Neurogenne zaburzenia troficzne. Proces neurodystroficzny

Artykuły poglądowe na temat kortyzolu i depresji przedstawione w tym LiveJournal zostały napisane przeze mnie podczas pracy w Moskiewskim Naukowo-Praktycznym Centrum Psychoneurologii (dawniej Klinika Nerwicy Sołowjowa), ale z powodu nagłego zwolnienia z tej organizacji nie miałem czasu opublikować je w oficjalnej prasie medycznej. Te teksty od pierwszego do ostatniego słowa są mojego autorstwa. Ich pojawienie się gdziekolwiek w druku bez wzmianki o moim autorstwie jest kradzieżą.

Depresja jest jednym z wiodących problemów współczesnej medycyny.
Depresja została uznana przez Światową Organizację Zdrowia za jeden z 10 najważniejszych problemów o zasięgu międzynarodowym. Oprócz negatywnego wpływu na jakość życia depresja wiąże się z ryzykiem rozwoju wielu chorób i zwiększoną śmiertelnością. Dlatego też liczne badania wykazały związek pomiędzy depresją a wysokim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca i zawału mięśnia sercowego. W badaniach wyników zabiegów chirurgicznych depresja jest niezależnym, niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w czasie. okres pooperacyjny u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym i wiąże się z wysokim ryzykiem powikłań u tych pacjentów. Co ważne, odpowiednie leczenie depresji powoduje zmniejszenie śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z depresją.

Ryzyko chorób neurologicznych jest również 2–3 razy większe u pacjentów z depresją niż w populacji ogólnej. Szereg badań wykazało, że u pacjentów z depresją częściej zapada na epilepsję, chorobę Parkinsona, udary mózgu, urazowe uszkodzenie mózgu, chorobę Alzheimera. Zwiększone ryzyko chorób neurologicznych u pacjentów z depresją jest zgodne z danymi współczesnych badań neuroobrazowych, wskazującymi na charakterystyczny dla tych pacjentów deficyt objętości istoty szarej i białej mózgu. Jednakże, jak wynika z badań J.L. Phillips i in. (2012) w trakcie leczenia lekami przeciwdepresyjnymi zwiększa się objętość mózgu u pacjentów z depresją, a tendencja ta koreluje z poprawą stanu psychicznego.

Objawy depresji
Depresję charakteryzuje utrzymujący się obniżony nastrój, zmniejszone zainteresowanie światem, niemożność czerpania radości, zmniejszona aktywność. Charakterystycznymi objawami depresji są uczucia melancholii lub pustki, poniżenia, obojętności, płaczliwości. Szereg badań eksperymentalnych wykazało, że pacjenci z depresją mają tendencję do negatywnego postrzegania neutralnych lub nawet pozytywnych bodźców i/lub sytuacji. W szczególności pacjenci cierpiący na depresję znacznie częściej postrzegają neutralny wyraz twarzy na portretach jako wyraz smutku lub złości.

Jednocześnie wegetatywne, somatyczne i psychomotoryczne objawy depresji mogą się znacznie różnić. We współczesnej klasyfikacji zaburzeń depresyjnych zwyczajowo wyróżnia się dwa podtypy depresji. Depresja melancholijna charakteryzuje się klasycznym zespołem objawów zaburzeń wegetatywno-somatycznych, do których zalicza się bezsenność i zmniejszenie apetytu wraz z utratą masy ciała. Depresja atypowa objawia się przeciwstawnymi zaburzeniami: nadmierną sennością i wzmożonym apetytem wraz z przyrostem masy ciała. Pomimo swojej nazwy depresja atypowa występuje z tą samą częstotliwością (15–30%), co „czysta” depresja melancholijna (25–30%), przy czym większość pacjentów ma mieszany wzór zaburzeń depresyjnych. Co więcej, obraz zaburzeń depresyjnych może zmieniać się u tego samego pacjenta przez całe życie. Ogólnie rzecz biorąc, „nietypowy” wzór zaburzeń depresyjnych jest charakterystyczny dla cięższych zaburzeń depresyjnych i występuje częściej u kobiet.

Chociaż oba typy depresji charakteryzują się opóźnieniem psychomotorycznym, w niektórych przypadkach depresji może towarzyszyć pobudzenie psychoruchowe (depresja pobudzona). Należy także zaznaczyć, że zaburzenia depresyjne u osób nadużywających substancji psychoaktywnych mają także cechy, w szczególności nadmierne poczucie winy i poniżanie, które nie jest typowe dla takich pacjentów. Ważne, że jak najbardziej współczesne badania Podtypy depresji nie są rozróżniane, w związku z czym rozbieżność wyników badań o podobnej konstrukcji może wynikać z różnic w proporcjach depresji różnych typów.

Depresja wiąże się z nadmiernym obciążeniem systemów reakcji na stres
Obecnie powszechnie przyjmuje się, że negatywne skutki depresji są związane z nadmiernym wysiłkiem. systemy fizjologiczne reakcja na stres. W stresująca sytuacja mobilizowane są wszystkie niezbędne zasoby organizmu, a głównymi wyzwalaczami tej mobilizacji są aktywacja autonomicznego układu współczulno-nadnerczowego (szybka składowa reakcji na stres) oraz aktywacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (wolna składnik reakcji na stres). Klasycznymi składnikami reakcji stresowej są: wzrost ciśnienia krwi, przyspieszenie akcji serca, wzrost stężenia glukozy i wzrost szybkości procesów krzepnięcia krwi. Reakcja na stres obejmuje także istotne zmiany w składzie komórkowym i białkowo-lipidowym krwi obwodowej. Zatem mobilizacja zasobów w odpowiedzi na ostry stres prowadzi do przejścia organizmu do specjalne traktowanie funkcjonowanie, określane w literaturze jako stan „allostazy” [Sudakov, Umryukhin, 2009; Dowd i in., 2009; Morris i in., 2012], co jest przeciwieństwem trybu „homeostazy”, w którym dominują regeneracyjne procesy metaboliczne.

Długotrwały stres prowadzi do zmian adaptacyjnych, a następnie patologicznych w organizmie, określanych mianem „obciążenia allostatycznego” [Sudakov, Umryukhin, 2009; Dowd i in., 2009; Morris i in., 2012]. Im dłuższy jest chroniczny stres i tym bardziej obciążone są systemy reakcji na stres, tym wyraźniejsze są takie biologiczne markery obciążenia allostatycznego, jak wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, otyłość brzuszna, wzrost stężenia cholesterolu całkowitego i zmniejszenie stężenia cholesterolu o dużej gęstości, zmniejszenie tolerancji glukozy i wzrost poziomu hemoglobiny glikozylowanej, zwiększone dzienne stężenie kortyzolu, adrenaliny i noradrenaliny w moczu. Długotrwałemu przebywaniu organizmu w stanie „allostazy” towarzyszą uszkodzenia tkanek i narządów, m.in. z powodu niewydolności procesów metabolicznych mających na celu utrzymanie homeostazy.

Negatywne emocje są integralną częścią reakcji układu nerwowego na stresujące bodźce i zdarzenia [Sudakov, Umryukhin, 2009]. Nawet na tle umiarkowanych codziennych obciążeń stresowych zachodzą regularne zmiany sfera emocjonalna. Tak więc w badaniu N. Jacobsa i in. (2007) wykazali, że na tle wzrostu poziomu stresu domowego (wykonywanie nieciekawej i wymagającej pracy itp.) spada poziom emocji pozytywnych, a wzrasta poziom emocji i pobudzenia negatywnych. W badaniu T. Isowej i in. (2004) obciążenie stresem doprowadziło również do znacznego wzrostu poziomu lęku sytuacyjnego oraz zmęczenia fizycznego i psychicznego u zdrowych osób.

W ostatnie lata Wiele badań nad niekorzystnymi skutkami ostrego i przewlekłego stresu, a także depresji skupiało się na roli układu podwzgórze-przysadka-nadnercza jako jednego z wiodących mediatorów reakcji na stres. Spośród wszystkich hormonów tego układu, najintensywniej zbadano działanie kortyzolu, zarówno w związku z szerokością jego regulacyjnych wpływów na struktury i funkcje organizmu, jak i ze względu na dostępność jego pomiarów. W tym analitycznym przeglądzie literatury podsumowaliśmy najważniejsze wyniki badań nad wpływem kortyzolu na funkcje i procesy neurotroficzne w ośrodkowym układzie nerwowym, zarówno w warunkach stresu fizjologicznego, jak i przewlekłego oraz u pacjentów z depresją i/lub zaburzenia lękowe.

