Zaburzenie trofizmu nerwowego. Proces neurodystroficzny

Artykuły poglądowe na temat kortyzolu i depresji prezentowane w tym LiveJournal zostały opracowane przeze mnie podczas pracy w Międzynarodowym Centrum Naukowo-Praktycznym Psychoneurologii (dawniej Klinika Nerwicy Sołowjowa), jednak ze względu na moje nagłe zwolnienie z tej organizacji nie miałem czasu na publikację je w oficjalnej prasie medycznej. Te teksty od pierwszego do ostatniego słowa zostały napisane przeze mnie. Ich pojawienie się gdziekolwiek w druku bez wzmianki o moim autorstwie jest kradzieżą.

Depresja jest jednym z wiodących problemów współczesnej medycyny
Depresja została uznana przez Światową Organizację Zdrowia za jeden z 10 najważniejszych problemów o zasięgu międzynarodowym. Oprócz negatywnego wpływu na jakość życia depresja wiąże się z ryzykiem rozwoju szeregu chorób i zwiększoną śmiertelnością. Dlatego też liczne badania wykazały związek pomiędzy depresją a wysokim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca i zawału mięśnia sercowego. W badaniach wyników leczenia chirurgicznego depresja jest niezależnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w okresie pooperacyjnym u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym i wiąże się z wysokim ryzykiem powikłań u takich pacjentów. Co ważne, odpowiednie leczenie depresji powoduje zmniejszenie śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z depresją.

Ryzyko chorób neurologicznych jest również 2–3 razy większe u pacjentów z depresją w porównaniu z populacją ogólną. Liczne badania wykazały, że u pacjentów z depresją częściej zapada na epilepsję, chorobę Parkinsona, udary mózgu, urazowe uszkodzenia mózgu i chorobę Alzheimera. Zwiększone ryzyko chorób neurologicznych u pacjentów z depresją jest zgodne z danymi współczesnych badań neuroobrazowych wskazującymi na charakterystyczny dla tych pacjentów deficyt objętości istoty szarej i białej mózgu. Jednocześnie, jak wynika z badań J.L. Phillips i in. (2012) w trakcie leczenia lekami przeciwdepresyjnymi zwiększa się objętość mózgu pacjentów z depresją, a tendencja ta koreluje z poprawą stanu psychicznego.

Objawy depresji
Depresję charakteryzuje utrzymujący się obniżony nastrój, zmniejszone zainteresowanie światem, niemożność odczuwania przyjemności i zmniejszona aktywność. Charakterystyczne przejawy depresja to uczucie melancholii lub pustki, samodepresji, obojętności, płaczliwości. W całym zakresie badania eksperymentalne Wykazano, że pacjenci z depresją mają tendencję do negatywnego postrzegania neutralnych lub nawet pozytywnych bodźców i/lub sytuacji. W szczególności pacjenci cierpiący na depresję znacznie częściej postrzegają neutralny wyraz twarzy na portretach jako wyraz smutku lub złości.

Jednocześnie autonomiczne, somatyczne i psychomotoryczne objawy depresji mogą się znacznie różnić. We współczesnej klasyfikacji zaburzeń depresyjnych zwyczajowo wyróżnia się dwa podtypy depresji. Depresja melancholijna charakteryzuje się klasycznym zespołem objawów zaburzeń wegetatywno-somatycznych, do których zalicza się bezsenność i zmniejszenie apetytu wraz z utratą masy ciała. Depresja atypowa objawia się przeciwstawnymi zaburzeniami: nadmierną sennością i wzmożonym apetytem wraz z przyrostem masy ciała. Pomimo swojej nazwy depresja atypowa występuje z tą samą częstotliwością (15–30%), co „czysta” depresja melancholijna (25–30%), przy czym większość pacjentów ma mieszany wzór zaburzeń depresyjnych. Co więcej, obraz zaburzeń depresyjnych może zmieniać się u tego samego pacjenta przez całe życie. Ogólnie rzecz biorąc, „nietypowy” wzór zaburzeń depresyjnych jest charakterystyczny dla cięższych zaburzeń depresyjnych i występuje częściej u kobiet.

Chociaż oba typy depresji charakteryzują się opóźnieniem psychomotorycznym, w niektórych przypadkach depresji może towarzyszyć pobudzenie psychoruchowe (depresja pobudzona). Należy także zaznaczyć, że zaburzenia depresyjne u osób nadużywających substancji psychoaktywnych również mają swoją charakterystykę, w szczególności takich pacjentów nie cechuje nadmierne poczucie winy i samodeprecjacja. Ważne, że w większości nowoczesne badania Podtypy depresji nie są rozróżniane, w związku z czym rozbieżność wyników badań o podobnym schemacie może wynikać z różnic w proporcjach depresji różnych typów.

Depresja wiąże się z przeciążeniem systemów reakcji na stres
Obecnie jest to powszechnie przyjęte Negatywne konsekwencje depresja wiąże się z przeciążeniem fizjologicznych systemów reakcji na stres. W sytuacji stresowej mobilizowane są wszystkie niezbędne zasoby organizmu, a głównymi wyzwalaczami tej mobilizacji są aktywacja układu autonomicznego współczulno-nadnerczowego (szybka składowa reakcji stresowej) oraz aktywacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza ( powolna składowa reakcji na stres). Klasycznymi składnikami reakcji stresowej są: wzrost ciśnienia krwi, przyspieszenie akcji serca, wzrost stężenia glukozy i zwiększenie szybkości procesów krzepnięcia krwi. Reakcja na stres obejmuje także istotne zmiany w składzie komórkowym i białkowo-lipidowym krwi obwodowej. Zatem mobilizacja zasobów w odpowiedzi na ostry stres prowadzi do przejścia organizmu do specjalne traktowanie funkcjonowanie, określane w literaturze jako stan „allostazy” [Sudakov, Umryukhin, 2009; Dowd i in., 2009; Morris i in., 2012], kontrastując z reżimem „homeostazy”, w którym dominują regeneracyjne procesy metaboliczne.

Długotrwały stres prowadzi do zmian adaptacyjnych, a następnie patologicznych w organizmie, określanych jako „obciążenie allostatyczne” [Sudakov, Umryukhin, 2009; Dowd i in., 2009; Morris i in., 2012]. Im dłuższy jest chroniczny stres i w związku z tym im intensywniejsze są układy reakcji na stres, tym wyraźniejsze są biologiczne markery obciążenia allostatycznego, takie jak podwyższone skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, otyłość brzuszna, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego i obniżone stężenie kwasów o dużej gęstości. cholesterolu, zmniejszona tolerancja glukozy i podwyższony poziom hemoglobiny glikozylowanej, zwiększone dzienne stężenie kortyzolu, adrenaliny i noradrenaliny w moczu. Długotrwałemu przebywaniu organizmu w stanie „allostazy” towarzyszą uszkodzenia tkanek i narządów, m.in. na skutek niewydolności procesów metabolicznych mających na celu utrzymanie homeostazy.

Negatywne emocje są integralną częścią reakcji system nerwowy na stresujące bodźce i zdarzenia [Sudakov, Umryukhin, 2009]. Nawet na tle umiarkowanych codziennych obciążeń stresowych zachodzą naturalne zmiany sfera emocjonalna. Tak więc w badaniu N. Jacobsa i in. (2007) wykazano, że na tle wzrostu poziomu codziennego stresu (wykonywanie pracy nieciekawej i wymagającej wysiłku itp.) zmniejsza się poziom emocji pozytywnych, a wzrasta poziom emocji i pobudzenia negatywnych. W badaniu T. Isowej i in. (2004) obciążenie stresem doprowadziło również do znacznego wzrostu poziomu lęku sytuacyjnego oraz zmęczenia fizycznego i psychicznego u zdrowych osób.

W ostatnich latach wiele badań nad niekorzystnymi skutkami ostrego i przewlekłego stresu, a także depresji, skupiało się na roli osi podwzgórze-przysadka-nadnercza jako jednego z wiodących mediatorów reakcji na stres. Ze wszystkich hormonów tego układu najintensywniej zbadano działanie kortyzolu, zarówno ze względu na szerokość jego regulacyjnego wpływu na struktury i funkcje organizmu, jak i ze względu na dostępność jego pomiarów. W tym analitycznym przeglądzie literatury podsumowano najważniejsze wyniki badań nad wpływem kortyzolu na funkcje i procesy neurotroficzne w ośrodkowym układzie nerwowym, zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i w warunkach przewlekłego stresu oraz u pacjentów z depresją i/lub lub zaburzenia lękowe.

Cechy regulacji wydzielania kortyzolu w depresji
W licznych badaniach badano nieprawidłowości w funkcjonowaniu osi podwzgórze-przysadka-nadnercza u pacjentów z depresją. Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów chorych na depresję istotnie częściej w porównaniu z grupą kontrolną występują odchylenia w dobowym rytmie wydzielania kortyzolu, nadpobudliwość i/lub zmniejszona reaktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Początkowe nadzieje na wysoką swoistość i czułość badań oceniających funkcję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza jako metody rozpoznawania depresji nie spełniły się. Na tym etapie nie udało się również uzyskać jednoznacznych dowodów na różnice w funkcjonowaniu układu podwzgórze-przysadka-nadnercza w depresji melancholijnej i atypowej.

Hiperkortyzolemia o poranku jest charakterystyczna zarówno dla pacjentów chorych na depresję, jak i osób zdrowych, predysponowanych do rozwoju depresji. U około 50% pacjentów z depresją hiperkortyzolemię stwierdza się także wieczorem. Badanie poziomu kortyzolu we włosach wskazuje również, że przewlekła hiperkortyzolemia jest powszechna u pacjentów z depresją.

Według różnych badań brak hamującego działania deksametazonu na stężenie kortyzolu stwierdza się średnio u 30-60% pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi. Częstotliwość dodatniego wyniku testu na deksametazon różni się w zależności od nasilenia zaburzeń depresyjnych. I tak, w badaniu obejmującym pacjentów ambulatoryjnych z depresją, częstość dodatniego wyniku testu z deksametazonem wyniosła zaledwie 12%, podczas gdy w populacjach pacjentów z psychotycznymi postaciami depresji brak hamującego działania deksametazonu odnotowano u 64– 78% przypadków. Test ten nie jest wysoce specyficzny dla depresji, jak wcześniej sądzono, i może dawać podobne wyniki w przypadku postu lub innych stresujących wydarzeń. Brak hamującego działania deksametazonu na wydzielanie kortyzolu badacze interpretują jako przejaw oporności na receptory glukokortykoidowe.

Podawanie kortykoliberyny z większym prawdopodobieństwem indukuje nadprodukcję ACTH i późniejszą hiperkortyzolemię u pacjentów z depresją w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, co również wskazuje na nadmierną aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza u tych pacjentów. Według niektórych badań tendencja ta jest bardziej charakterystyczna dla depresji atypowej niż depresji melancholijnej. W ostatnich latach zaczęto aktywnie stosować zmodyfikowany test deksametazon-kortykoliberyna, gdy po podaniu deksametazonu dzień wcześniej o godzinie 23:00, po oznaczeniu poziomu kortyzolu następnego dnia, przepisuje się kortykoliberynę z pomiarem poziomu kortyzolu przez całą dobę. następne kilka godzin.

Obecnie badana jest hipoteza mówiąca o stopniowej modyfikacji funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza w miarę wydłużania się czasu trwania zaburzenia depresyjnego. Badania eksperymentalne na zwierzętach wskazują na dominujące znaczenie kortykoliberyny jako induktora wydzielania ACTH – kortyzolu w ostrej fazie choroby, po której następuje przejście do głównie wazopresyny w regulacji czynności układu podwzgórze-przysadka-nadnercza w przewlekłej fazie choroby. choroba. Zatem u pacjentów z długotrwałą depresją i hiperkortyzolemią indukowaną wazopresyną pozostaje możliwość wystąpienia ostrej reakcji na stres z dalszym wzrostem wydzielania kortyzolu na tle ostrej aktywacji regulacji wydzielania ACTH przez kortykoliberynę.

Obecność dwóch niezależnych układów regulujących wydzielanie ACTH – kortyzolu, zdaniem badaczy, wyjaśnia rozbieżność pomiędzy wynikami badań w tym zakresie, które obecnie oceniają głównie aktywność związku hormonu uwalniającego kortykotropinę. Autorzy zalecają ocenę czasu trwania i nasilenia zaburzenia depresyjnego, rodzaju depresji (melancholijna, atypowa) oraz Cechy indywidulane pacjentów jako współzmiennych funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza u pacjentów z depresją.

Mając na uwadze niekorzystny wpływ hiperkortyzolemii na nasilenie przeżyć depresyjnych, podjęto próby oceny skuteczności blokady receptorów glukokortykoidowych jako metody leczenia depresji. Wstępne dane z takich badań wskazują na konieczność rozważenia przed leczeniem stanu osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, gdyż indywidualne skutki blokady receptorów glukokortykoidowych różnią się istotnie od znacznej poprawy do znacznego pogorszenia zaburzeń emocjonalnych.

W wielu badaniach wykazano dysfunkcję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza także u pacjentów z zaburzeniami lękowymi. Wyniki badań w tym zakresie są jednak sprzeczne: niektóre badania wykazały nadmierną nadpobudliwość osi podwzgórze-przysadka-nadnercza w zaburzeniach lękowych, inne zaś wykazały istotnie niższe stężenia kortyzolu lub mniejsze zmiany jego stężenia w odpowiedzi na obciążenie stresem. u pacjentów z zaburzeniami lękowymi w porównaniu z grupą kontrolną.
W szczególności dla populacji pacjentów z chorobami pourazowymi zaburzenie stresowe charakteryzowały się niższym poziomem stężenia kortyzolu we krwi w porównaniu do kontroli. Według szeregu badań sytuacja zmienia się w trakcie choroby; ostry okres po stresującym wydarzeniu charakteryzuje się hiperkortyzolemią, w przewlekłej fazie zaburzeń postresowych wykrywa się niedoczynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza . Badania stężenia kortyzolu we włosach u pacjentów z zaburzeniami lękowymi również wskazują, że u tych pacjentów często występuje chronicznie niski poziom kortyzolu.

Kortyzol, czynniki neurotroficzne i neurogeneza
Synteza czynników neurotroficznych w strukturach hipokampa, przede wszystkim BDNF (czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego), zmniejsza się na tle przewlekłego stresu. Dane z badań eksperymentalnych konsekwentnie wskazują z jednej strony na silny negatywny wpływ glikokortykosteroidów na syntezę BDNF w hipokampie, a z drugiej na wzrost syntezy BDNF podczas przewlekłego stosowania leków przeciwdepresyjnych.

Badania eksperymentalne wykazały, że przewlekły stres prowadzi do wyraźnych zmian w międzyneuronalnych połączeniach synaptycznych w hipokampie, ciele migdałowatym, przyśrodkowej korze przedczołowej ze zmniejszeniem długości i liczby procesów dendrytycznych o 16 - 20%. Ponadto chroniczny stres w warunkach eksperymentalnych doprowadził do zmniejszenia neurogenezy (zwykle w hipokampie dorosłego szczura dziennie rodzi się 9 tysięcy neuronów i przeżywa miesiąc). Aktywność komórek mikrogleju zmienia się również podczas przewlekłego stresu. Większość badaczy wiąże te zmiany neuromorfologiczne z niekorzystnymi skutkami hiperkortyzolemii.

Rzeczywiście, przewlekłe podawanie farmakologicznych glukokortykoidów powoduje zmniejszoną proliferację i dojrzewanie neuronów, a stężenie endogennych glukokortykoidów pod wpływem przewlekłego stresu koreluje ze zmianami morfologicznymi w oligodendrocytach ciała modzelowatego. W badaniach na zwierzętach zgłaszano także skrócenie i zmniejszenie arboryzacji dendrytycznej w hipokampie i korze przedczołowej po podaniu syntetycznych i naturalnych kortykosteroidów.

Hiperkotyzolemia przyspiesza proces starzenia się układu nerwowego, objawiający się zmniejszeniem liczby neuronów i ich aksonów, a także zmniejszeniem gęstości receptorów kortykosteroidowych. Ponadto glukokortykoidy zwiększają akumulację beta-amyloidu w astrocytach, co może przyspieszać powstawanie płytek amyloidowych charakterystycznych dla choroby Alzheimera.

Jednocześnie dane z szeregu badań wskazują na pozytywny wpływ małych dawek kortykosteroidów aktywujących receptory mineralokortykoidów na neurogenezę. Podobne korzystne efekty stymulacji receptorów mineralokortykoidowych wykazano w przypadku syntezy BDNF. Ponadto szereg badań eksperymentalnych wykazało wzrost neurogenezy podczas dwutygodniowego leczenia lekami przeciwdepresyjnymi.

