Neurogeeniset trofiset häiriöt. Neurodystrofinen prosessi

Tässä LiveJournalissa esitellyt kortisolia ja masennusta koskevat katsausartikkelit olen kirjoittanut työskennellessäni Moskovan psykoneurologian tieteellisessä ja käytännöllisessä keskuksessa (entinen Solovjovin neuroosiklinikka), mutta tästä organisaatiosta tehdyn hätäirtisanomisen vuoksi minulla ei ollut aikaa. julkaista ne virallisessa lääketieteellisessä lehdistössä. Nämä tekstit ensimmäisestä viimeiseen sanaan ovat minun kirjoittamiani. Niiden esiintyminen missä tahansa painetussa julkaisussa mainitsematta kirjoittajaani on varkautta.

Masennus on yksi nykyajan lääketieteen johtavista ongelmista.
Maailman terveysjärjestö on tunnustanut masennuksen yhdeksi kymmenestä tärkeimmästä kansainvälisesti huolestuttavasta ongelmasta. Elämänlaatuun kohdistuvien negatiivisten vaikutusten lisäksi masennukseen liittyy riski sairastua useisiin sairauksiin ja lisääntynyt kuolleisuus. Siten lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden masennuksen ja suuren sepelvaltimotaudin ja sydäninfarktin riskin välillä. Leikkaustuloksia koskevissa tutkimuksissa masennus on itsenäinen haitallinen ennustetekijä ajan myötä. leikkauksen jälkeinen ajanjakso kirurgisilla potilailla, ja siihen liittyy suuri komplikaatioriski tällaisilla potilailla. Tärkeää on, että riittävä masennuksen hoito vähentää masennuspotilaiden kuolleisuutta ja sairastuvuutta.

Myös neurologisten sairauksien riski on 2–3 kertaa suurempi masennuspotilailla kuin muulla väestöllä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että masennuspotilailla on todennäköisemmin epilepsia, Parkinsonin tauti, aivohalvaus, traumaattinen aivovamma ja Alzheimerin tauti. Lisääntynyt neurologisten sairauksien riski masennuspotilailla on yhdenmukainen nykyaikaisten neuroimaging-tutkimusten tietojen kanssa, mikä osoittaa tällaisille potilaille ominaista aivojen harmaan ja valkoisen aineen tilavuuden puutetta. Kuitenkin tutkimuksen mukaan J.L. Phillips et ai. (2012) masennuslääkehoidon aikana masennuksesta kärsivien potilaiden aivojen tilavuus kasvaa, ja tämä trendi korreloi henkisen tilan paranemisen kanssa.

Masennuksen oireet
Masennukselle on ominaista jatkuva masentunut mieliala, vähentynyt kiinnostus maailmaan, kyvyttömyys nauttia, vähentynyt aktiivisuus. Masennukselle tyypillisiä ilmentymiä ovat melankolian tai tyhjyyden tunne, itsensä aleneminen, välinpitämättömyys, itkuisuus. Useat kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että masentuneet potilaat havaitsevat negatiivisesti neutraaleja tai jopa positiivisia ärsykkeitä ja/tai tilanteita. Erityisesti masennuspotilaat näkevät huomattavasti todennäköisemmin neutraalin ilmeen muotokuvissa surun tai vihan ilmaisuna.

Samaan aikaan masennuksen vegetatiiviset, somaattiset ja psykomotoriset ilmenemismuodot voivat vaihdella merkittävästi. Nykyaikaisessa masennuksen luokituksessa on tapana erottaa kaksi masennuksen alatyyppiä. Melankoliselle masennukselle on ominaista vegetatiivis-somaattisten sairauksien klassinen oireyhtymä, mukaan lukien unettomuus ja ruokahalun heikkeneminen painonpudotuksen yhteydessä. Epätyypillinen masennus ilmenee vastakkaisina sairauksina: hypersomnia ja lisääntynyt ruokahalu painonnousussa. Nimestään huolimatta epätyypillistä masennusta esiintyy yhtä usein (15-30 %) kuin "puhdasta" melankolista masennusta (25-30 %), ja useimmilla potilailla on sekalaisia ​​masennushäiriöitä. Lisäksi masennushäiriöiden malli voi muuttua samalla potilaalla koko elämän ajan. Yleisesti ottaen masennushäiriöiden "epätyypillinen" malli on tyypillistä vakavammille masennushäiriöille ja on yleisempi naisilla.

Vaikka molemmille masennuksen tyypeille on ominaista psykomotorinen hidastuminen, joissakin tapauksissa masennukseen voi liittyä psykomotorista agitaatiota (kiihtynyt masennus). On myös huomattava, että psykoaktiivisia aineita väärinkäyttävien ihmisten masennushäiriöissä on myös piirteitä, erityisesti liiallinen syyllisyyden tunne ja itsensä alentaminen eivät ole tällaisille potilaille tyypillisiä. On tärkeää, että useimmat nykyaikainen tutkimus masennuksen alatyyppejä ei eroteta ja vastaavasti samankaltaisten tutkimusten tulosten välinen ero voi määräytyä eri tyyppisten masennuksen osuuksien eroista.

Masennus liittyy stressireaktiojärjestelmien ylikuormitukseen
Nykyään on yleisesti hyväksyttyä, että masennuksen negatiiviset vaikutukset liittyvät ylikuormitukseen. fysiologiset järjestelmät stressireaktio. AT stressaava tilanne kaikki kehon tarvittavat resurssit mobilisoidaan, ja pääasialliset laukaisevat tällaisen mobilisaation ovat sympaattisen-lisämunuaisen autonomisen järjestelmän aktivointi (stressivasteen nopea komponentti) ja hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin (hidas) aktivointi. stressivasteen osa). Stressivasteen klassisia komponentteja ovat verenpaineen nousu, sydämen sykkeen nousu, glukoosipitoisuuden nousu ja veren hyytymisprosessien nopeuden nousu. Stressivasteeseen sisältyy myös merkittäviä muutoksia ääreisveren solu- ja proteiini-lipidikoostumuksessa. Siten resurssien mobilisointi vastauksena akuuttiin stressiin johtaa kehon siirtymiseen erityiskohtelu toiminta, jota asiaankuuluvassa kirjallisuudessa kutsutaan "allostaasin" tilaksi [Sudakov, Umryukhin, 2009; Dowd et ai., 2009; Morris et al., 2012], joka vastustaa "homeostaasi"-moodia, jossa korjaavat aineenvaihduntaprosessit ovat vallitsevia.

Pitkäaikainen stressi johtaa adaptiivisiin ja sitten patologisiin muutoksiin kehossa, joita kutsutaan termillä "allostaattinen kuormitus" [Sudakov, Umryukhin, 2009; Dowd et ai., 2009; Morris et ai., 2012]. Mitä pidempi krooninen stressi ja vastaavasti stressireaktiojärjestelmät, sitä selvempiä ovat allostaattisen kuormituksen biologiset markkerit, kuten systolisen ja diastolisen verenpaineen nousu, vatsan liikalihavuus, kokonaiskolesterolin pitoisuuden nousu ja korkeatiheyksisen kolesterolin pitoisuuden lasku, glukoosinsietokyvyn lasku ja glykosyloituneen hemoglobiinin pitoisuuden nousu, päivittäisen kortisolin, adrenaliinin ja noradrenaliinin lisääntyminen virtsassa. Organismin pitkäaikaiseen oleskeluun "allostaasin" tilassa liittyy kudosten ja elinten vaurioituminen, mukaan lukien homeostaasin ylläpitämiseen tähtäävien aineenvaihduntaprosessien riittämättömyys.

Negatiiviset tunteet ovat olennainen osa hermoston vastetta stressaaviin ärsykkeisiin ja tapahtumiin [Sudakov, Umryukhin, 2009]. Jopa kohtalaisten arjen stressikuormituksen taustalla tapahtuu säännöllisiä muutoksia tunnesfääri. Niinpä N. Jacobsin et al. (2007) osoittivat, että kotistressin lisääntymisen taustalla (epämiellyttävän ja rasittavan työn tekeminen jne.) positiivisten tunteiden taso laskee ja negatiivisten tunteiden ja kiihottumisen taso nousee. T. Isowan et ai. (2004) stressikuormitukset johtivat myös merkittävään tilanneahdistuksen sekä fyysisen ja henkisen väsymyksen tason nousuun terveillä koehenkilöillä.

AT viime vuodet Suuri osa akuutin ja kroonisen stressin sekä masennuksen haittavaikutuksia koskevasta tutkimuksesta on keskittynyt hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen järjestelmän rooliin yhtenä johtavista stressireaktion välittäjistä. Kaikista tämän järjestelmän hormoneista kortisolin vaikutuksia on tutkittu eniten sekä sen säätelyvaikutusten laajuuden yhteydessä kehon rakenteisiin ja toimintoihin että sen mittausten saatavuuden vuoksi. Tässä analyyttisessä kirjallisuuskatsauksessa olemme koonneet yhteen tärkeimmät tulokset kortisolin vaikutuksesta keskushermoston toimintoihin ja neurotrofisiin prosesseihin sekä fysiologisissa että kroonisissa stressitiloissa ja potilailla, joilla on masennus ja/tai ahdistuneisuushäiriöt.

Kortisolin erityksen säätelyn piirteet masennuksessa
Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen järjestelmän toiminnan poikkeavuuksia masennuksesta kärsivillä potilailla on tutkittu lukuisissa tutkimuksissa. Yleensä masennuspotilailla kortisolin erityksen vuorokausirytmin poikkeamia, hyperaktiivisuutta ja/tai hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen järjestelmän heikentynyttä reaktiivisuutta kirjataan merkittävästi useammin kuin normaaleissa kontrolleissa. Alkuperäiset toiveet hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen toimintaa arvioivien testien korkeasta spesifisyydestä ja herkkyydestä masennuksen diagnosointimenetelmänä eivät kuitenkaan toteutuneet. Tässä vaiheessa ei myöskään saatu yksiselitteistä näyttöä hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen järjestelmän toiminnan eroista melankolisissa ja epätyypillisissä masennuksen tyypeissä.

Hyperkortisolemia aamulla on tyypillistä sekä masennuspotilaille että terveille koehenkilöille, jotka ovat alttiita masennuksen kehittymiselle. Noin 50 %:lla masennuspotilaista on myös iltaisin hyperkortisolemia. Hiusten kortisolin tutkimus osoittaa myös, että krooninen hyperkortisolemia on tyypillistä masennuksesta kärsiville potilaille.

Erilaisten tutkimusten mukaan deksametasonin kortisolipitoisuutta estävän vaikutuksen puuttuminen havaitaan keskimäärin 30-60 %:lla potilaista, joilla on masennushäiriö. Positiivisen deksametasonitestin tiheys vaihtelee masennushäiriöiden vakavuudesta riippuen. Siten tutkimuksessa, joka sisälsi masennuspotilaita, esiintymistiheys positiivinen tulos Deksametasonitesti oli vain 12 %, kun taas psykoottisia masennuksen muotoja sairastavien potilaiden populaatioissa deksametasonin estävän vaikutuksen puuttuminen todettiin 64-78 %:ssa tapauksista. Tämä testi ei ole kovin spesifinen masennukselle, kuten aiemmin ehdotettiin, ja se voi näyttää samanlaisia ​​​​tuloksia paaston tai muiden stressaavien tapahtumien aikana. Tutkijat tulkitsevat deksametasonin kortisolin eritystä estävän vaikutuksen puutetta glukilmentymäksi.

Kortikoliberiinin antaminen indusoi useammin ACTH:n liikatuotantoa ja sitä seuraavaa hyperkortisolemiaa masennuksesta kärsivillä potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin, mikä viittaa myös hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen järjestelmän liialliseen aktivaatioon tällaisilla potilailla. Joidenkin tutkimusten mukaan tämä suuntaus on tyypillisempi epätyypilliselle masennukselle kuin melankoliselle masennukselle. Viime vuosina on käytetty aktiivisesti muunneltua deksametasoni-kortikoliberiinitestiä, jolloin edellisenä päivänä klo 23.00 deksametasonin antamisen jälkeen kortisolitason määrityksen jälkeen määrätään kortikoliberiinia seuraavaksi päiväksi mittaamalla kortikoliberiinin taso. kortisolia seuraavien muutaman tunnin aikana.

Tällä hetkellä tutkitaan hypoteesia hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen toiminnan asteittaisesta muuttamisesta keston pidentyessä. masennushäiriö. Eläimillä tehdyt kokeelliset tutkimukset osoittavat kortikoliberiinin hallitsevan arvon ACTH-kortisolin erittymisen indusoijana taudin akuutissa vaiheessa, mitä seuraa siirtyminen pääasiassa vasopressiiniin perustuvaan hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen toiminnan säätelyyn kroonisessa taudin vaiheessa. tauti. Siten potilailla, joilla on pitkittynyt masennus ja vasopressiinin aiheuttama hyperkortisolemia, akuutin stressivasteen mahdollisuus, jossa kortisolin eritys lisääntyy edelleen, säilyy ACTH-erityksen kortikoliberiinin akuutin aktivoitumisen taustalla.

Kahden itsenäisen ACTH-erityksen säätelyjärjestelmän - kortisolin - läsnäolo selittää tutkijoiden mukaan tämän alueen tutkimustulosten välisen ristiriidan, sillä tällä hetkellä arvioidaan pääasiassa kortikoliberiinilinkin aktiivisuutta. Kirjoittajat suosittelevat arvioimaan masennuksen kestoa ja vakavuutta, masennuksen tyyppiä (melankolinen, epätyypillinen) ja yksilölliset ominaisuudet potilaiden hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen toiminnan yhteismuuttujina potilailla, joilla on masennus.

Ottaen huomioon tiedot hyperkortisolemian haitallisesta vaikutuksesta masennuskokemusten vakavuuteen, yritettiin arvioida glukokortikoidireseptorien salpauksen tehokkuutta masennuksen hoitona. Alustavat tiedot tällaisista tutkimuksista osoittavat, että hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen järjestelmän tila on otettava huomioon ennen hoidon aloittamista, koska glukokortikoidireseptorin salpauksen yksilölliset vaikutukset vaihtelevat merkittävästi merkittävästä parantumisesta tunnehäiriöiden merkittävään pahenemiseen.