Cechy regulacji wydzielania kortyzolu w depresji
W licznych badaniach badano anomalie w funkcjonowaniu układu podwzgórze-przysadka-nadnercza u pacjentów z depresją. Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów z depresją zaburzenia dobowego rytmu wydzielania kortyzolu, nadpobudliwość i/lub zmniejszona reaktywność układu podwzgórze-przysadka-nadnercza występują znacznie częściej niż w normalnej grupie kontrolnej. Początkowe nadzieje na wysoką swoistość i czułość testów oceniających funkcję układu podwzgórze-przysadka-nadnercza jako metody diagnozowania depresji nie spełniły się. Na tym etapie nie uzyskano także jednoznacznych dowodów na różnice w funkcjonowaniu układu podwzgórze-przysadka-nadnercza w melancholijnych i atypowych typach depresji.

Hiperkortyzolemia o poranku jest typowa zarówno dla pacjentów chorych na depresję, jak i osób zdrowych, predysponowanych do rozwoju depresji. Około 50% pacjentów z depresją ma także wieczorną hiperkortyzolemię. Badanie kortyzolu we włosach wskazuje również, że przewlekła hiperkortyzolemia jest charakterystyczna dla pacjentów z depresją.

Według różnych badań brak hamującego działania deksametazonu na stężenie kortyzolu stwierdza się średnio u 30-60% pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi. Częstotliwość dodatniego wyniku testu na deksametazon różni się w zależności od nasilenia zaburzeń depresyjnych. Tak więc w badaniu, które obejmowało pacjentów ambulatoryjnych z depresją, częstość wynik pozytywny testu na deksametazon było jedynie w 12%, podczas gdy w populacji pacjentów z psychotycznymi postaciami depresji brak hamującego działania deksametazonu odnotowano w 64-78% przypadków. Jak wcześniej sugerowano, test ten nie jest wysoce swoisty dla depresji i może wykazywać podobne wyniki podczas postu lub innych stresujących wydarzeń. Brak hamującego działania deksametazonu na wydzielanie kortyzolu badacze interpretują jako przejaw oporności na receptory glukokortykoidowe.

Podawanie kortykoliberyny częściej powoduje nadprodukcję ACTH i późniejszą hiperkortyzolemię u pacjentów z depresją w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, co również wskazuje na nadmierną aktywację układu podwzgórze-przysadka-nadnercza u tych pacjentów. Według niektórych badań tendencja ta jest bardziej charakterystyczna dla depresji atypowej w porównaniu z depresją melancholijną. W ostatnich latach aktywnie wykorzystuje się zmodyfikowany test deksametazon-kortykoliberyna, gdy po podaniu deksametazonu dzień wcześniej o godzinie 23:00, po oznaczeniu poziomu kortyzolu, przepisuje się kortykoliberynę na następny dzień z pomiarem poziomu kortyzolu w ciągu najbliższych kilku godzin.

Obecnie badana jest hipoteza mówiąca o stopniowej modyfikacji funkcjonowania układu podwzgórze-przysadka-nadnercza wraz ze wzrostem czasu trwania choroby. zaburzenia depresyjne. Badania eksperymentalne na zwierzętach wskazują na dominującą wartość kortykoliberyny jako induktora wydzielania ACTH-kortyzolu w ostrej fazie choroby, po której następuje przejście do głównie wazopresyny w regulacji czynności układu podwzgórze-przysadka-nadnercza w przewlekłej fazie choroby. choroba. Zatem u pacjentów z długotrwałą depresją i hiperkortyzolemią indukowaną wazopresyną pozostaje możliwość wystąpienia ostrej reakcji na stres z dalszym wzrostem wydzielania kortyzolu na tle ostrej aktywacji regulacji wydzielania ACTH przez kortykoliberynę.

Obecność dwóch niezależnych układów regulacji wydzielania ACTH – kortyzolu, zdaniem badaczy, wyjaśnia rozbieżność wyników badań w tym zakresie, obecnie oceniających głównie aktywność łącznika kortykoliberyny. Autorzy zalecają ocenę czasu trwania i nasilenia zaburzenia depresyjnego, rodzaju depresji (melancholijna, atypowa) oraz Cechy indywidulane pacjentów jako współzmiennych funkcjonowania układu podwzgórze-przysadka-nadnercza u pacjentów z depresją.

Mając na uwadze dane dotyczące niekorzystnego wpływu hiperkortyzolemii na nasilenie przeżyć depresyjnych, podjęto próby oceny skuteczności blokady receptorów glukokortykoidowych w leczeniu depresji. Wstępne dane z takich badań wskazują na konieczność uwzględnienia stanu układu podwzgórze-przysadka-nadnercza przed rozpoczęciem leczenia, gdyż indywidualne skutki blokady receptorów glukokortykoidowych różnią się istotnie od znacznej poprawy do znacznego pogorszenia zaburzeń emocjonalnych.

W wielu badaniach wykazano dysfunkcję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza także u pacjentów z zaburzeniami lękowymi. Wyniki badań w tym zakresie są jednak niespójne: niektóre badania wykazały nadmierną nadpobudliwość osi podwzgórze-przysadka-nadnercza w zaburzeniach lękowych, inne natomiast wykazały znacząco niższy poziom kortyzolu lub mniejsze zmiany poziomu kortyzolu w odpowiedzi na obciążenie stresem. u pacjentów z zaburzeniami lękowymi w porównaniu z grupą kontrolną.
W szczególności dla populacji pacjentów z chorobami pourazowymi zaburzenie stresowe charakteryzowały się niższym poziomem stężenia kortyzolu we krwi w porównaniu z grupą kontrolną. Według szeregu badań sytuacja zmienia się w trakcie choroby, ostry okres po stresującym wydarzeniu charakteryzuje się hiperkortyzolemią, w fazie przewlekłej zaburzeń postresowych stwierdza się niedoczynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Badania stężenia kortyzolu we włosach u pacjentów z zaburzeniami lękowymi również wskazują na charakter przewlekły obniżony poziom kortyzol dla takich pacjentów.

Kortyzol, czynniki neurotroficzne i neurogeneza
Synteza czynników neurotroficznych w strukturach hipokampa, przede wszystkim BDNF (czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego), zmniejsza się na tle przewlekłego stresu. Dane z badań eksperymentalnych konsekwentnie wskazują z jednej strony na silny negatywny wpływ glikokortykosteroidów na syntezę BDNF w hipokampie, a z drugiej na wzrost syntezy BDNF w związku z przewlekłym przepisywaniem leków przeciwdepresyjnych.

Badania eksperymentalne wykazały, że chroniczny stres prowadzi do wyraźne zmiany międzyneuronalne połączenia synaptyczne w hipokampie, ciele migdałowatym, przyśrodkowej korze przedczołowej ze zmniejszeniem długości i liczby procesów dendrytycznych o 16 - 20%. Ponadto chroniczny stres w warunkach eksperymentalnych doprowadził do zmniejszenia neurogenezy (zwykle w hipokampie dorosłego szczura rodzi się 9 tysięcy neuronów dziennie i przeżywa miesiąc). Aktywność komórek mikrogleju zmienia się także na tle przewlekłego stresu. Większość badaczy przypisuje te zmiany neuromorfologiczne niekorzystnym skutkom hiperkortyzolemii.

Faktycznie, chroniczne farmakologiczne glikokortykosteroidy prowadzi do zmniejszenia proliferacji i dojrzewania neuronów, a stężenie endogennych glikokortykosteroidów w warunkach przewlekłego stresu koreluje ze zmianami morfologicznymi w oligodendrocytach ciała modzelowatego. W badaniach na zwierzętach zgłaszano także skrócenie i zmniejszenie rozgałęzień dendrytów w hipokampie i korze przedczołowej po podaniu syntetycznych i naturalnych kortykosteroidów.