Hiperkortyzolemia, zmiany neurotroficzne i zaburzenia funkcji poznawczych
Zmiany hipotroficzne w ośrodkowym układzie nerwowym pod wpływem przewlekłego stresu badano w licznych badaniach eksperymentalnych. Najbardziej badane niekorzystne skutki przewlekłego stresu dotyczą struktur hipokampa. W ostatnim czasie wykazano rozwój niedożywienia na tle przewlekłej stymulacji stresowej w strukturach kory przedczołowej i ciała migdałowatego.
Pacjenci z zespołem Cushinga wykazywali również zmniejszoną objętość hipokampa i gorszą wydajność w testach pamięci w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. W której skuteczne leczenie Zespół Cushinga powoduje powiększenie struktur hipokampa i poprawę wyników w testach pamięci. Oprócz zaburzeń pamięci pacjentów z zespołem Cushinga charakteryzuje niestabilność emocjonalna, depresja, lęk i impulsywność. Należy zaznaczyć, że typowym objawem przewlekłego stresu jest przerost nadnerczy z tendencją do przewlekłej hiperkortyzolemii [Sudakov, Umryukhin, 2009].

Odwrotną korelację między nasileniem hiperkortyzolemii a pojemnością pamięci epizodycznej wykazano u pacjentów z depresją, chorobą Alzheimera oraz w populacjach stosunkowo zdrowych osób starszych. W badaniu przeprowadzonym przez D.L. Mu i in. (2013) u pacjentów kardiochirurgicznych z hiperkortyzolemią w pierwszej dobie po operacji odnotowano większe nasilenie zaburzeń poznawczych tydzień po operacji w porównaniu z grupą kontrolną z prawidłowym poziomem kortyzolu.
W badaniach podłużnych udokumentowano postępujący spadek pamięci epizodycznej z jednoczesnym zmniejszeniem objętości struktur hipokampa u stosunkowo zdrowych starszych osób dorosłych z hiperkortyzolemią. Ponadto nadczynność układu podwzgórze-przysadka-nadnercza w postaci zwiększonego stężenia ACTH na tle stresujących wydarzeń oraz zwiększonej objętości przysadki mózgowej w połączeniu ze zmniejszoną objętością hipokampa jest charakterystyczna dla populacji o wysokim ryzyku rozwoju zaburzeń psychotycznych.
Syntetyczne glukokortykoidy w normalne warunki gorzej niż naturalne przenikają przez barierę krew-mózg. Jednakże u około 6% pacjentów otrzymujących kortykosteroidy występują istotne problemy neuropsychiatryczne.
Aby być uczciwym, należy zauważyć, że zespół Addisona charakteryzuje się również zaburzeniami funkcji poznawczych. Zatem zarówno zwiększona, jak i obniżona aktywność układu glukokortykoidowego jest niekorzystna.

Czynniki genetyczne i środowiskowe modyfikujące skutki hiperkortyzolemii
Indywidualna wrażliwość na skutki hiperkortyzolemii jest bardzo zróżnicowana, a zmienność ta jest determinowana zarówno przez czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Istotne jest, że polimorfizm genetyczny genów receptorów glukokortykoidowych i mineralokortykoidowych, a także genu enzymu dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej-1 jest stosunkowo rzadki, szczególnie w populacjach azjatyckich, co wskazuje na bardzo duże znaczenie tych genów dla normalne funkcjonowanie organizmu. Kilka badań oceniających związek polimorfizmu genu receptora glukokortykoidowego lub mineralokortykoidowego z zaburzenia psychiczne Wykazano większą częstość występowania depresji u nosicieli szeregu alleli receptorów glukokortykoidowych i rzadziej mineralokortykoidów.

Ważne jest, że czynniki stresowe występujące w okresie rozwoju w dzieciństwie mogą wpływać na ekspresję genów receptorów glukokortykoidowych poprzez metylację (lub acetylację) DNA tego ostatniego, co w konsekwencji znacząco wpływa na ekspresję tych genów. W szczególności wykazano, że opieka matczyna zwiększa liczbę receptorów glukokortykoidowych, co z kolei zwiększa wrażliwość na sprzężenie zwrotne w osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Pomimo tego, że metylacja DNA jest procesem odwracalnym, możliwe jest dziedziczenie zmetylowanego DNA, co zapewnia epigenetyczne przekazanie charakterystyki działania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza przynajmniej następnemu pokoleniu.

Polimorfizm genów receptora kortykotropiny-liberyny i polimorfizm genu czynnika neurotroficznego BDNF mogą również modyfikować ryzyko rozwoju depresji na skutek stresujących wydarzeń i ewentualnie skutków hiperkortyzolemii. Zatem około 30% populacji ma allel Val66Met i osoby te charakteryzują się zwiększonym ryzykiem depresji w połączeniu z mniejszą pojemnością hipokampa i pamięcią epizodyczną.

Neurosteroid dehydroepiandrosteron (DHEA) ma również działanie neuroprotekcyjne. DHEA ma najwyższe stężenie we krwi ze wszystkich sterydów, a jego stężenie jest obniżone u pacjentów z depresją. Według J. Herberta (2013) to nie bezwzględna wartość stężenia kortyzolu ma ważniejszą wartość prognostyczną w odniesieniu do niekorzystnych skutków hiperkortyzolemii, ale stosunek kortyzolu do DHEA, przy czym autor wskazuje na perspektywy badania DHEA jako potencjalny bloker zmian neurotroficznych na tle hiperkortyzolemii.

Literatura

Sudakov K.V., Umryukhin P.E. Systemowe podstawy stresu emocjonalnego. M.: GEOTAR-Media, 2010.

Aden P, Paulsen RE, Mæhlen J, Løberg EM, Goverud IL, Liestøl K, Lømo J. Glukokortykoidy deksametazon i hydrokortyzon hamują proliferację i przyspieszają dojrzewanie neuronów ziarnistych móżdżku kurczaka. Rozdzielczość mózgu 18 października 2011 r.; 1418: 32-41.

Aiello G, Horowitz M, Hepgul N, Pariante CM, Mondelli V. Nieprawidłowości związane ze stresem u osób zagrożonych psychozą: przegląd badań u osób z ryzykiem rodzinnym lub ze stanem psychicznym „zagrożonym”. Psychoneuroendokrynologia. 2012 października;37(10):1600-13.

Ballmaier M., Toga A.W., Blanton RE, Sowell E.R., Lavretsky H., Peterson J., Pham D., Kumar A. Przedni zakręt obręczy, zakręt prosty i nieprawidłowości oczodołowo-czołowe u starszych pacjentów z depresją: parcelacja przedczołowa oparta na MRI kora. Jestem. J. Psychiatria 2004; 161: 99 – 108.

Bell-McGinty S., Butters MA, Meltzer C.C., Greer P.J., Reynolds C.F., Becker J.T. Nieprawidłowości morfometryczne mózgu w depresji geriatrycznej: długoterminowe neurobiologiczne skutki czasu trwania choroby. Am J. Psychiatria 2002; 159: 1424-1427.

Berardelli R, Karamouzis I, D"Angelo V, Zichi C, Fussotto B, Giordano R, Ghigo E, Arvat E. Rola of mineralocorticoid receptors on the podwzgórze-przysadka-nadnercza u ludzi. Endocrine. 2013 lut;43(1) :51-8.

Carney R.M., Freedland K.E., Veith R.C. Depresja, autonomiczny układ nerwowy i choroba niedokrwienna serca. Psychosom. Med. 2005; 67 Dodatek 1: S29-33.

Charmandari E, Chrousos GP, Lambrou GI, Pavlaki A, Koide H, Ng SS, Kino T. Peripheral CLOCK reguluje aktywność transkrypcyjną receptora glukokortykoidowego w tkance docelowej w sposób dobowy u człowieka. PLoS Jeden. 2011;6(9):e25612.

Chen YF, Li YF, Chen X, Sun QF. Zaburzenia neuropsychiatryczne i dysfunkcje poznawcze u pacjentów z chorobą Cushinga. Chin Med J (Engl). 2013 sierpnia;126(16):3156-60.

Cremers H.R., Demenescu L.R., Aleman A., Renken R., van Tol M.J., van der Wee N.J.A., Veltman D.J., Roelofs K. Neurotyczność moduluje łączność ciała migdałowatego-przedczołowego w odpowiedzi na negatywny wyraz twarzy emocjonalny. Neuroobraz 2010; 49: 963-970.

Dowd JB, Simanek AM, Aiello AE. Status społeczno-ekonomiczny, kortyzol i ładunek allostatyczny: przegląd literatury. Int J Epidemiol 2009;38:1297-1309.

Dubovsky AN, Arvikar S, Stern TA, Axelrod L. Neuropsychiatryczne powikłania stosowania glukokortykoidów: powrót do psychozy steroidowej. Psychosomatyka. 2012 marzec-kwiecień;53(2):103-15.

Dunlap KD, Jashari D, Pappas KM. Blokada receptora glukokortykoidowego hamuje dodawanie komórek mózgowych i agresywną sygnalizację u ryb elektrycznych, Apteronotus leptorhynchus. Zachowanie Horma. sierpień 2011;60(3):275-83.

Fann JR, Burington B, Leonetti A, Jaffe K, Katon WJ, Thompson RS. Psychiatryczny
choroba po urazowym uszkodzeniu mózgu w organizacji zajmującej się opieką zdrowotną dla dorosłych
populacja. Arch Gen Psychiatry 2004;61:53–61.

Faravelli C, Sauro CL, Godini L, Lelli L, Benni L, Pietrini F, Lazzeretti L, Talamba GA, Fioravanti G, Ricca V. Stresujące zdarzenia z dzieciństwa, oś HPA i zaburzenia lękowe. Świat J Psychiatr 2012; 2(1):13-25.

Geerlings MI, Schoevers RA, Beekman AT i in. Depresja i ryzyko poznawcze
upadek i choroba Alzheimera Wyniki dwóch perspektywicznych badań społecznościowych
studia w Holandii. Br J. Psychiatria 2000;176:568–75.

Gilabert-Juan J, Castillo-Gomez E, Pérez-Rando M, Moltó MD, Nacher J. Przewlekły stres wywołuje zmiany w strukturze neuronów interneuronów i ekspresji cząsteczek związanych z plastycznością strukturalną neuronów i neurotransmisją hamującą w ciele migdałowatym dorosłych myszy . Exp Neurol. 2011 listopad;232(1):33-40.

Goyal T.M., Idler E.L., Krause T.J., Contrada R.J. Jakość życia po operacji kardiochirurgicznej: wpływ nasilenia i przebiegu objawów depresyjnych. Psychosom. Med. 2005; 67 ust. 5; 759-65.

Grant N, Hamer M, Steptoe A. Izolacja społeczna i związane ze stresem reakcje sercowo-naczyniowe, lipidowe i kortyzolowe. Ann Behav Med 2009;37:29-37.

Gur R.C., Erwin R.J., Gur RE, Zwil A.S., Heimberg C., Kraemer H.C. Dyskryminacja emocji na twarzy: II. Wyniki badań behawioralnych w depresji. Badania psychiatryczne 1992; 42: 241-51.

Procesy troficzne utrzymują określony poziom metabolizmu w narządach i tkankach. Procesy te regulowane są przez układ nerwowy dzięki specjalnym związkom zwanym „trogenami”. Do trofogenów zalicza się polipeptydy (czynnik wzrostu nerwów, czynnik neurotroficzny syntetyzowany w mózgu, neurotrofiny-3 i 4), gangliozydy, neuropeptydy (metenkefalina, substancja P, β-endorfiny itp.), hormony białkowe (fragmenty ACTH, insulina- jak czynniki wzrostu), neuroprzekaźniki (acetylocholina, katecholaminy). Trofogeny syntetyzowane są nie tylko przez komórki nerwowe, ale także przez komórki docelowe, co oznacza wzajemne oddziaływanie regulacyjne układu nerwowego i tkanek obwodowych. Ponadto synteza trogenów zachodzi w neuronach centralnych i doprowadzających. Na przykład neuron doprowadzający ma wpływ troficzny na neuron centralny, a za jego pośrednictwem na neuron interkalarny lub odprowadzający.
Według A.D. Sperański, każdy nerw, niezależnie od swojej funkcji, pełni również funkcję troficzną. Układ nerwowy jest pojedynczą siecią neurotroficzną, w której sąsiednie i odległe neurony wymieniają nie tylko impulsy, ale także sygnały troficzne. Mechanizmy regulacyjnego wpływu trogenów na komórki docelowe to bezpośredni udział czynników neurotroficznych w wewnątrzkomórkowych procesach metabolicznych oraz wpływ trogenów na aparat genetyczny komórki, co powoduje ekspresję lub supresję określonych genów. Oczywiście przy bezpośrednim udziale trofogenów w procesach metabolicznych unerwionych komórek zachodzą krótkotrwałe zmiany ultrastrukturalne. Zmiany w aparacie genetycznym komórki docelowej pod wpływem trogenów prowadzą do stabilnych struktur i zaburzenia funkcjonalne właściwości tkanki unerwionej.

Funkcja neurotroficzna może zostać zakłócona przez różne procesy patologiczne zarówno w samym układzie nerwowym, jak i narządach i tkankach obwodowych. Istnieją następujące główne przyczyny upośledzenia funkcji neurotroficznej.

● Zaburzony metabolizm trogenów (zarówno zmniejszenie ilości wytwarzanych substancji, jak i zmiana spektrum syntetyzowanych czynników neurotroficznych, np. przy niedoborze białka, uszkodzeniu aparatu genetycznego neuronu).

● Upośledzony transport syntetyzowanych trogenów do komórek docelowych (uszkodzenie aksonów).

● Upośledzone uwalnianie i wnikanie trogenów do komórek docelowych (procesy autoimmunologiczne, zaburzenia funkcji regulacyjnych neuroprzekaźników itp.).

● Niewłaściwa realizacja działania trogenów, np. podczas procesów patologicznych w unerwionych tkankach (zapalenie, nowotwór itp.).

Zespół odnerwienia występuje, gdy unerwienie tkanki lub narządu ustanie w wyniku zniszczenia przewodów nerwowych (urazy, nowotwory, stany zapalne), uszkodzenia komórki nerwowe. W tym przypadku w tkankach odnerwionych występują zaburzenia funkcjonalne, strukturalne i metaboliczne. Są one związane z naruszeniem działania odpowiedniego neuroprzekaźnika na komórki docelowe, niedoborem trogenów, zmianami w mikrokrążeniu i krążeniu narządów, brakiem reakcji odnerwionej tkanki na wpływy endokrynologiczne itp.

Zespół odnerwienia objawia się najwyraźniej w mięśniach szkieletowych po przecięciu aksonu lub zniszczeniu ciała neuronu ruchowego. Po odnerwieniu w mięśniach prążkowanych następuje zanik neurogenny (neurotroficzny, neurotyczny). Ujawnia się znaczny (100–1000 razy) wzrost wrażliwości mięśni na neuroprzekaźnik acetylocholinę i inne wpływy humoralne (prawo odnerwienia Cannona) oraz rozszerzenie strefy odbioru wokół płytki nerwowo-mięśniowej. Obserwuje się również utratę dobrowolnych ruchów (paraliż) i pojawienie się drgań mięśni włóknistych związanych ze zwiększoną pobudliwością mięśni. Jednocześnie zanikowe mięśnie poprzecznie prążkowane zmniejszają się, przyjmują brązowawą barwę (zanik brunatny) i zwiększa się ilość międzymięśniowej tkanki łącznej i tłuszczowej. Mikroskopowo obserwuje się spadek liczby mitochondriów i miofilamentów, zmniejsza się objętość siateczki śródplazmatycznej i zwiększa się liczba wakuoli autofagicznych zawierających fragmenty struktur wewnątrzkomórkowych (mitochondria, retikulum endoplazmatyczne itp.). Część resztek komórkowych, która nie została rozłożona w autolizosomach, jest przechowywana w postaci ciał resztkowych (na przykład granulki lipofuscyny). Przy dużej ilości lipofuscyny tkanka staje się brązowa. Biochemicznie proces zaniku neurotroficznego jest spowodowany brakiem równowagi pomiędzy procesami syntezy i rozkładu. Ponadto neurotrofiny, w szczególności prekursor czynnika wzrostu nerwów, mogą wywołać apoptozę odnerwionych komórek. Zmiany w aparacie genetycznym komórek i pojawienie się właściwości antygenowych odnerwionej tkanki powodują aktywację układ odpornościowy(naciek tkanki limfocytami, leukocytami wielojądrzastymi, makrofagami, tj. rozwój reakcji odrzucenia).

O.A. GROMOVA, doktor nauk medycznych, profesor Rosyjskie Centrum Współpracy „Neurobiologia” Instytutu Pierwiastków Śladowych UNESCO

W połowie XX wieku na styku biologii molekularnej i biochemii fizycznej powstał kierunek badań nad neurotroficznością. Kierunek ten jest nie tylko bardzo istotny dla neurologii, ale niezwykle ważny, rodząc horyzonty nadziei zamiast ogólnie przyjętego w tamtym okresie punktu widzenia, że ​​„komórki nerwowe się nie regenerują”.

