipofuscínu sa tkanivo stáva hnedou. Biochemicky je proces neurotrofickej atrofie spôsobený nerovnováhou medzi procesmi syntézy a rozpadu. Okrem toho môžu neurotrofíny, najmä prekurzor nervového rastového faktora, vyvolať apoptózu denervovaných buniek. Zmeny v genetickom aparáte buniek a objavenie sa antigénnych vlastností denervovaného tkaniva spôsobujú aktiváciu imunitný systém(infiltrácia tkaniva lymfocytmi, polymorfonukleárnymi leukocytmi, makrofágmi, t. j. rozvoj rejekčnej reakcie).

O.A. GROMOVA, doktorka lekárskych vied, profesorka ruského spolupracujúceho centra „Neurobiológia“ Inštitútu stopových prvkov UNESCO

V polovici 20. storočia na rozhraní molekulárnej biológie a fyzikálnej biochémie vznikol smer výskumu neurotrofie. Smer nie je len veľmi dôležitý pre neurológiu, ale je mimoriadne dôležitý, pretože dáva vznikať horizontom nádeje namiesto v tom čase všeobecne akceptovaného pohľadu, že „nervové bunky sa nezotavujú“.

Predchodcom formovania takéhoto revolučného pohľadu bola práca španielskeho neuroanatomistu a histológa konca 19. storočia Santiaga Ramóna y Cajala, ktorý opísal cytoarchitektoniku mozgu. S vývojom nových metód farbenia (vedec má prioritu používať zlato (Au) na farbenie mozgových nádorov) a pochopením prvkov nervového systému, ktorým výskumníci predtým nevenovali pozornosť, dostal Ramon y Cajal nové údaje týkajúce sa štruktúry. a funkcie nervového systému. V tom čase tomu verila väčšina neurovedcov nervové vlákna tvoria sieť, Ramon y Cajal dokázal vysledovať cestu každého vlákna ku konkrétnej nervovej bunke a zistil, že hoci vlákna z rôznych buniek prebiehajú vo vzájomnej tesnej blízkosti, nespájajú sa, ale majú voľné konce! Tento objav mu umožnil stať sa hlavným zástancom neurálnej doktríny, teórie, že nervový systém sa skladá z mnohých jednotlivých buniek. Tiež vlastní predpoklad, že bunky si vymieňajú signály (elektrické, biochemické). Následne Rita Levi-Montalcini (1952) navrhla a potom experimentálne potvrdila existenciu signálnych faktorov, trofických molekúl nervového systému. Rozlúštenie genómu nevyriešilo väčšinu problémov neurológie, a preto stanovenie proteómov mozgu, ktoré tvoria asi 50 % všetkých proteínov v ľudskom tele, umožní sledovať biochemické cesty neurologickej patológie a určiť cieľovú korektory. Niektoré z týchto korektorov sú dobre známe (peptidy, rastové faktory nervového tkaniva, antioxidačné enzýmy, aminokyseliny, nenasýtené mastné kyseliny, vitamíny, makro- a mikroprvky). Mnohé z týchto látok boli odmietnuté, keďže ich účinnosť nebola potvrdená, význam iných v procesoch mozgového trofizmu nebol dokázaný.

Neuroprotektory majú nootropickú zložku nárazu. Klasifikácia navrhnutá T.A. Voronina a S.B. Seredenin (1998) ukazuje, aká heterogénna a významná je skupina liekov s nootropnou zložkou účinku používaných v medicíne. Štúdium akéhokoľvek neuroprotektora, vrátane syntetického pôvodu, môže potenciálne otvoriť nové spôsoby kontroly homeostázy kovov v mozgu. Rovnováha mikroelementov zase môže ovplyvniť farmakokinetiku a farmakodynamiku neuroprotektorov a má nezávislý neuroprotektívny účinok.

Neuroprotekcia, považovaná za prostriedok ochrany neurónov vo vaskulárnej patológii mozgu, je dôležitý aspekt farmakoterapia neurodegeneratívnych, cerebrovaskulárnych a iných ochorení centrálneho nervového systému. Avšak veľký počet doteraz uskutočnených klinických štúdií „trpí“ nedostatkom uspokojivých dôkazov o klinickej účinnosti. Niektoré „sľubné“ lieky, ako sú gangliozidy, množstvo liekov proti vápniku (nimodipín) a väčšina antagonistov NMDA receptorov, sú v súčasnosti odmietané, či už pre ich nedostatočnú účinnosť alebo neuspokojivý pomer rizika a prínosu. Diskutuje sa o údajnom nepriaznivom účinku piracetamu na mortalitu v bezprostrednom období po ischemickej cievnej mozgovej príhode (S. Ricci, 2002).

Nové neuroprotektívne lieky vrátane GV150526, ebselen (liek obsahujúci selén), antagonisty glycínu, Fos-fenytoín, agonisty kyselina gama-aminomaslová(GABA), ako je klometiazol, antagonisty aspartátových receptorov (AMPA), kyslý fibroblastový rastový faktor (bFGF), inhibítory NO syntázy a agonisty serotonínu (BAY3702), lítiové prípravky, sú vo fáze III klinických skúšok a konotoxíny, blokátory pomalého draslíkové kanály, lazaroidy, cytokíny, regulačné peptidy – hlavne predklinické štúdie fázy II. Mnohé z rastových faktorov (nervový rastový faktor a neurogliálny rastový faktor), ako aj lieky s malými molekulami vybrané v skríningových štúdiách západnými spoločnosťami, u ktorých sa preukázalo, že sú účinné in vitro, sa počas klinických skúšok ukázali ako úplne neúčinné. Existuje názor, že BBB je príčinou neefektívnosti. Prioritným smerom modernej neurofarmakoterapie je vytváranie nových účinných metód podávania liečiv. Biotech Australia (skupina prof. Grega Russella-Jonesa) patentovala niekoľko univerzálnych metód transmembránového podávania liekov pomocou vitamínu B12, peptidov s nízkou molekulovou hmotnosťou a lipidových nanočastíc, ktoré zabezpečujú prienik cez črevnú stenu tých liekov, ktoré pri absencii týchto systémov , nie sú vôbec adsorbované. Je pravdepodobné, že takéto systémy možno použiť aj pri liečbe Cerebrolysinom a inými neurotrofikami parenterálneho typu.

Jednou z najsľubnejších aplikácií neurotrofík je syntéza peptidov s potenciálnymi vlastnosťami kovových ligandov. Najmä karnozín je jedným z peptidov s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sú schopné viazať Zn a Cu a transportovať ich do mozgu, najmä pri intranazálnom podaní (Trombley et al., 2000). Karnozín môže tiež zabrániť apoptóze neurónov vyvolanej neurotoxickými koncentráciami Zn a Cu (Horning et al., 2000).

Jedným z potenciálnych spôsobov podávania neurotrofík je ich konvekčné dodávanie do periférnych nervov pomocou mikrokanyl (Lonzer et al., 1998). Skúma sa podávanie neuropeptidov vo forme aromatických kompozícií a roztokov na intranazálne kvapkanie.