Hiperkotizolemia przyspiesza proces starzenia się układu nerwowego, objawiający się zmniejszeniem liczby neuronów i ich aksonów, a także zmniejszeniem gęstości receptorów kortykosteroidowych. Ponadto glukokortykoidy zwiększają akumulację beta-amyloidu w astrocytach, co może przyspieszać powstawanie płytek amyloidowych charakterystycznych dla choroby Alzheimera.

Jednocześnie dane z szeregu badań wskazują na pozytywny wpływ małych dawek kortykosteroidów aktywujących receptory mineralokortykoidów na neurogenezę. podobny pozytywny wpływ Wykazano stymulację receptorów mineralokortykoidów w związku z syntezą BDNF. Ponadto szereg badań eksperymentalnych wykazało wzrost neurogenezy podczas dwutygodniowego leczenia lekami przeciwdepresyjnymi.

Hiperkortyzolemia, zmiany neurotroficzne i zaburzenia funkcji poznawczych
Zmiany hipotroficzne w ośrodkowym układzie nerwowym pod wpływem przewlekłego stresu badano w licznych badaniach eksperymentalnych. Najwięcej zbadano niekorzystny wpływ przewlekłego stresu na struktury hipokampa. Ostatnio wykazano rozwój hipotrofii na tle przewlekłej stresującej stymulacji w strukturach kory przedczołowej i ciała migdałowatego.
Pacjenci z zespołem Cushinga wykazali również zmniejszenie objętości hipokampa i gorszą wydajność w testach pamięci w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. W której skuteczne leczenie Zespół Cushinga prowadzi do wzrostu struktur hipokampu i poprawy wyników w testach pamięci. Oprócz upośledzenia pamięci pacjenci z zespołem Cushinga charakteryzują się Emocjonalna niestabilność, depresja, stany lękowe, impulsywność. Należy zaznaczyć, że występuje przerost nadnerczy z tendencją do przewlekłej hiperkortyzolemii typowa manifestacja chroniczny stres [Sudakov, Umryukhin, 2009].

Odwrotną korelację między nasileniem hiperkortyzolemii a ilością pamięci epizodycznej wykazano u pacjentów z depresją, chorobą Alzheimera, a także w populacjach stosunkowo zdrowych osób starszych. W badaniu przeprowadzonym przez D.L. Mu i in. (2013) u pacjentów kardiochirurgicznych z hiperkortyzolemią w pierwszej dobie po operacji zaobserwowano większe nasilenie zaburzeń poznawczych tydzień po operacji w porównaniu z grupą kontrolną z prawidłowym poziomem kortyzolu.
W badaniach podłużnych wykazano postępujący spadek pamięci epizodycznej przy jednoczesnym zmniejszeniu objętości struktur hipokampa u stosunkowo zdrowych osób starszych z hiperkortyzolemią. Ponadto nadpobudliwość układu podwzgórze-przysadka-nadnercza w postaci zwiększonego stężenia ACTH na tle wydarzeń stresowych i zwiększonej objętości przysadki mózgowej w połączeniu ze zmniejszoną objętością hipokampa jest charakterystyczna dla populacji z wysokie ryzyko rozwoju zaburzeń psychotycznych.
Syntetyczne glukokortykoidy w normalne warunki przenikają przez barierę krew-mózg gorzej niż naturalne. Jednakże u około 6% pacjentów otrzymujących kortykosteroidy występują istotne problemy neuropsychiatryczne.
Należy uczciwie zauważyć, że zespół Addisona charakteryzuje się również zaburzeniami funkcji poznawczych. Zatem zarówno zwiększona, jak i obniżona aktywność układu glukokortykoidowego ma niekorzystną wartość.

Czynniki genetyczne i środowiskowe modyfikujące skutki hiperkortyzolemii
Indywidualna wrażliwość na skutki hiperkortyzolemii jest bardzo zróżnicowana, a zmienność ta jest determinowana zarówno przez czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Ważne jest, że polimorfizm genetyczny genów receptorów glukokortykoidowych i mineralokortykoidowych, a także genu enzymu dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej-1 jest stosunkowo rzadki, zwłaszcza w populacjach azjatyckich, co wskazuje na bardzo duże znaczenie tych genów dla normalne funkcjonowanie organizmu. W kilku badaniach zbadano związek polimorfizmu genu receptora glukokortykoidowego lub mineralokortykoidowego z zaburzenia psychiczne wykazano większą częstość występowania depresji u nosicieli szeregu alleli receptorów glukokortykoidowych i rzadziej mineralokortykoidowych.

Ważne jest, że czynniki stresowe występujące w okresie rozwoju w dzieciństwie mogą wpływać na ekspresję genów receptorów glukokortykoidowych poprzez metylację (lub acetylację) DNA tego ostatniego, co w konsekwencji znacząco wpływa na ekspresję tych genów. W szczególności wykazano, że opieka matczyna prowadzi do zwiększenia liczby receptorów glukokortykoidowych, co z kolei zwiększa wrażliwość na sprzężenie zwrotne w układzie podwzgórze-przysadka-nadnercza. Pomimo tego, że metylacja DNA jest procesem odwracalnym, możliwe jest dziedziczenie zmetylowanego DNA, co zapewnia epigenetyczne przekazanie charakterystyki działania układu podwzgórze-przysadka-nadnercza przynajmniej następnemu pokoleniu.

Polimorfizmy w genach receptora kortykotropinyliberyny oraz polimorfizmy w genie czynnika neurotroficznego BDNF mogą również modyfikować ryzyko rozwoju depresji na tle stresujących wydarzeń i ewentualnie skutków hiperkortyzolemii. Zatem około 30% populacji posiada allel Val66Met i takie osoby charakteryzują się zwiększonym ryzykiem depresji w połączeniu z mniejszym hipokampem i pamięcią epizodyczną.

Neurosteroid dehydroepiandrosteron (DHEA) ma również działanie neuroprotekcyjne. DHEA ma najwyższe stężenie we krwi ze wszystkich innych sterydów i jest obniżone u pacjentów z depresją. Według J. Herberta (2013) ważniejszą wartością prognostyczną dotyczącą niekorzystnych skutków hiperkortyzolemii nie jest bezwzględna wartość stężenia kortyzolu, ale stosunek kortyzolu do DHEA, przy czym autor wskazuje na perspektywę badania DHEA jako potencjalnego bloker zmian neurotroficznych na tle hiperkortyzolemii.

Literatura

Sudakov K.V., Umryukhin P.E. Systemowe podstawy stresu emocjonalnego. M.: GEOTAR-Media, 2010.

Aden P, Paulsen RE, Mæhlen J, Løberg EM, Goverud IL, Liestøl K, Lømo J. Glukokortykoidy deksametazon i hydrokortyzon hamują proliferację i przyspieszają dojrzewanie neuronów ziarnistych móżdżku kurczaka. Rozdzielczość mózgu 18 października 2011 r.; 1418: 32-41.

Aiello G, Horowitz M, Hepgul N, Pariante CM, Mondelli V. Nieprawidłowości związane ze stresem u osób zagrożonych psychozą: przegląd badań u osób z ryzykiem rodzinnym lub ze stanem psychicznym „zagrożonym”. Psychoneuroendokrynologia. 2012 października;37(10):1600-13.

Ballmaier M., Toga A.W., Blanton RE, Sowell E.R., Lavretsky H., Peterson J., Pham D., Kumar A. Przedni zakręt obręczy, zakręt prosty i nieprawidłowości oczodołowo-czołowe u starszych pacjentów z depresją: parcelacja przedczołowa oparta na MRI kora. Jestem. J. Psychiatria 2004; 161:99-108.

Bell-McGinty S., Butters MA, Meltzer C.C., Greer P.J., Reynolds C.F., Becker J.T. Nieprawidłowości morfometryczne mózgu w depresji geriatrycznej: długoterminowe neurobiologiczne skutki czasu trwania choroby. Am J. Psychiatria 2002; 159: 1424-1427.

Berardelli R, Karamouzis I, D "Angelo V, Zichi C, Fussotto B, Giordano R, Ghigo E, Arvat E. Rola receptorów mineralokortykoidów na osi podwzgórze-przysadka-nadnercza u ludzi. Endokrynologia. 2013 luty;43(1) :51-8.

Carney R.M., Freedland K.E., Veith R.C. Depresja, autonomiczny układ nerwowy i choroba niedokrwienna serca. Psychosom. Med. 2005; 67 Dodatek 1: S29-33.