Prekursorem ukształtowania się tak rewolucyjnego poglądu była praca hiszpańskiego neuroanatoma i histologa końca XIX wieku, Santiago Ramona y Cajala, który opisał cytoarchitektonikę mózgu. Wraz z rozwojem nowych technik barwienia (naukowiec nadał priorytetowe zastosowanie złota (Au) do barwienia guzów mózgu) i poznaniem elementów układu nerwowego, które wcześniej były przeoczane przez badaczy, Ramón y Cajal uzyskał nowe dane dotyczące struktury i działanie układu nerwowego. Zanim większość neuronaukowców uwierzyła, że ​​włókna nerwowe tworzą sieć, Ramon y Cajal był w stanie prześledzić ścieżkę każdego włókna do konkretnej komórki nerwowej i odkrył, że chociaż włókna z różnych komórek przebiegały blisko siebie, nie łączyły się , ale mają wolne zakończenia! To odkrycie pozwoliło mu stać się głównym zwolennikiem doktryny neuronalnej, teorii mówiącej, że układ nerwowy składa się z wielu pojedynczych komórek. Przyjął także założenie, że komórki wymieniają sygnały (elektryczne, biochemiczne). Następnie Rita Levi-Montalcini (1952) zasugerowała, a następnie potwierdziła eksperymentalnie istnienie czynników sygnalizacyjnych, cząsteczek troficznych układu nerwowego. Odkodowanie genomu nie rozwiązało większości problemów neurologii, dlatego oznaczenie proteomów mózgu, które stanowią około 50% wszystkich białek w organizmie człowieka, umożliwi prześledzenie biochemicznych dróg patologii neurologicznej i identyfikację celu korektory. Niektóre z tych korektorów są dobrze znane (peptydy, czynniki wzrostu Tkanka nerwowa, enzymy przeciwutleniające, aminokwasy, nienasycone kwas tłuszczowy, witaminy, makro- i mikroelementy). Wiele z tych substancji odrzucono, gdyż nie potwierdzono ich skuteczności, a także nie udowodniono znaczenia innych w procesach trofizmu mózgu.

Neuroprotektory mają nootropowy składnik działania. Klasyfikacja zaproponowana przez T.A. Woronina i S.B. Seredenin (1998) pokazuje, jak heterogenną i znaczącą jest stosowana w medycynie grupa leków o działaniu nootropowym. Badania nad jakimkolwiek środkiem neuroprotekcyjnym, w tym środkami pochodzenia syntetycznego, mogą potencjalnie otworzyć nowe ścieżki kontrolowania homeostazy metali w mózgu. Bilans mikroelementów z kolei może wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę neuroprotektorów i mieć niezależne działanie neuroprotekcyjne.

Neuroprotekcja, uważana za środek ochrony neuronów w patologii naczyń mózgu, jest ważny aspekt farmakoterapia chorób neurodegeneracyjnych, naczyniowo-mózgowych i innych chorób ośrodkowego układu nerwowego. Jednakże w dużej liczbie przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych brakuje zadowalających dowodów na skuteczność kliniczną. Niektóre „obiecujące” leki, takie jak gangliozydy, niektóre leki przeciwwapniowe (nimodypina) i większość antagonistów receptora NMDA, zostały obecnie odrzucone albo ze względu na ich brak skuteczności, albo niezadowalający stosunek korzyści do ryzyka. Omówiono rzekomy niekorzystny wpływ piracetamu na śmiertelność w bezpośrednim okresie po udarze niedokrwiennym mózgu (S. Ricci, 2002).

Nowe leki neuroprotekcyjne, w tym GV150526, ebselen (lek zawierający selen), antagoniści glicyny, Fos-fenytoina, agoniści kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), np. klometiazol, antagoniści receptora asparaginianowego (AMPA), kwaśny czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF), Badania kliniczne III fazy przechodzą inhibitory syntazy NO i agoniści serotoniny (BAY3702), preparaty litu, a konotoksyny – blokery powolnego kanały potasowe, lazaroidy, cytokiny, peptydy regulatorowe – głównie badania przedkliniczne II fazy. Wiele czynników wzrostu (czynnik wzrostu nerwów i czynnik wzrostu neurogleju), a także leków drobnocząsteczkowych wyselekcjonowanych w badaniach przesiewowych zachodnich firm i wykazujących skuteczność in vitro, okazało się w badaniach klinicznych całkowicie nieskutecznych. Istnieje pogląd, że przyczyną nieefektywności jest BBB. Priorytetowym kierunkiem współczesnej neurofarmakoterapii jest tworzenie nowych, skutecznych metod podawania leków. „Biotech Australia” (grupa prof. Grega Russella-Jonesa) opatentowała kilka uniwersalnych metod przezbłonowego dostarczania leków z wykorzystaniem witaminy B12, peptydów o niskiej masie cząsteczkowej i nanocząstek lipidowych, zapewniających przenikanie przez ścianę jelita tych leków, które w przypadku braku z tych układów w ogóle nie są adsorbowane. Jest prawdopodobne, że podobne systemy można zastosować w leczeniu cerebrolizyny i innych neurotrofów stosowanych pozajelitowo.

Jednym z najbardziej obiecujących obszarów zastosowania neurotrofów jest synteza peptydów o potencjalnych właściwościach ligandów metali. W szczególności karnozyna jest jednym z peptydów o niskiej masie cząsteczkowej, który ma zdolność wiązania Zn i Cu i transportu ich do mózgu, zwłaszcza po podaniu donosowym (Trombley i in., 2000). Karnozyna może również zapobiegać apoptozie neuronów spowodowanej neurotoksycznymi stężeniami Zn i Cu (Horning i in., 2000).

Jedną z potencjalnych dróg podawania środków neurotroficznych jest dostarczanie konwekcyjne do nerwów obwodowych przy użyciu mikrokaniuli (Lonzer i in., 1998). Badane jest podawanie neuropeptydów w postaci kompozycji aromatycznych i roztworów do podawania kroplówki donosowej.

Cerebrolizyna (FPF-1070) jest stosowana w praktyce neurologicznej od ponad 15 lat i spełnia dość rygorystyczne wymagania dotyczące neuroprotekcji nie tylko w praktyce terapeutycznej, ale także pediatrycznej. Lek badano u dzieci, począwszy od okresu noworodkowego (0–1 miesiąc życia). Wiele leków wazoaktywnych i neuroprotekcyjnych (Cavinton, leki na bazie ekstraktu z miłorzębu japońskiego, Instenon) może być oficjalnie stosowanych w Rosji i za granicą u pacjentów w wieku powyżej 12–14 lat. Wielomodalne, neurospecyficzne działanie cerebrolizyny zostało ustalone w różnych badaniach eksperymentalnych; skuteczność kliniczna Lek został potwierdzony w prospektywnych, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, przeprowadzonych zgodnie z międzynarodowymi wymogami GCP w szeregu międzynarodowych ośrodków. Dwa lata temu Cerebrolysin został zarejestrowany w USA i Kanadzie jako lek do leczenia choroby Alzheimera. Cerebrolysin to koncentrat zawierający niskocząsteczkowe biologicznie aktywne neuropeptydy (leienkefalina, metenkefalina, neurotensyna, substancja P, β-endorfina itp.) o masie cząsteczkowej nieprzekraczającej 10 000 daltonów (15%) oraz wolne aminokwasy (85%). Do niedawna wszelkie wyjaśnienia działania leku opierały się na zawartości w nim aminokwasów jako specyficznego substratu odżywczego dla mózgu. Nowa wiedza na temat neuropeptydów i ich wysokiej aktywności terapeutycznej spotkała się z dużym zainteresowaniem farmakologów. Jednocześnie naturalne czynniki neurotroficzne (czynnik wzrostu neuronów, neurotroficzny czynnik rzęskowy i inne) zastosowane w badaniach klinicznych okazały się niezdolne do penetracji BBB, co wymagało zastosowania metod inwazyjnych, takich jak wlewy dokomorowe testowane peptydy. Pierwsze próby dokomorowego podawania neuropeptydów kończyły się powikłaniami (przeczulicą bólową i utratą masy ciała) (Windisch i in., 1998). Frakcja o niskiej masie cząsteczkowej uzyskana z kory mózgu świni jest w stanie przeniknąć do BBB i zapobiega konieczności stosowania tak inwazyjnych technik. Współczesna neurochemia udowodniła, że ​​neuropeptydy przenoszą główny neurotroficzny ładunek farmakologiczny (Cerebrolysin EO21, wzbogacony o peptydy aż do 25%, ma większy wpływ w eksperymentach efekt kliniczny niż powszechnie stosowana klinicznie Cerebrolizyna z 15% frakcją neuropeptydów). Obecność niskocząsteczkowej frakcji peptydowej pozwala lekowi stosunkowo łatwo przenikać przez BBB i docierać bezpośrednio do komórek nerwowych w warunkach podawania obwodowego. Na tym polega różnica między cerebrolizyną a czynnikiem wzrostu nerwów, którego duże cząsteczki mają trudności z przenikaniem do centralnego układu nerwowego (Sugrra i in., 1993). Cerebrolizyna jest pośrednim inhibitorem proteazy zależnej od Ca2+ kalpainy i zapewnia aktywację syntezy endogennych kalpostatyn. Wpływ Cerebrolizyny na układ kalpaina-kalpostatyna jest wielopłaszczyznowy i pośredniczy w nim układ wewnątrzkomórkowych przeciwutleniaczy. Zależy to od obecności w preparacie kompleksów neuropeptydów i ligandów metali, które działają jako konkurencyjni antagoniści odwracalnej zależnej od Ca2+ aktywacji kalpainy i stabilizatorów cytoszkieletu neuronalnego (Wronski i in., 2000). Cerebrolizyna ma zdolność normalizowania metabolizmu plastycznego w zakończeniach presynaptycznych i zapobiegania zaburzeniom w produkcji białka prekursorowego amyloidu (Mallory i in., 1999). Cerebrolizyna hamuje aktywację mikrogleju in vivo i in vitro (Alvarez i in., 2000; Lombardi i in., 1999), co pomaga hamować zaburzenia immunozapalne w mózgu na końcowych etapach remodulacji neurodegeneracyjnej poprzez hamowanie uwalniania cytokin IL-1, IL-6 itp. Dane współczesnej neurochemii wskazują, że Cerebrolysin ma właściwości chroniące błony śluzowe, które mogą regulować homeostazę wapnia i zmniejszać neurotoksyczny efekt zwiększonego stężenia aminokwasów pobudzających (glutaminianu). Cerebrolizyna optymalizuje również zawartość endogennego SOD w mózgu, a tym samym zwiększa endogenny potencjał tkanki nerwowej (Gonzalez i in., 1998).

Wzrost naukowej i praktycznej uwagi na Cerebrolysin tłumaczy się otrzymaniem nowych informacji na temat wartościowości neurotroficznych leku w związku z prowadzeniem opartych na dowodach badań eksperymentalnych i klinicznych nad lekiem (V.I. Skvortsova i in., 2006).

Cerebrolizyna poprawia transport glukozy przez BBB (produkcja GLUT1) (Boado, 2000; Gschanes i in., 2000), zwiększając w ten sposób liczbę żywotnych neuronów i wydłużając czas przeżycia tych ostatnich po niedokrwieniu i niedotlenieniu.

Sugita i in. (1993) odkryli, że lek jest w stanie hamować powstawanie. Rodniki OH podczas eksperymentalnego niedokrwienia u myszy. Ponadto udowodniono zdolność Cerebrolysin do ochrony mitochondriów neuronalnych przed szkodliwym działaniem kwasicy mleczanowej. Cerebrolizyna ma wysoką ogólną aktywność SOD (O.A. Gromova, O.I. Panasenko, 2000).

Cerebrolizyna hamuje apoptozę neuronów i poprawia wzrost dendrytów i aksonów (Satou i in., 2000).

Cerebrolysin zawiera makroelementy (MaE) i niezbędne mikroelementy (ME) (O. Gromova i in., 1997), wykazuje działanie witaminowe tiaminy (witamina B1), kwasu foliowego (O.A. Gromova, L.P. Krasnykh, 2005), cynkobalaminę, witaminę E, zawiera do 100 peptydów krótkołańcuchowych (V.A. Tretyakov i in., 2006), w tym motywy uwalniające glutation i tyreotropinę (S.A. Mashkovsky, 2006; O.A. Gromova i in., 2006).

W eksperymencie Cerebrolysin zwiększa poziom Li, B, Se w podwzgórzu, korze centralnej i opuszkach węchowych (O.A. Gromova, A.V. Kudrin, S.I. Kataev, 2003–2005).

Podanie Cerebrolysin doprowadziło do umiarkowanej akumulacji Se w opuszkach węchowych, podwzgórzu i korze czołowej badanych szczurów (A. Kudrin i in., 2004).

Podanie Cerebrolizyny doprowadziło do selektywnej akumulacji Mn w korze czołowej (A. Kudrin i in., 2004).

Cerebrolizyna jest pośrednim blokerem kalpainy i działa poprzez system wewnątrzkomórkowych przeciwutleniaczy, który zależy od obecności w leku neuropeptydów i kompleksów ligandów metali, które działają jako konkurencyjni antagoniści zależnej od Ca2+ aktywacji kalpainy i degradacji cytoszkieletu neuronalnego w chorobach neurodegeneracyjnych. oraz choroby niedokrwienne mózgu (Wronski i in., 2000a; 2000b).

Modulacja homeostazy mikroelementów może być jednym z istotnych elementów neuroprotekcyjnego działania Cerebrolizyny.

Istnieją dwie ogólnie przyjęte drogi podawania leku. Domięśniowo Cerebrolysin stosuje się od 1 do 5 ml. W postaci wlewów kroplowych dożylnych: rozcieńczyć 5 do 60 ml leku w 100–250 ml soli fizjologicznej i podawać przez 60–90 minut. W praktyce neuropediatrycznej Cerebrolysin przepisuje się domięśniowo w dawce 1–2 ml (do 1 ml na 10 kg masy ciała). Prowadzone są badania nad efektywnością podawania cerebrolizyny doustnie, poprzez podawanie metameryczne do punktów biologicznie aktywnych oraz metodą elektroforezy przezoczodołowej. Wykazano, że dawka 10–30 ml dożylnie przez co najmniej 20 dni ma działanie rehabilitacyjne w okresie rekonwalescencji po udarze (poziom wiarygodności A). W przypadku braku gotowości konwulsyjnej u dzieci z porażeniem mózgowym, a także u pacjentów z konsekwencjami urazowego uszkodzenia mózgu, stosuje się farmakoakupunkturę z Cerebrolizyną. Cerebrolizyna w jednorazowej doustnej dawce (30 ml) powodowała wzmocnienie rytmu α i parametrów pamięci, a także zmniejszenie rytmu wolnego l kory (M. Alvarez, 2000). Wyniki te pokazują, że doustne podawanie Cerebrolysyny może być również skuteczną metodą podawania i stosowania leku w patologiach neurodegeneracyjnych. W badaniu należy ocenić biodostępność cerebrolizyny podawanej doustnie, ponieważ wiadomo, że wiele neuropeptydów ulega degradacji enzymatycznej w przewodzie pokarmowym.

Donosowe podawanie leków zawierających pierwiastki i neuropeptydów, w szczególności Cerebrolizyny, zostało zaproponowane i przetestowane przez profesora L.B. Nowikowa (1986). Naszym zdaniem ta droga podawania może mieć znacznie większe perspektywy. Brak enzymów rozkładających neuropeptydy na błonie śluzowej nosa, dobra wchłanialność MaE i ME w połączeniu z neuropeptydami zapewniają szybki transport neurotroficznej kompozycji Cerebrolizyny do mózgu. Donosowe podanie siarczanu cynku (kurs 10-dniowy), a następnie 10-dniowy cykl donosowego podawania Cerebrolysin doprowadziło do 3-krotnego wzrostu poziomu cynku w korze czołowej i podwzgórzu oraz 4,5-krotnego wzrostu zawartości cynku w węchu węchowym cebula szczurów (A. Kudrin i in., 2004). W praktyce neurologicznej wykorzystuje się technikę elektroforezy przezoczodołowej z Cerebrolizyną zaproponowaną przez Bourguignona (1984), która umożliwia ekonomiczne i skuteczne stosowanie małych dawek (1–2 ml leku) na 1 sesję fizjoterapeutyczną. PAN. Gusiewa i in. (2000) opisali poprawę funkcji wzroku u pacjentów z wadą wzroku po podaniu pozagałkowym preparatu Cerebrolysin. Zakres patologii, dla których przepisano lek, został wystarczająco zbadany. Wyjaśniane jest działanie nootropowe Cerebrolizyny i możliwość jej zastosowania w celu poprawy pamięci w chorobach naczyniowych mózgu (E.I. Gusev, 2001; V.I. Skvortsova, 2004) oraz u dzieci z trudnościami w nauce i upośledzeniem umysłowym (O.V. Badalyan, 1990); N.N. Zavadenko, 2003). Wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie dotyczące stosowania preparatu Cerebrolysin w chorobie Alzheimera (AD) (30 ml produktu Cerebrolysin w 100 ml soli fizjologicznej 0,9% NaCl raz dziennie, 6 razy w tygodniu przez okres 4 tygodni) wykazało znaczną poprawę funkcji poznawczych i ogólnych. parametry kliniczne, funkcje mózgu (Bae i in., 2000). Ruther i in. (1994, 2000) wykazali stabilną poprawę parametrów poznawczych u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera 6 miesięcy po zakończeniu terapii Cerebrolysyną (30 ml raz dziennie przez 4 tygodnie). Tak długotrwałego utrzymywania się pozytywnych wyników modyfikacji stanu psychicznego w chorobie Alzheimera nie stwierdzono w przypadku żadnego leku proponowanego do leczenia otępienia, z wyjątkiem desferroksyaminy (DFO). Wykorzystując transgeniczny model zwierzęcy odtwarzający patologię Alzheimera, Masliah i in. (2000) stwierdzili, że Cerebrolysin znacząco zmniejsza poziom peptydów amyloidogennych, które wyzwalają proces neurodegeneracji w chorobie Alzheimera. Indukowane przez cerebrolizynę zmniejszenie syntezy peptydów amyloidogennych pozostaje w bezpośredniej korelacji z jednoczesną poprawą zdolności uczenia się i funkcji pamięci u pacjentów z AZS, a także zwiększeniem liczby powstających nowych synaps. Trzy niezależne badania dotyczące Cerebrolysyny przeprowadzono w Centre for the Study of Aging w Montrealu w Kanadzie na 192 pacjentach z chorobą Alzheimera (Gauthier i in., 2000, Panisset i in., 2000) w Ontario w Kanadzie (Molloy i Standish , 2000) oraz w Niemczech na 149 pacjentach z chorobą Alzheimera (Ruther i in., 2000) wykazali, że Cerebrolysin daje stabilne pozytywne wyniki, które utrzymują się do 3-6 miesięcy po zakończeniu terapii. Dlatego większość badaczy zauważa zdolność Cerebrolizyny do zapewnienia optymalnego odżywiania mózgu w zaburzeniach naczyniowo-mózgowych (M. Windisch, 1996; E.I. Gusev, 2001; O.A. Gomazkov, 2004; V.I. Skvortsova, 2004). Ważne jest, aby działanie neuroprotekcyjne leku Cerebrolysin utrzymywało się i rozwijało po zakończeniu leczenia oraz aby utrzymywało się przez okres do 4–6 miesięcy.