Useat tutkimukset ovat löytäneet hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin toimintahäiriöitä myös potilailla, joilla on ahdistuneisuushäiriöitä. Tämän alueen tutkimusten tulokset ovat kuitenkin epäjohdonmukaisia: jotkut tutkimukset ovat osoittaneet hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin liiallista hyperaktiivisuutta ahdistuneisuushäiriöissä, kun taas toisissa tutkimuksissa on havaittu merkittävästi alhaisempia kortisolitasoja tai pienempiä muutoksia kortisolitasoissa vasteena stressikuormitukseen. potilailla, joilla on ahdistuneisuushäiriöitä verrattuna kontrolleihin.
Erityisesti potilaille, joilla on posttraumaattinen sairaus stressihäiriö jolle on ominaista alhaisempi kortisolipitoisuus veressä verrattuna kontrolliin. Useiden tutkimusten mukaan tilanne muuttuu taudin aikana, akuutille ajanjaksolle stressaavan tapahtuman jälkeen on ominaista hyperkortisolemia, stressin jälkeisen häiriön kroonisessa vaiheessa havaitaan hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin vajaatoiminta. Hiusten kortisolipitoisuuksia koskevat tutkimukset potilailla, joilla on ahdistuneisuushäiriöitä, osoittavat myös kroonisen sairauden alennettu taso kortisolia tällaisille potilaille.

Kortisoli, neurotrofiset tekijät ja neurogeneesi
Neurotrofisten tekijöiden synteesi hippokampuksen rakenteissa, ensisijaisesti BDNF:n (brain-derived neurotrophic factor), vähenee kroonisen stressin taustalla. Kokeellisten tutkimusten tulokset viittaavat johdonmukaisesti glukokortikoidien vahvaan negatiiviseen vaikutukseen BDNF:n synteesiin hippokampuksessa ja toisaalta BDNF:n synteesin lisääntymiseen kroonisen masennuslääkkeiden määräämisen taustalla.

Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että krooninen stressi johtaa selvät muutokset interneuronaaliset synaptiset yhteydet hippokampuksessa, amygdalassa, mediaalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa, jolloin dendriittien prosessien pituus ja lukumäärä vähenevät 16 - 20%. Lisäksi krooninen stressi koeolosuhteissa johti neurogeneesin vähenemiseen (normaalisti aikuisen rotan hippokampuksessa syntyy päivittäin 9 tuhatta hermosolua ja selviää kuukauden ajan). Mikrogliasolujen aktiivisuus muuttuu myös kroonisen stressin taustalla. Useimmat tutkijat katsovat, että nämä neuromorfologiset muutokset johtuvat hyperkortisolemian haittavaikutuksista.

Todellakin krooninen farmakologiset glukokortikoidit johtaa hermosolujen lisääntymisen ja kypsymisen vähenemiseen, ja endogeenisten glukokortikoidien pitoisuus kroonisessa stressissä korreloi corpus callosumin oligodendrosyyttien morfologisten muutosten kanssa. Eläinkokeissa on raportoitu myös dendriittien lyhenemistä ja vähentynyttä haarautumista hippokampuksessa ja prefrontaalisessa aivokuoressa, kun synteettisiä ja luonnollisia kortikosteroideja on annettu.

Hyperkotitsolemia kiihdyttää hermoston ikääntymisprosessia, mikä ilmenee hermosolujen ja niiden aksonien määrän vähenemisenä sekä kortikosteroidireseptorien tiheyden vähenemisenä. Lisäksi glukokortikoidit lisäävät beeta-amyloidin kertymistä astrosyytteihin, mikä voi nopeuttaa Alzheimerin taudille tyypillisten amyloidiplakkien muodostumista.

Samaan aikaan useiden tutkimusten tiedot osoittavat, että pienillä kortikosteroidiannoksilla, jotka aktivoivat mineralokortikoidireseptoreita, on myönteinen vaikutus neurogeneesiin. samanlainen positiivinen vaikutus mineralokortikoidireseptorien stimulaatio on osoitettu BDNF-synteesin yhteydessä. Lisäksi useat kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet neurogeneesin lisääntymisen kahden viikon masennuslääkehoidon aikana.

Hyperkortisolemia, neurotrofiset muutokset ja kognitiiviset häiriöt
Keskushermoston hypotrofisia muutoksia kroonisen stressin olosuhteissa on tutkittu lukuisissa kokeellisissa tutkimuksissa. Kroonisen stressin haittavaikutuksia hippokampuksen rakenteisiin on tutkittu eniten. Äskettäin on osoitettu hypotrofian kehittymistä kroonisen stressaavan stimulaation taustalla prefrontaalisen aivokuoren ja amygdalan rakenteissa.
Cushingin oireyhtymää sairastavilla potilailla aivotursotilavuus pieneni ja muistitestien suorituskyky heikkeni terveisiin kontrolleihin verrattuna. Jossa onnistunut hoito Cushingin oireyhtymä johtaa hippokampuksen rakenteiden lisääntymiseen ja parantaa suorituskykyä muistitesteissä. Muistin heikkenemisen lisäksi Cushingin oireyhtymää sairastaville potilaille on ominaista emotionaalinen epävakaus, masennus, ahdistus, impulsiivisuus. On huomattava, että lisämunuaisen hypertrofia, jolla on taipumus krooniseen hyperkortisolemiaan, on tyypillinen ilmentymä krooninen stressi [Sudakov, Umryukhin, 2009].

Käänteinen korrelaatio hyperkortisolemian vakavuuden ja episodisen muistin määrän välillä on osoitettu masennuspotilailla, Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla sekä suhteellisen terveiden iäkkäiden ihmisten populaatioissa. Tutkimuksessa, jonka D.L. Mu et ai. (2013) sydänkirurgiapotilailla, joilla oli hyperkortisolemia ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä päivänä, kognitiivisen heikkenemisen vakavuus todettiin viikko leikkauksen jälkeen verrattuna kontrolliryhmään, jonka kortisolitasot olivat normaalit.
Pitkittäistutkimuksissa on raportoitu episodisen muistin asteittaista heikkenemistä ja samanaikaisesti hippokampuksen rakenteiden tilavuuden vähenemistä suhteellisen terveillä iäkkäillä ihmisillä, joilla on hyperkortisolemia. Lisäksi hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen järjestelmän hyperaktiivisuus lisääntyneen ACTH-pitoisuuden muodossa stressaavien tapahtumien taustalla ja aivolisäkkeen tilavuuden lisääntymisenä yhdistettynä alentuneen hippokampuksen tilavuuteen on ominaista populaatioille, joilla on korkea riski sairastua psykoottisiin sairauksiin.
Synteettiset glukokortikoidit normaaleissa olosuhteissa läpäisevät veri-aivoesteen huonommin kuin luonnolliset. Merkittäviä neuropsykiatrisia ongelmia esiintyy kuitenkin noin 6 %:lla kortikosteroideja saavista potilaista.
Oikeudenmukaisuuden vuoksi on huomattava, että Addisonin oireyhtymälle on ominaista myös kognitiivinen heikentyminen. Siten sekä lisääntyneellä että vähentyneellä glukokortikoidijärjestelmän aktiivisuudella on epäsuotuisa arvo.

Geneettiset ja ympäristötekijät, jotka muuttavat hyperkortisolemian vaikutuksia
Yksilöllinen herkkyys hyperkortisolemian vaikutuksille vaihtelee merkittävästi, ja tämä vaihtelu määräytyy sekä geneettisten että ympäristötekijöiden perusteella. On tärkeää, että glukokortikoidi- ja mineralokortikoidireseptorien geenien sekä 11β-hydroksisteroididehydrogenaasi-1-entsyymin geenin geneettinen polymorfismi on suhteellisen harvinainen, varsinkin aasialaisissa populaatioissa, mikä viittaa näiden geenien erittäin suureen merkitykseen. elimistön normaalia toimintaa. Useat tutkimukset ovat tutkineet glukokortikoidi- tai mipolymorfismien yhteyttä psykiatriset häiriöt, masennuksen suurempi ilmaantuvuus on osoitettu glukokortikoidi- ja harvemmin mineralokortikoidireseptorien alleelien kantajilla.

On tärkeää, että lapsuuden kehitysvaiheen stressitekijät voivat vaikuttaa glukokortikoidireseptorigeenien ilmentymiseen jälkimmäisen DNA:n metylaatiolla (tai asetyloinnilla), mikä vaikuttaa myöhemmin merkittävästi näiden geenien ilmentymiseen. Erityisesti on osoitettu, että äidin hoito lisää glukokortikoidireseptorien määrää, mikä puolestaan ​​lisää palauteherkkyyttä hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisjärjestelmässä. Huolimatta siitä, että DNA:n metylaatio on palautuva prosessi, metyloidun DNA:n periytyminen on mahdollista, mikä varmistaa hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen järjestelmän aktiivisuuden ominaisuuksien epigeneettisen siirtymisen ainakin seuraavalle sukupolvelle.

Kortikpolymorfismit ja neurotrofisen tekijägeenin BDNF:n polymorfismit voivat myös muuttaa masennuksen riskiä stressaavien tapahtumien taustalla ja mahdollisesti hyperkortisolemian vaikutuksia. Näin ollen noin 30 %:lla väestöstä on Val66Met-alleeli, ja tällaisille ihmisille on ominaista lisääntynyt masennuksen riski yhdistettynä pienempään hippokampukseen ja episodiseen muistiin.

Neurosteroidi dehydroepiandrosteronilla (DHEA) on myös hermoja suojaava vaikutus. DHEA:n pitoisuus veressä on korkein kaikista muista steroideista, ja se on vähentynyt masentuneilla potilailla. J. Herbertin (2013) mukaan hyperkortisolemian haittavaikutusten kannalta tärkeämpi ennustearvo ei ole kortisolipitoisuuden absoluuttinen arvo, vaan kortisolin ja DHEA:n suhde, kun taas kirjoittaja viittaa DHEA:n tutkimisen mahdollisuuteen. neurotrofisten muutosten estäjä hyperkortisolemian taustalla.

Kirjallisuus

Sudakov K.V., Umryukhin P.E. Emotionaalisen stressin systeemiset perustat. M.: GEOTAR-Media, 2010.

Aden P, Paulsen RE, Mæhlen J, Løberg EM, Goverud IL, Liestøl K, Lømo J. Glukokortikoidit deksametasoni ja hydrokortisoni estävät proliferaatiota ja nopeuttavat kanan pikkuaivojen jyväshermosolujen kypsymistä. Brain Res. 2011, 18. lokakuuta; 1418:32-41.

Aiello G, Horowitz M, Hepgul N, Pariante CM, Mondelli V. Stressin poikkeavuudet henkilöillä, joilla on riski psykoosille: katsaus tutkimuksiin henkilöillä, joilla on perheriski tai "riskissä" mielentila. Psykoneuroendokrinologia. 2012 lokakuu;37(10):1600-13.

Ballmaier M., Toga A.W., Blanton R.E., Sowell E.R., Lavretsky H., Peterson J., Pham D., Kumar A. Anterior cingulate, gyrus rectus ja orbitofrontal poikkeavuudet iäkkäillä masentuneilla potilailla: MRI-pohjainen eturintaman parcellaatio aivokuori. Olen. J. Psychiatry 2004; 161:99-108.

Bell-McGinty S., Butters M.A., Meltzer C.C., Greer P.J., Reynolds C.F., Becker J.T. Aivojen morfometriset poikkeavuudet geriatrisessa masennuksessa: sairauden keston pitkäaikaiset neurobiologiset vaikutukset. Am J Psychiatry 2002; 159: 1424-1427.

Berardelli R, Karamouzis I, D "Angelo V, Zichi C, Fussotto B, Giordano R, Ghigo E, Arvat E. Mineralokortikoidireseptorien rooli hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselilla ihmisillä. Endokriiniset. 2013 helmikuu;43(1) :51-8.

Carney R.M., Freedland K.E., Veith R.C. Masennus, autonominen hermosto ja sepelvaltimotauti. Psychosom. Med. 2005; 67 Suppl. 1: S29-33.

Charmandari E, Chrousos GP, Lambrou GI, Pavlaki A, Koide H, Ng SS, Kino T. Peripheral CLOCK säätelee kohdekudoksen glukokortikoidireseptorin transkriptioaktiivisuutta ihmisellä vuorokaudessa. PLOS One. 2011;6(9):e25612.

Chen YF, Li YF, Chen X, Sun QF. Neuropsykiatriset häiriöt ja kognitiiviset toimintahäiriöt potilailla, joilla on Cushingin tauti Chin Med J (engl.), 2013 elokuu;126(16):3156-60.

Cremers H.R., Demenescu L.R., Aleman A., Renken R., van Tol M.J., van der Wee N.J.A., Veltman D.J., Roelofs K. Neuroottisuus moduloi amygdala-prefrontaalista yhteyttä vasteena negatiivisiin emotionaalisiin kasvojen ilmeisiin. Neuroimage 2010; 49:963-970.

Dowd JB, Simanek AM, Aiello AE. Sosioekonominen asema, kortisoli ja allostaattinen kuormitus: katsaus kirjallisuuteen. Int. J. Epidemiol 2009;38:1297-1309.

Dubovsky AN, Arvikar S, Stern TA, Axelrod L. Glukokortikoidien käytön neuropsykiatriset komplikaatiot: steroidipsykoosi uudelleen. Psykosomatiikka. 2012 maalis-huhtikuu;53(2):103-15.

Dunlap KD, Jashari D, Pappas KM. Glukokortikoidireseptorin salpaus estää aivosolujen lisäystä ja aggressiivista signalointia sähkökaloissa, Apteronotus leptorhynchusissa. Horm Behav. 2011 elokuu;60(3):275-83.

Fann JR, Burington B, Leonetti A, Jaffe K, Katon WJ, Thompson RS. Psykiatrinen
traumaattisen aivovamman jälkeinen sairaus aikuisten terveydenhuoltoorganisaatiossa
väestö. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:53–61.

Faravelli C, Sauro CL, Godini L, Lelli L, Benni L, Pietrini F, Lazzeretti L, Talamba GA, Fioravanti G, Ricca V. Lapsuuden stressaavat tapahtumat, HPA-akseli ja ahdistuneisuushäiriöt. World J Psychiatr 2012; 2(1):13-25.

Geerlings MI, Schoevers RA, Beekman AT, et ai. Masennus ja kognitiivisten sairauksien riski
taantuman ja Alzheimerin taudin tulokset
opintoja Hollannissa. BrJ Psychiatry 2000;176:568–75.

Gilabert-Juan J, Castillo-Gomez E, Pérez-Rando M, Moltó MD, Nacher J. Krooninen stressi aiheuttaa muutoksia interneuronien rakenteessa ja molekyylien ilmentymisessä hermosolujen rakenteelliseen plastisuuteen ja inhiboivaan neurotransmissioon, jotka liittyvät aikuisten hiirten amygdalaan . Exp Neurol. 2011 marraskuu;232(1):33-40.