Charmandari E, Chrousos GP, Lambrou GI, Pavlaki A, Koide H, Ng SS, Kino T. Peripheral CLOCK reguluje aktywność transkrypcyjną receptora glukokortykoidowego w tkance docelowej w sposób okołodobowy u człowieka. PLOS Jeden. 2011;6(9):e25612.

Chen YF, Li YF, Chen X, Sun QF. Zaburzenia neuropsychiatryczne i dysfunkcje poznawcze u pacjentów z chorobą Cushinga. Chin Med J (Engl). 2013 sierpnia;126(16):3156-60.

Cremers H.R., Demenescu L.R., Aleman A., Renken R., van Tol M.J., van der Wee N.J.A., Veltman D.J., Roelofs K. Neurotyczność moduluje łączność ciała migdałowatego-przedczołowego w odpowiedzi na negatywny wyraz twarzy emocjonalny. Neuroobraz 2010; 49:963-970.

Dowd JB, Simanek AM, Aiello AE. Status społeczno-ekonomiczny, kortyzol i ładunek allostatyczny: przegląd literatury. Int J Epidemiol 2009;38:1297-1309.

Dubovsky AN, Arvikar S, Stern TA, Axelrod L. Neuropsychiatryczne powikłania stosowania glukokortykoidów: powrót do psychozy steroidowej. Psychosomatyka. 2012 marzec-kwiecień;53(2):103-15.

Dunlap KD, Jashari D, Pappas KM. Blokada receptora glukokortykoidowego hamuje dodawanie komórek mózgowych i agresywną sygnalizację u ryb elektrycznych, Apteronotus leptorhynchus. Zachowanie Horma. sierpień 2011;60(3):275-83.

Fann JR, Burington B, Leonetti A, Jaffe K, Katon WJ, Thompson RS. Psychiatryczny
choroba po urazowym uszkodzeniu mózgu w organizacji zajmującej się opieką zdrowotną dla dorosłych
populacja. Arch Gen Psychiatry 2004;61:53–61.

Faravelli C, Sauro CL, Godini L, Lelli L, Benni L, Pietrini F, Lazzeretti L, Talamba GA, Fioravanti G, Ricca V. Stresujące zdarzenia z dzieciństwa, oś HPA i zaburzenia lękowe. Świat J Psychiatr 2012; 2(1):13-25.

Geerlings MI, Schoevers RA, Beekman AT i in. Depresja i ryzyko poznawcze
upadek i choroba Alzheimera Wyniki dwóch perspektywicznych badań społecznościowych
studia w Holandii. BrJ Psychiatry 2000;176:568–75.

Gilabert-Juan J, Castillo-Gomez E, Pérez-Rando M, Moltó MD, Nacher J. Przewlekły stres wywołuje zmiany w strukturze neuronów interneuronów i ekspresji cząsteczek neuronalnej plastyczności strukturalnej i neurotransmisji hamującej związanej z ciałem migdałowatym dorosłych myszy . Exp Neurol. 2011 listopad;232(1):33-40.

Goyal T.M., Idler E.L., Krause T.J., Contrada R.J. Jakość życia po operacji kardiochirurgicznej: wpływ nasilenia i przebiegu objawów depresyjnych. Psychosom. Med. 2005; 67 ust. 5; 759-65.

Grant N, Hamer M, Steptoe A. Izolacja społeczna i związane ze stresem reakcje sercowo-naczyniowe, lipidowe i kortyzolowe. Ann Behav Med 2009;37:29-37.

Gur R.C., Erwin R.J., Gur RE, Zwil A.S., Heimberg C., Kraemer H.C. Dyskryminacja emocji na twarzy: II. Wyniki badań behawioralnych w depresji. Badania psychiatryczne 1992; 42:241-51.

Trofizm komórkowy- zestaw procesów zapewniających żywotną aktywność komórki i utrzymanie genetycznie nieodłącznych właściwości. Zaburzenie troficzne jest dystrofią, a rozwijające się zmiany dystroficzne stanowią proces dystroficzny.

Proces neurodystroficzny jest to rozwijająca się choroba troficzna, spowodowana utratą lub zmianą wpływów nerwowych. Może występować zarówno w tkankach obwodowych, jak i w samym układzie nerwowym.

Utrata wpływów nerwowych to:

Po zakończeniu stymulacji unerwionej struktury z powodu naruszenia uwalniania lub działania neuroprzekaźnika;

Z naruszeniem wydzielania lub działania mediatorów - substancji uwalnianych wraz z neuroprzekaźnikami i pełniących rolę neuromodulatorów zapewniających regulację procesów receptorowych, błonowych i metabolicznych;

Z naruszeniem przydziału i działania trogenów.

Trofogeny(trofiny) - substancje o różnym charakterze, głównie białkowym, realizujące rzeczywiste efekty troficzne w postaci utrzymania aktywności życiowej i genetycznie wbudowanych właściwości komórki.

Źródła trogenów:

Neurony, z których trogeny przedostają się z postępującym (ortogradalnym) prądem aksoplazmatycznym do komórek biorców (innych neuronów lub unerwionych tkanek na obwodzie);

Komórki tkanek obwodowych, z których trogeny przedostają się przez nerwy z wstecznym prądem aksoplazmatycznym do neuronów (ryc. 5);

Komórki glejowe i Schwanna wymieniające substancje troficzne z neuronami i ich procesami.

Substancje pełniące rolę trogenów powstają także z białek surowicy i układu odpornościowego. Efekty troficzne mogą mieć niektóre hormony. Peptydy, gangliozydy i niektóre neuroprzekaźniki biorą udział w regulacji procesów troficznych.

DO normotrogeny obejmują różnego rodzaju białka, które promują wzrost, różnicowanie i przeżycie neuronów i komórek somatycznych, zachowanie ich homeostazy strukturalnej (na przykład czynnik wzrostu nerwów).

W warunkach patologicznych w układzie nerwowym powstają substancje troficzne, powodujące stabilne zmiany patologiczne w komórkach biorców - patogeny(według G.N. Kryżanowskiego).

Patotrogeny syntetyzowane są np. w neuronach padaczkowych – wnikając z prądem aksoplazmatycznym do innych neuronów, mogą indukować właściwości padaczkowe w tych neuronach biorców.

Patotrogeny mogą rozprzestrzeniać się przez układ nerwowy jak przez sieć troficzną, co jest jednym z mechanizmów rozprzestrzeniania się procesu patologicznego.

Patotrogeny powstają także w innych tkankach.

Proces dystroficzny w odnerwionych mięśniach. Substancje syntetyzowane w ciele neuronu i transportowane do końcówki prądem aksoplazmatycznym są uwalniane przez zakończenie nerwowe i przedostają się do włókien mięśniowych (patrz ryc. 4), pełniąc funkcję trogenów.

Działanie neurotrogenów widoczne z eksperymenty z przecięciem nerwu ruchowego: im wyższe jest cięcie, tj. im więcej trogenów zachowa się w obwodowym odcinku nerwu, tym później zespół odnerwienia.

Tworzy się neuron wraz ze strukturą, którą unerwia (na przykład włóknem mięśniowym). regionalny kontur troficzny (lub regionalny system troficzny, patrz ryc. 4). Na przykład, jeśli wdrożysz krzyżowe unerwienie mięśni o różnych wyjściowych cechach strukturalnych i funkcjonalnych (reinerwacja „wolnych” mięśni przez włókna z neuronów, które unerwiały „szybkie” mięśnie lub odwrotnie), wówczas ponownie unerwiony mięsień zyskuje w dużej mierze nowe cechy dynamiczne: „wolny” staje się „szybki” i „szybki” - „wolny”.

Ryż. 4. Połączenia troficzne neuronów ruchowych i mięśni. Substancje z ciała neuronu ruchowego (MN), jego błony 1, perykarionu 2, jądra 3 są transportowane postępującym prądem aksoplazmatycznym 4 do końcówki 5. Stąd one, a także substancje syntetyzowane w samym końcówce 6, dostają się transsynaptycznie przez szczelinę synaptyczną (SC) do płytki (KP) i do włókna mięśniowego (MF). Część niewykorzystanego materiału wraca z końcówki do ciała neuronu z wstecznym prądem aksoplazmatycznym 7. Substancje powstałe we włóknie mięśniowym i płytce końcowej wchodzą transsynaptycznie do odwrotny kierunek do końcówki i dalej wstecznym prądem aksoplazmatycznym 7 do ciała neuronu - do jądra 8, do perykarionu 9, do błony dendrytycznej 10. Część tych substancji może przedostać się z dendrytów (D) transsynaptycznie do innego neuronu poprzez zakończenie presynaptyczne (PO) i od tego neuronu do innych neuronów.