Makro- i mikroelementy są integralną częścią układu neurotroficznego mózgu

W ostatnich latach ukazały się prace z zakresu neurochemii poświęcone zagadnieniu wpływu metali na układ nerwowy. Staje się oczywiste, że zaburzenia metabolizmu pierwiastków są ważnym ogniwem w patogenezie niektórych chorób ośrodkowego układu nerwowego. Z kolei podczas różnych procesów patologicznych w układzie nerwowym zmienia się metabolizm metali. W przypadku niedoboru miedzi w preparatach synaptosomów mózgu, wiązanie GABA z receptorami muskarynowymi znacznie wzrasta, a wiązanie benzodiazepin maleje. Pamięć neuronalna, realizowana poprzez zależny od napięcia receptor wrażliwy na N-metylo-D-asparaginian, jest regulowana przez magnez. Według najnowszych danych, u ujścia kanału jonowego receptorów glutaminianowych znajduje się miejsce wiązania cynku.

ME to unikalna grupa pierwiastków chemicznych, która występuje w zakresie stężeń jonowych 10-8-10-10 mol × L-1 i wchodzi w skład zdecydowanej większości kofaktorów enzymów, czynników transkrypcyjnych i aparatury utrzymującej DNA.

Należy zauważyć, że tkanki nerwowe i glejowe, z fizjologicznego punktu widzenia, mają unikalne właściwości, które określają specyfikę funkcji ME w ośrodkowym układzie nerwowym:

tkanka nerwowa zawiera bardzo mały przedział komórek macierzystych, w wyniku czego zdolności regeneracyjne i naprawcze neuronów są niezwykle niskie (w ostatnich latach opracowano metody leczenia chorób neurodegeneracyjnych poprzez wprowadzanie hodowanych komórek macierzystych do uszkodzonego mózgu );

cykl życiowy neuronów jest niezwykle stabilny, a czasem równy oczekiwanej długości życia człowieka, przez co poziom naturalnej aktywności apoptotycznej tkanki nerwowej jest niski i wymaga znacznych zasobów przeciwutleniających;

Procesy energetyczne i plastyczne w tkance nerwowej zachodzą niezwykle intensywnie, co wymaga rozwiniętego układu unaczynienia, niezbędnych mikroelementów, ME i tlenu. Determinuje to dużą wrażliwość tkanki nerwowej na produkty stresu oksydacyjnego;

wysoka wrażliwość mózgu na różne toksyczne produkty pochodzenia endogennego i egzogennego wymagała w procesie ewolucji powstania wysoce zorganizowanych struktur bariery krew-mózg, ograniczających ośrodkowy układ nerwowy przed bezpośrednim przedostaniem się większości hydrofilowych produktów toksycznych i leki;

Tkanka nerwowa składa się w 96–98% z wody, której właściwości decydują o niezwykle ważnych procesach utrzymania objętości neuronów, przesunięć osmolarnych i transportu różnych substancji biologicznie czynnych.

Nagromadzenie nieprawidłowych białek hamuje mitochondrialne funkcje neuronów. Pomimo zapewnionych ewolucyjnie cech genomu mitochondrialnego, które zapewniają mu wystarczająco pojemne możliwości adaptacyjne (wiele transkryptonów, złożone przetwarzanie pre-mRNA, rozległe sekwencje intronowe i końcowe niekodujące w mDNA i mRNA), kumulacja wad wrodzonych i nabytych stopniowo prowadzi do wystąpienia niewydolności mitochondriów. Gama chorób, zwłaszcza wieku dziecięcego, wywołanych metalami ciężkimi i mających podłoże wtórnej dysfunkcji mitochondriów, stale się poszerza.

Optymalizacja zawartości ME jest obiecującym sposobem ograniczenia apoptozy, co otwiera drogę do stworzenia farmakoterapeutycznych podejść do leczenia różnych chorób przewlekłych i nowotworów układu nerwowego. Mikroelementy mogą stać się ważnym narzędziem w strategiach promowania zdrowia i zwiększania średniej długości życia przy jednoczesnym zachowaniu inteligencji.

Rola poszczególnych ME w procesach neurotroficznych. Zapewnienie MaE i ME, leczenie lekami zawierającymi pierwiastki znajduje odzwierciedlenie w lustrze medycyny opartej na faktach.

Magnez. Na poziomie molekularnym Mg uczestniczy w tworzeniu centrów katalitycznych oraz w stabilizacji miejsc regulatorowych w licznych enzymach tkanki nerwowej i glejowej, wchodzi w skład syntetazy glutaminy (przekształcenia glutaminianu w glutaminę), syntetazy cysteiny γ-glutaminy ( kontrola pierwszego etapu syntezy glutationu), cholinoesteraza itp. . Enzymy zawierające magnez i jony Mg2+ zapewniają utrzymanie procesów energetycznych (kaskada ATP, transport glukozy do komórek) i plastycznych (rybosomalna synteza białek neurospecyficznych i kompleksów lipoproteinowych) w tkance nerwowej. Mg bierze udział w syntezie neuroprzekaźników: noradrenaliny, tyrozyny, acetylocholiny, neuropeptydów w mózgu. Poziomy Mg odgrywają rolę w regulowaniu równowagi frakcji lipoprotein o dużej i małej gęstości oraz trójglicerydów. W stanie głębokiego niedokrwienia mózgu zmniejsza się zawartość podjednostek GluR2 receptorów glutaminianowych w korze mózgowej (w ciężkich przypadkach o 90–100%). Powoduje to nadmierne pobudzenie i śmierć neuronów, prowadzi do wzrostu przepuszczalności błony dla Ca2+ i Na+, zmniejszenia puli mitochondrialnej Mg2+ i jego przemieszczania się najpierw do cytozolu, a następnie do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, co prowadzi do utraty moczu . W spoczynku ujście receptora AMPA jest blokowane przez jony magnezu. Podczas niedotlenienia receptor AMPA traci Mg2+ z jamy ustnej, do neuronu kierowany jest „szokowy” napływ Ca2+ („w mózgu powstają „gorące punkty”), a miejsce wiązania Zn2+ zostaje pozbawione metalu. W mózgu tworzy się wolna pula reaktywnych, wzmacniających jonów Zn2+. W okresie poudarowym utrzymująca się dysproporcja Mg:Ca oraz niedobór magnezu (DM) nasilają procesy stwardnienia i późniejszego zwłóknienia zmiany; Zwapnienie ASP, pogrubienie błony wewnętrznej naczyń trwa intensywnie, powstają warunki do powtarzających się udarów, GT (E.I. Gusev, 2005).

Seria dużych randomizowanych badań statystycznych potwierdziła znaczenie hipomagnezemii poprzedzającej udar (Bhudia, 2006), zwłaszcza u kobiet (Song, 2005). Analiza 12-letnich obserwacji 39 876 pacjentów w wieku 39–89 lat wykazała, że ​​kobiety, które spożywały magnez w ilościach mniejszych niż 255 mg/dzień, były istotnie bardziej narażone na wysokie ciśnienie krwi, choroby układu krążenia, udar niedokrwienny mózgu (IS) i wyższą śmiertelność ( Piosenka, 2005). W badaniu poziomu Mg we krwi 16 000 mieszkańców Niemiec poziom ten był suboptymalny (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает wartości krytyczne(poniżej 60–70% normy), a także z ostry zawał serca mięśnia sercowego poziom magnezu w PC spada do 0,455 ± 0,023 mmol/l przy normie co najmniej 0,82 ± 0,09 mmol/l, tj. do 55% normy. Niski poziom magnez jest uznanym czynnikiem ryzyka „ostatecznego utworzenia skrzepliny” u pacjentów z udarem mózgu (Kumari KT, 1995). E.L. Ding w przeglądzie analitycznym „Optymalna dieta w zapobieganiu udarowi” (2006) podkreśla, że ​​równowaga Mg:Ca stanowi podstawę działań profilaktycznych w walce z udarem, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (AH). Niedobór Mg, wraz ze spożyciem tłuszczów transgenicznych (TF), stałych tłuszczów nasyconych (TSF), przewlekły niedobór przeciwutleniaczy i witamin antyhomocysteinowych (folian, pirydoksyna, cyjanokobalamina) należą do głównych dietetycznych czynników ryzyka udaru. W przypadku cukrzycy rozwijają się nie tylko szybkie zmiany metaboliczne (arytmia, drgawki, tiki), ale także powolne. W DM jako pierwsze ulegają przemianie naczynia serca i mózgu. W obszarach nabłonka hipomagnezowych powstają warunki do nadmiernego podziału soli wapnia na tle normalnego, a nawet zmniejszonego spożycia wapnia w organizmie, ale nieproporcjonalnego w stosunku do magnezu. Stopień spożycia Mg: Ca - 2: 1; lepiej 3:1 - 5:1. Jest to możliwe poprzez włączenie do diety roślin zielonolistnych (świeże zioła), alg, ryb morskich, orzechów, ortomolekularnych soli magnezu II generacji (mleczan magnezu, orotan, asparaginian, glicynian, cytrynian, pidolan, lepiej w kompleksie z uniwersalnym nośnikiem Mg – pirydoksyną).

Selen. Uznano, że fizjologiczne spożycie ultramikroskładnika selenu (Se) jest czynnikiem ochronnym w walce z udarem. Badania nad rolą Se w mózgu doprowadziły do ​​szeregu ważnych odkryć. Jony se aktywują enzymy redoks mitochondriów i mikrosomów, reduktazę glutationową, peroksydazę glutationową, cytochrom P450, uczestniczą w syntezie glikogenu, ATP, w przenoszeniu elektronów z hemoglobiny na tlen, wspomagają metabolizm cysteiny, wzmagają pracę α -tokoferol i są antidotum przeciwko metale ciężkie w mózgu (rtęć, srebro, kadm, w mniejszym stopniu - ołów, nikiel). W 1979 roku odkryto, że selen wchodzi w skład peroksydazy glutationowej (GPX), głównego enzymu przeciwutleniającego błony komórkowej, w postaci reszty selenocysteiny (Se-Cys). Izoforma-6 ulega ekspresji w mózgu, szczególnie w astrogleju i jest zależna od selenu. U pacjentów z niedoborem selenu (DS) poziom Se we krwi spada później niż aktywność Se-GPX. Se jest niezbędny do regeneracji enzymów. Dlatego obniżona aktywność enzymatyczna Se-GPX jest wczesnym markerem słabej podaży selenu do mózgu (I.V. Sanotsky, 2001). Bardzo ważni są także inni przedstawiciele białek i enzymów zawierających selen. Reduktaza tioredoksyny, obejmująca trzy formy cytozolowe i dwie mitochondrialne, jest maksymalnie reprezentowana w narządach wzbogaconych w tlen (mózg, serce, nerki itp.). Dla mózgu nie mniej ważne jest stężenie zawierającej Se dejodynazy jodotyroninowej typu 2 (mózg), typu 3 (neuron), reduktazy sulfotlenku se-metioniny (Se-białko-R, mózg). Ogólnie rzecz biorąc, selen odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego. Potencjał neuroprotekcyjny Se realizowany jest poprzez ekspresję białek Se, które biorą przede wszystkim udział w regulacji stanu redoks neuronów i komórek glejowych w warunkach fizjologicznych i stresie oksydacyjnym. Niedostateczny poziom Se w mózgu nasila zaburzenia w funkcjonowaniu i strukturze neuronów wywołane wpływami endogennymi i patogennymi, prowadząc do apoptozy i śmierci neuronów oraz neurodegeneracji. Determinującym, jeśli nie jedynym mechanizmem odkładania się Se w ośrodkowym układzie nerwowym jest ekspresja białka Se P. W 2005 r. R.F. Burk, A. Burk, H. Hill jako pierwsi podali wartości referencyjne biomarkerów zalecanych do oceny zaopatrzenia organizmu w selen: Se w osoczu – 122 ± 13 µg/l, Se-białko P – 5,3 ± 0,9 mg/l, GPX - 159 ± 32 U/l. Szczególnie ważne dla mózgu są Se-GPX, a zwłaszcza białko Se P. Zidentyfikowano ponad 50 podtypów białka Se (R.F. Burk, 2005). Odchylenia w ich metabolizmie okazały się wskazówką do kluczowych punktów na biochemicznej drodze wielu chorób. Spadek aktywności Se-BP1, czyli SELENBP1 (białko wiążące selen 1), jest patogmoniczny dla schizofrenii, w czasie zaostrzenia spada do poziomu krytycznego, a wraz z uzupełnieniem obserwuje się poprawę stanu (Glatt i in. , 2005). Wykazano, że inne białko Se, białko Se W, jest ważnym buforem przeciwko zatruciu mózgu metylortęcią (Kim i in., 2005). Spadek poziomu białka Se 15 (SEP15) towarzyszy rozwojowi międzybłoniaka, a jego suplementacja powoduje zahamowanie wzrostu guza.

Dietetyczna DS prowadzi do znacznego spadku (z 40 do 80%) aktywności enzymów zależnych od Se w wielu tkankach pochodzenia nabłonkowego, gruczołowego i limfoidalnego. W mózgu aktywność enzymów zależnych od Se utrzymuje się na stosunkowo stabilnym poziomie nawet w warunkach ciężkiego niedoboru selenu, ze względu na istnienie unikalnego układu transportu Se w ośrodkowym układzie nerwowym (białka odkładające selenocysteinę, Se-transport białko aparatu Golgiego itp.). Oczywiście zjawisko to należy uznać za reakcję ochronną mózgu nabytą w procesie ewolucji w odpowiedzi na niestabilne spożycie tego pierwiastka w pożywieniu (Allan i in., 1999; Gu i in., 1997, 2000; Hill i in., 1997). ; Romero-Ramos i in., 2000; A. Burk, 2005). Gdy DS utrzymuje się przez dłuższy czas, stężenia Se pozostają poniżej normy jedynie w mózgu i na poziomie krytycznym – w obszarach podwzgórza i przysadki mózgowej. Niedobór selenu rozwija się wraz z wiekiem u większości ludzi. Jest to szczególnie prawdziwe u osób starszych. U zdecydowanej większości osób w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowany niedobór selenu, który w pewnym stopniu koreluje z obniżeniem parametrów poznawczych (dane z 4-letniego badania na 1166 ochotnikach – EVA) (Berr i in., 1999). Podawanie selenu normalizuje metabolizm dopaminy i zapobiega działaniu toksycznych substancji wywołujących parkinsonizm (Chen i Berry, 2003). Polimorfizm genów peroksydazy Se-glutationowej (zwłaszcza defekty w genach odpowiedzialnych za syntezę GPX-1, tRNK) dla Se w estrogenozależnym raku piersi jest bezpośrednim markerem chorób nowotworowych (gen raka piersi 1): polimorfizmy 185 delAG , C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC - markery chorób neurodegeneracyjnych i naczyniowo-mózgowych. Oznacza to, że od chwili urodzenia metabolizm selenu jest zahamowany. W przyszłości wczesna profilaktyka, indywidualnie dobrana praca mająca na celu zwalczanie udaru mózgu, w zależności od wariantów genotypowych.Badanie SELECT z udziałem 32 800 osób leczonych selenem (czas trwania badania 7–12 lat) ma na celu zbadanie wpływu skojarzonej suplementacji witaminą E i selenem na długoterminowe parametry zdrowotne i ryzyko rozwoju choroby Alzheimera (wyniki nie zostały jeszcze opublikowane), ale badanie S. Strangesa zostało już zakończone i wsp. (2006) opublikowali wyniki 7,6-letniej obserwacji 1004 pacjentów kontrolowanej placebo. Ustalono wysoki wskaźnik korelacji (IC) śmiertelności u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, którzy otrzymywali placebo i dawkę 200 mcg/dobę. Se (IR = 0,61: 1,44) i udar niedokrwienny mózgu, leczeni placebo i 200 µg/dzień. Se (IR = 0,76: 1,95).