Cerebrolysin (FPF-1070) sa používa v neurologickej praxi už viac ako 15 rokov a spĺňa pomerne prísne požiadavky neuroprotekcie nielen v terapeutickej, ale aj v pediatrickej praxi. Liek bol testovaný u detí od novorodeneckého obdobia (0-1 mesiac života). Mnoho vazoaktívnych a neuroprotektívnych liekov (cavinton, prípravky na báze extraktu ginkgo biloba, instenon) možno oficiálne použiť v Rusku aj v zahraničí u pacientov starších ako 12–14 rokov. Multimodálne neurošpecifické pôsobenie cerebrolyzínu bolo preukázané rôznymi experimentálnymi štúdiami; klinická účinnosť liek bol potvrdený v prospektívnych, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách vykonaných v súlade s medzinárodnými požiadavkami GCP v mnohých medzinárodných centrách. Pred dvoma rokmi bol Cerebrolysin registrovaný v USA a Kanade ako liek na liečbu Alzheimerovej choroby. Cerebrolysin je koncentrát obsahujúci biologicky aktívne neuropeptidy s nízkou molekulovou hmotnosťou (leuenkefalín, metenkefalín, neurotenzín, látka P, β-endorfín atď.) s molekulovou hmotnosťou nepresahujúcou 10 000 daltonov (15 %) a voľné aminokyseliny (85 %). Až donedávna boli všetky vysvetlenia účinkov lieku založené na obsahu aminokyselín v ňom ako špecifickom živnom substráte pre mozog. Nové poznatky o neuropeptidoch a ich vysokej terapeutickej aktivite vzbudili značný záujem farmakológov. Zároveň prirodzené neurotrofické faktory (neuronálny rastový faktor, neurotrofický ciliárny faktor a iné) pri pokuse o využitie v Klinické štúdie neboli schopné preniknúť do BBB, čo si vyžadovalo použitie invazívnych metód, ako sú intraventrikulárne infúzie testovaných peptidov. Prvé pokusy o intraventrikulárne použitie neuropeptidov skončili komplikáciami (hyperalgézia a strata hmotnosti) (Windisch et al., 1998). Frakcia s nízkou molekulovou hmotnosťou získaná z mozgovej kôry ošípaných je schopná preniknúť do BBB a zabraňuje potrebe takýchto invazívnych techník. Moderná neurochémia dokázala, že neuropeptidy nesú hlavnú neurotrofickú farmakologickú záťaž (Cerebrolysin EO21, obohatený o peptidy až na 25 %, v experimentoch má väčšiu klinický účinok ako Cerebrolysin široko používaný na klinike s 15% frakciou neuropeptidov). Prítomnosť peptidovej frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou umožňuje liečivu relatívne ľahko prekonať BBB a dostať sa priamo k nervovým bunkám v podmienkach periférneho podávania. To je rozdiel medzi Cerebrolysinom a nervovým rastovým faktorom, ktorého veľké molekuly len ťažko prenikajú do CNS (Sugrra et al., 1993). Cerebrolyzín je sprostredkovaný inhibítor Ca2+-dependentnej kalpaínovej proteázy a poskytuje aktiváciu syntézy endogénnych kalpostatínov. Účinok Cerebrolysinu na systém calpain-kalpostatín je mnohostranný a sprostredkovaný systémom intracelulárnych antioxidantov. Závisí od prítomnosti neuropeptidov a komplexov kovových ligandov v prípravku, ktoré pôsobia ako kompetitívne antagonisty reverzibilnej Ca2+-dependentnej aktivácie kalpaínu a stabilizátory neuronálneho cytoskeletu (Wronski et al., 2000). Cerebrolyzín má schopnosť normalizovať metabolizmus plastov v presynaptických zakončeniach a predchádzať poruchám produkcie amyloidového prekurzorového proteínu (Mallory et al., 1999). Cerebrolyzín inhibuje aktiváciu mikroglií in vivo a in vitro (Alvarez a kol., 2000; Lombardi a kol., 1999), čo prispieva k inhibícii imunitných zápalových porúch v mozgu v posledných štádiách neurodegeneratívnej remodulácie prostredníctvom inhibície uvoľňovanie cytokínov IL-1, IL-6 atď. Údaje modernej neurochémie naznačujú, že Cerebrolysin má vlastnosti membránového protektora schopného regulovať homeostázu vápnika a znižovať neurotoxický účinok zvýšené koncentrácie excitačné aminokyseliny (glutamát). Cerebrolyzín tiež optimalizuje obsah endogénnej SOD v mozgu a tým zvyšuje endogénny potenciál nervového tkaniva (Gonzalez et al., 1998).

Nárast vedeckej a praktickej pozornosti Cerebrolysinu sa vysvetľuje prijatím nových informácií o neurotrofických valenciách lieku v súvislosti s vykonávaním experimentálnych a klinických štúdií lieku založených na dôkazoch (V.I. Skvortsova et al., 2006).

Cerebrolyzín zlepšuje transport glukózy cez BBB (produkcia GLUT1) (Boado, 2000; Gschanes a kol., 2000), čím sa zvyšuje počet životaschopných neurónov a predlžuje sa doba ich prežitia po ischémii a hypoxii.

Sugita a kol. (1993) zistili, že liek je schopný inhibovať tvorbu. OH-radikály pri experimentálnej ischémii u myší. Okrem toho bola preukázaná schopnosť Cerebrolysinu chrániť neurónové mitochondrie pred škodlivými účinkami laktátovej acidózy. Cerebrolyzín má vysokú celkovú aktivitu SOD (O.A. Gromova, O.I. Panasenko, 2000).

Cerebrolyzín inhibuje apoptózu neurónov a zlepšuje rast dendritov a axónov (Satou et al., 2000).

Cerebrolysin obsahuje makroelementy (MaE) a esenciálne mikroelementy (ME) (O. Gromova et al., 1997), vykazuje vitamínovú aktivitu tiamínu (vitamín B1), kyseliny listovej (O.A. Gromova, L.P. Krasnykh, 2005), zinkobalamínu, vitamínu E, obsahuje až 100 peptidov s krátkym reťazcom (V.A. Tretyakov a kol., 2006), vrátane motívov glutatiónu a tyroliberínu (S.A. Mashkovsky, 2006; O.A. Gromova a kol., 2006).

V experimente Cerebrolysin zvyšuje hladinu Li, B, Se v hypotalame, centrálnej kôre, čuchových bulboch (O.A. Gromova, A.V. Kudrin, S.I. Kataev, 2003–2005).

Podávanie Cerebrolysinu malo za následok miernu akumuláciu Se v čuchových bulboch, hypotalame a frontálnom kortexe študovaných potkanov (A. Kudrin et al., 2004).

Podávanie Cerebrolysinu viedlo k selektívnej akumulácii Mn vo frontálnom kortexe (A. Kudrin et al., 2004).

Cerebrolyzín je nepriamy blokátor calpainu a pôsobí prostredníctvom systému intracelulárnych antioxidantov, ktorý závisí od prítomnosti neuropeptidov a komplexov kovových ligandov v prípravku, ktoré pôsobia ako kompetitívne antagonisty aktivácie kalpaínu závislej od Ca2+ a degradácie neuronálneho cytoskeletu pri neurodegeneratívnych a ischemických ochoreniach. ochorenia mozgu (Wronski a kol., 2000a).; 2000b).

Modulácia homeostázy stopových prvkov môže byť jednou zo základných zložiek neuroprotektívneho účinku Cerebrolysinu.

V praxi sú všeobecne akceptované dva spôsoby podávania liečiva. Intramuskulárne Cerebrolysin sa používa od 1 do 5 ml. Vo forme intravenóznych kvapkacích infúzií: rozrieďte 5 až 60 ml lieku v 100-250 ml fyziologického roztoku a vstreknite do 60-90 minút. V neuropediatrickej praxi sa Cerebrolysin podáva v dávkach 1-2 ml (do 1 ml na 10 kg telesnej hmotnosti) intramuskulárne. Uskutočňujú sa štúdie o účinnosti predpisovania Cerebrolysinu per os metamérnym podávaním do biologicky aktívnych bodov a použitím transorbitálnej elektroforézy. Ukázalo sa, že dávka 10–30 ml IV počas najmenej 20 dní má rehabilitačný účinok v období zotavenia po mŕtvici (Dôkaz A). Pri absencii konvulzívnej pripravenosti u detí s detskou mozgovou obrnou, ako aj u pacientov s následkami traumatického poranenia mozgu sa používa farmakoakupunktúra s Cerebrolysinom. Cerebrolyzín v jednorazovej perorálnej dávke (30 ml) spôsobil potenciáciu α-rytmu a parametrov pamäte, ako aj pokles pomalého l-rytmu kôry (M. Alvarez, 2000). Tieto výsledky naznačujú, že môže byť aj perorálne podávanie Cerebrolysinu efektívna metóda podávanie a použitie lieku v neurodegeneratívnej patológii. Štúdia potrebuje vyhodnotiť biologickú dostupnosť Cerebrolysinu pri perorálnom podávaní, pretože je známe, že mnohé neuropeptidy podliehajú enzymatickému štiepeniu v gastrointestinálnom trakte.