Pomiędzy neuronem a mięśniem następuje ciągła wymiana substancji, które wspierają trofizm, integralność strukturalną i normalną aktywność obu formacji. Komórki glejowe (G) biorą udział w tej wymianie. Wszystkie te formacje tworzą regionalny układ troficzny(obwód troficzny)

W odnerwionym włóknie mięśniowym pojawiają się nowe trogeny, które aktywują wzrost włókien nerwowych ( kiełkowanie). Zjawiska te zanikają po reinerwacji.

Proces neurodystroficzny w innych tkankach. Pomiędzy każdą tkanką a jej aparatem nerwowym istnieją wzajemne wpływy troficzne.

Podczas przecięcia nerwów doprowadzających dochodzi do zmian dystroficznych w skórze. ciąć nerw kulszowy(nerw mieszany, zawiera włókna czuciowe i ruchowe), powoduje powstawanie wrzód dystroficzny w okolicy stawu skokowego u szczura.

Klasyczne doświadczenie F. Magendiego(1824), który służył początek rozwoju całego problemu trofizmu nerwowego, polega na przecięciu pierwszej gałęzi nerwu trójdzielnego u królika. W wyniku operacji rozwija się wrzodziejące zapalenie rogówki, wokół owrzodzenia pojawia się stan zapalny, a do rogówki wrastają naczynia od strony rąbka, których normalnie w niej nie ma. Wrastanie naczyń jest wyrazem patologicznego rozhamowania elementów naczyniowych – w zmienionej dystroficznie rogówce zanika czynnik normalnie hamujący w niej wzrost naczyń krwionośnych, a pojawia się czynnik aktywujący ten wzrost.

Wniosek o istnieniu nerwów troficznych doprowadził do pomysłu trofizm nerwowy, a wyniki przecięcia tych nerwów - do idei dystrofii neurogennych (odnerwienia).

Później opinia o istnieniu troficznej funkcji nerwów została potwierdzona w pracach I.P. Pawłowa. Wielka zasługa I.P. Pawłowa jest to, że rozszerzył doktrynę o odruchowej aktywności układu nerwowego na procesy neurotroficzne, wysuwając i rozwijając problem odruchów troficznych.

Późniejsze badania K.M. Bykow (1954) i A.D. Speransky (1955) pogłębił i poszerzył wiedzę na temat zaburzeń troficznych i ich związku z układem nerwowym.

K.M. Bykow uzyskał dane wskazujące na funkcjonalne połączenie kory mózgowej z narządami wewnętrznymi, zapewniające stałość środowiska wewnętrznego i prawidłowy przebieg procesów troficznych w organizmie. Zaburzenia korowej kontroli funkcji trzewnych różnego pochodzenia mogą prowadzić do procesów neurodystroficznych w tkankach, na przykład do pojawienia się wrzodów w przewodzie pokarmowym.

PIEKŁO. Speransky odkrył, że naruszenie procesów neurotroficznych w organizmie może nastąpić pod wpływem bodźców o innym charakterze i uszkodzenia dowolnej części obwodowego lub ośrodkowego układu nerwowego.

Procesy dystroficzne w różnych narządach pojawiają się również z podrażnieniem nerwów obwodowych i zwojów nerwowych oraz samego mózgu. Lokalizacja pierwotnego uszkodzenia układu nerwowego powodowała jedynie różnice w obrazie dystrofii neurogennych, ale mechanizmy ich rozwoju okazały się tego samego typu. Dlatego proces, który rozwija się po uszkodzeniu jakiejkolwiek części układu nerwowego, A.D. Speransky nazwany standardowy proces neurodystroficzny. Fakty te posłużyły jako podstawa do sformułowania ważnego stanowiska patologii na temat istnienia stereotypowej postaci neurogennych zaburzeń troficznych - neurodystrofii.

I.V. Davydovsky (1969) rozważał zaburzenia neurotroficzne odpowiedzialne za występowanie dystrofii, martwicy i stanów zapalnych u beri-beri, trądu, owrzodzeń stóp, choroby Raynauda, ​​odleżyn, odmrożeń i wielu innych procesów i chorób patologicznych.

Objawy kliniczne procesu neurodystroficznego. Klinicyści opisują atrofię neurogenną podczas odnerwienia narządów, zwłaszcza mięśni prążkowanych, neurogenne owrzodzenia troficzne, które pojawiają się przy różnego rodzaju uszkodzeniach układu nerwowego. Stwierdzono związek z układem nerwowym troficznych zaburzeń skóry w postaci zmienionego rogowacenia, porostu włosów, regeneracji naskórka, depigmentacji, a także zaburzeń odkładania się tłuszczu – lipomatozy.

Zidentyfikowano zaburzenia troficzne pochodzenie nerwowe oraz w takich chorobach jak twardzina skóry, jamistość rdzenia, płaty grzbietowe itp. Zaburzenia troficzne występują nie tylko w przypadku naruszenia integralności nerwów, splotów czy uszkodzeń mózgu, ale także w tzw. zaburzeniach czynnościowych układu nerwowego, np. , w nerwicy.

Dodatkowe czynniki procesu neurodystroficznego. Czynnikami wpływającymi na rozwój procesu neurodystroficznego są: zmiany naczyniowe w tkankach, zaburzenia mikrokrążenia hemo- i limfomikrokrążenia, patologiczna przepuszczalność ściany naczyń, upośledzony transport składników odżywczych i substancji plastycznych do wnętrza komórki.

Ważnym ogniwem patogenetycznym jest pojawienie się nowych antygenów w tkance dystroficznej w wyniku zmian w aparacie genetycznym i syntezie białek, powstają przeciwciała przeciwko antygenom tkankowym, zachodzą procesy autoimmunologiczne i zapalne. Ten kompleks procesów patologicznych obejmuje również wtórne zakażenie wrzodu, rozwój zmian zakaźnych i zapalenie. Ogólnie rzecz biorąc, zmiany neurodystroficzne w tkankach mają złożoną, wieloczynnikową patogenezę.

Procesy troficzne utrzymują określony poziom metabolizmu w narządach i tkankach. Procesy te regulowane są przez układ nerwowy za sprawą specjalnych związków zwanych „trofogenami”. Wśród trogenów znajdują się polipeptydy (czynnik wzrostu nerwów, czynnik neurotroficzny syntetyzowany w mózgu, neurotrofiny-3 i 4), gangliozydy, neuropeptydy (metenkefalina, substancja P, β-endorfiny itp.), Hormony o charakterze białkowym (fragmenty ACTH , wzrost czynników insulinopodobnych), neuroprzekaźniki (acetylocholina, katecholaminy). Trofogeny syntetyzują nie tylko komórki nerwowe, ale także komórki docelowe, co oznacza wzajemne oddziaływanie regulacyjne układu nerwowego i tkanek obwodowych. Ponadto synteza trogenów zachodzi w neuronach centralnych i doprowadzających. Na przykład neuron doprowadzający ma wpływ troficzny na neuron centralny, a przez niego na neuron interkalarny lub odprowadzający.
Według A.D. Sperański, każdy nerw, niezależnie od swojej funkcji, pełni także funkcję troficzną. Układ nerwowy jest pojedynczą siecią neurotroficzną, w której sąsiednie i odległe neurony wymieniają nie tylko impulsy, ale także sygnały troficzne. Mechanizmy regulacyjnego działania trogenów na komórki docelowe to bezpośredni udział czynników neurotroficznych w procesach metabolicznych wewnątrzkomórkowych oraz wpływ trogenów na aparat genetyczny komórki, co powoduje ekspresję lub supresję niektórych genów. Oczywiście przy bezpośrednim udziale trogenów w procesach metabolicznych unerwionych komórek, krótkotrwałe ultra zmiany strukturalne. Zmiany w aparacie genetycznym komórki docelowej pod wpływem trogenów prowadzą do trwałych zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych właściwości unerwionej tkanki.