Obecnie prowadzone jest duże kontrolowane badanie nad inhibitorem syntazy tlenku azotynu, triazotanem glicerolu (wpływ na syntezę NO) i symulantem GPX ebselen. Korekta natywnego Se-GPX nie jest możliwa, gdyż enzym jest bardzo trudny w syntezie (ponieważ selencysteina będąca częścią aktywnego centrum GPX jest kodowana przez specjalny kodon stop), ponadto jest labilny, niestabilny, i drogie. Dlatego symulatory GPX są bardziej obiecujące. Najbardziej przetestowanymi lekami na udar jest ebselen (2-fenylo-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-OH) i jego analogi. Ebselen reguluje poziom zredukowany kwas askorbinowy w mózgu, ma działanie przeciwzapalne. Ebselen jest już stosowany w kompleksowym leczeniu ostrego IS w Japonii. Rozpuszczalne w tłuszczach witamery karotenoidów (likopen, beta-karoten itp.) nasilają wchłanianie selenu w mózgu. W badaniu A.L. Ray (2006) u 632 kobiet w wieku 70–79 lat w Baltimore wykazała, że ​​śmiertelność z powodu udaru mózgu była wyższa w grupie z niską podażą selenu i beta-karotenu. Korekta równowagi Se u pacjentów po udarze mózgu lub urazowym uszkodzeniu mózgu staje się obowiązkową strategią rehabilitacyjną, bez której nie da się osiągnąć trwałych rezultatów w zakresie neuroprotekcji. Optymalna dawka selenu w profilaktyce IS i zmniejszaniu śmiertelności z powodu chorób mózgu i układu krążenia nie powinna przekraczać 200 mcg/dzień. Dawki selenu przekraczające maksymalny dopuszczalny próg spożycia (ponad 400 mcg/dzień), przy długotrwałym stosowaniu, mogą stymulować raka skóry zależnego od czerniaka.

Lit. Próby wpływu preparatów litu (Li) na komponentę zapalną IS i poziom prostaglandyny PGA1 (marker ekscytotoksyczności w tkance nerwowej w IS) okazały się obiecujące w eksperymentalnych modelach udaru (Xu, 2006). Wcześniej (Xu, 2005) udowodniono już, że niskie dawki Li, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z kaptoprylem, skutecznie zapobiegały wzrostowi ciśnienia krwi i występowaniu IS u szczurów z samoistnym nadciśnieniem. Lit przedłuża działanie hamowania enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). W nadciśnieniu tętniczym wykryto nadczynność metabolizmu Na+-H+- i/lub Na+-Li+, tj. sód intensywnie się gromadzi, a lit traci. Maddens i in. (2005) badając pacjentów po 80. roku życia cierpiących na chorobę afektywną dwubiegunową przyjmujących węglan litu, zwrócili uwagę na hipotensyjne działanie Li w połączeniu z małymi dawkami diuretyków tiazydowych, a także istotne zmniejszenie częstości występowania IS w porównaniu z rówieśnikami, którzy nie otrzymywali terapii litem. Lit stymuluje produkcję czynnika wzrostu nerwów.

Cynk. Kontrowersyjny wpływ cynku na procesy neurochemiczne znajduje odzwierciedlenie w recenzjach „The Two Faces of Zinc in the Brain” (Kudrine i Gromova, 2003) oraz „Cynk Suplementacja: Neuroprotekcja i Neurointoksykacja?” (CW Levenson, 2005). Podawanie suplementów cynku, podobnie jak suplementów żelaza, ma dualistyczny wpływ na biochemię mózgu i może mieć negatywne konsekwencje. W ostry okres Preparaty cynku na udar uwalniają Zn2+ w dużych dawkach, co nasila ekscytotoksyczność, dlatego nie są wskazane. Natomiast Kitamara i in. (2006) wykazują neuroprotekcyjne działanie niskich dawek cynku w modelu okluzji tętnicy środkowej mózgu u szczurów. Fizjologiczne dawki cynku w diecie (5–15 mg/dzień) są niezbędne dla rosnącego mózgu, ponieważ jego odpowiednia podaż z pożywieniem jest warunkiem wstępnym powstawania i funkcjonowania wszystkich części układu odpornościowego, kształtowania się funkcji poznawczych i prawidłowego funkcjonowania centralnego układu nerwowego.

Żelazo. Metabolizm żelaza jest przedmiotem szczególnej uwagi neurochemii i neurologii. Unikalne badania w tym kierunku zapoczątkował V.S. Reitses (1981), K. Saito, T. Saito (1991). Wiadomo, że zarówno niedobór, jak i nadmiar żelaza w tkance nerwowej prowadzi do nasilenia procesów prooksydacyjnych. Znacząco obniżony poziom żelaza (odpowiadający anemii z niedoboru żelaza) i jego podwyższony poziom są predyktorami wzmożonych procesów FRO w mózgu. Ciężki niedobór żelaza powoduje zaburzenie produkcji neuroprzekaźników (serotoniny, dopaminy, noradrenaliny), mieliny, prowadzi do rozwoju kryzysu energetycznego i może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem udaru mózgu. Jednakże najnowsze osiągnięcia biologii molekularnej i neurochemii żelaza podsumowano w przeglądzie analitycznym M.H. Selim i R.R. Ratan (2004) „Rola neurotoksyczności żelaza w udarze niedokrwiennym”. O co chodzi? „Sprawa karna” dotycząca żelaza dotyczy w większym stopniu naruszeń związanych z jakością i ilością jego specyficznych transporterów w mózgu – transferyny (TF), ferrytyny. Głównym białkiem transportującym żelazo jest TF. Normalny ludzki TF jest reprezentowany tylko przez jedną izoformę. Jednakże w chorobach neurologicznych, nowotworach oraz u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, szczególnie o etiologii alkoholowej, mogą wydzielać się zmodyfikowane lub nieprawidłowe formy TF, w których nie ma łańcuchów węglowodanowych, z powodu naruszenia funkcji koniugacyjnej wątroby. Z naszej monografii (Kudrin A.V., Gromova O.A. Microelements in neurology, 2006) wynika, że ​​neurotoksyczność żelaza wzrasta wraz z wiekiem i alkoholizmem; Stosując metody immunologiczne, wraz z trzema izoformami TF (A, B i C), zidentyfikowano sześć podgrup (a1, b1, b2, b3, b4, c1). Z ludzkiego płynu mózgowo-rdzeniowego wyizolowano dwanaście izoform TF. TF zawiera łańcuchy ciężkie (H) i lekkie (L). Poziomy łańcuchów H są wyższe w grupie wiekowej 67–88 lat w porównaniu do osób młodszych (w korze czołowej, jądrze ogoniastym, istocie czarnej, gałce bladej). U osób starszych łańcuchy L gromadzą się w istocie czarnej i gałce bladej. Centra wiążące Fe w TF uzyskują zdolność wiązania nie tylko Fe3+, ale także Al3+, Ga3+, jonów lantanowców i aktynowców. W płynie mózgowo-rdzeniowym TF stanowi około 7% całkowitego białka. Około 75% TF dostaje się do mózgu z zewnątrz, 25% TF jest syntetyzowane przez glej mózgowy. Należy pamiętać, że pod wpływem neuraminidazy łańcuchy glikanów ulegają rozdzieleniu i TF przekształca się w białko tau, którego poziom wzrasta w czasie udaru i maleje w trakcie leczenia. Wolne jony Fe2+ powodują aktywację CPO i utlenianie neuromelaniny w istocie czarnej mózgu. Dlatego lazaroidy i chelatory żelaza mogą być obiecujące w farmakoterapii nie tylko PD, ale także IS. Oprócz TF, ferrytyna odgrywa rolę w odkładaniu wewnątrzmózgowej puli Fe3+. Ferrytyna zapewnia wewnątrzkomórkowe magazynowanie żelaza. Białko to zbudowane jest z 24 podjednostek dwóch typów: ciężkiego (H) i lekkiego (L), o masach cząsteczkowych odpowiednio 22–24 kDa i 20–22 kDa. Z 2 łańcuchów ferrytyna tworzy wnękę zdolną pomieścić 4500 atomów Fe3+. Maksymalne stężenie transportera występuje w wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym, głównie w komórkach śródbłonka. Magazynowanie żelaza w postaci utlenionej zapobiega jego zaangażowaniu w procesy oksydacyjne i ma na celu ochronę komórek układu nerwowego i śródbłonka naczyniowego przed nadmiarem FRO. W warunkach fizjologicznych ferrytyna zawsze pozostaje przeciwutleniaczem (pułapką wolnych jonów Fe3+). Nie jest jeszcze jasne, jakie dokładne mechanizmy powodują uwalnianie żelaza i innych pierwiastków śladowych z ferrytyny podczas udaru. W większości Ogólny zarys Jest to globalne niedokrwienie mózgu, a także długotrwałe nadmierne spożycie żelaza i/lub zatrucie preparatami żelaza. TF i ferrytyna biorą udział w uwalnianiu Al3+ i Fe3+, wyzwalaniu FRO, sieciowaniu cząsteczek prekursorów β-amyloidu, co powoduje powstawanie płytek starczych po udarze. Zainteresowanie badaniem ferrytyny jako czynnika ryzyka udaru mózgu dotyczy nie tylko wzrostu jej potencjalnych i istniejących pacjentów. Wykryto nieprawidłowe formy ferrytyny. Mutacje w jego łańcuchu lekkim prowadzą do gwałtownego wzrostu poziomu żelaza i manganu w jądrach podkorowych. Ponadto proces wykorzystania wewnątrzkomórkowego żelaza zależy od aktywności mitochondrialnych cytochromów, akonitazy i erytroidalnej syntetazy σ-aminolewulinianowej (σ-ALS). Ogólnie rzecz biorąc, brak równowagi żelaza w organizmie przyczynia się do zwiększonej akumulacji metali toksycznych w ośrodkowym układzie nerwowym (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc itp.). Niepełne wysycenie TF Fe3+ lub jego zmniejszone powinowactwo do Fe3+ predysponuje do wiązania innych metali i ich transportu przez BBB, co może mieć związek z patogenezą nie tylko choroby Alzheimera, ale także neurodegeneracji poudarowej i demencji alkoholowej (L Zecca, 2004).

Oprócz osiągnięć z zakresu biologii molekularnej metabolizmu żelaza istotne jest ukończenie badań eksperymentalnych w Holandii (Van der A et al., 2005), Francji (E. Millerot, 2005), Turcji (J. Marniemi, 2005). , co potwierdziło bezpośrednią korelację podwyższonego poziomu ferrytyny z ryzykiem udaru mózgu, a także negatywny efekt suplementy żelaza przepisywane w „celach profilaktycznych”. Jedynym wskazaniem do terapii żelazem jest Niedokrwistość z niedoboru żelaza, potwierdzone obiektywnymi danymi (zmniejszenie stężenia żelaza w surowicy, ferrytyny i transferyny we krwi oraz prawdopodobnie stężenia hemoglobiny). W badaniu epidemiologicznym z udziałem 11 471 kobiet po menopauzie w wieku od 49 do 70 lat wysokie stężenie ferrytyny, transferyny i żelaza w surowicy odpowiadało zwiększone ryzyko sztuczna inteligencja; Największą wartość informacyjną wykazał poziom ferrytyny (Van der A, 2005). Dlatego zaproponowano ocenę stężenia ferrytyny w surowicy jako czynnika ryzyka udaru mózgu; może być podwyższony, a u kobiet częściej niż u mężczyzn, w przeciwieństwie do kwas moczowy, częściej podwyższone u mężczyzn.

Zastosowanie chelatorów metali umożliwia eliminację nadmiaru żelaza z tkanki mózgowej (wykazano skuteczność deoksyferoksaminy DFO, desferalu, klochinolu, VK-28). Przeciwutleniacze, takie jak melatonina, α-tokoferol, morska witamina E, ebselen, kwas liponowy, flawonoidy, likopen, epigalakatechiny, algisorb (alginian wapnia), ekstrakt z karczocha (chophytol) wykazały umiarkowaną skuteczność w gromadzeniu żelaza w mózgu (Zecca i wsp., 2004; Gromova, 2006). W celu uzupełnienia witamin i minerałów u pacjentów po udarze mózgu i przy wysokim ryzyku jego wystąpienia wyprodukowano specjalne wkładki domaciczne niezawierające żelaza (O.A. Gromova, 2007).

Metabolizm tłuszczów i skład diety. Obiektywnie udowodniono dodatnią wartość dostarczania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA), zwłaszcza omega-3, w profilaktyce udarów sercowo-zatorowych (J.J. O'Keefe, 2006).Leki standaryzowane na poziom PUFA to omeganol, olisalwina, atheroblock, EPH-DHA itp. He Ka i wsp. (2005) w metaanalizie 9 niezależnych badań z lat 1966–2003 wykazali, że ryzyko IS zaczyna spadać nawet przy spożywaniu ryb 1–3 razy w miesiącu .Spożywanie 2 razy w tygodniu tłustych ryb przez osoby powyżej 55. roku życia, szczególnie zimnowodnych, zawierających łatwo przyswajalną formę Se, zmniejsza ryzyko wystąpienia IS 4-krotnie.

Paszport genetyczny. Aby znormalizować wymianę ME i ukierunkowaną pomoc dla potencjalnego pacjenta z udarem, pożądane jest ustalenie pełnego paszportu genetycznego. Genotyp człowieka, jako zbiór danych o stanie wszystkich jego genów, nie zmienia się przez całe życie i można go określić w dzieciństwie. Niektóre warianty genotypów – polimorfizmy – stanowią stałe wewnętrzne czynniki ryzyka, w tym choroby zależne od ME, w przeciwieństwie do czynników zewnętrznych, takich jak warunki środowiskowe, żywność, skład wody, stres, choroba zakaźna, palenie tytoniu, alkohol, przyjmowanie leków usuwających ME. W ostatnich latach w Rosji wprowadzono nowe nowoczesne technologie badania genetyczne, odpowiadający najlepszym światowym standardom w tej dziedzinie (E.V. Generozov, V.E. Tretyakov, 2006, www.pynny.ru). Termolabilny wariant A223V (677 C->T) reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) może zmniejszać stabilność genomu z powodu hipometylacji DNA. 10% ryzyka rozwoju miażdżycy naczyń wieńcowych wynika ze wzrostu poziomu homocysteiny w osoczu krwi. Obecność mutacji 677T w genie MTHFR u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym koreluje z nawracającym przebiegiem zakrzepicy. W systemie przeciwdziałania negatywnym polimorfizmom metabolizmu lipidów, rola eliminacji z diety transgenicznych, nadmiaru nasyconych tłuszczów stałych i cukrów, wprowadzenie PUFA, Se, Mg, I, Mn, bioflawonoidów, kompleksu przeciwutleniaczy z wytrawnego czerwonego wina, zielonego herbata, α-tokomonoenol, tzw. tokoferol morski.

Dlatego ważne jest, aby pamiętać, że system odżywiania, dostarczanie MaE, ME i witamin jest głównym czynnikiem modyfikującym kliniczne wdrożenie programu genetycznego. Dotychczas ustalono już, że dofinansowanie zwiększonych dawek folianów (w aktywnych witaminach do 800–2500 mcg/dzień), pirydoksyny (25 mg/dzień), magnezu (350 mg/dzień) i cyjanokobalaminy (15 mg/dzień) mg/dzień), zawierający 4% kobaltu, może wyłączyć program polimorfizmów w genie MTHFR, przywrócić metylację, obniżyć poziom homocysteiny i zapobiec zależnej patologii naczyń mózgowych.

Nowe kierunki. Pod kątem działania neuroprotekcyjnego badane są substancje o potencjalnym działaniu na różne części kaskady niedokrwiennej: interferon beta, preparaty magnezu, chelatory żelaza (DFO, desferal, nowy chelator żelaza o nazwie kodowej DP-b99), antagoniści receptora AMPA ( zonanpanel), agoniści serotoniny (repinotan, piklozotan), modulatory błonowe (cytykolina), preparaty litu, selen (ebselen) itp. (Ferro, 2006). Nowym celem neuroprotekcji jest wpływ na łańcuch reakcji zależnych od aktywności SOD (dysmutazy ponadtlenkowej). Zatem lek 3-kinaza fosfatydyloinozytolu (PI3-K)/Akt (kinaza białkowa B) ma na celu przeżycie neuronów. Wykazano aktywację PI3-K/Akt, wzrost ilości bogatego w prolinę substratu Akt i fosforylowanego białka Bad w neuronach, które przeżyły niedokrwienie, które charakteryzowały się także wzrostem aktywności dysmutazy ponadtlenkowej Cu-Zn (PH Chan, 2005). Antagoniści wapnia i jony Mg blokują wolne kanały wapniowe i zmniejszają odsetek pacjentów z niekorzystnymi wynikami i deficytami neurologicznymi w wyniku udaru krwotocznego w MCA spowodowanego pękniętym tętniakiem.