Goyal T.M., Idler E.L., Krause T.J., Contrada R.J. Elämänlaatu sydänleikkauksen jälkeen: masennuksen oireiden vakavuuden ja kulun vaikutus. Psychosom. Med. 2005; 67(5); 759-65.

Grant N, Hamer M, Steptoe A. Sosiaalinen eristäminen ja stressiin liittyvät kardiovaskulaariset, lipidi- ja kortisolivasteet. Ann Behav Med 2009;37:29-37.

Gur R.C., Erwin R.J., Gur R.E., Zwil A.S., Heimberg C., Kraemer H.C. Kasvojen tunteiden syrjintä: II. Käyttäytymislöydökset masennuksessa. Psychiatry Research 1992; 42:241-51.

Solujen trofismi- joukko prosesseja, jotka varmistavat solun elintärkeän toiminnan ja geneettisesti luontaisten ominaisuuksien ylläpitämisen. Troofinen häiriö on dystrofia, dystrofisten muutosten kehittyminen muodostaa dystrofisen prosessin.

Neurodystrofinen prosessi tämä on kehittyvä trofinen häiriö, jonka aiheuttaa hermovaikutusten menetys tai muutos. Sitä voi esiintyä sekä ääreiskudoksissa että itse hermostossa.

Hermovaikutusten menetys on:

Hermotun rakenteen stimulaation lopettamisessa välittäjäaineen vapautumisen tai toiminnan rikkomisen vuoksi;

Välittäjien erityksen tai toiminnan vastaisesti - aineet, jotka vapautuvat yhdessä välittäjäaineiden kanssa ja jotka toimivat neuromodulaattoreina, jotka varmistavat reseptorin, kalvon ja aineenvaihduntaprosessien säätelyn;

Trofogeenien jakautumisen ja toiminnan vastainen.

Trofogeenit(trofiinit) - erilaisia, pääasiassa proteiiniluonteisia aineita, jotka suorittavat todellisia troofisia vaikutuksia ylläpitämällä solun elintärkeää toimintaa ja geneettisesti sisällytettyjä ominaisuuksia.

Trofogeenien lähteet:

Neuronit, joista trofogeenit saapuvat anterogradisella (ortogradisella) aksoplasmisella virralla vastaanottajasoluihin (muihin hermosoluihin tai hermottuneisiin kudoksiin reunalla);

Ääreiskudosten solut, joista trofogeenit tulevat hermojen kautta taaksepäin suuntautuvalla aksoplasmisella virralla hermosoluihin (kuvio 5);

Glia- ja Schwann-solut, jotka vaihtavat troofisia aineita hermosolujen ja niiden prosessien kanssa.

Seerumista ja immuuniproteiineista muodostuu myös aineita, joilla on trofogeenien rooli. Troofisilla vaikutuksilla voi olla joitain hormoneja. Peptidit, gangliosidit ja jotkut välittäjäaineet osallistuvat troofisten prosessien säätelyyn.

Vastaanottaja normotrofogeenit Ne sisältävät erilaisia ​​proteiineja, jotka edistävät hermosolujen ja somaattisten solujen kasvua, erilaistumista ja selviytymistä sekä niiden rakenteellisen homeostaasin säilymistä (esim. hermokasvutekijä).

Patologian olosuhteissa hermostossa tuotetaan troofisia aineita, jotka aiheuttavat vakaita patologisia muutoksia vastaanottajasoluissa - taudinaiheuttajat(G.N. Kryzhanovskin mukaan).

Patotrofogeenejä syntetisoituu esimerkiksi epileptisissa hermosoluissa - tunkeutumalla muihin hermosoluihin aksoplasmisella virralla ne voivat aiheuttaa epileptisiä ominaisuuksia näissä vastaanottajahermosoluissa.

Patotrofogeenit voivat levitä hermoston läpi trofisen verkon kautta, joka on yksi patologisen prosessin leviämismekanismeista.

Patotrofogeenejä muodostuu myös muissa kudoksissa.

Dystrofinen prosessi denervoidussa lihaksessa. Hermosolun kehossa syntetisoituneet ja aksoplasmisella virralla terminaaliin kuljetetut aineet vapautuvat hermopäätteestä ja siirtyvät lihassäikeisiin (ks. kuva 4) suorittaen trofogeenien toimintoa.

Neurotrofogeenien vaikutukset näkyy kokeita motorisen hermon leikkauksella: mitä korkeammalle leikkaus tehdään, ts. mitä enemmän trofogeeneja säilyy hermon perifeerisessä segmentissä, sitä myöhemmin denervaatio-oireyhtymä.

Hermosolu muodostuu yhdessä sen hermottaman rakenteen (esimerkiksi lihassyyn) kanssa alueellinen trofinen ääriviiva (tai alueellinen troofinen järjestelmä, katso kuva 4). Jos esimerkiksi toteutat lihasten ristiinnervaatio joilla on erilaiset alkuperäiset rakenteelliset ja toiminnalliset ominaisuudet ("hitaiden" lihasten uudelleenhermotus "nopeita" lihaksia hermottaneiden hermosolujen säikeillä tai päinvastoin), niin uudelleenhermotettu lihas saa suurelta osin uusia dynaamisia ominaisuuksia: "hidas" muuttuu "nopeaksi" , ja "nopea" - "hidas".

Riisi. neljä. Motoristen neuronien ja lihasten troofiset yhteydet. Aineet motorisesta hermosolurungosta (MN), sen kalvosta 1, perikaryonista 2, ytimestä 3 kuljetetaan anterogradisella aksoplasmisella virralla 4 terminaaliin 5. Sieltä ne, samoin kuin itse terminaalissa 6 syntetisoidut aineet, tulevat transsynaptisesti synaptisen raon kautta. (SC) levyyn (KP) ja lihaskuituun (MF). Osa käyttämättömästä materiaalista palaa terminaalista neuronin kehoon retrogradisella aksoplasmisella virralla 7. Lihaskuituun ja päätylevyyn muodostuvat aineet siirtyvät transsynaptisesti käänteinen suunta terminaaliin ja edelleen retrogradisella aksoplasmisella virralla 7 hermosolun runkoon - ytimeen 8, perikarioniin 9, dendriittikalvoon 10. Jotkut näistä aineista voivat tulla dendriiteistä (D) transsynaptisesti toiseen neuroniin presynaptisen päätteen (PO) kautta ja tästä neuronista muihin hermosoluihin.

Hermosolun ja lihaksen välillä tapahtuu jatkuvaa aineiden vaihtoa, jotka tukevat molempien muodostelmien trofismia, rakenteellista eheyttä ja normaalia toimintaa. Gliasolut (G) osallistuvat tähän vaihtoon. Kaikki nämä muodostelmat luovat alueellinen trofiajärjestelmä(trofinen piiri)

Denervoituneeseen lihaskuituun ilmaantuu uusia trofogeenejä, jotka aktivoivat hermosäikeiden kasvua ( itää). Nämä ilmiöt häviävät uudelleenhermotuksen jälkeen.

Neurodystrofinen prosessi muissa kudoksissa. Kunkin kudoksen ja sen hermolaitteiston välillä on keskinäisiä troofisia vaikutuksia.

Kun afferentteja hermoja leikataan, ihossa tapahtuu dystrofisia muutoksia. leikkaus iskiashermo(sekahermo, sisältää sensorisia ja motorisia kuituja), aiheuttaa muodostumista dystrofinen haava rotan kintereen alueella.

F. Magendien klassinen kokemus(1824), joka palveli hermoston trofismin koko ongelman kehityksen alku, koostuu kanin kolmoishermon ensimmäisen haaran leikkauksesta. Leikkauksen seurauksena kehittyy haavainen keratiitti, haavan ympärillä esiintyy tulehdusta ja limbuksen sivulta kasvaa sarveiskalvoon suonet, joita siinä normaalisti ei ole. Suonen sisäänkasvu on ilmaus verisuonielementtien patologisesta estymisestä - dystrofisesti muuttuneessa sarveiskalvossa se tekijä, joka normaalisti estää verisuonten kasvua siinä, katoaa, ja ilmaantuu tekijä, joka aktivoi tämän kasvun.

Päätelmä troofisten hermojen olemassaolosta johti ajatukseen hermostunut trofismi ja näiden hermojen läpileikkauksen tulokset - ajatukseen neurogeenisistä (denervaatio) dystrofioista.

Myöhemmin mielipide hermojen troofisen toiminnan olemassaolosta vahvistettiin I.P.:n teoksissa. Pavlova. Suuri ansio I.P. Pavlov laajensi opin hermoston refleksitoiminnasta neurotrofisiin prosesseihin, esitti ja kehitti trofisten refleksien ongelmaa.

Myöhemmät tutkimukset K.M. Bykov (1954) ja A.D. Speransky (1955) syvensi ja laajensi ymmärrystä troofisista häiriöistä ja niiden yhteydestä hermostoon.

K.M. Bykovin mukaan saatiin tietoja, jotka todistavat aivokuoren ja sisäelinten toiminnallisesta yhteydestä, mikä takaa sisäisen ympäristön pysyvyyden ja troofisten prosessien normaalin kulun kehossa. Eri alkuperää olevat sisäelinten toimintojen aivokuoren hallinnan häiriöt voivat johtaa neurodystrofisiin prosesseihin kudoksissa, esimerkiksi haavaumien ilmaantumiseen maha-suolikanavassa.

HELVETTI. Speransky havaitsi, että kehon neurotrofisten prosessien rikkominen voi tapahtua erilaisten ärsykkeiden vaikutuksesta ja vaurioitumisesta mitä tahansa ääreis- tai keskushermoston osaa.

Dystrofisia prosesseja eri elimissä esiintyy myös ääreishermojen, hermosolmukkeiden ja itse aivojen ärsytyksen yhteydessä. Primaarisen hermoston vaurion lokalisointi toi vain eroja neurogeenisten dystrofioiden kuvaan, mutta niiden kehitysmekanismit osoittautuivat samantyyppisiksi. Siksi prosessi, joka kehittyy hermoston minkä tahansa osan vaurioitumisen jälkeen, A.D. Speransky nimetty tavallinen neurodystrofinen prosessi. Nämä tosiasiat toimivat perustana patologian tärkeän aseman muodostumiselle neurogeenisten troofisten häiriöiden stereotyyppisen muodon - neurodystrofian - olemassaolosta.

I.V. Davydovsky (1969) piti neurotrofisia häiriöitä vastuullisena dystrofian, nekroosin ja tulehduksen esiintymisestä beriberissä, spitaalissa, jalkahaavoissa, Raynaud'n taudissa, makuuhaavoissa, paleltumassa ja monissa muissa patologisissa prosesseissa ja sairauksissa.

Neurodystrofisen prosessin kliiniset oireet. Kliinikot kuvasivat neurogeenista atrofiaa elinten, erityisesti poikkijuovaisten lihasten, denervaation aikana, neurogeenisiä troofisia haavaumia, jotka ilmenevät erityyppisten hermostovaurioiden yhteydessä. Troofisten ihosairauksien hermostoon on osoitettu yhteys muuttuneen keratinisoitumisen, karvojen kasvun, orvaskeden uudistumisen, pigmentin depigmentaation sekä rasvan kertymisen häiriöiden - lipomatoosin muodossa.

Troofiset häiriöt tunnistettu hermostunut alkuperä ja sellaisissa sairauksissa kuten skleroderma, syringomyelia, selkäkipu jne. Troofisia häiriöitä ei esiinny ainoastaan ​​hermojen eheyden, plexuksen tai aivovaurion loukkauksissa, vaan myös esimerkiksi hermoston ns. toiminnallisissa häiriöissä , neurooseissa.

Muita neurodystrofisen prosessin tekijöitä. Neurodystrofisen prosessin kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä ovat: verisuonimuutokset kudoksissa, hemo- ja lymfääriverenkierron häiriöt, verisuonen seinämän patologinen läpäisevyys, ravinteiden ja muoviaineiden heikentynyt kuljetus soluun.

Tärkeä patogeneettinen linkki on uusien antigeenien ilmaantuminen dystrofiseen kudokseen geneettisen laitteen ja proteiinisynteesin muutosten seurauksena, muodostuu vasta-aineita kudosantigeeneille sekä autoimmuuni- ja tulehdusprosesseja. Tämä patologisten prosessien kompleksi sisältää myös haavan toissijaisen infektion, tarttuvien leesioiden ja tulehduksen kehittymisen. Yleensä neurodystrofisilla kudosvaurioilla on monimutkainen monitekijäinen patogeneesi.

Troofiset prosessit ylläpitävät tietyn aineenvaihdunnan tasoa elimissä ja kudoksissa. Näitä prosesseja säätelee hermosto erityisten "trofogeeneiksi kutsuttujen" yhdisteiden ansiosta. Trofogeenien joukossa on polypeptidejä (hermokasvutekijä, aivoissa syntetisoitunut neurotrofinen tekijä, neurotrofiinit-3 ja 4), gangliosideja, neuropeptidejä (metenkefaliini, substanssi P, β-endorfiinit jne.), proteiiniluonteisia hormoneja (ACTH-fragmentteja). , insuliinin kaltaisten tekijöiden kasvu), välittäjäaineet (asetyylikoliini, katekoliamiinit). Trofogeenit syntetisoivat hermosolujen lisäksi myös kohdesoluja, mikä tarkoittaa hermoston ja perifeeristen kudosten keskinäistä säätelyvaikutusta. Lisäksi trofogeenien synteesi tapahtuu keskus- ja afferenteissa neuroneissa. Esimerkiksi afferentilla hermosolulla on troofinen vaikutus keskushermostoon ja sen kautta interkalaariseen tai efferentiseen neuroniin.
Mukaan A.D. Speransky, jokainen hermo, riippumatta sen toiminnasta, suorittaa myös troofista toimintoa. Hermosto on yksi neurotrofinen verkko, jossa viereiset ja kaukaiset neuronit vaihtavat impulssin lisäksi myös troofisia signaaleja. Trofogeenien säätelyvaikutuksen mekanismeja kohdesoluihin ovat neurotrofisten tekijöiden suora osallistuminen solunsisäisiin metabolisiin prosesseihin ja trofogeenien vaikutus solujen geneettiseen laitteistoon, joka aiheuttaa tiettyjen geenien ilmentymisen tai suppression. On selvää, että trofogeenien suora osallistuminen hermottujen solujen aineenvaihduntaprosesseihin, lyhytaikainen ultra rakenteellisia muutoksia. Trofogeenien vaikutuksesta tapahtuvat muutokset kohdesolun geneettisessä laitteistossa johtavat pysyviin rakenteellisiin ja toiminnallisiin häiriöihin hermotun kudoksen ominaisuuksissa.