Funkcja neurotroficzna może zostać zaburzona przez różne procesy patologiczne zarówno w samym układzie nerwowym, jak i w narządach i tkankach obwodowych. Istnieją następujące główne przyczyny upośledzenia funkcji neurotroficznej.

● Naruszenie metabolizmu trogenów (zarówno zmniejszenie ilości powstających substancji, jak i zmiana spektrum syntetyzowanych czynników neurotroficznych, na przykład z niedoborem białka, uszkodzeniem aparatu genetycznego neuronu).

● Naruszenie transportu syntetyzowanych trogenów do komórek docelowych (uszkodzenie aksonów).

● Naruszenie uwalniania i wnikania trogenów do komórek docelowych (procesy autoimmunologiczne, naruszenia funkcji regulacyjnej neuroprzekaźników itp.).

● Niewłaściwa realizacja działania trogenów, np. w procesach patologicznych w unerwionych tkankach (zapalenie, nowotwór itp.).

Zespół odnerwienia występuje, gdy unerwienie tkanki lub narządu ustanie w wyniku zniszczenia przewodów nerwowych (uraz, nowotwory, stany zapalne), uszkodzenia komórek nerwowych. Jednocześnie w tkankach odnerwionych dochodzi do zaburzeń funkcjonalnych, strukturalnych i metabolicznych. Są one związane z upośledzeniem działania odpowiedniego neuroprzekaźnika na komórki docelowe, niedoborem trogenów, zmianami w mikrokrążeniu i krążeniu narządów, brakiem reakcji odnerwionej tkanki na wpływy endokrynologiczne itp.

Zespół odnerwienia jest najbardziej widoczny w mięśniach szkieletowych w przypadku przecięcia aksonu lub zniszczenia ciała neuronu ruchowego. Po odnerwieniu w mięśniach prążkowanych następuje zanik neurogenny (neurotroficzny, neurotyczny). Ujawnia się znaczny (100–1000 razy) wzrost wrażliwości mięśni na neuroprzekaźnik acetylocholinę, inne efekty humoralne (prawo odnerwienia Kennona) i rozszerzenie strefy odbioru wokół płytki nerwowo-mięśniowej. Obserwuje się także utratę dobrowolnych ruchów (paraliż) i pojawienie się drgań mięśni włóknistych, związane ze wzrostem pobudliwości mięśni. Jednocześnie zanikowe mięśnie prążkowane zmniejszają się, mają brązowawą barwę (atrofia brązowa), zwiększa się ilość międzymięśniowej tkanki łącznej i tłuszczowej. Mikroskopowo obserwuje się spadek liczby mitochondriów, miofilamentów, zmniejsza się objętość siateczki śródplazmatycznej, wzrasta liczba wakuoli autofagicznych zawierających fragmenty struktur wewnątrzkomórkowych (mitochondria, retikulum endoplazmatyczne itp.). Część resztek komórkowych, które nie zostały rozszczepione w autolizosomach, zostaje zachowana w postaci ciał resztkowych (na przykład granulek lipofuscyny). Przy dużej ilości lipofuscyny tkanka staje się brązowa. Biochemicznie proces zaniku neurotroficznego jest spowodowany brakiem równowagi pomiędzy procesami syntezy i rozkładu. Ponadto neurotrofiny, w szczególności prekursor czynnika wzrostu nerwów, mogą wywoływać apoptozę odnerwionych komórek. Zmiany w aparacie genetycznym komórek i pojawienie się właściwości antygenowych odnerwionej tkanki powodują aktywację układ odpornościowy(naciek tkanek przez limfocyty, leukocyty wielojądrzaste, makrofagi, tj. rozwój reakcji odrzucenia).

O.A. GROMOVA, doktor nauk medycznych, profesor Rosyjskie Centrum Współpracy „Neurobiologia” Instytutu Pierwiastków Śladowych UNESCO

W połowie XX wieku na styku biologii molekularnej i biochemii fizycznej powstał kierunek badań nad neurotroficznością. Kierunek jest nie tylko bardzo istotny dla neurologii, ale niezwykle ważny, rodząc horyzonty nadziei zamiast ogólnie przyjętego wówczas punktu widzenia, że ​​„komórki nerwowe się nie regenerują”.

Prekursorem ukształtowania się tak rewolucyjnego poglądu była praca hiszpańskiego neuroanatoma i histologa końca XIX wieku, Santiago Ramóna y Cajala, który opisał cytoarchitektonikę mózgu. Wraz z rozwojem nowych metod barwienia (naukowiec ma priorytetowe wykorzystanie złota (Au) do barwienia guzów mózgu) i zrozumieniem elementów układu nerwowego, na które badacze wcześniej nie zwracali uwagi, Ramon y Cajal otrzymał nowe dane dotyczące budowy i funkcje układu nerwowego. W tamtym czasie większość neuronaukowców w to wierzyła włókna nerwowe tworząc sieć, Ramon y Cajal był w stanie prześledzić ścieżkę każdego włókna do konkretnej komórki nerwowej i odkrył, że chociaż włókna z różnych komórek biegną blisko siebie, nie łączą się, ale mają wolne zakończenia! To odkrycie pozwoliło mu stać się głównym zwolennikiem doktryny neuronowej, teorii mówiącej, że układ nerwowy składa się z wielu pojedynczych komórek. Wyznaje także założenie, że komórki wymieniają sygnały (elektryczne, biochemiczne). Następnie Rita Levi-Montalcini (1952) zasugerowała, a następnie potwierdziła w eksperymencie istnienie czynników sygnalizacyjnych, cząsteczek troficznych układu nerwowego. Odszyfrowanie genomu nie rozwiązało większości problemów neurologii, dlatego oznaczenie proteomów mózgu, które stanowią około 50% wszystkich białek w organizmie człowieka, umożliwi prześledzenie biochemicznych dróg patologii neurologicznej i określenie docelowych korektorów . Niektóre z tych korektorów są dobrze znane (peptydy, czynniki wzrostu tkanki nerwowej, enzymy antyoksydacyjne, aminokwasy, nienasycone kwasy tłuszczowe, witaminy, makro- i mikroelementy). Wiele z tych substancji zostało odrzuconych, gdyż nie potwierdzono ich skuteczności, nie udowodniono znaczenia innych w procesach trofizmu mózgu.

Neuroprotektory mają nootropowy składnik działania. Klasyfikacja zaproponowana przez T.A. Woronina i S.B. Seredenin (1998) pokazuje, jak heterogenną i znaczącą jest stosowana w medycynie grupa leków o działaniu nootropowym. Badanie dowolnego neuroprotektora, w tym pochodzenia syntetycznego, może potencjalnie otworzyć nowe sposoby kontrolowania homeostazy metali w mózgu. Bilans mikroelementów z kolei może wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę neuroprotektorów i mieć niezależne działanie neuroprotekcyjne.

Neuroprotekcja, uważana za środek ochrony neuronów w patologii naczyń mózgu, jest ważny aspekt farmakoterapia chorób neurodegeneracyjnych, naczyniowo-mózgowych i innych chorób ośrodkowego układu nerwowego. Jednakże duża liczba przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych „cierpi” na brak zadowalających dowodów na skuteczność kliniczną. Niektóre „obiecujące” leki, takie jak gangliozydy, szereg leków przeciwwapniowych (nimodypina) i większość antagonistów receptora NMDA, są obecnie odrzucane ze względu na ich brak skuteczności lub niezadowalający stosunek korzyści do ryzyka. Omówiono rzekomy niekorzystny wpływ piracetamu na śmiertelność w bezpośrednim okresie po udarze niedokrwiennym mózgu (S. Ricci, 2002).