Intranazálne podávanie prípravkov a neuropeptidov obsahujúcich prvky, najmä Cerebrolysinu, navrhol a otestoval profesor L.B. Novíková (1986). Tento spôsob podávania môže mať podľa nášho názoru oveľa väčšiu perspektívu. Absencia enzýmov, ktoré štiepia neuropeptidy na nosovej sliznici, dobrá absorpcia MAE a ME v kombinácii s neuropeptidmi zabezpečuje rýchly transport neurotrofného zloženia Cerebrolysinu do mozgu. Intranazálne podanie síranu zinočnatého (10-dňový cyklus) nasledované 10-dňovým intranazálnym podaním Cerebrolysinu viedlo k 3-násobnému zvýšeniu zinku vo frontálnom kortexe a hypotalame a 4,5-násobnému zvýšeniu zinku v čuchovom bulbe potkanov (A. Kudrin a kol., 2004). V neurologickej praxi sa používa technika transorbitálnej elektroforézy s Cerebrolysinom navrhnutá Bourguignonom (1984), ktorá umožňuje ekonomicky a efektívne využívať malé dávky (1–2 ml lieku) na 1 fyzioterapeutické sedenie. PÁN. Guseva a kol. (2000) zaznamenali zlepšenie zrakových funkcií u pacientov so zrakovým postihnutím pri retrobulbárnom podávaní Cerebrolysinu. Spektrum patológií, pre ktoré je liek predpísaný, bolo dostatočne študované. Zdokonaľovanie nootropných účinkov Cerebrolysinu a možnosti jeho využitia na zlepšenie pamäti pri cievnych ochoreniach mozgu pokračuje (E.I. Gusev, 2001; V.I. Skvortsova, 2004) a u detí s poruchami učenia a mentálnou retardáciou (O.V. Badalyan, 1990; N.N. Zavadenko, 2003). Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia Cerebrolysinu pri Alzheimerovej chorobe (AD) (30 ml Cerebrolysinu v 100 ml fyziologického roztoku 0,9 % NaCl raz denne, 6-krát týždenne počas 4 týždňov) ukázala významný zlepšenie kognitívnych a všeobecných klinických parametrov mozgových funkcií (Bae et al., 2000). Ruther a kol. (1994, 2000) preukázali stabilné zlepšenie kognitívnych parametrov u pacientov s demenciou Alzheimerovho typu 6 mesiacov po ukončení liečby Cerebrolysinom (30 ml 1-krát denne počas 4 týždňov). Takéto trvanie udržiavania pozitívnych výsledkov modifikácie duševného stavu pri Alzheimerovej chorobe sa nenašlo v žiadnom lieku navrhnutom na liečbu demencie, okrem desferroxamínu (DFO). Na modeli transgénnych zvierat, na ktorých sa reprodukovala Alzheimerova patológia, Masliah et al. (2000) zistili, že Cerebrolysin významne znižuje hladinu amyloidogénnych peptidov, ktoré spúšťajú proces neurodegenerácie pri AD. Pokles syntézy amyloidogénnych peptidov vyvolaný cerebrolyzínom je v priamej korelácii so súčasným zlepšením schopností učenia a pamäťovej funkcie u pacientov s AD, ako aj so zvýšením počtu nových synapsií, ktoré sa tvoria. Tri nezávislé štúdie Cerebrolysinu uskutočnené v Centre for the Study of Aging, Montreal, Kanada, u 192 pacientov s Alzheimerovou chorobou (Gauthier a kol., 2000, Panisset a kol., 2000), v Ontáriu, Kanada (Molloy & Standish, 2000) a v Nemecku na 149 pacientoch s Alzheimerovou chorobou (Ruther a kol., 2000) ukázali, že Cerebrolysin poskytuje stabilné pozitívne výsledky, ktoré pretrvávajú až 3-6 mesiacov po ukončení liečby. Väčšina výskumníkov teda zaznamenáva schopnosť Cerebrolysinu poskytovať optimálnu výživu mozgu pri cerebrovaskulárnych poruchách (M. Windisch, 1996; E.I. Gusev, 2001; O.A. Gomazkov, 2004; V.I. Skvortsova, 2004). Je dôležité, aby sa neuroprotektívne účinky Cerebrolysinu zachovali a rozvinuli, zvýšili sa po kúre liečby a udržali sa až 4–6 mesiacov.

Makro- a mikroelementy sú neoddeliteľnou súčasťou neurotrofického systému mozgu

V posledných rokoch sa v oblasti neurochémie objavili práce venované problematike vplyvu kovov na nervový systém. Je zrejmé, že narušenie metabolizmu prvkov je dôležitým článkom v patogenéze niektorých chorôb centrálneho nervového systému. Na druhej strane s rôznymi patologickými procesmi v nervovom systéme sa metabolizmus kovov mení. Pri nedostatku medi v preparátoch mozgových synaptozómov sa výrazne zvyšuje väzba GABA muskarínovými receptormi a znižuje sa väzba benzodiazepínov. Neurónová pamäť, realizovaná prostredníctvom napäťovo závislého typu receptorov citlivých na N-metyl-D-aspartát, je regulovaná horčíkom. Podľa najnovších údajov je miesto pre väzbu zinku umiestnené v ústí iónového kanála glutamátových receptorov.

ME je jedinečná skupina chemických prvkov, ktoré existujú v rozsahu iónových koncentrácií 10-8-10-10 mol × L-1 a sú súčasťou drvivej väčšiny enzýmových kofaktorov, transkripčných faktorov a aparátov slúžiacich DNA.

Je potrebné poznamenať, že z fyziologického hľadiska majú nervové a gliové tkanivá jedinečné vlastnosti, ktoré určujú špecifiká funkcií ME v CNS:

nervové tkanivo obsahuje veľmi malý kompartment kmeňových buniek, v dôsledku čoho sú regeneračné a obnovovacie schopnosti neurónov extrémne nízke (v posledných rokoch boli vyvinuté metódy na liečbu neurodegeneratívnych ochorení zavedením kultivovaných kmeňových buniek do poškodeného mozgu );

životný cyklus neurónov je extrémne stabilný a niekedy sa rovná dĺžke života človeka, vďaka čomu je úroveň prirodzenej apoptotickej aktivity nervového tkaniva nízka a vyžaduje značné antioxidačné zdroje;

energetické a plastické procesy v nervovom tkanive sú mimoriadne intenzívne, čo si vyžaduje vyvinutý systém vaskularizácie, esenciálne mikroživiny, stopové prvky a kyslík. To určuje vysokú citlivosť nervového tkaniva na produkty oxidačného stresu;

vysoká citlivosť mozgu na rôzne toxické produkty endogénneho a exogénneho pôvodu si v procese evolúcie vyžiadala vytvorenie vysoko organizovaných štruktúr hematoencefalickej bariéry, čo obmedzuje CNS od priameho príjmu väčšiny hydrofilných toxických produktov a liečiv;

nervové tkanivo pozostáva z 96-98% vody, ktorej vlastnosti určujú mimoriadne dôležité procesy udržiavania objemu neurónov, osmolárnych posunov a transportu rôznych biologicky aktívnych látok.

Akumulácia abnormálnych proteínov inhibuje mitochondriálne funkcie neurónov. Napriek evolučne predvídaným znakom mitochondriálneho genómu, ktoré mu poskytujú dostatočne veľké adaptačné schopnosti (veľa transkriptónov, komplexné spracovanie pre-mRNA, rozšírené intrónové a terminálne nekódujúce sekvencie v mDNA a mRNA), akumulácia vrodených a získaných defektov postupne vedie k výskytu mitochondriálnej insuficiencie. Spektrum ochorení, najmä v detskom veku, vyvolaných ťažkými kovmi a založených na sekundárnej mitochondriálnej dysfunkcii, sa neustále rozširuje.