Neurotrofista toimintaa voivat häiritä erilaiset patologiset prosessit sekä itse hermostossa että perifeerisissä elimissä ja kudoksissa. On olemassa seuraavat pääasialliset syyt heikentyneelle neurotrofiselle toiminnalle.

● Trofogeenien aineenvaihdunnan rikkominen (sekä muodostuneiden aineiden määrän väheneminen että syntetisoitujen neurotrofisten tekijöiden spektrin muutos, esimerkiksi proteiinin puutos, hermosolun geneettisen laitteen vaurioituminen).

● Syntetisoitujen trofogeenien kuljetuksen kohdesoluihin rikkoutuminen (aksonivaurio).

● Trofogeenien vapautumisen ja sisäänpääsyn rikkominen kohdesoluihin (autoimmuuniprosessit, välittäjäaineiden säätelytoiminnan häiriöt jne.).

● Trofogeenien toiminnan riittämätön toteutus esimerkiksi hermottuneiden kudosten patologisissa prosesseissa (tulehdus, kasvain jne.).

Denervaatio-oireyhtymä syntyy, kun kudoksen tai elimen hermotus lakkaa hermojohtimien tuhoutumisen (trauma, kasvaimet, tulehdukset) ja hermosolujen vaurioitumisen seurauksena. Samanaikaisesti denervoituneissa kudoksissa esiintyy toiminnallisia, rakenteellisia ja aineenvaihduntahäiriöitä. Ne liittyvät vastaavan välittäjäaineen heikentyneeseen vaikutukseen kohdesoluihin, trofogeenien puutteeseen, muutoksiin mikroverenkierrossa ja elinten verenkierrossa, hermostuneen kudoksen reagoimattomuuteen endokriinisiin vaikutuksiin jne.

Denervaatio-oireyhtymä on selkein luurankolihaksissa, kun aksoni leikataan tai motorisen hermosolun runko tuhoutuu. Denervaation jälkeen poikkijuovaisissa lihaksissa esiintyy neurogeenista (neurotrofista, neuroottista) atrofiaa. Paljastuu merkittävä (100-1000-kertainen) lihasherkkyyden lisääntyminen välittäjäaine asetyylikoliinille, muut humoraaliset vaikutukset (Kennonin denervaatiolaki) ja myoneuraalisen levyn ympärillä olevan vastaanottoalueen laajeneminen. Havaitaan myös tahdonalaisten liikkeiden häviäminen (halvaus) ja fibrillaarisen lihasnykityksen ilmaantuminen, joka liittyy lihasten kiihtymisen lisääntymiseen. Samaan aikaan atrofoituneiden poikkijuovaisten lihasten koko pienenee, väri on ruskea (ruskea atrofia), lihasten välisen side- ja rasvakudoksen määrä lisääntyy. Mikroskooppisesti havaitaan mitokondrioiden, myofilamenttien määrän väheneminen, endoplasmisen retikulumin tilavuus vähenee, solunsisäisten rakenteiden fragmentteja (mitokondriot, endoplasminen retikulumi jne.) sisältävien autofagisten vakuolien määrä lisääntyy. Osa solujäännöksistä, joita ei pilkkoudu autolysosomeissa, säilyy jäännöskappaleina (esimerkiksi lipofussiinin rakeina). Suurella määrällä lipofuskiinia kudos muuttuu ruskeaksi. Biokemiallisesti neurotrofisen atrofian prosessi johtuu synteesi- ja hajoamisprosessien välisestä epätasapainosta. Lisäksi neurotrofiinit, erityisesti hermokasvutekijän esiaste, voivat aiheuttaa denervoituneiden solujen apoptoosia. Muutokset solujen geneettisessä laitteistossa ja denervoitunutta kudosta antigeenisten ominaisuuksien ilmaantuminen aiheuttavat aktivaatiota immuunijärjestelmä(lymfosyyttien, polymorfonukleaaristen leukosyyttien, makrofagien tunkeutuminen kudoksiin, eli hyljintäreaktion kehittyminen).

O.A. GROMOVA, lääketieteen tohtori, Unescon hivenaineinstituutin venäläisen neurobiologian yhteistyökeskuksen professori

1900-luvun puolivälissä molekyylibiologian ja fysikaalisen biokemian risteyksessä syntyi neurotrofisuuden tutkimuksen suunta. Suunta ei ole vain neurologian kannalta erittäin tärkeä, vaan erittäin tärkeä, mikä synnyttää toivon horisontteja silloisen yleisesti hyväksytyn näkemyksen sijaan, että "hermosolut eivät toivu".

Edelläkävijä tällaisen vallankumouksellisen näkemyksen muodostumiselle oli 1800-luvun lopun espanjalaisen neuroanatomin ja histologin Santiago Ramón y Cajalin työ, joka kuvasi aivojen sytoarkkitehtoniikan. Uusien värjäysmenetelmien kehittäminen (tieteilijällä on etusijalla kullan (Au) käyttö aivokasvainten värjäykseen) ja hermoston elementtien ymmärtäminen, joihin tutkijat eivät olleet aiemmin kiinnittäneet huomiota, Ramon y Cajal sai uutta tietoa rakenteesta. ja hermoston toimintoja. Siihen mennessä, kun useimmat neurotieteilijät uskoivat siihen hermosäikeitä muodostaen verkon, Ramon y Cajal pystyi jäljittämään kunkin kuidun polun tiettyyn hermosoluun ja havaitsi, että vaikka eri solujen kuidut kulkevatkin lähellä toisiaan, ne eivät sulaudu yhteen, vaan niillä on vapaat päätteet! Tämän löydön ansiosta hänestä tuli hermodoktriinin pääpuolustaja, teoria, jonka mukaan hermosto koostuu lukuisista yksittäisistä soluista. Hän omistaa myös oletuksen, että solut vaihtavat signaaleja (sähköisiä, biokemiallisia). Myöhemmin Rita Levi-Montalcini (1952) ehdotti ja vahvisti kokeessa signalointitekijöiden, hermoston troofisten molekyylien, olemassaolon. Genomin tulkinta ei ole ratkaissut suurinta osaa neurologian ongelmista, ja siksi aivoproteomien, jotka muodostavat noin 50 % kaikista ihmiskehon proteiineista, määrittäminen mahdollistaa neurologisen patologian biokemiallisten reittien jäljittämisen ja kohdekorjaajien määrittämisen. . Jotkut näistä korjaavista aineista ovat hyvin tunnettuja (peptidit, hermokudoksen kasvutekijät, antioksidanttientsyymit, aminohapot, tyydyttymättömät rasvahapot, vitamiinit, makro- ja mikroelementit). Monet näistä aineista on hylätty, koska niiden tehokkuutta ei ole vahvistettu, muiden merkitystä aivojen trofismissa ei ole todistettu.

Neuroprotektoreilla on vaikutuksen nootrooppinen komponentti. T.A.:n ehdottama luokittelu Voronina ja S.B. Seredenin (1998) osoittaa, kuinka heterogeeninen ja merkittävä lääketieteessä käytetty nootrooppisen aineosan omaavien lääkkeiden ryhmä on. Minkä tahansa neuroprotektorin, mukaan lukien synteettisen alkuperän, tutkimus voi mahdollisesti avata uusia tapoja hallita metallien homeostaasia aivoissa. Mikroelementtitasapaino puolestaan ​​voi vaikuttaa neuroprotektoreiden farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan ja sillä on itsenäinen hermostoa suojaava vaikutus.

Neurosuojaus, jota pidetään keinona suojella hermosoluja aivojen verisuonipatologiassa, on tärkeä näkökohta neurodegeneratiivisten, aivoverenkierron ja muiden keskushermoston sairauksien farmakoterapia. Kuitenkin suuri määrä tähän mennessä suoritettuja kliinisiä tutkimuksia "kärsi" siitä, ettei kliinistä tehoa ole riittävästi todisteita. Jotkut "lupaavat" lääkkeet, kuten gangliosidit, monet kalsiumia estävät lääkkeet (nimodipiini) ja useimmat NMDA-reseptoriantagonistit, on nyt hylätty joko niiden tehottomuuden tai epätyydyttävän riski-hyötysuhteen vuoksi. Pirasetaamin väitetystä haitallisesta vaikutuksesta kuolleisuuteen välittömästi iskeemisen aivohalvauksen jälkeen keskustellaan (S. Ricci, 2002).

Uudet hermostoa suojaavat lääkkeet, mukaan lukien GV150526, ebseleeni (seleeniä sisältävä lääke), glysiinin antagonistit, fos-fenytoiini, agonistit gamma-aminovoihappo(GABA), kuten klometiatsoli, (AMPA), happamat fibroblastien kasvutekijät (bFGF), NO-syntaasin estäjät ja serotoniiniagonistit (BAY3702), litiumvalmisteet, ovat vaiheen III kliinisissä kokeissa, ja konotoksiinit, hitaan toiminnan salpaajat kaliumkanavat, lazaroidit, sytokiinit, säätelypeptidit - pääasiassa prekliiniset vaiheen II tutkimukset. Monet kasvutekijät (hermokasvutekijä ja neurogliaalinen kasvutekijä) sekä länsimaisten yritysten seulontatutkimuksissa valitut pienimolekyyliset lääkkeet, jotka on todettu tehokkaiksi in vitro, osoittautuivat kliinisissä tutkimuksissa täysin tehottomiksi. On näkökulma, että BBB on syy tehottomuuteen. Nykyaikaisen neurofarmakoterapian ensisijainen suunta on uusien tehokkaiden lääkeannostelumenetelmien luominen. Biotech Australia (Prof. Greg Russell-Jonesin ryhmä) on patentoinut useita universaaleja menetelmiä kalvon läpi tapahtuvaan lääkeannosteluun käyttämällä B12-vitamiinia, pienimolekyylisiä peptidejä ja lipidinanohiukkasia, jotka mahdollistavat sellaisten lääkkeiden tunkeutumisen suolen seinämän läpi, jotka näiden järjestelmien puuttuessa ovat ei adsorboitu ollenkaan. On todennäköistä, että tällaisia ​​järjestelmiä voidaan käyttää myös hoidossa Cerebrolysinilla ja muilla parenteraalisilla neurotrofisilla aineilla.

Yksi neurotrofisten aineiden lupaavimmista sovelluksista on sellaisten peptidien synteesi, joilla on potentiaalisia metalliligandiominaisuuksia. Erityisesti karnosiini on yksi pienimolekyylisistä peptideistä, jotka kykenevät sitomaan Zn:ää ja Cu:ta ja kuljettamaan niitä aivoihin, erityisesti intranasaalisesti annettuna (Trombley et ai., 2000). Karnosiini voi myös estää hermosolujen apoptoosia, jonka Zn:n ja Cu:n neurotoksiset pitoisuudet aiheuttavat (Horning et ai., 2000).

Yksi mahdollisista neurotrofisten lääkkeiden antamistavoista on niiden konvektiivinen antaminen ääreishermoihin mikrokanyylien avulla (Lonzer et ai., 1998). Neuropeptidien antamista aromaattisten koostumusten ja intranasaalisten tiputusliuosten muodossa tutkitaan.

Cerebrolysiinia (FPF-1070) on käytetty neurologisessa käytännössä yli 15 vuoden ajan ja se täyttää hermosolujen suojauksen melko tiukat vaatimukset paitsi terapeuttisessa myös lastenhoidossa. Lääkettä on testattu vastasyntyneiden lapsilla (0-1 elinkuukausi). Monia vasoaktiivisia ja neuroprotektiivisia lääkkeitä (cavinton, ginkgo biloba -uutteeseen perustuvat valmisteet, instenon) voidaan virallisesti käyttää Venäjällä ja ulkomailla yli 12–14-vuotiailla potilailla. Cerebrolysiinin multimodaalinen neurospesifinen vaikutus on osoitettu useilla kokeellisilla tutkimuksilla; kliinistä tehoa Lääke varmistettiin prospektiivisissä, satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, jotka suoritettiin kansainvälisten GCP-vaatimusten mukaisesti useissa kansainvälisissä keskuksissa. Kaksi vuotta sitten Cerebrolysin rekisteröitiin Yhdysvalloissa ja Kanadassa lääkkeeksi Alzheimerin taudin hoitoon. Cerebrolysiini on konsentraatti, joka sisältää pienimolekyylisiä biologisesti aktiivisia neuropeptidejä (leuenkefaliini, metenkefaliini, neurotensiini, substanssi P, β-endorfiini jne.), joiden molekyylipaino on enintään 10 000 daltonia (15 %), ja vapaita aminohappoja (85 %). Viime aikoihin asti kaikki selitykset lääkkeen vaikutuksista perustuivat sen sisältämien aminohappojen pitoisuuteen aivojen erityisenä ravintoaineena. Uusi tieto neuropeptideistä ja niiden korkeasta terapeuttisesta aktiivisuudesta on herättänyt suurta kiinnostusta farmakologeissa. Samaan aikaan luonnolliset neurotrofiset tekijät (neuronaalinen kasvutekijä, neurotrofinen sädekehätekijä ja muut) yritettäessä käyttää kliiniset tutkimukset eivät kyenneet tunkeutumaan BBB:hen, mikä vaati invasiivisten menetelmien käyttöä, kuten testattujen peptidien intraventrikulaarista infuusiota. Ensimmäiset yritykset käyttää neuropeptidejä suonensisäisesti päätyivät komplikaatioihin (hyperalgesia ja laihtuminen) (Windisch et ai., 1998). Sikojen aivokuoresta saatu alhaisen molekyylipainon fraktio pystyy tunkeutumaan BBB:hen ja estää tällaisten invasiivisten tekniikoiden tarpeen. Nykyaikainen neurokemia on osoittanut, että neuropeptideillä on tärkein neurotrofinen farmakologinen kuormitus (Cerebrolysin EO21, joka on rikastettu peptideillä jopa 25 %, on kokeissa suurempi kliininen vaikutus kuin serebrolysiini, jota käytetään laajalti klinikalla ja jossa neuropeptidien osuus on 15 %). Pienen molekyylipainon omaavan peptidifraktion läsnäolo tekee lääkkeen suhteellisen helpoksi voittaa BBB:n ja saavuttaa suoraan hermosoluihin perifeerisen antamisen olosuhteissa. Tämä on ero cerebrolysiinin ja hermokasvutekijän välillä, jonka suuret molekyylit tuskin tunkeutuvat keskushermostoon (Sugrra et ai., 1993). Cerebrolysiini on Ca2+-riippuvaisen kalpaiiniproteaasin välittäjä estäjä ja saa aikaan endogeenisten kalpostiinien synteesin aktivoitumisen. Cerebrolysinin vaikutus kalpaiini-kalpostatiinijärjestelmään on monitahoinen ja välittyy solunsisäisten antioksidanttien järjestelmän kautta. Se riippuu neuropeptidien ja metalliligandikompleksien läsnäolosta valmisteessa, jotka toimivat reversiibelin Ca2+-riippuvaisen kalpaiiniaktivaation kilpailevina antagonisteina ja hermosolujen sytoskeleton stabiloijina (Wronski et ai., 2000). Cerebrolysiinilla on kyky normalisoida plastinen aineenvaihdunta presynaptisissa päissä ja estää häiriöt amyloidin esiasteproteiinin tuotannossa (Mallory et ai., 1999). Cerebrolysiini estää mikroglian aktivaatiota in vivo ja in vitro (Alvarez et ai., 2000; Lombardi et ai., 1999), mikä edistää immuuni-inflammatoristen häiriöiden estämistä aivoissa hermostoa rappeuttavan uudelleenmodulaation viimeisissä vaiheissa estämällä sytokiinien IL-1, IL-6 jne. vapautuminen. Nykyaikaisen neurokemian tiedot osoittavat, että Cerebrolysinilla on kalvosuojan ominaisuuksia, joka pystyy säätelemään kalsiumin homeostaasia ja vähentämään neurotoksista vaikutusta kohonneet pitoisuudet kiihottavat aminohapot (glutamaatti). Cerebrolysiini optimoi myös endogeenisen SOD:n pitoisuuden aivoissa ja lisää siten hermokudoksen endogeenistä potentiaalia (Gonzalez et ai., 1998).