Ogólne wskazania do stosowania leków neurotroficznych oraz leków zawierających MaE i ME to:

choroba Alzheimera, otępienie naczyniowe, niedokrwienie mózgu ( ostry etap i okres rehabilitacji), urazowe uszkodzenie mózgu (ostry etap i okres rehabilitacji), otępienie spowodowane nadużywaniem alkoholu i narkotyków;

śpiączka, majaczenie, przezwyciężanie uzależnienia od narkotyków i alkoholu;

następstwa encefalopatii okołoporodowej, niepełnosprawność intelektualna u dzieci z lekkim lub umiarkowanym upośledzeniem umysłowym, trudności w nauce, porażenie mózgowe.

Zatem terapia troficzna w neurologii ma znacznie szersze granice, niż się powszechnie uważa. Terapia neurotroficzna to wykorzystanie innowacyjnych osiągnięć w syntezie nowych leków, stosowanie leków o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie (Cerebrolizyna, cytoflawina, ebselen itp.) oraz włączenie korekty metabolizmu mikroelementów do protokołów leczenia. Przywrócenie równowagi pierwiastkowej i ligandowej u pacjentów po udarze mózgu lub urazowym uszkodzeniu mózgu staje się obowiązkową strategią rehabilitacyjną, bez której nie da się osiągnąć trwałych rezultatów w zakresie neuroprotekcji.

CZYNNIKI LOKALNE

Z zespołu czynników lokalnych wpływających na stan tkanek przyzębia należy wyróżnić: płytkę nazębną, mikroflorę płytki nazębnej, nierównomierne obciążenia tkanki przyzębia, wady zgryzu, zgryz pourazowy, nieodkażoną jamę ustną, wadliwe wypełnienia (nadkontaktowe, wystające brzegi zęba). wypełnienie lub sztuczna korona), wady protetyki, aparatów ortodontycznych, złe nawyki, nieprawidłowe ustawienie wędzidełka warg i języka, skutki fizyczne (oparzenia, promieniowanie jonizujące), środki chemiczne (kwasy, zasady).

Depozyty dentystyczne. Rozwój zmian zapalnych w przyzębiu jest konsekwencją niszczącego działania płytki nazębnej.

Są miękkie niemineralizowane– błonka, płytka nazębna, istota biała (miękka płytka nazębna, resztki jedzenia), płytka nazębna i twarda zmineralizowane- kamień naddziąsłowy i poddziąsłowy, złogi nazębne.

Błona- Jest to nabyty cienki film organiczny, który zastępuje naskórek. Błonka jest wolna od bakterii i jest pochodną glikoprotein śliny, które selektywnie adsorbują się na powierzchni szkliwa. Błonka to błona, która zapewnia szkliwie selektywną przepuszczalność. Mechanizm powstawania błonek wspomagany jest przez siły elektrostatyczne (siły van der Waalsa), które zapewniają silne wiązanie powierzchni hydroksyapatytów szkliwa zębów z dodatnio naładowanymi składnikami śliny lub płynu dziąsłowego.

Płytka nazębna Jest to miękka, amorficzna, ziarnista formacja, która gromadzi się na zębach, wypełnieniach i protezach zębowych. Przylega ściśle do ich powierzchni i oddziela się go jedynie poprzez mechaniczne czyszczenie.

W małych ilościach płytka jest niewidoczna, lecz gdy zgromadzi się jej dużo, przybiera wygląd szarej lub żółto-szarej masy. Płytka tworzy się jednakowo na górnej i dolnej szczęce, bardziej na przedsionkowych powierzchniach zębów bocznych i powierzchniach językowych dolnych zębów przednich.

Płytka nazębna składa się głównie z proliferujących mikroorganizmów, komórek nabłonkowych, leukocytów i makrofagów. Składa się z 70% wody, sucha pozostałość to 70% mikroorganizmów, reszta to macierz międzykomórkowa. Macierz z kolei składa się z kompleksu glikozaminoglikanów, w którym głównymi składnikami są węglowodany i białka (po około 30%), lipidy (15%), a resztę stanowią produkty przemiany materii bakterii płytki nazębnej, pozostałości ich cytoplazmy oraz błona komórkowa, glikoproteiny pochodzące z żywności i śliny. Głównymi nieorganicznymi składnikami macierzy płytki są wapń, fosfor, magnez, potas i w małych ilościach sód.

Płytka nazębna to w zasadzie wysoce uporządkowana formacja bakteryjna, która charakteryzuje się postępującym wzrostem i jest dość mocno związana z twardymi tkankami zębów. Płytka nazębna zaczyna tworzyć się w ciągu 2 godzin po umyciu zębów. Tworzy się i dojrzewa w krótkim czasie – do trzech tygodni.

W procesie powstawania płytki nazębnej można wyróżnić trzy główne fazy:

I faza – utworzenie błonki pokrywającej powierzchnię zęba.

Faza II – skażenie pierwotne mikrobiologiczne.

III faza – wtórne zanieczyszczenie mikrobiologiczne i utrwalenie płytki nazębnej.

Pierwotne zanieczyszczenie mikrobiologiczne następuje już w pierwszych godzinach tworzenia się błonki. Podstawową warstwą pokrywającą błonkę jest Act. wiskoza i Str. sanguis, ze względu na obecność specjalnych cząsteczek adhezyjnych, za pomocą których mikroorganizmy te selektywnie przyłączają się do podobnych ognisk adhezyjnych na błonce. Na ul. sanguis takimi miejscami adhezyjnymi są cząsteczki dekstranu, w Akcie. viscosus to fimbrie białkowe, które przyczepiają się do białek proliny na błonce. Najpierw mikroorganizmy przyczepiają się i przylegają do powierzchni błonki, następnie zaczynają się namnażać i tworzyć kolonie. Wraz z wtórną kolonizacją drobnoustrojów pojawiają się nowe mikroorganizmy periodontopatogenne: Prevotella intermedia, Fusobacteria jądro, Porphyromonas gingivalis, Capnocytophaga saprofytum. W ciągu kilku dni następuje wzrost ziarniaków (ich populacji) oraz wzrost liczby szczepów Gram-ujemnych: ziarniaków, pałeczek, bakterii wrzecionowatych (spirillum i krętków). Streptococci stanowią około 50% flory bakteryjnej płytki nazębnej. Ważną rolę w powstawaniu płytki nazębnej odgrywają mikroorganizmy zdolne do fermentacji (syntetyzowania) węglowodanów z utworzeniem polisacharydów, dekstranów, lewanów, charakteryzujących się adhezją do twardych tkanek zębów. Produkty te tworzą siateczkową strukturę płytki nazębnej.

W miarę rozwoju płytki nazębnej zmienia się także jej skład. Początkowo dominują mikroorganizmy tlenowe, później, w miarę dojrzewania płytki, dominują mikroorganizmy beztlenowe.

W ostatnich latach wielu naukowców uważa płytkę nazębną za biofilm. Istota nowego podejścia jest następująca: zgodnie z kolejnością wprowadzania mikroorganizmów do płytki, jako ostatnie zasiedlają ją formy nitkowate i wrzecionowate, które wydzielają egzopolisacharydy tworzące lepką substancję. W ten sposób wszystkie drobnoustroje zawarte w płytce są odizolowane od innych związków drobnoustrojów. W tym stanie ten biofilm (lub płytka nazębna) ma bezpośredni dostęp do odżywiania, a tym samym do reprodukcji i realizacji swojego szkodliwego potencjału na sąsiednich formacjach tkanek miękkich (w szczególności na komórkach nabłonka łącznej). Ponadto, będąc częścią biofilmu, bakterie nabywają nowych właściwości w wyniku wymiany informacji genetycznej pomiędzy koloniami, w szczególności zyskują większą zjadliwość, a tym samym odporność na działanie antybakteryjne.

Skład płytki nazębnej jest bardzo zróżnicowany u poszczególnych osób. Jednym z powodów jest odmienne spożycie węglowodanów z pożywienia, które przyczyniają się do gromadzenia się kwasów organicznych w płytce nazębnej.

W miarę jak płytka rośnie i organizuje się, liczba znajdujących się w niej mikroorganizmów wzrasta do około 70-80% jej masy.

Dojrzała tablica ma dość zorganizowaną strukturę i zawiera: 1) błonka nabyta, która zapewnia połączenie płytki nazębnej ze szkliwem; 2) warstwa włóknistych mikroorganizmów przypominających ogród przedni, które osiadają na błonce; 3) gęsta sieć mikroorganizmów włóknistych, w której występują kolonie innych rodzajów drobnoustrojów; 4) warstwa powierzchniowa mikroorganizmów ziarniakowatych.W zależności od położenia w stosunku do brzegu dziąsła wyróżnia się płytki naddziąsłowe (koronowe i brzeżne) i poddziąsłowe. Płytka poddziąsłowa dzieli się na 2 części: związaną z zębem i związaną z nabłonkiem. Bakterie z płytki poddziąsłowej związanej z nabłonkiem mogą z łatwością przenikać do tkanki łącznej dziąseł i kości wyrostka zębodołowego.

Bakterie płytki nazębnej wykorzystują składniki odżywcze (łatwo przyswajalne węglowodany - sacharozę, glukozę i w mniejszym stopniu skrobię) do tworzenia składników macierzy, składającej się głównie z kompleksu polisacharydowo-białkowego. Płytka zawiera w bardzo małych ilościach substancje nieorganiczne, głównie wapń i fosfor, śladowe ilości magnezu, potasu i sodu.Szybkość powstawania płytki zależy od rodzaju diety, stanu higienicznego jamy ustnej, właściwości śliny, ale dojrzewanie płytki nazębnej zajmuje średnio około 30 dni. W miarę narastania płytki nazębnej rozprzestrzenia się ona pod dziąsła, powodując podrażnienie tkanki przyzębia, uszkodzenie nabłonka i rozwój stanu zapalnego tkanek leżących pod nią . Endo- i egzotoksyny wydzielane przez mikroorganizmy płytki nazębnej działają toksycznie na tkankę przyzębia, zakłócają metabolizm komórkowy, powodują zaburzenia naczynioruchowe, uczulenie tkanki przyzębia i całego organizmu.

Mikroorganizmy płytki nazębnej, w wyniku aktywnego uwalniania różnych enzymów (hialuronidazy, sulfatazy chondroityny, proteaz, glukuronidazy, kolagenazy), mają wyraźną aktywność proteolityczną). Enzymy te powodują depolimeryzację glikozaminoglikanów, białek tkanek przyzębia, a przede wszystkim kolagenu, przyczyniając się do rozwoju zaburzeń mikrokrążenia w przyzębiu.

Zwiększonemu tworzeniu się płytki nazębnej sprzyja oddychanie przez usta, palenie tytoniu, miękka konsystencja pokarmu, nadmierne spożycie łatwo przyswajalnych węglowodanów i zła higiena jamy ustnej.

Biała substancja (miękka płytka nazębna)- jest to powierzchowna nabyta formacja na zębach, pokrywająca błonkę.Nie ma stałej struktury wewnętrznej, co obserwuje się w płytce nazębnej. Jego drażniący wpływ na dziąsła jest związany z bakteriami i ich produktami przemiany materii. Jest to żółty lub szarawo-biały, miękki i lepki osad, który przylega do powierzchni zęba słabiej niż płytka nazębna. Najwięcej kamienia nazębnego gromadzi się przy szyjkach zębów, w przestrzeniach międzyzębowych, na powierzchniach stykowych oraz na powierzchniach policzkowych zębów trzonowych. Płytkę nazębną można dość łatwo usunąć za pomocą wacika, strumienia wody, szczoteczki do zębów i usuwa się ją poprzez żucie stałego pokarmu.

Zasadniczo płytka nazębna składa się z konglomeratu resztek jedzenia (resztek jedzenia), mikroorganizmów, stale złuszczających się komórek nabłonkowych, leukocytów oraz mieszaniny białek i lipidów śliny. Płytka nazębna zawiera substancje nieorganiczne – wapń, fosfor, sód, potas, pierwiastki śladowe – żelazo, fluor, cynk oraz składniki organiczne – białka, węglowodany, enzymy proteolityczne. Większą część płytki nazębnej stanowią mikroorganizmy: w 1 mg płytki nazębnej może znajdować się ich nawet kilka miliardów.

Intensywność powstawania i ilość płytki nazębnej zależy od wielu czynników: ilości i jakości pokarmu, lepkości śliny, charakteru mikroflory, stopnia oczyszczenia zębów oraz stanu tkanek przyzębia. Wraz ze zwiększonym spożyciem węglowodanów wzrasta tempo tworzenia się płytki nazębnej i jej ilość.

Mechanizm powstawania płytki nazębnej:

1. etap – tworzenie błonki (grubość od 1 do 10 mikronów);

2. etap - adsorpcja białek, mikroorganizmów i komórek nabłonkowych na powierzchni błonki;

3. etap - dojrzała płytka nazębna (grubość do 200 mikronów);

Etap 4 – przejście miękkiego kamienia nazębnego w kamień nazębny. Dzieje się tak, gdy w dojrzałej płytce nazębnej tworzą się warunki beztlenowej, następuje zmiana składu mikroorganizmów (zastąpienie tlenowców przez beztlenowce), zmniejszenie produkcji kwasu i wzrost pH, akumulacja Ca i jego odkładanie w postaci sole fosforanowe.

Resztki jedzenia- Jest to czwarta warstwa niezmineralizowanej płytki nazębnej. Cząsteczki jedzenia znajdują się w punktach retencji. Podczas jedzenia miękkiego pokarmu jego pozostałości ulegają fermentacji i gniciu, a powstałe produkty przyczyniają się do aktywności metabolicznej mikroorganizmów płytki nazębnej.

Tatar. Z czasem wzrasta stężenie substancji nieorganicznych w płytce nazębnej, która staje się matrycą do powstawania kamienia nazębnego. Przeważający fosforan wapnia w płytce impregnuje jej zasadę koloidalną, zmieniając stosunek glikozaminoglikanów, mikroorganizmów, złuszczonego nabłonka i leukocytów.

Kamień nazębny zlokalizowany jest głównie w okolicy szyjnej zębów (powierzchnia przedsionkowa, językowa), w punktach zatrzymania, na powierzchni zębów w sąsiedztwie przewodów wydalniczych gruczołów ślinowych, pod krawędzią brzeżną dziąseł.

W zależności od położenia względem brzegu dziąsła występują naddziąsłowy I poddziąsłowy Tatar. Różnią się mechanizmem powstawania, lokalizacją, twardością i wpływem na rozwój procesów patologicznych w jamie ustnej. Składniki mineralne (wapń, fosfor, magnez, węglany, mikroelementy) przenikają z płynu do kamienia naddziąsłowego oraz z surowicy krwi do kamienia poddziąsłowego. Około 75% z nich to fosforan wapnia, 3% węglan wapnia, reszta to fosforan magnezu i śladowe ilości różnych metali. Przeważnie nieorganiczna część kamienia nazębnego ma strukturę krystaliczną i jest reprezentowana przez hydroksyapatyt. W zależności od ilości minerały Konsystencja kamienia nazębnego zmienia się, z 50-60% składników mineralnych - miękkich, 70-80% - średnich, ponad 80% - twardych.

Organiczną podstawą kamienia nazębnego jest konglomerat kompleksu białkowo-polisacharydowego, złuszczonych komórek nabłonkowych, leukocytów i różnego rodzaju mikroorganizmów. Znacząca część składa się z węglowodanów, reprezentowanych przez galaktozę, glukozę, kwas glukuronowy, białka i aminokwasy.

W strukturze kamienia dentystycznego występują powierzchowna strefa płytki bakteryjnej bez oznak mineralizacji, strefa pośrednia z ośrodkami krystalizacji oraz strefa samego kamienia nazębnego. Obecność dużej liczby bakterii (ich właściwości enzymatyczne) w kamieniu nazębnym wyjaśnia jego wyraźne działanie uczulające, proteolityczne i toksyczne, co przyczynia się do rozwoju zaburzeń mikrokrążenia w przyzębiu i powoduje zniszczenie tkanki łącznej.

Ze względu na cechy strukturalne twarde osady nazębne dzielimy na na: krystaliczno-ziarnisty, koncentryczno-skorupowy i kolomorficzny.

Kamień naddziąsłowy(ślina) występuje częściej i powstaje w wyniku mineralizacji miękkich złogów nazębnych. Zwykle ma kolor biały lub biało-żółty, konsystencję twardą lub gliniastą i można ją łatwo wykryć podczas kontroli. Na kolor często wpływa palenie lub pigmenty spożywcze. Istnieje kilka teorii powstawania kamienia naddziąsłowego: ślinowa, koloidowa, bakteryjna.