Optimalizácia obsahu ME je sľubným prostriedkom na zníženie apoptózy, ktorý otvára cestu k vytvoreniu farmakoterapeutických prístupov k liečbe rôznych chronické choroby a nádory nervového systému. Mikroživiny sa môžu stať dôležitým nástrojom v stratégiách na podporu zdravia, predĺženia strednej dĺžky života pri zachovaní inteligencie.

Úloha jednotlivých ME v neurotrofických procesoch. Dostupnosť MAE a ME, liečba liekmi obsahujúcimi prvky sa odráža v zrkadle medicíny založenej na dôkazoch.

horčík. Na molekulárnej úrovni sa Mg podieľa na tvorbe katalytických centier a stabilizácii regulačných miest v zložení mnohých enzýmov v nervových a gliových tkanivách; Enzýmy obsahujúce horčík a ióny Mg2+ zabezpečujú udržiavanie energie (kaskáda ATP, transport glukózy do buniek) a plastických procesov (ribozomálna syntéza neurošpecifických proteínov a lipoproteínových komplexov) v nervovom tkanive. Mg sa podieľa na syntéze neurotransmiterov: norepinefrínu, tyrozínu, acetylcholínu, neuropeptidov v mozgu. Hladina Mg hrá úlohu pri regulácii rovnováhy lipoproteínových frakcií s vysokou a nízkou hustotou a triglyceridov. V stave hlbokej cerebrálnej ischémie dochádza k poklesu obsahu GluR2 podjednotiek glutamátových receptorov v kôre (v závažných prípadoch o 90–100 %). To spôsobuje nadmernú excitáciu a smrť neurónov, vedie k zvýšeniu membránovej permeability pre Ca2+ a Na+, zníženiu mitochondriálneho poolu Mg2+, jeho pohybu najskôr do cytosolu a potom do extracelulárneho priestoru, čo vedie k strate močom. V pokoji je ústie AMPA receptora blokované iónmi horčíka. AMPA receptor pri hypoxii stráca Mg2+ z úst, do neurónu je nasmerovaný „šokový“ prísun Ca2+ (tvoria sa horúce miesta v mozgu) a väzbové miesto Zn2+ stráca kov. V mozgu sa vytvára voľná zásoba reaktogénnych iónov Zn2+ potencujúcich FRO. V období po cievnej mozgovej príhode zostávajúca nerovnováha Mg: Ca a deficit horčíka (DM) potencuje procesy sklerózy a následnej fibrózy lézie; kalcifikácia AS, intenzívne pokračuje zhrubnutie cievnej intimy, vytvárajú sa podmienky na opakované mozgové príhody, GT (E.I. Gusev, 2005).

Séria veľkých randomizovaných štatistických štúdií potvrdila dôležitosť hypomagneziémie pred mozgovou príhodou (Bhudia, 2006), najmä u žien (Song, 2005). Analýza počas 12 rokov sledovania 39 876 pacientov vo veku 39 – 89 rokov ukázala, že ženy, ktoré konzumovali horčík menej ako 255 mg/deň, mali výrazne vyššiu pravdepodobnosť vysokého krvného tlaku, kardiovaskulárnych ochorení, ischemickej cievnej mozgovej príhody (IS) a vyššie. úmrtnosť (Pieseň, 2005) . Pri skúmaní hladiny Mg v krvi 16 000 obyvateľov Nemecka je suboptimálna hladina (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70 % от нормы), равно как и при akútny infarkt myokardu, hladina horčíka v PC klesá na 0,455 ± 0,023 mmol/l rýchlosťou aspoň 0,82 ± 0,09 mmol/l, t.j. až 55 % normy. Nízke hladiny horčíka sú uznávaným rizikovým faktorom pre "konečnú trombózu" u pacientov s mŕtvicou (Kumari KT, 1995). E.L. Ding v analytickom prehľade „Optimal Diet for Stroke Prevention“ (2006) zdôrazňuje, že rovnováha Mg:Ca je základom práce na prevenciu mozgovej príhody, najmä u pacientov s arteriálnou hypertenziou (AH). Nedostatok Mg, spolu s príjmom transgénnych tukov (TF), pevných nasýtených tukov (STH), chronickým nedostatkom antioxidantov, vitamínov proti blokovaniu homocysteínu (foláty, pyridoxín, kyanokobalamín) patria medzi hlavné diétne rizikové faktory pre mozgovú príhodu. Pri DM sa rozvíjajú nielen rýchle metabolické zmeny (arytmia, kŕče, tiky), ale aj pomalé. Ako prvé sa pri DM transformujú cievy srdca a mozgu. V hypomagnéziových oblastiach epitelu sa vytvárajú podmienky pre nadmernú kompartmentalizáciu vápenatých solí na pozadí normálneho a dokonca zníženého príjmu vápnika do tela, ale neúmerného horčíku. Rýchlosť príjmu Mg: Ca - 2:1; lepšie 3:1 - 5:1. To je možné so zahrnutím zelených listových rastlín (čerstvá zeleň), rias, morských rýb, orechov, ortomolekulárnych solí horčíka druhej generácie (laktát horečnatý, orotát, asparaginát, glycinát, citrát, pidolát , lepšie v komplexe s univerzálnym nosičom Mg - pyridoxínom).

Selén. Fyziologický príjem ultramikroelementu selénu (Se) je uznávaný ako ochranný faktor v boji proti mŕtvici. Štúdium úlohy Se v mozgu viedlo k množstvu dôležitých objavov. Se ióny aktivujú redoxné enzýmy mitochondrií a mikrozómov, glutatiónreduktázu, glutatiónperoxidázu, cytochróm P450, podieľajú sa na syntéze glykogénu, ATP, na prenose elektrónov z hemoglobínu na kyslík, podporujú výmenu cysteínu, potencujú prácu α -tokoferol, sú protijed proti ťažkým kovom v mozgu (ortuť, striebro, kadmium, v menšej miere - olovo, nikel). V roku 1979 sa zistilo, že selén je prítomný v glutatiónperoxidáze (GPX), hlavnom membránovom antioxidačnom enzýme, ako selenocysteínový (Se-Cys) zvyšok. Izoforma-6 je exprimovaná v mozgu, najmä v astroglii, a je závislá od selénu. Pri deficite selénu (DS) u pacientov hladina Se v krvi klesá neskôr ako aktivita Se-GPX. Se je potrebný na regeneráciu enzýmu. Preto znížená enzymatickú aktivitu Se-GPX je skorým markerom choroby v zásobovaní mozgu selénom (I.V. Sanotsky, 2001). Veľmi dôležití sú aj ďalší zástupcovia bielkovín a enzýmov s obsahom selénu. Tioredoxín reduktáza, vrátane troch cytosolických a dvoch mitochondriálnych foriem, je maximálne prítomná v orgánoch obohatených kyslíkom (mozog, srdce, obličky atď.). Nemenej dôležitá pre mozog je koncentrácia Se-obsahujúcej jódtyroníndeiodinázy typu 2 (mozog), typu 3 (neurón), Se-metionín sulfoxid reduktázy (Se-proteín-R, mozog). Selén vo všeobecnosti hrá rozhodujúcu úlohu vo fungovaní centrálneho nervového systému. Neuroprotektívny potenciál Se sa realizuje prostredníctvom expresie Se proteínov, ktoré sa podieľajú najmä na regulácii redoxného stavu neurónov a gliových buniek za fyziologických podmienok a pri oxidačnom strese. Nedostatočná hladina Se v mozgu potencuje poruchy funkcie a štruktúry neurónov vyvolané endogénnymi a patogénnymi vplyvmi, ktoré vedú k apoptóze a smrti neurónov až k neurodegenerácii. Určujúcim, ak nie jediným mechanizmom ukladania Se v CNS je expresia Se-proteínu P. V roku 2005 R.F. Burk, A. Burk, H. Hill po prvýkrát prezentovali referenčné hodnoty biomarkerov odporúčaných na hodnotenie dostupnosti selénu v organizme: plazmatický Se - 122 ± 13 µg/l, Se-proteín P - 5,3 ± 0,9 mg/l, GPX - 159 ± 32 U/l. Pre mozog je dôležitý najmä Se-GPX a najmä Se-proteín P. Bolo identifikovaných viac ako 50 podtypov Se-proteínu (R.F. Burk, 2005). Odchýlky ich metabolizmu sa ukázali byť kľúčom ku kľúčovým momentom biochemickej cesty mnohých chorôb. Pokles aktivity Se-BP1, alebo SELENBP1 (selén-viažuci proteín 1), je patogmonický pre schizofréniu, počas exacerbácie klesá na kritické čísla, s doplnením sa pozoruje zlepšenie (Glatt et al., 2005). Ďalší Se proteín, Se proteín W, sa ukázal ako dôležitý nárazník proti otrave mozgu metylortuťou (Kim et al., 2005). Pokles Se-proteínu 15 (SEP15) sprevádza rozvoj mezoteliómu a jeho dotáciou je potlačený rast nádoru.