Tieteellisen ja käytännön huomion lisääntyminen Cerebrolysiniin selittyy uuden tiedon saamisella lääkkeen neurotrofisista valenssiarvoista lääkkeen näyttöön perustuvien kokeellisten ja kliinisten tutkimusten yhteydessä (V.I. Skvortsova et al., 2006).

Cerebrolysiini parantaa glukoosin kuljetusta BBB:n läpi (GLUT1-tuotanto) (Boado, 2000; Gschanes et al., 2000), mikä lisää elinkelpoisten hermosolujen määrää ja pidentää niiden eloonjäämisaikaa iskemian ja hypoksian jälkeen.

Sugita et ai. (1993) havaitsivat, että lääke pystyy estämään muodostumista. OH-radikaalit kokeellisessa iskemiassa hiirillä. Lisäksi Cerebrolysinin kyky suojata hermosolujen mitokondrioita maitohappoasidoosin haitallisilta vaikutuksilta on todistettu. Cerebrolysiinilla on korkea kokonais-SOD-aktiivisuus (O.A. Gromova, O.I. Panasenko, 2000).

Cerebrolysiini estää hermosolujen apoptoosia ja parantaa dendriittien ja aksonien kasvua (Satou et al., 2000).

Cerebrolysiini sisältää makroelementtejä (MaE) ja välttämättömiä hivenaineita (ME) (O. Gromova et al., 1997), osoittaa vitamiiniaktiivisuutta tiamiinilla (B1-vitamiini), foolihapolla (O.A. Gromova, L.P. Krasnykh, 2005), sinkobalamiinilla, E-vitamiinilla, sisältää jopa 100 lyhytketjuista peptidiä (V.A. Tretyakov et ai., 2006), mukaan lukien glutationin ja tyroliberiinin motiivit (S.A. Mashkovsky, 2006; O.A. Gromova et ai., 2006).

Kokeessa Cerebrolysin lisää Li:n, B:n, Se:n tasoa hypotalamuksessa, keskuskuoressa ja hajuhermosoluissa (O.A. Gromova, A.V. Kudrin, S.I. Kataev, 2003–2005).

Cerebrolysiinin antaminen johti kohtalaiseen seleenin kertymiseen tutkittujen rottien hajusoluihin, hypotalamukseen ja etukuoreen (A. Kudrin et al., 2004).

Cerebrolysiinin antaminen johti Mn:n selektiiviseen kertymiseen otsakuoreen (A. Kudrin et al., 2004).

Cerebrolysiini on kalpaiinin epäsuora salpaaja ja toimii solunsisäisten antioksidanttien järjestelmän kautta, joka riippuu neuropeptidien ja metalliligandikompleksien läsnäolosta valmisteessa, jotka toimivat Ca2+-riippuvaisen kalpaiiniaktivaation ja hermosolujen sytoskeleton hajoamisen kilpailevina antagonisteina neurodegeneratiivisissa ja iskeemisissä tapauksissa. aivojen sairaudet (Wronski et ai., 2000a). ; 2000b).

Hivenainehomeostaasin modulaatio voi olla yksi Cerebrolysinin hermoja suojaavan vaikutuksen olennaisista komponenteista.

Käytännössä on yleisesti hyväksytty kaksi lääkkeenantotapaa. Lihaksensisäisesti Cerebrolysinia käytetään 1-5 ml. Laskimonsisäisten tiputusinfuusioiden muodossa: laimenna 5–60 ml lääkettä 100–250 ml:aan suolaliuosta ja ruiskuta 60–90 minuutin kuluessa. Neuropediatrisessa käytännössä Cerebrolysinia annetaan 1-2 ml:n annoksina (enintään 1 ml 10 painokiloa kohti) lihakseen. Parhaillaan tehdään tutkimuksia Cerebrolysinin määräämisen tehokkuudesta per os, metameerisella annostelulla biologisesti aktiivisiin kohtiin ja transorbitaalista elektroforeesia käyttämällä. 10–30 ml:n annoksella IV vähintään 20 päivän ajan on osoitettu olevan kuntouttava vaikutus aivohalvauksen toipumisvaiheessa (todiste A). Jos lapsilla, joilla on aivohalvaus, sekä potilailla, joilla on traumaattisen aivovaurion seurauksia, ei ole kouristusvalmiutta, käytetään Cerebrolysin-farmakoakupunktiota. Cerebrolysiini kerta-annoksena suun kautta (30 ml) aiheutti α-rytmin ja muistiparametrien vahvistumisen sekä aivokuoren hitaan l-rytmin laskun (M. Alvarez, 2000). Nämä tulokset osoittavat, että Cerebrolysinin oraalinen anto voi myös olla tehokas menetelmä lääkkeen antaminen ja käyttö neurodegeneratiivisessa patologiassa. Tutkimuksessa on arvioitava Cerebrolysinin biologinen hyötyosuus, kun se annetaan suun kautta, koska monien neuropeptidien tiedetään läpikäyvän entsymaattisen pilkkoutumisen maha-suolikanavassa.

Elementtejä sisältävien valmisteiden ja neuropeptidien, erityisesti Cerebrolysinin, intranasaalista antoa ehdotti ja testasi professori L.B. Novikova (1986). Tällä antoreitillä voi mielestämme olla paljon suuremmat näkymät. Nenän limakalvon neuropeptidejä hajottavien entsyymien puuttuminen, MAE:n ja ME:n hyvä imeytyminen yhdessä neuropeptidien kanssa takaavat Cerebrolysinin neurotrofisen koostumuksen nopean kuljetuksen aivoihin. Sinkkisulfaatin intranasaalinen anto (10 päivän jakso), jota seurasi 10 päivän intranasaalinen Cerebrolysin-annostelu, johti kolminkertaiseen sinkkipitoisuuteen etukuoressa ja hypotalamuksessa ja 4,5-kertaiseen sinkkipitoisuuteen hajutulpassa. rotista (A. Kudrin et ai., 2004). Neurologisessa käytännössä käytetään Bourguignonin (1984) ehdottamaa transorbitaalista elektroforeesia Cerebrolysinilla, joka mahdollistaa pienten annosten (1–2 ml lääkettä) taloudellisen ja tehokkaan käytön yhtä fysioterapiakertaa kohden. HERRA. Guseva et ai. (2000) raportoivat visuaalisten toimintojen paranemisesta potilailla, joilla oli näkövamma, kun Cerebrolysinia annettiin retrobulbaarisesti. Patologioiden kirjoa, joille lääkettä määrätään, on tutkittu riittävästi. Cerebrolysinin nootrooppisten vaikutusten ja sen käytön mahdollisuutta parantaa muistia aivojen verisuonisairauksissa jatketaan (E.I. Gusev, 2001; V.I. Skvortsova, 2004) ja lapsilla, joilla on oppimisvaikeuksia ja kehitysvammaisuus (O.V. Badalyan, 1990; N.N.). Zavadenko, 2003). Monikeskus, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu Cerebrolysin-tutkimus Alzheimerin taudissa (AD) (30 ml Cerebrolysinia 100 ml:ssa 0,9 % NaCl:a sisältävää suolaliuosta kerran päivässä, 6 kertaa viikossa 4 viikon ajan) osoitti merkittävän kognitiivisten ja yleisten kliinisten parametrien aivojen toimintojen paraneminen (Bae et al., 2000). Ruther et ai. (1994, 2000) osoittivat vakaan parannuksen kognitiivisissa parametreissa Alzheimerin tyypin dementiaa sairastavilla potilailla 6 kuukautta Cerebrolysin-hoidon (30 ml kerran päivässä 4 viikon ajan) päättymisen jälkeen. Tällaista pitkäaikaista positiivisten tulosten ylläpitoa psyykkisen tilan muuttamisesta Alzheimerin taudissa ei havaittu missään dementian hoitoon ehdotetuissa lääkkeissä desferroksamiinia (DFO) lukuun ottamatta. Siirtogeenisten eläinten mallilla, joilla Alzheimerin patologia toistettiin, Masliah et ai. (2000) havaitsivat, että Cerebrolysin vähentää merkittävästi amyloidogeenisten peptidien tasoa, jotka laukaisevat neurodegeneraatioprosessin AD:ssa. Cerebrolysiinin aiheuttama amyloidogeenisten peptidien synteesin väheneminen on suorassa korrelaatiossa samanaikaisesti tapahtuvan oppimiskyvyn ja muistitoiminnan paranemisen kanssa AD-potilailla sekä muodostuvien uusien synapsien määrän lisääntymisen kanssa. Kolme riippumatonta Cerebrolysin-tutkimusta, jotka suoritettiin Center for the Study of Agingissa, Montrealissa, Kanadassa, 192 potilaalla, joilla oli Alzheimerin tauti (Gauthier et al., 2000, Panisset et al., 2000), Ontariossa, Kanadassa (Molloy & Standish, 2000) ja Saksassa 149 Alzheimerin tautia sairastavalla potilaalla (Ruther et al., 2000), osoittivat, että Cerebrolysin antaa vakaat positiiviset tulokset, jotka kestävät jopa 3-6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Siten useimmat tutkijat panevat merkille Cerebrolysinin kyvyn tarjota optimaalista aivoravintoa aivoverenkiertohäiriöissä (M. Windisch, 1996; E. I. Gusev, 2001; O. A. Gomazkov, 2004; V. I. Skvortsova, 2004). On tärkeää, että Cerebrolysinin neuroprotektiiviset vaikutukset säilyvät ja kehittyvät, tehostuvat hoidon jälkeen ja säilyvät 4–6 kuukauden ajan.

Makro- ja mikroelementit ovat olennainen osa aivojen neurotrofista järjestelmää

Viime vuosina neurokemian alalla on ilmestynyt töitä, jotka on omistettu metallien hermostoon kohdistuvan vaikutuksen ongelmalle. On selvää, että elementtien aineenvaihdunnan rikkominen on tärkeä linkki joidenkin keskushermoston sairauksien patogeneesissä. Toisaalta erilaisten patologisten prosessien yhteydessä hermostossa metallien aineenvaihdunta muuttuu. Kun aivojen synaptosomivalmisteissa on kuparin puutetta, muskariinireseptorien GABA-sitoutuminen lisääntyy merkittävästi ja bentsodiatsepiinien sitoutuminen vähenee. Magnesium säätelee hermoston muistia, joka toteutuu jännitteestä riippuvaisten N-metyyli-D-aspartaattiherkkien reseptorien kautta. Viimeaikaisten tietojen mukaan sinkin sitoutumiskohta sijaitsee glutamaattireseptorien ionikanavan suulla.

ME on ainutlaatuinen ryhmä kemiallisia alkuaineita, joiden ionipitoisuudet ovat 10-8-10-10 mol × L-1 ja jotka ovat osa suurinta osaa entsyymikofaktoreista, transkriptiotekijöistä ja DNA:ta palvelevista laitteista.

On huomattava, että fysiologisesta näkökulmasta hermo- ja gliakudoksilla on ainutlaatuisia ominaisuuksia, jotka määrittävät keskushermoston ME-toimintojen erityispiirteet:

hermokudoksessa on hyvin pieni osa kantasoluja, minkä seurauksena hermosolujen regeneratiiviset ja palautumiskyvyt ovat erittäin alhaiset (viime vuosina on kehitetty menetelmiä hermostoa rappeuttavien sairauksien hoitoon tuomalla viljeltyjä kantasoluja vaurioituneisiin aivoihin );

hermosolujen elinkaari on äärimmäisen vakaa ja joskus ihmisen eliniän verran, minkä vuoksi hermokudoksen luonnollisen apoptoottisen aktiivisuuden taso on alhainen ja vaatii merkittäviä antioksidanttiresursseja;

hermokudoksen energia- ja plastiikkaprosessit ovat äärimmäisen intensiivisiä, mikä edellyttää kehittynyttä verisuonijärjestelmää, tärkeitä hivenaineita, hivenaineita ja happea. Tämä määrittää hermokudoksen korkean herkkyyden oksidatiivisen stressin tuotteille;

aivojen korkea herkkyys erilaisille endogeenistä ja eksogeenistä alkuperää oleville myrkyllisille tuotteille edellytti veri-aivoesteen erittäin organisoituneiden rakenteiden muodostumista evoluutioprosessissa, mikä rajoittaa keskushermostoa useimpien hydrofiilisten myrkyllisten tuotteiden ja lääkkeiden suorasta nauttimisesta;

hermokudos koostuu 96-98 % vedestä, jonka ominaisuudet määräävät erittäin tärkeät prosessit hermosolujen tilavuuden ylläpitämisessä, osmolaarisissa siirtymissä ja erilaisten biologisesti aktiivisten aineiden kuljetuksessa.

Epänormaalien proteiinien kerääntyminen estää hermosolujen mitokondrioiden toimintaa. Huolimatta mitokondriogenomin evoluutionaalisesti ennakoiduista ominaisuuksista, jotka antavat sille riittävän kapasiteetin mukautumiskykyä (monet transkriptit, pre-mRNA:n monimutkainen prosessointi, pidennetyt intronit ja terminaaliset ei-koodaavat sekvenssit mDNA:ssa ja mRNA:ssa), synnynnäisten ja hankittujen vikojen kertyminen johtaa vähitellen mitokondrioiden vajaatoimintaan. Varsinkin lapsuudessa raskasmetallien aiheuttamien ja sekundaariseen mitokondrioiden toimintahäiriöön perustuvien sairauksien kirjo laajenee jatkuvasti.