Kamień poddziąsłowy umiejscowiony pod dziąsłem brzeżnym, w kieszonkach dziąsłowych, na cemencie korzeniowym. Zwykle nie jest to widoczne podczas badania wizualnego. Aby to wykryć, konieczne jest sondowanie. Jest gęsty i twardy, ma kolor ciemnobrązowy i ściśle przylega do powierzchni zęba. Kamień poddziąsłowy powstaje w wyniku koagulacji białek i substancji mineralnych surowicy krwi oraz wysięku zapalnego w przyzębiu.

Kamień nazębny (zwłaszcza kamień poddziąsłowy) wywiera wyraźny mechaniczny wpływ na przyzębie i przyczynia się do rozwoju miejscowej hipowitaminozy C. Zawiera tlenki metali (wanad, ołów, miedź), które mają wyraźny toksyczny wpływ na przyzębie. Na powierzchni kamienia zawsze znajduje się pewna ilość niezmineralizowanych płytek, które są najważniejszymi czynnikami drażniącymi tkankę przyzębia i w dużej mierze decydują o charakterze chorobotwórczego działania kamienia nazębnego. Mechanizm szkodliwego działania kamienia nazębnego na przyzębie w dużej mierze związany jest z działaniem zawartej w nim mikroflory.

Mikroflora. W jamie ustnej stale żyje około 400 szczepów różnych mikroorganizmów, ale tylko około 30 z nich można uznać za oportunistyczne dla tkanek przyzębia.

Mikroorganizmy różnią się znacznie pod względem zdolności do przyczepiania się do różnych powierzchni w jamie ustnej. Zatem Streptococcus mutans, S. sanguis, szczepy Lastobacillus, Actinomyces viscosus łatwo przyczepiają się do szkliwa zębów. Streptococcus salivarius, Actinomyces naeslundii zamieszkują grzbiet języka, natomiast Bacteroides i krętki występują w bruzdach dziąsłowych i kieszonkach przyzębnych. Takie typy mikroorganizmów jak szczepy Streptococcus mutans, S.sanguis, S.mitis, S.salivarius, Lactobacillus mają zdolność tworzenia polimerów zewnątrzkomórkowych z węglowodanów znajdujących się w diecie. Te zewnątrzkomórkowe polisacharydy są nierozpuszczalne w wodzie i znacznie zwiększają przyczepność mikroorganizmów, a tym samym płytki nazębnej, do powierzchni zębów. Przyklejają się do powierzchni błonki, a następnie do siebie, zapewniając wzrost płytki nazębnej.

Oprócz płytek ściśle przylegających do zęba, istnieją luźny nagromadzenia drobnoustrojów na ściankach kieszeni. Rola płytki nazębnej i luźnych mikroorganizmów w rozwoju procesu patologicznego jest różna: dominuje wpływ płytki nazębnej, ale w niektórych przypadkach to mikroorganizmy luźno przyczepione odgrywają znaczącą rolę w przebiegu agresywnych postaci zapalenia przyzębia i początek fazy zaostrzenia.

W jamie ustnej występuje znaczna liczba różnych czynników, które hamują rozwój mikroflory. Przede wszystkim jest to ślina, która zawiera substancje takie jak lizozym, laktoperoksydaza, laktoferyna. Składniki odpornościowe, takie jak IgA, są wydzielane przez gruczoły ślinowe i dostają się do jamy ustnej, zapobiegając przyczepianiu się mikroorganizmów do powierzchni twardych tkanek zęba i błon komórkowych.

Błonę podstawną uważa się również za dość silną barierę dla wnikania mikroorganizmów, jednak w przypadku uszkodzenia jej integralności bakterie stosunkowo łatwo wnikają w głąb tkanek przyzębia. Bramą wejściową dla mikroflory jest naruszenie integralności (owrzodzenie) przyczepu nabłonka bruzdy do twardych tkanek zębów.

Tkanki przyzębia funkcjonują w pełni, gdy istnieje równowaga pomiędzy odpornością organizmu ludzkiego a zjadliwością bakterii. Niektóre typy mikroorganizmów mają zdolność pokonywania mechanizmów obronnych żywiciela i penetrowania kieszonki przyzębnej, a nawet tkanki łącznej dziąseł. Bakterie mogą uszkadzać tkanki żywiciela poprzez bezpośrednie działanie swoich toksyn, enzymów, toksycznych produktów przemiany materii lub pośrednio, stymulując reakcje gospodarza, które powodują uszkodzenie jego własnych tkanek przyzębia.

Populacja drobnoustrojów tworzących się na powierzchni zębów w postaci płytek znacząco różni się od mikroorganizmów występujących na powierzchni błony śluzowej jamy ustnej. Mikroorganizmy dostające się do jamy ustnej w pierwszej kolejności mają kontakt ze śliną lub powierzchniami nią pokrytymi. Dlatego łatwo je zmyć, jeśli nie mają zdolności przylegania do powierzchni zębów. W związku z tym przyczepność jest uważana za ważną właściwość i główny czynnik oportunistycznej mikroflory jamy ustnej. Jeśli w organizmie żywiciela lub w samych mikroorganizmach znajdujących się w symbiozie zajdą jakiekolwiek zmiany, prowadzi to do znacznego zakłócenia siedliska drobnoustrojów w jamie ustnej. Nowe warunki, które się pojawiły, wymagają adaptacji organizmu gospodarza i drobnoustrojów, dlatego jama ustna zwykle zasiedla się nowymi szczepami mikroorganizmów, bardziej przystosowanymi do panujących warunków. Zjawisko to nazywane jest dziedzicznością bakteryjną i zajmuje ważne miejsce w patogenezie zapalenia dziąseł i przyzębia.

Istnieje wystarczająca liczba obserwacji potwierdzających specyfikę zespołu drobnoustrojów, które są związane z tą chorobą lub najczęściej izolowane w różnych typach chorób przyzębia człowieka, różnych przebiegach uogólnionego zapalenia przyzębia. Dzieje się tak pomimo dość różnych przyczyn chorób i najwyraźniej odzwierciedla pewne, mniej więcej identyczne stany, które powstają w tym czasie w przyzębiu

Badania mikrobiologiczne w tym przypadku określa się kompleks mikroorganizmów najczęściej wysiewanych z kieszonek przyzębnych.

Umożliwiło to stworzenie swoistej klasyfikacji przyzębnych kompleksów drobnoustrojów.

Tam są: czerwone, zielone, żółte, fioletowe, pomarańczowe kompleksy mikrobiologiczne.

Czerwony kompleks(P. gingivalis, B. forsitus, T. denticole). Połączenie tych mikroorganizmów ma szczególnie agresywny wpływ na przyzębie.

Obecność tego kompleksu powoduje silne krwawienie dziąseł i szybki przebieg procesów destrukcyjnych w przyzębiu.

Kompleks zielony(E. corrodent, Capnocytophaga spp., A. actinomycetemcomitans). Głównym czynnikiem zjadliwości A. actinomycetemcomitans jest leukotoksyna powodująca lizę neutrofili. Ta kombinacja drobnoustrojów może powodować zarówno choroby przyzębia, jak i inne uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej i twardych tkanek zębów.

Żółty kompleks(S. mitis, S. israilis, S. sanguis).

Fioletowy kompleks(V. parvula, A. odontolyticus).

Kompleks pomarańczowy(P. nigrescen, Prevotella intermedia, P. micros, C. rectus + Campylobacter spp.). Prevotella intermedia wytwarza fosfolipazę A, zakłóca integralność błon komórkowych nabłonka, jest aktywnym producentem proteaz hydrolitycznych rozkładających białka tkanek przyzębia i płynu tkankowego na polipeptydy, wytwarza enzymy proteolityczne, dlatego odgrywa rolę główna rola w powstawaniu ropni przyzębia.

Te trzy kompleksy mogą również powodować zmiany chorobowe przyzębia i inne choroby jamy ustnej.

Identyfikacja tych kompleksów nie oznacza, że ​​obejmują one wyłącznie wymienione gatunki mikroorganizmów, lecz właśnie te zbiorowiska gatunków są najbardziej stabilne.

Możliwą przyczyną trwałości takich właśnie kombinacji drobnoustrojów jest ich występowanie w postaci lepkich biofilmów zgodnie z zasadą wspomnianej wyżej „dogodności” ich metabolizmu, gdy wydzielane przez niektóre produkty są źródła składników odżywczych dla innych drobnoustrojów lub zapewnić im zwiększoną odporność i zjadliwość.

Wymienione stowarzyszenia drobnoustrojów są częścią stabilny płytki nazębne przyczepione do powierzchni zęba lub ścian kieszonki przyzębnej. Poza tym skład bezpłatny Lokalizacja nagromadzeń drobnoustrojów wewnątrz kieszonki przyzębnej może być zupełnie inna.

Mikroorganizmy przyzębia zidentyfikować szereg różnych czynników chorobotwórczych powodujących niszczenie tkanki przyzębia, a mianowicie: leukotoksyny, endotoksyny (lipopolisacharydy), kwas liponowy, czynnik resorpcyjny, materiał torebki, różne krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Bakterie te wydzielają także enzymy: kolagenazę, proteazy trypsynowe, keratynazę, neuraminazę, arylosulfatazę. Enzymy te są zdolne do lizy różnych składników komórek tkanki przyzębia. Ich działanie jest wzmocnione w połączeniu z enzymami uwalniającymi leukocyty nagromadzone na komórkach przyzębia.

Podstawową reakcją dziąseł na łączne działanie tych czynników, a przede wszystkim mediatorów stanu zapalnego, jest rozwój zapalenia dziąseł. Zmiany patologiczne w zapaleniu dziąseł są odwracalne, jednak długotrwałe utrzymywanie się stanu zapalnego prowadzi do zwiększonej przepuszczalności barier histohematycznych, znacznego nasilenia migracji leukocytów i ich naciekania do tkanek przyzębia, interakcji antygenów bakteryjnych z przeciwciałami oraz zwiększonego wydzielania enzymów lizosomalnych przez leukocyty. Późniejsza transformacja blastyczna limfocytów, prowadząca do powstania komórek plazmatycznych i bazofilów tkankowych, pobudzenia wydzielania limfokin i aktywacji osteoklastów, warunkuje rozwój procesów destrukcyjnych w miękkich i twardych tkankach przyzębia.

Rozwój zapalenia przyzębia jest bezpośrednio zależny od ilości płytki nazębnej i ogólnego zanieczyszczenia mikrobiologicznego jamy ustnej i odwrotnie, od skuteczności środków higienicznych.

Okluzja urazowa. Stany, w których przyzębie narażone jest na obciążenia przekraczające jego rezerwowe możliwości kompensacyjne i prowadzące do jego uszkodzenia, nazywane są „funkcjonalnymi przeciążeniami urazowymi”, „uszkodzeniem zgryzu”, „urazem w wyniku okluzji”, „okluzją urazową”. Istnieje wiele możliwych przyczyn i mechanizmów rozwoju okluzji pourazowej. Jeżeli nadmierny, niszczący nacisk żucia oddziałuje na zęby ze zdrową chorobą przyzębia, nieobjętą procesem patologicznym, wówczas za okluzję urazową uważa się: podstawowy. Pierwotna okluzja urazowa może wystąpić przy urazowym przeciążeniu zębów na skutek zwiększonego zgryzu (wypełnienie, korona, ochraniacz szczęki, aparat ortodontyczny), wadach zgryzu i pojedynczych zębów, utracie wielu zębów, patologicznym starciu. Dość często pierwotna okluzja urazowa występuje w wyniku parafunkcji: bruksizmu, odruchów tonicznych mięśni żucia, ucisku języka między zębami. Do przeciążenia urazowego dochodzi w przypadku przemieszczenia żuchwy na skutek utraty zębów lub niewłaściwej protetyki. Zatem pierwotna okluzja urazowa powstaje w wyniku działania nadmiernego (w porównaniu do normalnego, fizjologicznego) obciążenia żucia na zęby lub zmiany jego kierunku. Należy zauważyć, że pierwotny urazowy okluzja jest odwracalny proces patologiczny.

Z drugiej strony, na tle procesu patologicznego w tkankach przyzębia, zwykłe normalne obciążenie żucia może przekroczyć siły rezerwowe przyzębia. W wyniku resorpcji kości wyrostka zębodołowego i włókien przyzębia ząb nie jest w stanie wytrzymać normalnego nacisku żucia, jaki byłby w stanie wytrzymać przy nienaruszonym przyzębiu. To nawykowe obciążenie okluzyjne zaczyna przekraczać tolerancję swoich struktur i z obciążenia fizjologicznego zmienia się w czynnik uszkadzający i niszczący tkankę przyzębia. W której. związek wysokości korony klinicznej z długością zmian korzeniowych, co powoduje znaczne przeciążenie ścian kostnych pęcherzyków płucnych. Prowadzi to do przeciążenia przyzębia i przyspiesza resorpcję tkanka kostna dziury. Taką traumatyczną okluzję definiuje się jako wtórny. Najczęściej występuje w uogólnionym zapaleniu przyzębia. Tworzy się błędne koło zmian patologicznych: urazowa okluzja występuje na tle zmian przyzębia, co w konsekwencji przyczynia się do dalszego postępu destrukcji kości wyrostka zębodołowego i innych tkanek przyzębia. Zwykle przy wtórnej okluzji urazowej dochodzi do resorpcji tkanki przyzębia (przyzębia, kości wyrostka zębodołowego) i twardej tkanki zęba (cementu, zębiny).

Niekorzystne skutki urazowej okluzji zwiększają się wraz z ekstrakcją zęba. W przypadku utraty lub usunięcia zębów zanika opór ze strony zębów sąsiednich, co kompensuje pewną poziomą składową obciążenia żucia. Takie zęby zaczynają przenosić obciążenie w izolacji, a uzębienie przestaje działać jako pojedynczy system. Powstałe przeciążenie takich zębów prowadzi do ich skłonności do ubytku w uzębieniu. Prowadzi to do zaniku kości wyrostka zębodołowego w miejscu przyłożenia nadmiernego nacisku żucia.

W długotrwałej sytuacji patologicznej zmienia się odruchowa aktywność mięśni żucia, a odruch ten ulega wzmocnieniu. Nieprawidłowe ruchy żuchwy, w których niektóre obszary uzębienia nie są narażone na obciążenie żujące, a inne wręcz przeciwnie, są przeciążone, prowadzą do zmian w stawach skroniowo-żuchwowych.

Charakteryzując ten stan patologiczny w ogóle, należy zauważyć, że przez okluzję urazową rozumie się takie relacje okluzyjne poszczególnych grup zębów lub uzębienia, które charakteryzują się przedwczesnym i niestabilnym zamknięciem, nierównomiernym rozkładem nacisku żucia z późniejszą migracją przeciążonych zębów, patologią zmiany w przyzębiu, dysfunkcje mięśni zębów żujących i stawów skroniowo-żuchwowych.

Czasami połączona traumatyczna okluzja jest identyfikowana jako osobna forma. W tym przypadku ujawniają się oznaki zarówno pierwotnej, jak i wtórnej traumatycznej okluzji.

Anomalie zgryzu i położenia poszczególnych zębów mają znaczący szkodliwy wpływ na tkankę przyzębia. Wyraźne zmiany rozwijają się wraz z głębokim zgryzem w przedniej części uzębienia, ponieważ obszary te są przeciążane podczas pionowych i poziomych ruchów żuchwy. W przypadku zgryzu dystalnego problem ten pogarsza wynikające z tego znaczne poziome przeciążenie zębów, które następnie objawia się wachlarzowatym rozbieżnością zębów przednich górnych. Przeciwnie, w przypadku przyśrodkowym ich przemieszczenie następuje po stronie podniebiennej. W przedniej części żuchwy obserwuje się przemieszczenie zębów i ich stłoczenie. W tych obszarach dochodzi do znacznego gromadzenia się resztek jedzenia, mikroorganizmów oraz powstawania płytki nazębnej i kamienia nazębnego.

Rozwój procesów zapalnych w przyzębiu z anomaliami w położeniu zębów i patologią zgryzu wiąże się z zaburzeniem prawidłowego funkcjonowania przyzębia - przeciążeniem niektórych jego obszarów i niedociążeniem innych.

Nasilenie tych zmian patologicznych w przyzębiu zależy od stopnia zaawansowania wady zgryzu i poszczególnych zębów.

Nieodkażona jama ustna, w którym występuje wiele zębów dotkniętych próchnicą, stanowi cały zespół czynników uszkadzających przyzębie. Resztki jedzenia gromadzą się w ubytkach próchnicowych, a w okolicy tych zębów obserwuje się powstawanie znacznej ilości płytki nazębnej.

Zwłaszcza skutek uboczny Na tkankę wpływają ubytki próchnicowe zlokalizowane w okolicy szyjnej i na powierzchniach styku zębów bocznych. Szkodliwe działanie tego ostatniego potęguje brak punktu styku w tych obszarach: resztki jedzenia podczas żucia są wpychane głębiej, uszkadzając dziąsła i inne tkanki przyzębia. Mniej więcej taki sam niekorzystny wpływ na tkankę przyzębia mają niewłaściwie wypełnione ubytki próchnicowe na powierzchniach kontaktowych zębów, zwłaszcza przy krawędziach wystających z brodawki dziąsłowej. Pod nimi gromadzą się resztki jedzenia, tworzą się osady nazębne, a tym samym powstają warunki do pojawienia się i postępu procesu patologicznego w przyzębiu.