Diétny DS vedie k významnému zníženiu (zo 40 na 80 %) v aktivite Se-dependentných enzýmov v mnohých tkanivách epitelového, glandulárneho a lymfoidného pôvodu. V mozgu zostáva aktivita Se-dependentných enzýmov na relatívne stabilnej úrovni aj v podmienkach ťažkého deficitu selénu v dôsledku existencie unikátneho Se-transportného systému CNS (proteíny, ktoré ukladajú selenocysteín, Se-transportný proteín Golgiho aparátu atď.). Je zrejmé, že tento jav by sa mal považovať za ochrannú reakciu mozgu získanú počas evolúcie v reakcii na nestabilný príjem tohto prvku s jedlom (Allan a kol., 1999; Gu a kol., 1997, 2000; Hill a kol., 1997; Romero-Ramos a kol., 2000; A. Burk, 2005). Pri dlhodobom DS zostávajú koncentrácie Se subnormálne iba v mozgu, zatiaľ čo na kritickej úrovni v oblasti hypotalamu a hypofýzy mozgu. S vekom sa u väčšiny ľudí vyvíja nedostatok selénu. To sa prejavuje najmä u starších ľudí. Stredný nedostatok selénu, ktorý má určitú úroveň korelácie so znížením kognitívnych parametrov (údaje zo 4-ročnej štúdie na 1166 dobrovoľníkoch – EVA), bol zaznamenaný u veľkej väčšiny starších jedincov (Berr et al., 1999). Podávanie selénu spôsobuje normalizáciu metabolizmu dopamínu a zabraňuje účinku toxických látok spôsobujúcich parkinsonizmus (Chen & Berry, 2003). Polymorfizmus génov Se-glutatiónperoxidázy (najmä defekty v génoch zodpovedných za syntézu GPX-1, tRNK) pre Se pri estrogén-dependentnom karcinóme prsníka je priamym markerom nádorových ochorení (gen 1 karcinómu šelmy): polymorfizmy 185 delAG, C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC sú markery pre neurodegeneratívne a cerebrovaskulárne ochorenia. To znamená, že metabolizmus selénu je inhibovaný od okamihu narodenia. V budúcnosti bude včasná preventívna, individuálne prispôsobená práca na boj proti mozgovej príhode v závislosti od genotypové varianty, je relevantná. Štúdia SELECT na 32 800 ľuďoch so selénom (trvanie štúdie - 7-12 rokov) má za cieľ študovať vplyv kombinovaného vymenovania vitamínu E a selénu na dlhodobé zdravotné parametre a riziko vzniku Alzheimerovej choroby ( výsledky ešte neboli publikované). Štúdia S. Strangesa však už bola dokončená a kol. (2006), publikovali výsledky 7,6-ročného placebom kontrolovaného sledovania deniya pre 1004 pacientov. U pacientov s infarktom myokardu, ktorí dostávali placebo a dostávali 200 mcg / deň, bol stanovený vysoký korelačný index (CI) úmrtnosti. Se (IR = 0,61: 1,44) a ischemická mŕtvica, placebo a 200 mcg/deň. Se (IR=0,76:1,95).

V súčasnosti prebieha veľká kontrolovaná štúdia inhibítora syntázy dusitanu glyceryltrinitrátu (účinok na syntézu NO) a GPX napodobňujúceho ebselen. Korekcia natívneho Se-GPX je neuskutočniteľná, pretože enzým sa veľmi ťažko syntetizuje (keďže selencysteín, ktorý je súčasťou aktívneho centra GPX, je kódovaný špeciálnym stop kodónom), navyše je labilný, nestabilný a drahý. . Preto sú GPX simulátory perspektívnejšie. Ebselen (2-fenyl-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-OH) a jeho analógy boli najviac schválené pri mŕtvici. Ebselen reguluje úroveň zníženej kyselina askorbová v mozgu, pôsobí protizápalovo. Ebselen sa už používa v komplexnej terapii akútneho IS v Japonsku. Zosilňujú vstrebávanie selénu v mozgových tukoch rozpustných vitamérov karotenoidov (lykopén, betakarotén atď.). V štúdii A.L. Ray (2006) u 632 žien z Baltimoru vo veku 70–79 rokov mal vyššiu úmrtnosť na mozgovú príhodu v skupine s nízkym obsahom selénu a betakaroténu. Korekcia selénovej rovnováhy u pacientov s mŕtvicou alebo traumatickým poranením mozgu sa stáva povinnou rehabilitačnou stratégiou, bez ktorej nie je možné dosiahnuť udržateľné výsledky v neuroprotekcii. Optimálna dávka selénu na prevenciu IS a zníženie úmrtnosti na cerebro- a kardiovaskulárne ochorenia by nemala presiahnuť 200 mcg/deň. Dávky selénu, ktoré prekračujú maximálny povolený prah spotreby (viac ako 400 mcg / deň) pri dlhodobom užívaní, môžu stimulovať rakovinu kože závislú od melanínu.

Lítium. Pokusy ovplyvniť zápalovú zložku IS a hladinu prostaglandínu PGA1 (marker excitotoxicity v nervovom tkanive pri IS) lítiovými (Li) preparátmi sa ukázali ako sľubné na úrovni experimentálnych modelov cievnej mozgovej príhody (Xu, 2006). Už skôr (Xu, 2005) bolo dokázané, že nízke dávky Li, samostatne aj v kombinácii s kaptoprilom, boli účinné pri prevencii vzostupu krvného tlaku a nástupu IS u spontánne hypertenzných potkanov. Lítium predlžuje účinok inhibície enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE). Pri artériovej hypertenzii bola zistená hyperfunkcia výmeny Na + -H + - a/alebo Na + - Li + -, t.j. sodík sa silne akumuluje a lítium sa stráca. Maddens a kol. (2005) pri vyšetrovaní pacientov nad 80 rokov s bipolárnymi poruchami a užívajúcich uhličitan lítny upozornil na hypotenzívny účinok Li v kombinácii s nízkymi dávkami tiazidových diuretík, ako aj na výrazné zníženie výskytu IS v porovnaní s rovesníci, ktorí nedostávali lítiovú terapiu. Lítium stimuluje produkciu nervového rastového faktora.

Zinok. Kontroverzné účinky zinku na neurochemické procesy sa odrážajú v recenziách "Two Faces of Zinc in the Brain" (Kudrine & Gromova, 2003) a "Zinc Supplementation: Neuroprotection and Neurointoxication?" (C.W. Levenson, 2005). Predpisovanie doplnkov zinku, ako sú doplnky železa, je dualistické pre biochémiu mozgu a môže mať negatívne dôsledky. AT akútne obdobie mŕtvice, zinkové prípravky uvoľňujú vysoké dávky Zn2+, čo potencuje excitotoxicitu, preto nie sú indikované. Naopak Kitamara a spol. (2006) preukázali neuroprotektívny účinok nízkych dávok zinku na potkanom modeli uzáveru strednej cerebrálnej artérie. Fyziologické dávky zinku v potrave (5–15 mg/deň) sú potrebné pre rastúci mozog, pretože jeho dostatočný príjem s jedlom je predpokladom pre tvorbu a fungovanie všetkých častí imunitného systému, tvorbu kognitívnych funkcií a normálna operácia CNS.