ME-sisällön optimointi on lupaava keino vähentää apoptoosia, mikä avaa tien farmakoterapeuttisten lähestymistapojen luomiselle erilaisten sairauksien hoitoon. krooniset sairaudet ja hermoston kasvaimet. Mikroravinteista voi tulla tärkeä työkalu terveyttä edistävissä strategioissa, eliniän pidentämisessä ja älykkyyden säilyttämisessä.

Yksittäisten ME:iden rooli neurotrofisissa prosesseissa. MAE:n ja ME:n, hoidon alkuainepitoisilla lääkkeillä saatavuus heijastuu näyttöön perustuvan lääketieteen peiliin.

Magnesium. Molekyylitasolla Mg osallistuu katalyyttisten keskusten muodostumiseen ja säätelykohtien stabilointiin hermo- ja gliakudoksissa olevien lukuisten entsyymien koostumuksessa; Magnesiumia sisältävät entsyymit ja Mg2+-ionit ylläpitävät hermokudoksen energiaa (ATP-kaskadi, glukoosin kuljetus soluihin) ja plastisia prosesseja (neurospesifisten proteiinien ja lipoproteiinikompleksien ribosomaalinen synteesi). Mg osallistuu välittäjäaineiden synteesiin: norepinefriini, tyrosiini, asetyylikoliini, neuropeptidit aivoissa. Mg-tasolla on rooli korkea- ja matalatiheyksisten lipoproteiinifraktioiden ja triglyseridien tasapainon säätelyssä. Syvän aivoiskemian tilassa glutamaattireseptorien GluR2-alayksiköiden pitoisuus aivokuoressa vähenee (vakavissa tapauksissa 90–100%). Tämä aiheuttaa hermosolujen liiallista viritystä ja kuolemaa, johtaa Ca2+:n ja Na+:n kalvon läpäisevyyden lisääntymiseen, Mg2+:n mitokondriovaraston vähenemiseen, sen siirtymiseen ensin sytosoliin ja sitten solunulkoiseen tilaan, mikä johtaa virtsan mukana menetykseen. Lepotilassa AMPA-reseptorin suu on tukkeutunut magnesiumionien vaikutuksesta. Hypoksian aikana AMPA-reseptori menettää Mg2+:aa suusta, hermosolulle ohjataan "shokki" Ca2+-varasto (aivoihin muodostuu kuumia kohtia) ja Zn2+:n sitoutumiskohta menettää metallia. Aivoihin muodostuu vapaa pooli reaktogeenisiä, FRO:ta voimistavia Zn2+-ioneja. Aivohalvauksen jälkeisenä aikana jäljellä oleva Mg:n: Ca:n ja magnesiumin puutos (DM) voimistaa skleroosiprosesseja ja sitä seuraavaa vaurion fibroosia; AS:n kalkkeutuminen, verisuonten sisäkalvon paksuuntuminen jatkuu intensiivisesti, olosuhteet luodaan toistuville aivohalvauksille, GT (E.I. Gusev, 2005).

Useat suuret satunnaistetut tilastotutkimukset ovat vahvistaneet aivohalvausta edeltävän hypomagnesemian merkityksen (Bhudia, 2006), erityisesti naisilla (Song, 2005). 12 vuoden analyysi 39 876 39–89-vuotiaan potilaan seurannasta osoitti, että naisilla, jotka söivät magnesiumia alle 255 mg/vrk, oli huomattavasti todennäköisemmin korkea verenpaine, sydän- ja verisuonitauti, iskeeminen aivohalvaus (IS) ja korkeampi riski. kuolleisuus (Song, 2005) . Kun tutkitaan Mg-tasoa 16 000 Saksan asukkaan veressä, optimaalinen taso (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70 % от нормы), равно как и при akuutti infarkti sydänlihas, magnesiumin taso PC:ssä laskee arvoon 0,455 ± 0,023 mmol / l vähintään nopeudella 0,82 ± 0,09 mmol / l, ts. jopa 55 % normista. Alhaiset magnesiumtasot ovat tunnustettu "lopullisen tromboosin" riskitekijä aivohalvauspotilailla (Kumari KT, 1995). E.L. Ding analyyttisessä katsauksessa "Optimaalinen ruokavalio aivohalvauksen ehkäisyyn" (2006) korostaa, että Mg:Ca-tasapaino on aivohalvauksen ehkäisytyön perusta, erityisesti potilailla, joilla on hypertensio (AH). Mg-puutos sekä siirtogeenisten rasvojen (TF), kiinteiden tyydyttyneiden rasvojen (STH), krooninen antioksidanttien puutos, homokysteiinin estovitamiinien (folaatit, pyridoksiini, syanokobalamiini) saanti ovat tärkeimpiä aivohalvauksen riskitekijöitä. DM:ssä ei kehity vain nopeita aineenvaihdunnan muutoksia (rytmihäiriö, kouristukset, tics), vaan myös hitaita. Ensimmäiset, jotka muuttuvat DM:ssä, ovat sydämen ja aivojen verisuonet. Epiteelin hypomagnesiumalueilla luodaan olosuhteet kalsiumsuolojen liialliselle lokeroitumiselle normaalin ja jopa vähentyneen kalsiumin saannin taustalla, mutta suhteeton magnesiumiin. Mg:n vastaanottonopeus: Ca - 2: 1; parempi 3: 1 - 5: 1. Tämä on mahdollista lisäämällä vihreitä lehtikasveja (tuoreita vihreitä), leviä, merikaloja, pähkinöitä, toisen sukupolven ortomolekulaarisia magnesiumsuoloja (magnesiumlaktaatti, orotaatti, asparaginaatti, glysinaatti, sitraatti, pidolaatti paremmin kompleksissa yleisen Mg-kantajan - pyridoksiinin kanssa).

Seleeni. Ultramikroelementin seleenin (Se) fysiologinen saanti on tunnustettu suojaavaksi tekijäksi torjuttaessa aivohalvausta. Seleenien roolin tutkiminen aivoissa on johtanut useisiin tärkeisiin löytöihin. Se-ionit aktivoivat mitokondrioiden ja mikrosomien redox-entsyymejä, glutationireduktaasia, glutationiperoksidaasia, sytokromi P450:tä, osallistuvat glykogeenin, ATP:n, synteesiin, elektronien siirtoon hemoglobiinista hapeksi, tukevat kysteiinin vaihtoa, tehostavat α:n toimintaa. -tokoferoli, ovat vastalääke aivojen raskasmetalleille (elohopea, hopea, kadmium, vähemmässä määrin - lyijy, nikkeli). Vuonna 1979 seleenin havaittiin olevan läsnä glutationiperoksidaasissa (GPX), joka on tärkein kalvon antioksidanttientsyymi, selenokysteiinijäännöksenä (Se-Cys). Isoformi-6 ilmentyy aivoissa, erityisesti astrogliassa, ja on seleeniriippuvainen. Seleenin puutteessa (DS) potilailla veren seleenipitoisuus laskee myöhemmin kuin Se-GPX:n aktiivisuus. Seleeni on välttämätön entsyymin uusiutumiseen. Siksi vähennetty entsymaattinen aktiivisuus Se-GPX on aivojen seleenihuollon varhainen merkki (I.V. Sanotsky, 2001). Myös seleeniä sisältävien proteiinien ja entsyymien muut edustajat ovat erittäin tärkeitä. Tioredoksiinireduktaasia, mukaan lukien kolme sytosolista ja kaksi mitokondriomuotoa, on maksimaalisesti läsnä hapella rikastetuissa elimissä (aivoissa, sydämessä, munuaisissa jne.). Aivoille yhtä tärkeä ei ole seleeniä sisältävän jodotyroniinidejodinaasin tyyppi 2 (aivot), tyyppi 3 (neuroni), Se-metioniinisulfoksidireduktaasi (Se-proteiini-R, aivot). Yleisesti ottaen seleenillä on keskeinen rooli keskushermoston toiminnassa. Seleenin neuroprotektiivinen potentiaali toteutuu seleeniproteiinien ilmentymisen kautta, jotka ovat pääasiassa mukana hermosolujen ja gliasolujen redox-tilan säätelyssä fysiologisissa olosuhteissa ja oksidatiivisessa stressissä. Riittämätön seleenitaso aivoissa voimistaa endogeenisten ja patogeenisten vaikutusten aiheuttamia hermosolujen toiminnan ja rakenteen häiriöitä, jotka johtavat hermosolujen apoptoosiin ja kuolemaan sekä hermoston rappeutumiseen. Määrittävä, ellei ainoa mekanismi seleenin kertymiselle keskushermostoon on Se-proteiini P:n ilmentyminen. Vuonna 2005 R.F. Burk, A. Burk, H. Hill esittelivät ensimmäistä kertaa seleenin saatavuuden arvioimiseen kehossa suositeltujen biomarkkerien vertailuarvot: plasman Se - 122 ± 13 µg/l, Se-proteiini P - 5,3 ± 0,9 mg/l, GPX - 159 ± 32 U/l. Se-GPX ja erityisesti Se-proteiini P ovat erityisen tärkeitä aivoille. Yli 50 Se-proteiinin alatyyppiä on tunnistettu (R.F. Burk, 2005). Niiden aineenvaihdunnan poikkeamat osoittautuivat vihjeeksi useiden sairauksien biokemiallisen reitin avainhetkiin. Se-BP1:n eli SELENBP1:n (seleeniä sitova proteiini 1) aktiivisuuden väheneminen on skitsofrenian patogmonista, laskee kriittisiin lukuihin pahenemisen aikana ja paranee täydentyessä (Glatt et al., 2005). Toinen seleeniproteiini, Se-proteiini W, on osoittautunut tärkeäksi puskuriksi metyylielohopea-aivomyrkytystä vastaan ​​(Kim et al., 2005). Se-proteiini 15:n (SEP15) väheneminen seuraa mesoteliooman kehittymistä, ja sen tuella kasvaimen kasvu estyy.

Ruokavalion DS johtaa merkittävään laskuun (40:stä 80 prosenttiin) Se-riippuvaisten entsyymien aktiivisuudessa lukuisissa epiteeli-, rauhas- ja lymfoidiperäisissä kudoksissa. Aivoissa seleeniriippuvaisten entsyymien aktiivisuus pysyy suhteellisen vakaalla tasolla jopa vakavan seleenin puutteen olosuhteissa, mikä johtuu ainutlaatuisesta keskushermoston Se-kuljetusjärjestelmästä (proteiinit, jotka keräävät selenokysteiiniä, Golgin seleenikuljetusproteiinia). laitteet jne.). Ilmeisesti tätä ilmiötä tulisi pitää aivojen suojaavana reaktiona, joka on saatu evoluution aikana vasteena tämän alkuaineen epävakaalle saamiselle ruoan kanssa (Allan et al., 1999; Gu et al., 1997, 2000; Hill et al., 1997; Romero-Ramos et ai., 2000; A. Burk, 2005). Pitkäaikaisessa DS:ssä seleenipitoisuudet pysyvät alinormaalina vain aivoissa, kun taas kriittisellä tasolla aivojen hypotalamuksen ja aivolisäkkeen alueilla. Iän myötä useimmille ihmisille kehittyy seleenin puutos. Tämä näkyy erityisesti vanhuksilla. Kohtalainen seleenin puutos, jolla on jonkin verran korrelaatiota kognitiivisten parametrien laskun kanssa (tiedot 4 vuoden tutkimuksesta 1166 vapaaehtoisella - EVA), havaittiin suurimmalla osalla iäkkäistä koehenkilöistä (Berr et al., 1999). Seleenin antaminen normalisoi dopamiiniaineenvaihduntaa ja estää parkinsonismia aiheuttavien myrkyllisten aineiden vaikutuksen (Chen & Berry, 2003). Se-glutationiperoksidaasigeenien polymorfismi (erityisesti viat geeneissä, jotka vastaavat GPX-1:n, tRNK:n synteesistä) Se:lle estrogeeniriippuvaisessa rintasyövässä on suora kasvainsairauksien merkkiaine (pesäsyöpägeeni 1): polymorfismit 185 delAG, C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC ovat hermoston rappeuma- ja aivoverisuonisairauksien markkereita. Tämä tarkoittaa, että seleeniaineenvaihdunta estyy syntymähetkestä lähtien. Jatkossa varhainen ennaltaehkäisevä, yksilöllisesti räätälöity työ aivohalvauksen torjumiseksi riippuen genotyyppivariantteja, on relevantti.32 800 seleeniä saaneen henkilön SELECT-tutkimuksen (tutkimuksen kesto 7-12 vuotta) tavoitteena on selvittää E-vitamiinin ja seleenin yhdistelmän vaikutusta pitkän aikavälin terveysparametreihin ja Alzheimerin taudin kehittymisriskiä (tuloksia ei vielä julkaistu) ).S. Strangesin tutkimus et al (2006) on kuitenkin nyt saatu päätökseen ja julkaisivat tulokset 7,6 vuotta kestäneestä lumekontrolloidusta seurannasta. deniya 1004 potilaalle. Korkea kuolleisuuden korrelaatioindeksi (CI) määritettiin sydäninfarktipotilailla, jotka saivat lumelääkettä ja saivat 200 mikrogrammaa päivässä. Se (IC = 0,61: 1,44) ja iskeeminen aivohalvaus, lumelääke ja 200 mikrogrammaa/päivä. Se (IR=0,76:1,95).

Laaja kontrolloitu tutkimus nitriittioksidisyntaasin estäjän glyseryylitrinitraatista (vaikutus NO-synteesiin) ja GPX:n jäljittelevästä ebselenistä on parhaillaan käynnissä. Natiivin Se-GPX:n korjaaminen on tuskin mahdollista, koska entsyymiä on erittäin vaikea syntetisoida (koska selentsysteiiniä, joka on osa GPX:n aktiivista keskustaa, koodaa erityinen lopetuskodoni), lisäksi se on labiili, epästabiili, ja kallista. Siksi GPX-simulaattorit ovat lupaavampia. Ebselen (2-fenyyli-1,2-bentsisoselenatsoli-3(2H)-OH) ja sen analogit on hyväksytty eniten aivohalvaukseen. Ebselen säätelee vähennystasoa askorbiinihappo aivoissa, sillä on tulehdusta estävä vaikutus. Ebseleniä käytetään jo Japanissa akuutin IS:n kompleksisessa hoidossa. Tehostaa seleenin imeytymistä aivojen karotenoidien rasvaliukoisissa vitameereissa (lykopeeni, beetakaroteeni jne.). Tutkimuksessa, jonka A.L. Ray (2006) 632 baltimorelaisen naisen iässä 70–79 oli korkeampi aivohalvauskuolleisuus vähäseleeni- ja beetakaroteeniryhmässä. Seleenitasapainon korjaamisesta aivohalvauksen, traumaattisen aivovaurion potilailla tulee pakollinen kuntoutusstrategia, jota ilman on mahdotonta saavuttaa kestäviä tuloksia hermosolujen suojauksessa. Optimaalinen seleeniannos IS:n ehkäisyyn ja aivo- ja sydän- ja verisuonisairauksiin kuolleisuuden vähentämiseen ei saisi ylittää 200 mikrog/vrk. Seleeniannokset, jotka ylittävät suurimman sallitun kulutuskynnyksen (yli 400 mcg/vrk), voivat pitkäaikaiskäytössä stimuloida melaniiniriippuvaista ihosyöpää.