Nowe leki neuroprotekcyjne, w tym GV150526, ebselen (lek zawierający selen), antagoniści glicyny, Fos-fenytoina, agoniści kwas gamma-aminomasłowy(GABA), takie jak klometiazol, antagoniści receptora asparaginianowego (AMPA), kwaśny czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF), inhibitory syntazy NO i agoniści serotoniny (BAY3702), preparaty litu, znajdują się w fazie III badań klinicznych, a konotoksyny, blokery powolnego kanały potasowe, lazaroidy, cytokiny, peptydy regulatorowe – głównie badania przedkliniczne II fazy. Wiele czynników wzrostu (czynnik wzrostu nerwów i czynnik wzrostu neurogleju), a także leków drobnocząsteczkowych wyselekcjonowanych w badaniach przesiewowych zachodnich firm i wykazujących skuteczność in vitro, okazało się w badaniach klinicznych całkowicie nieskutecznych. Istnieje pogląd, że przyczyną nieefektywności jest BBB. Priorytetowym kierunkiem współczesnej neurofarmakoterapii jest tworzenie nowych, skutecznych metod podawania leków. Biotech Australia (grupa prof. Grega Russella-Jonesa) opatentowała kilka uniwersalnych metod przezbłonowego dostarczania leków z wykorzystaniem witaminy B12, peptydów o niskiej masie cząsteczkowej i nanocząstek lipidów, które zapewniają przenikanie przez ścianę jelita tych leków, które w przypadku braku tych układów nie są w ogóle nie jest adsorbowany. Jest prawdopodobne, że takie systemy można również zastosować w leczeniu cerebrolizyną i innymi neurotrofami typu pozajelitowego.

Jednym z najbardziej obiecujących zastosowań neurotrofów jest synteza peptydów o potencjalnych właściwościach ligandów metali. W szczególności karnozyna jest jednym z peptydów o niskiej masie cząsteczkowej, zdolnym do wiązania Zn i Cu i transportowania ich do mózgu, zwłaszcza po podaniu donosowym (Trombley i in., 2000). Karnozyna może również zapobiegać apoptozie neuronów wywołanej neurotoksycznymi stężeniami Zn i Cu (Horning i in., 2000).

Jednym z potencjalnych sposobów podawania neurotrofów jest ich dostarczanie konwekcyjne do nerwów obwodowych za pomocą mikrokaniuli (Lonzer i in., 1998). Badane jest podawanie neuropeptydów w postaci kompozycji aromatycznych i roztworów kroplowych donosowych.

Cerebrolizyna (FPF-1070) jest stosowana w praktyce neurologicznej od ponad 15 lat i spełnia dość rygorystyczne wymagania neuroprotekcji nie tylko w praktyce terapeutycznej, ale także pediatrycznej. Lek badano u dzieci od okresu noworodkowego (0-1 miesiąc życia). Wiele leków wazoaktywnych i neuroprotekcyjnych (cavinton, preparaty na bazie ekstraktu z miłorzębu japońskiego, instenon) można oficjalnie stosować w Rosji i za granicą u pacjentów w wieku powyżej 12–14 lat. Wielomodalne neurospecyficzne działanie cerebrolizyny zostało ustalone w różnych badaniach eksperymentalnych; skuteczność kliniczna Lek został potwierdzony w prospektywnych, randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, przeprowadzonych zgodnie z międzynarodowymi wymogami GCP w szeregu międzynarodowych ośrodków. Dwa lata temu Cerebrolysin został zarejestrowany w USA i Kanadzie jako lek do leczenia choroby Alzheimera. Cerebrolysin to koncentrat zawierający drobnocząsteczkowe biologicznie aktywne neuropeptydy (leuenkefalina, metenkefalina, neurotensyna, substancja P, β-endorfina itp.) o masie cząsteczkowej nieprzekraczającej 10 000 daltonów (15%) oraz wolne aminokwasy (85%). Do niedawna wszelkie wyjaśnienia działania leku opierały się na zawartości w nim aminokwasów jako specyficznego substratu odżywczego dla mózgu. Nowa wiedza na temat neuropeptydów i ich wysokiej aktywności terapeutycznej cieszy się dużym zainteresowaniem farmakologów. Jednocześnie naturalne czynniki neurotroficzne (czynnik wzrostu neuronów, neurotroficzny czynnik rzęskowy i inne) podczas próby użycia Badania kliniczne nie były w stanie przeniknąć przez BBB, co wymagało stosowania metod inwazyjnych, takich jak wlewy dokomorowe badanych peptydów. Pierwsze próby dokomorowego podania neuropeptydów zakończyły się powikłaniami (przeczulicą bólową i utratą masy ciała) (Windisch i in., 1998). Frakcja o niskiej masie cząsteczkowej uzyskana z kory mózgowej świń jest w stanie przeniknąć do BBB i zapobiega konieczności stosowania tak inwazyjnych technik. Współczesna neurochemia udowodniła, że ​​neuropeptydy niosą główny neurotroficzny ładunek farmakologiczny (Cerebrolysin EO21, wzbogacony w peptydy aż do 25%, w doświadczeniach ma większą efekt kliniczny niż szeroko stosowana w klinice Cerebrolysin z 15% frakcją neuropeptydów). Obecność frakcji peptydowej o niskiej masie cząsteczkowej sprawia, że ​​lek stosunkowo łatwo pokonuje barierę krew-mózg i dociera bezpośrednio do komórek nerwowych w warunkach podawania obwodowego. Na tym polega różnica między cerebrolizyną a czynnikiem wzrostu nerwów, którego duże cząsteczki z trudem przenikają do OUN (Sugrra i in., 1993). Cerebrolizyna jest inhibitorem zależnej od Ca2+ proteazy kalpainowej i zapewnia aktywację syntezy endogennych kalpostatyn. Wpływ Cerebrolizyny na układ kalpaina-kalpostatyna jest wielopłaszczyznowy i pośredniczy w nim układ wewnątrzkomórkowych przeciwutleniaczy. Zależy to od obecności w preparacie neuropeptydów i kompleksów ligandów metali, które działają jako konkurencyjni antagoniści odwracalnej aktywacji kalpainy zależnej od Ca2+ i stabilizatory cytoszkieletu neuronalnego (Wronski i in., 2000). Cerebrolizyna ma zdolność normalizacji metabolizmu plastycznego w zakończeniach presynaptycznych i zapobiegania zaburzeniom w produkcji białka prekursorowego amyloidu (Mallory i in., 1999). Cerebrolizyna hamuje aktywację mikrogleju in vivo i in vitro (Alvarez i in., 2000; Lombardi i in., 1999), co przyczynia się do hamowania zaburzeń immunologiczno-zapalnych w mózgu na końcowych etapach remodulacji neurodegeneracyjnej poprzez hamowanie uwalnianie cytokin IL-1, IL-6 itp. Dane współczesnej neurochemii wskazują, że Cerebrolysin ma właściwości ochraniacza błony, zdolnego do regulowania homeostazy wapnia i zmniejszania efektu neurotoksycznego podwyższone stężenia aminokwasy pobudzające (glutaminian). Cerebrolizyna optymalizuje również zawartość endogennego SOD w mózgu, a tym samym zwiększa endogenny potencjał tkanki nerwowej (Gonzalez i in., 1998).

Wzrost naukowej i praktycznej uwagi na Cerebrolysin tłumaczy się otrzymaniem nowych informacji na temat wartościowości neurotroficznych leku w związku z prowadzeniem opartych na dowodach badań eksperymentalnych i klinicznych nad lekiem (V.I. Skvortsova i in., 2006).

Cerebrolizyna poprawia transport glukozy przez BBB (produkcja GLUT1) (Boado, 2000; Gschanes i in., 2000), zwiększając w ten sposób liczbę żywotnych neuronów i wydłużając ich czas przeżycia po niedokrwieniu i niedotlenieniu.

Sugita i in. (1993) odkryli, że lek jest w stanie hamować powstawanie. Rodniki OH w doświadczalnym niedokrwieniu u myszy. Ponadto udowodniono zdolność Cerebrolysin do ochrony mitochondriów neuronalnych przed szkodliwym działaniem kwasicy mleczanowej. Cerebrolizyna ma wysoką całkowitą aktywność SOD (O.A. Gromova, O.I. Panasenko, 2000).

Cerebrolizyna hamuje apoptozę neuronów i poprawia wzrost dendrytów i aksonów (Satou i in., 2000).

Cerebrolysin zawiera makroelementy (MaE) i niezbędne mikroelementy (ME) (O. Gromova i in., 1997), wykazuje działanie witaminowe tiaminy (witamina B1), kwasu foliowego (O.A. Gromova, L.P. Krasnykh, 2005), cynkobalaminy, witaminy E, zawiera aż 100 peptydów krótkołańcuchowych (V.A. Tretyakov i in., 2006), w tym motywy glutationu i tyroliberyny (S.A. Mashkovsky, 2006; O.A. Gromova i in., 2006).