železo. Pod prísnou pozornosťou neurochémie a neurológie je metabolizmus železa. Unikátny výskum v tomto smere začal V.S. Raitzes (1981), K. Saito, T. Saito (1991). Je známe, že nedostatok aj nadbytok železa v nervovom tkanive vedie k eskalácii prooxidačných procesov. Výrazne znížená hladina železa (zodpovedajúca anémii z nedostatku železa) a jeho zvýšená hladina sú prediktormi zvýšených FRO procesov v mozgu. Hlboký nedostatok železa spôsobuje poruchu tvorby neurotransmiterov (serotonín, dopamín, noradrenalín), myelínu, vedie k rozvoju energetickej krízy a môže sa spájať so zvýšeným rizikom mŕtvice. Avšak nedávne úspechy molekulárna biológia a neurochémia železa sú zhrnuté v analytickom prehľade od M.H. Selim a R.R. Ratan (2004) "Úloha neurotoxicity železa pri ischemickej cievnej mozgovej príhode". Čo sa deje? „Trestné konanie“ proti železu sa vo väčšej miere týka porušení kvality a množstva jeho špecifických transportérov v mozgu – transferínu (TF), feritínu. Hlavným transportným proteínom pre železo je TF. Normálny ľudský TF je reprezentovaný iba jednou izoformou. Pri neurologických ochoreniach, nádoroch, u pacientov s chronickou hepatitídou, najmä alkoholovou etiológiou, sa však môžu vylučovať modifikované alebo abnormálne formy TF, v ktorých nie sú žiadne sacharidové reťazce, v dôsledku narušenia konjugačnej funkcie pečene. Naša monografia (Kudrin A.V., Gromova O.A. Stopové prvky v neurológii, 2006) ukazuje, že neurotoxicita železa sa zvyšuje s vekom a alkoholizmom; pomocou imunologických metód bolo spolu s tromi izoformami TF (A, B a C) identifikovaných šesť podskupín (al, b1, b2, b3, b4, c1). Z ľudského mozgovomiechového moku bolo izolovaných dvanásť izoforiem TF. TF obsahuje ťažké (H) a ľahké (L) reťazce. Hladina H-reťazca je vyššia vo vekovej skupine 67–88 rokov v porovnaní s mladšími ľuďmi (frontálny kortex, caudate, substantia nigra, globus pallidus). L-reťazce sa u starších ľudí hromadia v substantia nigra a globus pallidus. Fe-väzbové centrá TF získavajú schopnosť viazať nielen Fe3+, ale aj Al3+, Ga3+, lantanoidové a aktinidové ióny. V mozgovomiechovom moku tvorí TF asi 7 % z celkovej bielkoviny. Asi 75 % TF vstupuje do mozgu zvonku, 25 % TF je syntetizovaných mozgovou gliou. Je dôležité si uvedomiť, že vplyvom neuraminidázy dochádza k oddeľovaniu glykánových reťazcov a k premene TF na tau proteín, ktorého hladina sa zvyšuje počas cievnej mozgovej príhody a počas liečby klesá. Voľné Fe2+ ióny spôsobujú aktiváciu CPO a oxidáciu neuromelanínu v substantia nigra mozgu. Preto môžu byť lazaroidy a chelátory železa perspektívne vo farmakoterapii nielen PD, ale aj IS. Okrem TF hrá feritín úlohu pri ukladaní intracerebrálneho poolu Fe3+. Feritín zabezpečuje intracelulárne ukladanie železa. Tento proteín je tvorený 24 podjednotkami dvoch typov: ťažkých (H) a ľahkých (L), s molekulovými hmotnosťami 22–24 kDa a 20–22 kDa. Z 2 reťazcov tvorí feritín dutinu schopnú pojať 4500 atómov Fe3+. Maximálna koncentrácia transportéra je v pečeni, slezine, kostnej dreni, hlavne v endoteliocytoch. Ukladanie železa v oxidovanej forme zabraňuje jeho zapojeniu do oxidačných procesov a je určené na záchranu buniek nervového systému a cievneho endotelu pred nadmerným FRO. Za fyziologických podmienok zostáva feritín vždy antioxidantom (lapač voľných iónov Fe3+). Zatiaľ nie je jasné, ktoré mechanizmy spúšťajú uvoľňovanie železa a iných ME z feritínu počas mŕtvice. Vo všeobecnosti ide o globálnu cerebrálnu ischémiu, ako aj o dlhodobý nadmerný príjem železa a/alebo otravu prípravkami železa. TF a feritín sa podieľajú na uvoľňovaní Al3+ a Fe3+, iniciácii FRO, zosieťovaní prekurzorových molekúl β-amyloidu, čo spôsobuje tvorbu senilných plakov po mozgovej príhode. Záujem o štúdium feritínu ako rizikového faktora pre mozgovú príhodu sa netýka len jeho nárastu u potenciálnych a etablovaných pacientov. Boli zistené abnormálne formy feritínu. Mutácie v jeho ľahkom reťazci vedú k prudkému zvýšeniu hladiny železa a mangánu v subkortikálnych jadrách. Okrem toho proces využitia intracelulárneho železa závisí od aktivity mitochondriálnych cytochrómov, akonitázy a erytroidnej σ-aminolevulinát syntetázy (σ-ALS). Vo všeobecnosti nerovnováha železa v organizme prispieva k spoločnému zvýšenému hromadeniu toxických kovov v centrálnom nervovom systéme (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc atď.). Neúplná saturácia TF Fe3+ alebo jeho znížená afinita k Fe3+ predisponuje k väzbe iných kovov a ich transportu cez BBB, čo môže súvisieť s patogenézou nielen Alzheimerovej choroby, ale aj neurodegenerácie po mozgovej príhode, alkoholickej demencie (L. Zecca, 2004).

Spolu s úspechmi v molekulárnej biológii metabolizmu železa je dôležité dokončiť experimentálne štúdie v Holandsku (Van der A et al., 2005), Francúzsku (E. Millerot, 2005), Turecku (J. Marniemi, 2005), ktorý potvrdil priamu súvislosť medzi zvýšenou hladinou feritínu a rizikom mŕtvice, ako aj negatívnym účinkom prípravkov železa predpísaných na „profylaktické účely“. Jedinou indikáciou na liečbu železom je anémia z nedostatku železa, potvrdená objektívnymi údajmi (pokles sérového železa, feritínu a transferínu v krvi a možno aj hemoglobínu). V epidemiologickej štúdii u 11 471 žien po menopauze vo veku 49 až 70 rokov zodpovedali vysoké hladiny feritínu, transferínu a železa v sére zvýšené riziko AI; najvyššiu výpovednú hodnotu vykazovala hladina feritínu (Van der A, 2005). Preto sa navrhuje vyhodnotiť hladinu feritínu v krvnom sére ako rizikový faktor pre mozgovú príhodu; môže byť zvýšená, u žien častejšie ako u mužov, na rozdiel od kyseliny močovej, ktorá je častejšie zvýšená u mužov.

Použitie chelátorov kovov umožňuje eliminovať prebytočné železo z mozgových tkanív (ukázala sa účinnosť deoxyferroxamínu DFO, desferal, kloquinol, VK-28). Antioxidanty ako melatonín, α-tokoferol, „morský“ vitamín E, ebselen, kyselina lipoová, flavonoidy, lykopén, epigalakatechíny, algisorb (alginát vápenatý), artičokový extrakt (chophytol) preukázali miernu účinnosť pri akumulácii železa v mozgu (Zecca et al., 2004, Gromová, 2006). Na doplnenie vitamínov a minerálov u pacientov s cievnou mozgovou príhodou a s vysokým rizikom jej vzniku boli vyrobené špeciálne VMC bez železa (O.A. Gromova, 2007).