Litium. Yritykset vaikuttaa IS:n tulehdukselliseen komponenttiin ja prostaglandiinin PGA1-tasoon (IS:n hermokudoksen eksitotoksisuuden merkki) litium- (Li)-valmisteilla ovat osoittaneet lupauksensa aivohalvauksen kokeellisten mallien tasolla (Xu, 2006). Aikaisemmin (Xu, 2005) on jo todistettu, että pienet Li-annokset, sekä yksinään että yhdessä kaptopriilin kanssa, estivät tehokkaasti verenpaineen nousua ja IS:n puhkeamista spontaanisti hypertensiivisillä rotilla. Litium pidentää angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) eston vaikutusta. Hypertensiossa havaittiin Na + -H + - ja/tai Na + - Li + - vaihdon hyperfunktio, ts. natrium kerääntyy voimakkaasti ja litiumia häviää. Maddens et ai. (2005) tutkiessaan yli 80-vuotiaita potilaita, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja jotka saavat litiumkarbonaattia, kiinnittivät huomiota Li:n verenpainetta alentavaan vaikutukseen yhdistettynä alhaisiin tiatsididiureettiannoksiin sekä IS:n ilmaantuvuuden merkittävään vähenemiseen verrattuna ikäisensä, jotka eivät saaneet litiumhoitoa. Litium stimuloi hermokasvutekijän tuotantoa.

Sinkki. Sinkin kiistanalaiset vaikutukset hermokemiallisiin prosesseihin heijastuvat katsauksissa "Sinkin kaksi kasvoa aivoissa" (Kudrine & Gromova, 2003) ja "Sinkin täydennys: Neuroprotection and Neurointoxication?" (C.W. Levenson, 2005). Sinkkilisien, kuten rautalisän, määrääminen on kaksijakoista aivojen biokemian kannalta ja sillä voi olla kielteisiä seurauksia. AT akuutti ajanjakso aivohalvauksen aikana sinkkivalmisteet vapauttavat suuria Zn2+-annoksia, mikä voimistaa eksitotoksisuutta, joten niitä ei ole tarkoitettu. Päinvastoin Kitamara et ai. (2006) osoittivat pienten sinkkiannosten hermoja suojaavan vaikutuksen keskimmäisen aivovaltimotukoksen rottamallissa. Fysiologiset ravinnon sisältämän sinkin annokset (5–15 mg/vrk) ovat välttämättömiä kasvaville aivoille, sillä sen riittävä saanti ruoan kanssa on edellytys immuunijärjestelmän kaikkien osien muodostumiselle ja toiminnalle, kognitiivisten toimintojen muodostumiselle ja normaali operaatio CNS.

Rauta. Neurokemian ja neurologian huomion alla on raudan aineenvaihdunta. Ainutlaatuisen tutkimuksen tähän suuntaan aloitti V.S. Raitzes (1981), K. Saito, T. Saito (1991). Tiedetään, että sekä raudan puute että ylimäärä hermokudoksessa johtavat prooksidanttiprosessien eskaloitumiseen. Merkittävästi alentunut raudan taso (vastaten raudanpuuteanemiaa) ja sen kohonnut taso ennustavat lisääntynyttä FRO-prosessia aivoissa. Syvä raudanpuute heikentää välittäjäaineiden (serotoniini, dopamiini, norepinefriini), myeliinin tuotantoa, johtaa energiakriisin kehittymiseen ja siihen voi liittyä kohonnut aivohalvausriski. kuitenkin viimeaikaiset saavutukset raudan molekyylibiologia ja neurokemia on yhteenveto analyyttisessä katsauksessa, jonka on kirjoittanut M.H. Selim ja R.R. Ratan (2004) "Raudan neurotoksisuuden rooli iskeemisessä aivohalvauksessa". Mikä hätänä? Rautaa koskeva "rikosjuttu" koskee enemmän rikkomuksia, jotka liittyvät sen erityisten kuljettajien aivoissa - transferriinin (TF), ferritiinin - laatuun ja määrään. Raudan tärkein kuljetusproteiini on TF. Normaalia ihmisen TF:ää edustaa vain yksi isoformi. Kuitenkin neurologisissa sairauksissa, kasvaimissa, potilailla, joilla on krooninen hepatiitti, erityisesti alkoholiperäinen etiologia, TF:n modifioituja tai epänormaaleja muotoja voi erittyä, joissa ei ole hiilihydraattiketjuja, johtuen maksan konjugatiivisen toiminnan rikkomisesta. Monografiamme (Kudrin A.V., Gromova O.A. Trace elements in Neurology, 2006) osoittaa, että raudan neurotoksisuus lisääntyy iän ja alkoholismin myötä; käyttäen immunologisia menetelmiä, yhdessä kolmen TF-isoformin (A, B ja C) kanssa, tunnistettiin kuusi alaryhmää (a1, b1, b2, b3, b4, c1). Kaksitoista TF:n isoformia on eristetty ihmisen aivo-selkäydinnesteestä. TF sisältää raskaita (H) ja kevyitä (L) ketjuja. H-ketjun taso on korkeampi 67–88-vuotiaiden ikäryhmässä nuorempiin verrattuna (otsakuori, häntäkuori, substantia nigra, globus pallidus). L-ketjut kerääntyvät vanhuksilla substantia nigraan ja globus pallidukseen. TF:n Fe-sitoutumiskeskukset saavat kyvyn sitoa Fe3+:n lisäksi myös Al3+-, Ga3+-, lantanidi- ja aktinidi-ioneja. Aivo-selkäydinnesteessä TF muodostaa noin 7 % kokonaisproteiinista. Noin 75 % TF:stä tulee aivoihin ulkopuolelta, 25 % TF:stä syntetisoituu aivojen glia-kalvolla. On tärkeää huomata, että neuraminidaasin vaikutuksesta glykaaniketjut erottuvat ja TF muuttuu tau-proteiiniksi, jonka taso nousee aivohalvauksen aikana ja laskee hoidon aikana. Vapaat Fe2+-ionit aiheuttavat CPO:n aktivaatiota ja neuromelaniinin hapettumista aivojen mustakalvossa. Siksi lazaroidit ja rautakelaatit voivat olla lupaavia paitsi PD:n myös IS:n farmakoterapiassa. TF:n lisäksi ferritiinillä on rooli aivojensisäisen Fe3+ -poolin laskeutumisessa. Ferritiini hoitaa raudan solunsisäisen varastoinnin. Tämä proteiini muodostuu 24:stä kahden tyypin alayksiköstä: raskaasta (H) ja kevyestä (L), joiden molekyylipainot ovat 22–24 kDa ja 20–22 kDa. Kahdesta ketjusta ferritiini muodostaa ontelon, johon mahtuu 4500 Fe3+-atomia. Kuljettajan maksimipitoisuus on maksassa, pernassa, luuytimessä, pääasiassa endoteliosyyteissä. Raudan varastointi hapettuneessa muodossa estää sen osallistumisen oksidatiivisiin prosesseihin ja on suunniteltu pelastamaan hermoston solut ja verisuonten endoteelin liiallisesta FRO:sta. Fysiologisissa olosuhteissa ferritiini pysyy aina antioksidanttina (vapaiden Fe3+-ionien ansa). Vielä ei ole selvää, mitkä mekanismit laukaisevat raudan ja muiden ME:iden vapautumisen ferritiinistä aivohalvauksen aikana. Yleisimmillä termeillä tämä on globaali aivoiskemia sekä pitkittynyt liiallinen raudan saanti ja/tai myrkytys rautavalmisteilla. TF ja ferritiini osallistuvat Al3+:n ja Fe3+:n vapautumiseen, FRO:n käynnistymiseen, β-amyloidiprekursorimolekyylien silloittumiseen, mikä aiheuttaa aivohalvauksen jälkeisten seniilien plakkien muodostumisen. Kiinnostus ferritiinin tutkimukseen aivohalvauksen riskitekijänä ei koske pelkästään sen potentiaalisten ja vakiintuneiden potilaiden lisääntymistä. Ferritiinin epänormaaleja muotoja löydettiin. Sen kevyen ketjun mutaatiot johtavat raudan ja mangaanin tason voimakkaaseen nousuun aivokuoren ytimissä. Lisäksi solunsisäisen raudan käyttöprosessi riippuu mitokondrioiden sytokromien, akonitaasin ja erytroidisen σ-aminolevulinaattisyntetaasin (σ-ALS) aktiivisuudesta. Yleensä kehon raudan epätasapaino edistää myrkyllisten metallien (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc jne.) yhteistä lisääntynyttä kertymistä keskushermostoon. TF Fe3+:n epätäydellinen saturaatio tai sen vähentynyt affiniteetti Fe3+:aan altistaa muiden metallien sitoutumiselle ja niiden kulkeutumiselle BBB:n läpi, mikä voi liittyä paitsi Alzheimerin taudin, myös aivohalvauksen jälkeisen hermoston rappeutumisen, alkoholidementian, patogeneesiin (L. Zecca, 2004).

Raudan aineenvaihdunnan molekyylibiologian edistymisen myötä on tärkeää saada päätökseen kokeelliset tutkimukset Hollannissa (Van der A et al., 2005), Ranskassa (E. Millerot, 2005), Turkissa (J. Marniemi, 2005), joka vahvisti suoran korrelaation kohonneen ferritiinitason ja aivohalvausriskin välillä sekä "profylaktisiin tarkoituksiin" määrättyjen rautavalmisteiden negatiivisen vaikutuksen välillä. Ainoa indikaatio rautahoidolle on raudanpuuteanemia, joka on vahvistettu objektiivisilla tiedoilla (veren seerumin raudan, ferritiinin ja transferriinin sekä mahdollisesti hemoglobiinin lasku). Epidemiologisessa tutkimuksessa, johon osallistui 11 471 postmenopausaalista 49–70-vuotiasta naista, korkeat seerumin ferritiini-, transferriin- ja seerumiraudat vastasivat noussut riski AI; ferritiinitaso osoitti korkeimman informatiivisen arvon (Van der A, 2005). Siksi on ehdotettu arvioida ferritiinitaso veren seerumissa aivohalvauksen riskitekijänä; se voi olla koholla, naisilla useammin kuin miehillä, toisin kuin virtsahappo, joka on useammin kohonnut miehillä.

Metallikelaattoreiden käyttö mahdollistaa ylimääräisen raudan poistamisen aivokudoksista (deoksiferroksamiini DFO:n, desferaalin, klokinolin, VK-28:n tehokkuus on osoitettu). Antioksidantit, kuten melatoniini, α-tokoferoli, "merellinen" E-vitamiini, ebseleeni, lipoiinihappo, flavonoidit, lykopeeni, epigalakekiinit, algisorbi (kalsiumalginaatti), artisokkauute (kofytoli) ovat osoittaneet kohtalaista tehoa raudan kertymiseen aivoihin (Zecca) al., 2004; Gromova, 2006). Vitamiinien ja kivennäisaineiden täydentämiseksi potilailla, joilla on aivohalvaus ja joilla on suuri riski sen esiintymiselle, on valmistettu erityisiä rautattomia VMC:itä (O.A. Gromova, 2007).

Rasvan aineenvaihdunta ja ruokavalion koostumus. Monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA:iden), erityisesti omega-3:n, tarjoamisen myönteinen arvo kardioembolisten aivohalvausten ehkäisyyn on objektiivisesti todistettu (J.J. O "Keefe, 2006). Standardoituja lääkkeitä PUFA-tasolle ovat omeganoli, olisalviini, aterostukkari, EPH-DHA jne. He Ka ym. muodostavat seleeniä, 2 kertaa viikossa, vähentää IS:n riskiä 4 kertaa.

geneettinen passi. ME:n vaihdon ja kohdennetun avun normalisoimiseksi mahdolliselle aivohalvauspotilaalle on toivottavaa määrittää täydellinen geneettinen passi. Ihmisen genotyyppi tietosarjana kaikkien sen geenien tilasta ei muutu elämän aikana ja se voidaan määrittää jopa lapsuudessa. Tietyt genotyypin variantit - polymorfismit ovat pysyviä sisäisiä riskitekijöitä, mukaan lukien ME-riippuvaiset sairaudet, toisin kuin ulkoiset tekijät kuten ekologinen tilanne, ruoka, veden koostumus, stressi, tarttuvat taudit, tupakointi, alkoholi, ME-poistolääkkeiden käyttö. Viime vuosina Venäjä on tuonut uusia nykyaikaiset tekniikat geneettiset tutkimukset, jotka täyttävät parhaat kansainväliset standardit tällä alalla (E.V. Generozov, V.E. Tretyakov, 2006, www.pynny.ru). Metyle(MTHFR) lämpölabiili variantti A223V (677 C->T) voi heikentää genomin stabiilisuutta DNA:n hypometylaation vuoksi. 10% riski kehittyä sepelvaltimon ateroskleroosi johtuu homokysteiinin tason noususta veriplasmassa. 677T-mutaation esiintyminen MTHFR-geenissä potilailla, joilla on antifosfolipidioireyhtymä, korreloi tromboosin toistuvan kulun kanssa. Lipidiaineenvaihdunnan negatiivisten polymorfismien torjuntajärjestelmässä rooli siirtogeenisten, ylimääräisten tyydyttyneiden kiinteiden rasvojen ja sokereiden poistamisessa ruokavaliosta, PUFA:iden, seleenien, magnesiumin, I, Mn:n, bioflavonoidien, antioksidanttien kompleksin lisääminen kuivasta punaviinistä , vihreää teetä, α-tokomonoenolia, niin kutsuttua meritokoferolia.