Podobny wpływ na przyzębie mają nieprawidłowo wykonane sztuczne korony, mosty i protezy ruchome. Wypełnienia i protezy stałe zwiększające zgryz dodatkowo powodują przeciążenia zębów podczas ruchów żucia żuchwy. Prowadzi to do rozwoju traumatycznej okluzji i pojawienia się traumatycznych węzłów w tych obszarach.

Anomalie budowy anatomicznej tkanki dziąseł błona śluzowa i cała jama ustna również niekorzystnie wpływają na tkankę przyzębia. Zatem wysokie przyczepienie wędzidełka warg lub języka prowadzi do tego, że podczas ruchu dziąsła są odrywane od szyjek zębów. W tym przypadku powstaje stałe napięcie w obszarze przyczepu dziąseł do szyjek zębów, a dokładniej przyczepu nabłonka bruzdy dziąsłowej do twardych tkanek zębów. Następnie w tych obszarach zostaje naruszona integralność przyczepu nabłonkowego, najpierw tworzy się szczelina, a następnie kieszonka przyzębna. W przybliżeniu ten sam mechanizm szkodliwego działania na przyzębie z małym przedsionkiem jamy ustnej.

Przy długotrwałym mechanicznym przeciążeniu zębów dochodzi do obrzęku i zniszczenia włókien kolagenowych, zmniejsza się mineralizacja struktur kostnych, a następnie następuje ich resorpcja.

Działanie mikroorganizmów jest znacznie wzmocnione na tle upośledzonego trofizmu tkanki przyzębia. Dzieje się tak, gdy struktura tkanek miękkich przedsionka jamy ustnej jest zakłócona lub gdy występują „ciągnące” pasma błony śluzowej.

Złe nawyki ssanie lub gryzienie języka, tkanek miękkich jamy ustnej lub jakichkolwiek ciał obcych ma szkodliwy wpływ na tkankę przyzębia. Nawykowe gryzienie ciał obcych powoduje niewielkie, ale ciągłe traumatyczne przeciążenie zębów w tej okolicy.Przygryzanie tkanek miękkich, np. policzka, powoduje dodatkowe napięcie jego tkanek. Przez błonę śluzową fałdu przejściowego przedostaje się do tkanki dziąseł i ułatwia jej oddzielenie od twardych tkanek zębów. To dodatkowo prowadzi do gromadzenia się resztek jedzenia w takich miejscach i tworzenia się płytki nazębnej.

Lokalne czynniki drażniące.

Oprócz płytki nazębnej w jamie ustnej występuje wiele różnych czynników, które mogą powodować urazy mechaniczne, chemiczne i fizyczne uszkodzenia tkanki przyzębia.

Mechaniczne środki drażniące może być inny ciała obce, które (szczególnie u dzieci) mogą łatwo uszkodzić dziąsła. Do ostrego urazu dochodzi na skutek nieostrożnego posługiwania się twardymi przedmiotami (twarde części jedzenia, wykałaczki, szczoteczki do zębów, u dzieci – części zabawek), urazami (siniak, uderzenie) okolicy szczękowo-twarzowej.

Popularny przypadek Zapalne choroby przyzębia to przewlekłe urazy spowodowane ostrymi krawędziami ubytków próchnicowych (szczególnie zlokalizowanymi w okolicy szyjki macicy lub na powierzchniach kontaktowych), wystającymi krawędziami wadliwych wypełnień, wadliwymi protezami zębowymi.

U młodzieży często dochodzi do ostrych urazów przyzębia na skutek urazów zębów, ich przemieszczenia lub podwichnięcia, czy też stłuczenia szczęki. W takich przypadkach zwykle rozwija się miejscowe zapalenie przyzębia.

Chemiczne czynniki niszczące związane z działaniem na przyzębie różnych kwasów, zasad (zasad), leków chemicznych i składników materiałów wypełniających. Ze względu na rozwój arsenału środków domowe środki chemiczne Obserwuje się oparzenia chemiczne błony śluzowej i tkanki przyzębia, szczególnie u dzieci. W zależności od charakteru substancje chemiczne, ich stężenie i czas kontaktu z błoną śluzową jamy ustnej, rozwija się nieżytowe zapalenie lub martwica dziąseł, a w ciężkich przypadkach głębokie zmiany przyzębia z martwicą kości wyrostka zębodołowego. Z reguły do ​​poważniejszych zmian dochodzi w przypadku oparzeń spowodowanych zasadami, które w odróżnieniu od kwasów powodują rozwój martwicy upłynniającej tkanek.

Czynniki fizyczne . Należą do nich uszkodzenia przyzębia pod wpływem wysokich lub bardzo niskich temperatur, prądu elektrycznego, promieniowania jonizującego.W warunkach domowych możliwe są oparzenia przyzębia gorącą wodą i jedzeniem. W zależności od temperatury, czasu działania środka drażniącego, wieku ofiary, nasilenie zmian w przyzębiu może być różne: od nieżytowego zapalenia po głębokie uszkodzenia niszczące (wrzody, martwica tkanek).

W przypadku uszkodzenia tkanki wstrząs elektryczny Zwykle dochodzi do naruszenia integralności tkanki dziąseł, w ciężkich przypadkach - martwicy powierzchownych i głębokich tkanek przyzębia. Przyczyną zmian zapalnych dziąseł mogą być mikroprądy powstające pomiędzy częściami protez (wypełnieniami metalowymi) wykonanymi z różnych metali. W tym drugim przypadku możliwe jest połączenie oddziaływania elektrotermicznego i elektrochemicznego na tkankę przyzębia.

Wpływ promieniowania jonizującego jest możliwy w przypadku przedostania się do jamy ustnej substancji radioaktywnych, przypadkowego narażenia ofiary na obszary zwiększonego promieniowania, radioterapia nowotwory okolicy szczękowo-twarzowej. W zależności od rodzaju promieniowania jonizującego i jego dawki możliwe są różne opcje przebiegu klinicznego zmiany: od zapalenia nieżytowego po rozległe zmiany erozyjne i wrzodziejące i martwicę tkanki przyzębia.

Czynniki ogólne:

Zmiany przyzębia są powiązane z wieloma wspólnymi czynnikami: predyspozycjami genetycznymi, niedoborami odporności, zmiany związane z wiekiem, ciąża, cukrzyca. Końcowym efektem ich działania jest wzmocnienie procesów niszczenia oraz osłabienie i spowolnienie procesów naprawczych. Choroby ogólnoustrojowe są bardziej zasadnie uznawane za zaostrzające rozwój chorób przyzębia lub wpływające na ich patogenezę.

Zaburzenia neurotroficzne.

Choroby przyzębia jako proces neurodystroficzny uzasadnił w swoich pracach z lat 30-60 ubiegłego wieku D.A. Entin, E.E. Płatonow, I.O. Nowik, ED Bromberg, M.G. Bugaiova i współcześni naukowcy – N.F. Danilevsky, L.M. Tarasenko, Los Angeles Chomenko, T.A. Pietruszanko.

W szeregu prac D.A. Entin eksperymentalnie potwierdził rolę ośrodkowego układu nerwowego w występowaniu uogólnionego zapalenia przyzębia. Podrażniając obszar szarego guzka, po raz pierwszy otrzymał zmiany zwyrodnieniowe w tkankach przyzębia, podobne do uogólnionego zapalenia przyzębia u ludzi. Zmiany te mają podłoże organiczne i czynnościowe w ośrodkowym układzie nerwowym, które nasilają się pod wpływem niekorzystnych warunków środowiskowych (np. hipowitaminoza C).

N.F. W eksperymentach na małpach Danilevsky zastosował bodziec fizjologiczny - nerwicę eksperymentalną spowodowaną naruszeniem odruchów seksualnych i stadnych.

Zaburzenie trofizmu nerwowego. Proces neurodystroficzny

Trofizm komórkowy i proces dystroficzny. Trofizm komórkowy to zespół procesów zapewniających jego żywotną aktywność i utrzymujących jego genetycznie wrodzone właściwości. Zaburzenie troficzne to dystrofia, stanowią ją rozwijające się zmiany dystroficzne proces dystroficzny.

Proces neurodystroficzny. Jest to rozwijająca się choroba troficzna, która jest spowodowana utratą lub zmianą wpływów nerwowych. Może występować zarówno w tkankach obwodowych, jak i w samym układzie nerwowym. Utrata wpływów nerwowych polega na: 1) zaprzestaniu stymulacji unerwionej struktury z powodu naruszenia uwalniania lub działania neuroprzekaźnika; 2) z naruszeniem wydzielania lub działania komediatorów - substancji uwalnianych wraz z neuroprzekaźnikami i pełniących rolę neuromodulatorów zapewniających regulację procesów receptorowych, błonowych i metabolicznych; 3) z naruszeniem uwalniania i działania trogenów. Trofogeny (trofiny) to substancje o różnym charakterze, głównie białkowym, które realizują rzeczywiste efekty troficzne w postaci utrzymania funkcji życiowych i genetycznie wrodzonych właściwości komórki. Źródłem trogenów są: 1) neurony, z których trogeny przedostają się z postępującym (ortogradalnym) prądem aksoplazmatycznym do komórek biorców (innych neuronów lub unerwionych tkanek na obwodzie); 2) komórki tkanek obwodowych, z których trogeny dostają się do nerwów z wstecznym prądem aksoplazmatycznym do neuronów (ryc. 21-3); 3) komórki glejowe i Schwanna, które wymieniają substancje troficzne z neuronami i ich procesami. Substancje pełniące rolę trogenów powstają także z białek surowicy i układu odpornościowego. Niektóre hormony mogą mieć efekt troficzny. Peptydy, gangliozydy i niektóre neuroprzekaźniki biorą udział w regulacji procesów troficznych.

DO normotrogeny obejmują różne rodzaje białek, które promują wzrost, różnicowanie i przeżycie neuronów i komórek somatycznych, utrzymując ich homeostazę strukturalną (na przykład czynnik wzrostu nerwów).

W warunkach patologicznych w układzie nerwowym wytwarzane są substancje troficzne, powodując utrzymujące się stany patologiczne

Ryż. 21-3. Połączenia troficzne między neuronem ruchowym a mięśniem. Substancje z ciała neuronu ruchowego (MN), jego błony 1, perykarionu 2, jądra 3 są transportowane postępującym prądem aksoplazmatycznym 4 do końcówki 5. Stąd one, podobnie jak substancje syntetyzowane w samym końcówce 6, dostają się transsynaptycznie przez szczelina synaptyczna (SC) do płytki końcowej (LP) i do włókna mięśniowego (MF). Część niewykorzystanego materiału przepływa z powrotem od zakończenia do ciała neuronu wraz z wstecznym prądem aksoplazmatycznym

7. Substancje powstające we włóknie mięśniowym i płytce końcowej wchodzą transsynaptycznie w kierunku przeciwnym do zakończenia, a następnie wstecznym prądem aksoplazmatycznym 7 do ciała neuronu - do jądra

8, do perykarionu 9, do błony dendrytów 10. Niektóre z tych substancji mogą przedostać się z dendrytów (D) transsynaptycznie do innego neuronu poprzez jego zakończenie presynaptyczne (PO) i z tego neuronu dalej do innych neuronów. Pomiędzy neuronem a mięśniem następuje ciągła wymiana substancji, które utrzymują trofizm, integralność strukturalną i normalną aktywność obu formacji. Komórki glejowe (G) biorą udział w tej wymianie. Wszystkie te formacje tworzą regionalny system troficzny (lub obwód troficzny)

zmiany w komórkach biorców (patogeny, zdaniem G.N. Kryżanowski). Substancje takie syntetyzowane są np. w neuronach padaczkowych – wchodząc z prądem aksoplazmatycznym do innych neuronów, mogą indukować właściwości padaczkowe w tych neuronach biorców. Patotrogeny mogą rozprzestrzeniać się po całym układzie nerwowym, jak poprzez sieć troficzną, która jest jednym z mechanizmów rozprzestrzeniania się procesu patologicznego. Patotrogeny powstają także w innych tkankach.

Proces dystroficzny w odnerwionych mięśniach. Substancje syntetyzowane w ciele neuronu i transportowane do końcówki prądem aksoplazmatycznym są uwalniane przez zakończenie nerwowe i przedostają się do włókien mięśniowych (patrz ryc. 21-3), pełniąc funkcję trogenów. Działanie neurotrofogenów widać w eksperymentach z przecięciem nerwu ruchowego: im wyższe jest przecięcie, tj. Im więcej trogenów jest zachowanych w obwodowym odcinku nerwu, tym później pojawia się zespół odnerwienia. Neuron wraz ze strukturą, którą unerwia (na przykład włóknem mięśniowym), tworzy regionalny obwód troficzny, czyli regionalny układ troficzny (patrz ryc. 21-3). Jeśli zostanie przeprowadzone ponowne unerwienie krzyżowe mięśni o różnych początkowych cechach strukturalnych i funkcjonalnych (reinerwacja „wolnych” mięśni włóknami z neuronów, które unerwiały „szybkie” mięśnie i odwrotnie), wówczas ponownie unerwiony mięsień zyskuje znacząco nowe cechy dynamiczne: „ powolny” staje się „szybki”, „szybki” - „wolny”.

W odnerwionych włóknach mięśniowych pojawiają się nowe trogeny, które aktywują proliferację włókien nerwowych (kiełkowanie). Zjawiska te zanikają po reinerwacji.

Proces neurodystroficzny w innych tkankach. Pomiędzy każdą tkanką a jej układem nerwowym istnieją wzajemne wpływy troficzne. Po przecięciu nerwów doprowadzających powstają zmiany dystroficzne w skórze. Przecięcie nerwu kulszowego, który jest mieszany (czuciowy i ruchowy), powoduje powstanie owrzodzenia dystroficznego w stawie skokowym (ryc. 21-4). Z biegiem czasu wrzód może się powiększyć i pokryć całą stopę.

Klasyczny eksperyment F. Magendie (1824), który stał się początkiem rozwoju całego problemu trofizmu nerwowego, polega na odcięciu pierwszej gałęzi królika nerw trójdzielny. W rezultacie-

Po takiej operacji rozwija się wrzodziejące zapalenie rogówki, wokół owrzodzenia pojawia się stan zapalny, a naczynia, które normalnie w nim nie występują, wrastają w rogówkę z rąbka. Wrastanie naczyń krwionośnych jest wyrazem patologicznego rozhamowania elementów naczyniowych – w rogówce zmienionej dystroficznie zanika czynnik normalnie hamujący wzrost naczyń krwionośnych w niej, a pojawia się czynnik aktywujący ten wzrost.

Dodatkowe czynniki procesu neurodystroficznego. Czynnikami wpływającymi na rozwój procesu neurodystroficznego są: zmiany naczyniowe w tkankach, zaburzenia mikrokrążenia krwi i limfy, patologiczna przepuszczalność ściany naczyń, upośledzony transport składników odżywczych i substancji plastycznych do wnętrza komórki. Ważnym ogniwem patogenetycznym jest pojawienie się nowych antygenów w tkance dystroficznej w wyniku zmian w aparacie genetycznym i syntezie białek, powstają przeciwciała przeciwko antygenom tkankowym, zachodzą procesy autoimmunologiczne i zapalne. Ten kompleks procesów patologicznych obejmuje również wtórne zakażenie wrzodu, rozwój zmian zakaźnych i zapalenie. Ogólnie rzecz biorąc, zmiany tkanki neurodystroficznej mają złożoną wieloczynnikową patogenezę (N.N. Zaiko).

Uogólniony proces neurodystroficzny. Kiedy układ nerwowy jest uszkodzony, mogą wystąpić uogólnione formy procesu neurodystroficznego. Jeden z nich objawia się uszkodzeniem dziąseł (wrzody, aftowe zapalenie jamy ustnej), utratę zębów, krwotoki w płucach, nadżerki błony śluzowej i krwotoki w żołądku (zwykle w okolicy odźwiernika), w jelitach, zwłaszcza w

obszar zastawki Boisguina w odbytnicy. Ponieważ zmiany takie występują stosunkowo regularnie i mogą pojawiać się w różnych przewlekłych uszkodzeniach nerwów, nazywa się je standardowa postać dystrofii nerwowej(AD Speransky). Często zmiany te powstają w wyniku uszkodzenia wyższych ośrodków wegetatywnych, zwłaszcza podwzgórza (w wyniku urazów, nowotworów), w eksperymencie polegającym na umieszczeniu szklanej kulki na siodło tureckie.

Wszystkie nerwy (motoryczne, czuciowe, autonomiczne), bez względu na to, jaką funkcję pełnią, są jednocześnie troficzne (A.D. Speransky). Zaburzenia trofizmu nerwowego stanowią ważne ogniwo patogenetyczne w chorobach układu nerwowego i regulacji nerwowej narządów somatycznych, dlatego korekcja zmian troficznych jest niezbędnym elementem kompleksowej terapii patogenetycznej.

PATOLOGIA NEURONOWA