Metabolizmus tukov a zloženie stravy. Pozitívna hodnota poskytovania polynenasýtených mastných kyselín (PUFA), najmä omega-3, pre prevenciu kardioembolických cievnych mozgových príhod je objektívne preukázaná (J.J. O "Keefe, 2006). Štandardizované lieky na hladinu PUFA sú omeganol, olisalvín, ateroblock, EPH-DHA atď., forma Se, 2x týždenne znižuje riziko IS 4x.

genetický pas. Na normalizáciu výmeny ME a cielenej pomoci potenciálnemu pacientovi s cievnou mozgovou príhodou je žiaduce určiť kompletný genetický pas. Genotyp človeka ako súbor údajov o stave všetkých jeho génov sa počas života nemení a dá sa určiť už v detstve. Určité varianty genotypu - polymorfizmy sú konštantnými vnútornými rizikovými faktormi, vrátane ochorení závislých od ME, na rozdiel od napr. vonkajšie faktory ako ekologická situácia, jedlo, zloženie vody, stres, infekčné choroby, fajčenie, alkohol, užívanie liekov na odstránenie ME. V posledných rokoch Rusko zaviedlo nové moderné technológie genetické vyšetrenia, ktoré spĺňajú najlepšie medzinárodné štandardy v tejto oblasti (E.V. Generozov, V.E. Treťjakov, 2006, www.pynny.ru). Termolabilný variant A223V (677 C->T) metyléntetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) môže znížiť stabilitu genómu v dôsledku hypometylácie DNA. 10% riziko rozvoja koronárna ateroskleróza spôsobené zvýšením hladiny homocysteínu v krvnej plazme. Prítomnosť mutácie 677T v géne MTHFR u pacientov s antifosfolipidovým syndrómom koreluje s recidivujúcim priebehom trombózy. V systéme pôsobenia proti negatívnym polymorfizmom metabolizmu lipidov úloha eliminácie transgénnych, prebytočných nasýtených pevných tukov a cukrov v strave, zavedenie PUFA, Se, Mg, I, Mn, bioflavonoidov, komplex antioxidantov zo suchého červeného vína , zelený čaj, α-tokomonoenol, takzvaný morský tokoferol.

Preto je dôležité poznamenať, že systém výživy, prísun MaE, ME a vitamínov je hlavným modifikujúcim faktorom pre klinickú implementáciu genetického programu. K dnešnému dňu už bolo zistené, že dotácia vyššie dávky foláty (v aktívnych vitamínoch do 800-2500 mcg/deň), pyridoxín (25 mg/deň), horčík (350 mg/deň) a kyanokobalamín (15 mg/deň), obsahujúce 4% kobaltu, môžu deaktivovať program polymorfizmov v géne MTHFR, obnovuje metyláciu, znižuje hladiny homocysteínu a zabraňuje závislej cerebrovaskulárnej patológii.

Nové smery. Z hľadiska neuroprotektívneho účinku sa skúmajú látky s potenciálnym účinkom na rôzne časti ischemickej kaskády: beta-interferón, magnéziové prípravky, chelátory železa (DFO, desferal, nový chelátor železa s kódovým označením DP-b99), antagonisty AMPA receptorov. (zonanpanel), agonisty serotonínu (repinotan, piclosotan), modulátory membrán (citicolín), lítium, selénové prípravky (ebselen) atď. (Ferro, 2006). Novým cieľom neuroprotekcie je účinok na reťazec reakcií závislých od aktivity SOD (superoxiddismutázy). Liečivo fosfatidylinozitol-3-kináza (PI3-K)/Akt (proteínkináza B) je teda zamerané na prežitie neurónov. Aktivácia PI3-K/Akt, zvýšenie množstva substrátu Akt bohatého na prolín a fosforylovaného Bad proteínu v neurónoch, ktoré prežili po ischémii, ktoré sa vyznačujú aj zvýšením aktivity Cu-Zn-superoxiddismutázy. zobrazené (P.H. Chan, 2005). Antagonisty vápnika a ióny Mg blokujú pomalé vápnikové kanály a znižujú podiel pacientov so zlými výsledkami a neurologickými deficitmi v dôsledku hemoragickej mŕtvice v MCA spôsobenej prasknutím aneuryzmy.

Všeobecné indikácie na použitie neurotrofických liekov a liekov obsahujúcich MAE a ME sú:

Alzheimerova choroba, vaskulárna demencia, cerebrálna ischémia(akútne štádium a rehabilitačné obdobie), traumatické poranenie mozgu (akútne štádium a rehabilitačné obdobie), demencia spôsobená zneužívaním alkoholu a drog;

kóma, delírium, prekonanie drogovej a alkoholovej závislosti;

účinky perinatálna encefalopatia, poruchy intelektu u detí trpiacich ľahkou alebo stredne ťažkou mentálnou retardáciou, poruchami učenia, detskou mozgovou obrnou.

Trofická terapia v neurológii má teda oveľa širšie hranice, ako sa bežne predpokladá. Neurotrofická terapia je použitie inovatívnych úspechov v syntéze nových liekov, používanie liekov, ktoré preukázali svoju účinnosť a bezpečnosť (Cerebrolysin, Cytoflavin, Ebselen atď.), Ide o integráciu do liečebných protokolov korekcie stopy. prvok metabolizmu. Obnovenie elementárnej a ligandovej rovnováhy u pacientov, ktorí mali mozgovú príhodu alebo traumatické poranenie mozgu, sa stáva povinnou rehabilitačnou stratégiou, bez ktorej nie je možné dosiahnuť udržateľné výsledky v neuroprotekcii.

Nie vždy má choroba charakteristické klinické príznaky, podľa ktorých sa dá presne určiť. Niektoré ochorenia sú také mnohostranné, že ich diagnostika je niekedy spojená so značnými ťažkosťami.

Patológia s mnohými klinickými prejavmi zahŕňa diencefalický alebo hypotalamický syndróm. Spája vegetatívne, endokrinné, metabolické, duševné a trofické poruchy spôsobené poškodením hypotalamu.

Diencefalický syndróm a hypotalamus

Hypotalamus (latinsky hypotalamus) alebo hypotalamus je časť mozgu, ktorá trpí diencefalickým syndrómom. Je to najvyššie vegetatívne centrum, ktorý riadi prácu všetkých endokrinných žliaz: hypofýzy, nadobličiek, vaječníkov, štítnej žľazy a pankreasu.

Hypotalamus riadi dýchací, kardiovaskulárny, tráviaci a vylučovací systém. Je zodpovedný za reguláciu telesnej teploty, rytmov spánku a bdenia, pocitov smädu a hladu, ako aj ľudských emócií a správania.

Príčiny vývoja diencefalického syndrómu

Cievy zapojené do krvného zásobovania hypotalamu sa vyznačujú zvýšenou priepustnosťou. To ich robí zraniteľnými voči rôznym škodlivým faktorom, ktorých vplyv spôsobuje rozvoj diencefalického syndrómu. Funkcia hypotalamu môže trpieť z nasledujúcich dôvodov:

• traumatické zranenie mozgu;
• prenesená neuroinfekcia;
• prítomnosť nádorov, ktoré vyvíjajú tlak na hypotalamus;
• závažné ochorenia vnútorných orgánov;
• hormonálne zmeny počas tehotenstva;
• pôrodná trauma alebo popôrodné krvácanie;
• nedostatočná výživa bielkovín, hladovanie, mentálna anorexia;
• stres alebo duševná trauma;
• prítomnosť ložísk chronickej infekcie orgánov ORL, genitourinárneho systému, gastrointestinálny trakt;
• intoxikácia (konzumácia alkoholu, fajčenie, užívanie drog, pracovné riziká, znečistenie životného prostredia).