Siksi on tärkeää huomata, että ravitsemusjärjestelmä, MaE:n, ME:n ja vitamiinien saanti on tärkein modifioiva tekijä geneettisen ohjelman kliinisen toteutuksen kannalta. Tähän mennessä on jo todettu, että tuki suurempia annoksia folaatit (aktiivisissa vitameereissa jopa 800–2500 mcg/vrk), pyridoksiini (25 mg/vrk), magnesium (350 mg/vrk) ja syanokobalamiini (15 mg/vrk), jotka sisältävät 4 % kobolttia, voivat estää polymorfismien ohjelman MTHFR-geenissä palauttaa metylaation, alentaa homokysteiinitasoja ja ehkäistä riippuvaista aivoverisuonipatologiaa.

Uusia ohjeita. Neuroprotektiivisen vaikutuksen osalta tutkitaan aineita, joilla on potentiaalinen vaikutus iskeemisen kaskadin eri osiin: beeta-interferoni, magnesiumvalmisteet, rautakelaatit (DFO, desferal, uusi rautakelaattori koodinimeltään DP-b99), AMPA-reseptoriantagonistit. (zonanpanel), serotoniiniagonistit (repinotaani, piklosotaani) kalvomodulaattorit (sitikoliini), litium, seleenivalmisteet (ebselen) jne. (Ferro, 2006). Hermosuojauksen uusi kohde on SOD:n (superoksididismutaasin) aktiivisuudesta riippuvainen vaikutus reaktioketjuun. Siten lääkeaine fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi (PI3-K)/Akt (proteiinikinaasi B) on tarkoitettu hermosolujen eloonjäämiseen. PI3-K/Akt:n aktivaatio, proliinirikkaan substraatin Akt ja fosforyloidun Bad-proteiinin määrän lisääntyminen iskemian jälkeen selvinneissä neuroneissa, joille on myös tunnusomaista Cu-Zn-superoksididismutaasin aktiivisuuden lisääntyminen. esitetty (P.H. Chan, 2005). Kalsiumantagonistit ja Mg-ionit estävät hitaita kalsiumkanavia ja vähentävät aneurysman repeämän aiheuttaman MCA:n hemorragisen aivohalvauksen aiheuttamien huonojen tulosten ja neurologisten vajeiden potilaiden osuutta.

Yleiset käyttöaiheet neurotrofisten lääkkeiden ja MAE:tä ja ME:tä sisältävien lääkkeiden käyttöön ovat:

Alzheimerin tauti, vaskulaarinen dementia, aivoiskemia(akuutti vaihe ja kuntoutusjakso), traumaattinen aivovamma (akuutti vaihe ja kuntoutusjakso), alkoholin ja huumeiden väärinkäytön aiheuttama dementia;

kooma, delirium, huume- ja alkoholiriippuvuuden voittaminen;

tehosteita perinataalinen enkefalopatia, älylliset häiriöt lapsilla, jotka kärsivät lievästä tai keskivaikeasta kehitysvammaisuudesta, oppimisvaikeuksista, aivohalvauksesta.

Siten neurologisella trofisella terapialla on paljon laajemmat rajat kuin yleisesti ajatellaan. Neurotrofinen hoito on innovatiivisten saavutusten käyttöä uusien lääkkeiden synteesissä, tehokkuutensa ja turvallisuutensa osoittaneiden lääkkeiden käyttöä (Cerebrolysin, Cytoflavin, Ebselen jne.), tämä on integrointi mikroelementin korjauksen hoitokäytäntöihin. aineenvaihdunnan linkki. Alkuaine- ja liganditasapainon palauttamisesta aivohalvauksen tai traumaattisen aivovamman saaneilla potilailla on tulossa pakollinen kuntoutusstrategia, jota ilman on mahdotonta saavuttaa kestäviä tuloksia hermosolujen suojauksessa.

Taudilla ei aina ole tyypillisiä kliinisiä oireita, joiden avulla se voidaan määrittää tarkasti. Jotkut sairaudet ovat niin monitahoisia, että niiden diagnoosiin liittyy joskus merkittäviä vaikeuksia.

Patologia, jolla on monia kliinisiä ilmenemismuotoja, sisältää dienkefaalisen tai hypotalamuksen oireyhtymän. Siinä yhdistyvät hypotalamuksen vaurioiden aiheuttamat vegetatiiviset, endokriiniset, aineenvaihdunta-, psyykkiset ja trofiset häiriöt.

Dienkefaalinen oireyhtymä ja hypotalamus

Hypotalamus (latinaksi hypotalamus) tai hypotalamus on aivojen osa, joka kärsii dienkefaalisesta oireyhtymästä. Se on huippua vegetatiivinen keskus, joka ohjaa kaikkien umpieritysrauhasten toimintaa: aivolisäke, lisämunuaiset, munasarjat, kilpirauhanen ja haima.

Hypotalamus säätelee hengitys-, sydän- ja verisuoni-, ruoansulatus- ja erityselimiä. Se vastaa kehon lämpötilan, unen ja valveillaolojen rytmien, janon ja nälän tunteen sekä ihmisen tunteiden ja käyttäytymisen säätelystä.

Syyt dienkefaalisen oireyhtymän kehittymiseen

Hypotalamuksen verenkiertoon osallistuville suonille on ominaista lisääntynyt läpäisevyys. Tämä tekee niistä haavoittuvia erilaisille vahingollisille tekijöille, joiden vaikutus aiheuttaa dienkefaalisen oireyhtymän kehittymisen. Hypotalamuksen toiminta voi kärsiä seuraavista syistä:

• traumaattinen aivovamma;
• siirretty neuroinfektio;
• hypotalamuksen painetta aiheuttavien kasvainten esiintyminen;
• vakavat sisäelinten sairaudet;
• hormonaaliset muutokset raskauden aikana;
• synnytyksen trauma tai synnytyksen jälkeinen verenvuoto;
• riittämätön proteiiniravinto, nälkä, anorexia nervosa;
• stressi tai henkinen trauma;
• ENT-elinten, virtsaelinten kroonisen infektion pesäkkeiden esiintyminen, Ruoansulatuskanava;
• myrkytys (alkoholin nauttiminen, tupakointi, huumeiden käyttö, työperäiset vaarat, ympäristön saastuminen).

Kun otetaan huomioon hypotalamuksen monipuolinen toiminta kehon toiminnassa, kliininen kuva hänen vaurionsa ovat erittäin erilaisia.

Monipuolinen kliininen kuva dienkefaalisesta oireyhtymästä

Monien oireiden vuoksi dienkefaaliseen oireyhtymään kohtaavat usein eri erikoisalojen lääkärit: endokrinologit, terapeutit, gynekologit, neurologit, kirurgit, psykiatrit, ihotautilääkärit jne.

Dienkefaalisen oireyhtymän yhteydessä havaitaan seuraavan tyyppisiä häiriöitä:

Kasvi- ja verisuonihäiriöt ilmenevät kriiseinä, joiden aikana esiintyy: tukehtumista, heikkoutta, uneliaisuutta, hikoilua, pahoinvointia sekä harvinainen pulssi, verenpaineen lasku, kalpeus ja motorisen toiminnan heikkeneminen. Kasvis- ja verisuonikriisit korvataan usein sympaattis-adrenaalisilla kriiseillä, joille päinvastoin on ominaista verenpaineen nousu.

Lämpösäätelyn rikkominen jolle on ominaista vilunväristysten ilmaantuminen kriisin aikana, lisääntynyt hikoilu, jopa 38-39 °C:n kuume ja usein tahaton virtsaaminen.

Neuromuskulaariset häiriöt ilmaistaan ​​asteniassa, yleisessä heikkoudessa ja adynamiassa, johon liittyy subfebriilitila, nälkä ja jano, unettomuus ja epämiellyttäviä tuntemuksia sydämen alueella. Taudin kulku on usein kohtauskohtaista.

Neurotrofiset häiriöt ilmenee kutinana, kuivumisena, hermoihottuman ja makuuhaavojen esiintymisenä, maha-suolikanavan haavaumina sekä luiden pehmenemisenä (osteomalasia). Tätä taustaa vasten on: uneliaisuus, yleinen heikkous, heikkous, vapina ja jano. Taudin kulku on kriisi.

Neuropsykiatriset häiriöt ominaista astenia, unihäiriöt, vähentynyt henkinen aktiivisuus. Tässä tapauksessa esiintyy hallusinaatioita, ahdistuneisuus- ja pelkotilaa, toistuvia mielialan vaihteluita, luuloongelmia ja harhaluuloisia tiloja.

Hypotalamuksen epilepsia – erityinen muoto epileptiset kohtaukset, joissa pääkohta sijaitsee hypotalamuksessa. Siitä viritys välittyy aivokuoren ja subkortikaalisiin motorisiin keskuksiin. Kohtausten aikana potilaalle kehittyy sydämensyke, johon liittyy lämpötilan ja verenpaineen nousu (BP), vapina, hengitysvaikeus ja pelko. Elektroenkefalogrammissa (EEG) epilepsiaepidemiat kirjataan yksittäisten aaltojen muodossa.

Neuroendokriiniset häiriöt liittyvät hypotalamuksen, mutta myös muiden endokriinisten rauhasten toimintahäiriöön: kilpirauhanen, lisämunuaiset, aivolisäke. Usein esiintyy yksittäisiä endokriinisten toimintahäiriöiden muotoja, kuten diabetes insipidus, kilpirauhasen vajaatoiminta, Itsenko-Cushingin tauti, Sheehanin oireyhtymä. Kaksi viimeistä löytyvät usein gynekologin käytännössä, joten puhumme niistä yksityiskohtaisemmin.

Dienkefaalinen oireyhtymä: Itsenko-Cushingin tauti

Itsenko-Cushingin tauti on vakava neuroendokriinisairaus, jossa hypotalamuksen vaurion vuoksi sen spesifisen tekijän tuotanto lisääntyy aiheuttaen liiallista adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) synteesiä aivolisäkkeessä ja tämän seurauksena lisämunuaisen glukokortikoideja. rauhaset.

Tämä sairaus kehittyy usein murrosiän aikana, synnytyksen ja abortin jälkeen, mikä selittyy keskushermoston hypotalamuksen osien haavoittuvuudella näiden ajanjaksojen aikana, ja se voi myös ilmaantua aivovaurion tai hermoinfektion vuoksi.

Itsenko-Cushingin tautia sairastavilla potilailla verenpaine ja verensokeri kohoavat. Tämän patologian yhteydessä niskaan, kasvoihin, vatsaan ja reisiin kertyy rasvaa. Kasvot muuttuvat kuun muotoisiksi, posket punaistuvat. Iholle muodostuu karmiininpunaisia ​​raitoja (striae), vartalolle ilmestyy ihottumaa ja paiseita.

Itsenko-Cushingin taudista kärsivillä naisilla kuukautiskierto on häiriintynyt kuukautisten täydelliseen häviämiseen asti (menenorrea), hedelmättömyyttä ja seksihalu merkitty anorgasmia.

On huomattava, että samanlainen kliininen kuva kehittyy aivolisäkkeen ja lisämunuaisten kasvaimien läsnä ollessa (Itsenko-Cushingin oireyhtymä).

Itsenko-Cushingin tautia sairastavien potilaiden tutkimuksen ja hoidon suorittaa gynekologi-endokrinologi. Diagnoosi vahvistetaan laboratoriotutkimusmenetelmien perusteella, jotka määrittävät ACTH:n ja kortikosteroidien tason nousun virtsassa ja veressä, sekä käyttämällä erityisiä deksametasonitestejä.

Tietokonetomografia (CT) tai magneettiresonanssi (MRI) voi sulkea pois aivolisäkkeen ja lisämunuaisen kasvaimet.

Dienkefaalinen oireyhtymä synnytyksen jälkeen ( Simmonds-Schienin oireyhtymä)

Dienkefaalinen oireyhtymä voi muodostua synnytyksen jälkeen. Raskauteen liittyy aivolisäkkeen - tärkeimmän "alisteisen" hypotalamuksen - koon ja massan kasvu. Jos naisella on verenvuotoa synnytyksen jälkeen, vasospasmi ilmenee vasteena, myös aivoissa. Tämä edistää iskemian kehittymistä ja sen jälkeen laajentuneen aivolisäkkeen nekroosia sekä hypotalamuksen ytimiä. Tätä tilaa kutsutaan Simmonds-Schienin oireyhtymäksi (hypotalamus-aivolisäkekakeksia, synnytyksen jälkeinen hypopituitarismi).

Tässä tapauksessa kaikkien endokriinisten rauhasten toiminta voi häiriintyä: kilpirauhanen, munasarjat, lisämunuaiset. Ominaispiirteet sairaudet ovat: imetyksen puute synnytyksen jälkeen ja painon jyrkkä lasku. Myös päänsärkyä voi valittaa, väsymys, verenpaineen aleneminen, anemian oireet (kuiva iho, hauraat hiukset, kipu sydämessä jne.).

Munasarjojen toimintahäiriön vuoksi naisella kuukautiset katoavat, sukuelimet surkastuvat. Kilpirauhasen vajaatoiminta ilmenee hiustenlähtönä, turvotuksena, maha-suolikanavan häiriöinä ja muistin heikkenemisenä.

Simmonds-Shienin oireyhtymän diagnoosi perustuu hormonaalisen profiilin tutkimukseen, joka paljastaa seuraavien hormonien tason laskun veressä: somatotrooppinen (STT), kilpirauhasta stimuloiva (TSH), follikkelia stimuloiva (FSH), luteinisoiva ( LH) ja adrenokortikotrooppinen (ACTH).

Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen järjestelmän toiminnallisen tilan arvioimiseksi tehdään erityisiä testejä ACTH:lla ja metapironikuormalla.

Simmonds-Shienin oireyhtymän TT:n ja MRI:n mukaan rakenteelliset muutokset turkkilaisessa satulassa, kallonpohjan luussa, jossa aivolisäke sijaitsee, voidaan havaita.

Välienkefalisen oireyhtymän hoito

Välienkefaalisen oireyhtymän ei-lääkehoito, riippuen sen kehittymisen aiheuttaneista syistä, on suorittaa seuraavat toimet:

• aivoaivojen tai synnytyksen aiheuttamien vammojen seurausten poistaminen;
• hermoinfektion hoito;
• kasvainten kirurginen poisto;
• korvaus sisäelinten sairauksista;
• ruokavalion määrääminen, jossa on riittävä määrä proteiineja, rasvoja ja vitamiineja;
• kehon painon nousu;
• kaikkien kroonisen infektion pesäkkeiden puhdistaminen;
• myrkytyksen ja stressin poistaminen;
• levon ja unen järjestäminen.

Dienefaalisen oireyhtymän lääkehoito suoritetaan aineenvaihduntaprosessien normalisoimiseksi ja säännöllisen kuukautiskierron palauttamiseksi.