Vzhľadom na mnohostrannú funkciu hypotalamu v činnosti tela, klinický obraz jeho lézie sú mimoriadne rozmanité.

Rôznorodý klinický obraz diencefalického syndrómu

Kvôli mnohým príznakom sa s diencefalickým syndrómom často stretávajú lekári rôznych špecializácií: endokrinológovia, terapeuti, gynekológovia, neurológovia, chirurgovia, psychiatri, dermatológovia atď.

Pri diencefalickom syndróme sú zaznamenané tieto typy porúch:

Vegeta-vaskulárne poruchy sa prejavujú krízami, pri ktorých dochádza k: duseniu, slabosti, ospalosti, poteniu, nevoľnosti, ako aj vzácnemu pulzu, poklesu krvného tlaku, bledosti, zníženej motorickej aktivite. Vegetatívno-cievne krízy sú často nahradené sympatiko-adrenálnymi krízami, ktoré sú naopak charakterizované zvýšením krvného tlaku.

Porušenie termoregulácie charakterizované objavením sa počas krízy zimnica, zvýšené potenie, horúčka až do 38-39 ° C a často nedobrovoľné močenie.

Neuromuskulárne poruchy vyjadrené v asténii, celkovej slabosti a adynamii, sprevádzané subfebrilným stavom, hladom a smädom, nespavosťou a nepríjemné pocity v oblasti srdca. Priebeh ochorenia je často paroxysmálny.

Neurotrofické poruchy prejavuje sa svrbením, suchosťou, výskytom neurodermatitídy a preležanín, vredmi tráviaceho traktu, ako aj mäknutím kostí (osteomalácia). Na tomto pozadí sú: ospalosť, všeobecná slabosť, slabosť, triaška a smäd. Priebeh choroby je krízový.

Neuropsychiatrické poruchy charakterizované asténiou, poruchami spánku, zníženou duševnou aktivitou. V tomto prípade sa vyskytujú halucinácie, stavy úzkosti a strachu, časté zmeny nálad, hypochondrické poruchy a stavy s bludmi.

Hypotalamická epilepsia – špeciálny tvar epileptické záchvaty, pri ktorých sa primárne ohnisko nachádza v hypotalame. Z nej sa excitácia prenáša do kôrových a podkôrových motorických centier. Počas záchvatov sa u pacienta rozvinie srdcový tep so zvýšením teploty a krvného tlaku (BP), triaška, dýchacie ťažkosti a strach. Na elektroencefalograme (EEG) sa epileptické záchvaty zaznamenávajú vo forme jednotlivých vĺn.

Neuroendokrinné poruchy sú spojené s poruchou funkcie nielen hypotalamu, ale aj iných žliaz s vnútornou sekréciou: štítnej žľazy, nadobličiek, hypofýzy. Často existujú izolované formy endokrinných dysfunkcií, ako je diabetes insipidus, hypotyreóza, Itsenko-Cushingova choroba, Sheehanov syndróm. Posledné dve sa často nachádzajú v praxi gynekológa, preto si o nich povieme podrobnejšie.

Diencefalický syndróm: Itsenko-Cushingova choroba

Itsenko-Cushingova choroba je závažné neuroendokrinné ochorenie, pri ktorom sa v dôsledku poškodenia hypotalamu zvyšuje produkcia jeho špecifického faktora, čo spôsobuje nadmernú syntézu adrenokortikotropného hormónu (ACTH) hypofýzou a v dôsledku toho glukokortikoidy v nadobličkách. žľazy.

Toto ochorenie sa často vyvíja počas puberty, po pôrode a potrate, čo sa vysvetľuje zraniteľnosťou hypotalamických častí centrálneho nervového systému počas týchto období a môže sa vyskytnúť aj v dôsledku poranenia mozgu alebo neuroinfekcie.

U pacientov s Itsenko-Cushingovou chorobou dochádza k zvýšeniu krvného tlaku a cukru v krvi. S touto patológiou dochádza k ukladaniu tuku v oblasti krku, tváre, brucha a stehien. Tvár sa stáva v tvare mesiaca, líca sú červené. Na koži sa tvoria karmínové pruhy (striae), na tele sa objavuje vyrážka a vriedky.

U žien trpiacich Itsenko-Cushingovou chorobou je menštruačný cyklus narušený až do úplného vymiznutia menštruácie (amenorea), dochádza k neplodnosti, resp. sexepíl výrazná anorgazmia.

Treba poznamenať, že podobný klinický obraz sa vyvíja v prítomnosti nádorov hypofýzy a nadobličiek (Itsenko-Cushingov syndróm).

Vyšetrenie a liečbu pacientov s Itsenko-Cushingovou chorobou vykonáva gynekológ-endokrinológ. Diagnóza je stanovená na základe laboratórnych výskumných metód, ktoré určujú zvýšenie hladiny ACTH a kortikosteroidov v moči a krvi, ako aj pomocou špeciálnych testov s dexametazónom.

Údaje z počítačovej tomografie (CT) alebo magnetickej rezonancie (MRI) môžu vylúčiť nádory hypofýzy a nadobličiek.

Diencefalický syndróm po pôrode Simmondsov-Schienov syndróm)

Diencefalický syndróm sa môže vytvoriť po pôrode. Tehotenstvo je sprevádzané nárastom veľkosti a hmotnosti hypofýzy - hlavného "podriadeného" hypotalamu. Ak má žena krvácanie v popôrodnom období, potom sa ako odpoveď objaví vazospazmus, a to aj v mozgu. To prispieva k rozvoju ischémie a následne nekróze zväčšenej hypofýzy, ako aj jadier hypotalamu. Tento stav sa nazýva Simmondsov-Schienov syndróm (hypotalamo-hypofyzárna kachexia, popôrodný hypopituitarizmus).

V tomto prípade môže byť narušená práca všetkých žliaz s vnútornou sekréciou: štítna žľaza, vaječníky, nadobličky. Charakteristické črty choroby sú: nedostatok laktácie po pôrode a prudký pokles hmotnosti. Môžu sa vyskytnúť aj sťažnosti na bolesť hlavy, únava, zníženie krvného tlaku, príznaky anémie (suchá koža, lámavé vlasy, bolesť v srdci atď.).

V dôsledku dysfunkcie vaječníkov u ženy mizne menštruácia, pohlavné orgány atrofujú. Hypotyreóza sa prejavuje vypadávaním vlasov, edémami, poruchami gastrointestinálneho traktu a poruchou pamäti.

Diagnóza Simmondsovho-Shienovho syndrómu je založená na štúdiu hormonálneho profilu, ktorý odhaľuje pokles hladiny nasledujúcich hormónov v krvi: somatotropný (STT), štítnu žľazu stimulujúci (TSH), folikuly stimulujúci (FSH), luteinizačný ( LH) a adrenokortikotropné (ACTH).

Na posúdenie funkčného stavu systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky sa vykonávajú špeciálne testy s ACTH a záťažou metapironu.

Podľa CT a MRI pri Simmonds-Shienovom syndróme možno zistiť štrukturálne zmeny v tureckom sedle, kosti spodiny lebečnej, na ktorej leží hypofýza.

Liečba diencefalického syndrómu

Nemedikamentózna liečba diencefalického syndrómu, v závislosti od príčin, ktoré spôsobili jeho vývoj, má vykonávať tieto činnosti:

• odstránenie následkov kraniocerebrálnych alebo pôrodných poranení;
• neuroinfekčná terapia;
• chirurgické odstránenie nádorov;
• kompenzácia chorôb vnútorných orgánov;
• predpisovanie stravy s dostatočným množstvom bielkovín, tukov a vitamínov;
• zvýšenie telesnej hmotnosti;
• sanitácia všetkých ložísk chronickej infekcie;
• odstránenie intoxikácie a stresu;
• organizácia odpočinku a spánku.

Lieková terapia diencefalického syndrómu sa vykonáva s cieľom normalizovať metabolické procesy a obnoviť pravidelný menštruačný cyklus.