W eksperymencie Cerebrolysin zwiększa poziom Li, B, Se w podwzgórzu, korze centralnej, opuszkach węchowych (O.A. Gromova, A.V. Kudrin, S.I. Kataev, 2003–2005).

Podanie Cerebrolizyny spowodowało umiarkowaną akumulację Se w opuszkach węchowych, podwzgórzu i korze czołowej badanych szczurów (A. Kudrin i in., 2004).

Podanie Cerebrolysyny spowodowało selektywną akumulację Mn w korze czołowej (A. Kudrin i in., 2004).

Cerebrolizyna jest pośrednim blokerem kalpainy i działa poprzez system wewnątrzkomórkowych przeciwutleniaczy, który zależy od obecności w preparacie neuropeptydów i kompleksów ligandów metali, które działają jako konkurencyjni antagoniści zależnej od Ca2+ aktywacji kalpainy i degradacji cytoszkieletu neuronalnego w chorobach neurodegeneracyjnych i niedokrwiennych choroby mózgu (Wroński i in., 2000a). ; 2000b).

Modulacja homeostazy pierwiastków śladowych może być jednym z podstawowych elementów neuroprotekcyjnego działania Cerebrolysin.

W praktyce powszechnie przyjmuje się dwie drogi podawania leku. Domięśniowo Cerebrolysin stosuje się od 1 do 5 ml. W postaci wlewów kroplowych dożylnych: rozcieńczyć 5 do 60 ml leku w 100–250 ml soli fizjologicznej i wstrzyknąć w ciągu 60–90 minut. W praktyce neuropediatrycznej Cerebrolysin podaje się domięśniowo w dawkach 1-2 ml (do 1 ml na 10 kg masy ciała). Prowadzone są badania nad skutecznością stosowania preparatu Cerebrolysin per os, poprzez podawanie metameryczne do punktów biologicznie aktywnych oraz przy zastosowaniu elektroforezy przezoczodołowej. Wykazano, że dawka 10-30 ml dożylnie przez co najmniej 20 dni ma działanie rehabilitacyjne w okresie rekonwalescencji po udarze (dowody A). W przypadku braku gotowości konwulsyjnej u dzieci z porażeniem mózgowym, a także u pacjentów z konsekwencjami urazowego uszkodzenia mózgu, stosuje się farmakoakupunkturę z Cerebrolizyną. Cerebrolizyna w jednorazowej doustnej dawce (30 ml) powodowała wzmocnienie parametrów α-rytmu i pamięci, a także zmniejszenie wolnego l-rytmu kory (M. Alvarez, 2000). Wyniki te wskazują, że może wystąpić również doustne podawanie produktu Cerebrolysin skuteczna metoda podawanie i stosowanie leku w patologii neurodegeneracyjnej. Należy przeprowadzić badania mające na celu ocenę biodostępności cerebrolizyny podawanej doustnie, ponieważ wiadomo, że wiele neuropeptydów ulega rozszczepieniu enzymatycznemu w przewodzie pokarmowym.

Donosowe podawanie preparatów zawierających pierwiastki i neuropeptydy, w szczególności Cerebrolizyny, zostało zaproponowane i przetestowane przez profesora L.B. Nowikowa (1986). Naszym zdaniem ta droga podawania może mieć znacznie większe perspektywy. Brak enzymów rozkładających neuropeptydy na błonie śluzowej nosa, dobra wchłanialność MAE i ME w połączeniu z neuropeptydami zapewniają szybki transport neurotroficznej kompozycji Cerebrolizyny do mózgu. Donosowe podanie siarczanu cynku (kurs 10-dniowy), a następnie 10-dniowy cykl donosowego podawania Cerebrolysin spowodowało 3-krotny wzrost cynku w korze czołowej i podwzgórzu oraz 4,5-krotny wzrost cynku w opuszce węchowej szczurów (A. Kudrin i in., 2004). W praktyce neurologicznej wykorzystuje się technikę elektroforezy przezoczodołowej z Cerebrolizyną zaproponowaną przez Bourguignona (1984), która umożliwia ekonomiczne i skuteczne stosowanie małych dawek (1–2 ml leku) na 1 sesję fizjoterapeutyczną. PAN. Gusiewa i in. (2000) opisali poprawę funkcji wzroku u pacjentów z zaburzeniami wzroku po podaniu pozagałkowym preparatu Cerebrolysin. Spektrum patologii, dla których przepisano lek, zostało wystarczająco zbadane. Trwa udoskonalanie nootropowego działania Cerebrolizyny i możliwości jej stosowania w celu poprawy pamięci w chorobach naczyniowych mózgu (E.I. Gusev, 2001; V.I. Skvortsova, 2004) oraz u dzieci z trudnościami w nauce i upośledzeniem umysłowym (O.V. Badalyan, 1990 ; N.N. Zawadenko, 2003). Wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie dotyczące stosowania preparatu Cerebrolysin w chorobie Alzheimera (AD) (30 ml preparatu Cerebrolysin w 100 ml 0,9% soli fizjologicznej raz dziennie, 6 razy w tygodniu przez okres 4 tygodni) wykazało istotne poprawa funkcji poznawczych i ogólnych parametrów klinicznych mózgu (Bae i in., 2000). Ruther i in. (1994, 2000) wykazali stabilną poprawę parametrów poznawczych u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera 6 miesięcy po zakończeniu terapii Cerebrolysyną (30 ml 1 raz dziennie przez 4 tygodnie). Tak długotrwałego utrzymywania się pozytywnych wyników modyfikacji stanu psychicznego w chorobie Alzheimera nie stwierdzono w żadnym leku proponowanym do leczenia otępienia, z wyjątkiem desferroksaminy (DFO). Na modelu zwierząt transgenicznych, na którym odtworzono patologię Alzheimera, Masliah i in. (2000) stwierdzili, że Cerebrolysin znacząco zmniejsza poziom peptydów amyloidogennych, które wyzwalają proces neurodegeneracji w chorobie Alzheimera. Indukowane przez cerebrolizynę zmniejszenie syntezy peptydów amyloidogennych jest bezpośrednio powiązane z towarzyszącą poprawą zdolności uczenia się i funkcji pamięci u pacjentów z AD, a także ze wzrostem liczby tworzących się nowych synaps. Trzy niezależne badania Cerebrolysyny przeprowadzone w Centre for the Study of Aging w Montrealu w Kanadzie z udziałem 192 pacjentów z chorobą Alzheimera (Gauthier i in., 2000, Panisset i in., 2000) w Ontario w Kanadzie (Molloy i Standish, 2000) oraz w Niemczech na 149 pacjentach z chorobą Alzheimera (Ruther i in., 2000) wykazali, że Cerebrolysin daje stabilne pozytywne wyniki, które utrzymują się do 3-6 miesięcy po zakończeniu terapii. Dlatego większość badaczy zauważa zdolność Cerebrolizyny do zapewnienia optymalnego odżywiania mózgu w zaburzeniach naczyniowo-mózgowych (M. Windisch, 1996; E.I. Gusev, 2001; O.A. Gomazkov, 2004; V.I. Skvortsova, 2004). Ważne jest, aby działanie neuroprotekcyjne leku Cerebrolysin zostało zachowane i rozwinięte, wzmocnione po zakończeniu leczenia i utrzymane przez okres do 4–6 miesięcy.

Makro- i mikroelementy są integralną częścią układu neurotroficznego mózgu

W ostatnich latach ukazały się prace z zakresu neurochemii poświęcone zagadnieniu wpływu metali na układ nerwowy. Staje się oczywiste, że naruszenie metabolizmu pierwiastków jest ważnym ogniwem w patogenezie niektórych chorób ośrodkowego układu nerwowego. Z kolei przy różnych procesach patologicznych w układzie nerwowym zmienia się metabolizm metali. W przypadku niedoboru miedzi w preparatach synaptosomów mózgu, wiązanie GABA przez receptory muskarynowe znacznie wzrasta, a wiązanie benzodiazepin maleje. Pamięć neuronalna, realizowana poprzez zależny od napięcia receptor wrażliwy na N-metylo-D-asparaginian, jest regulowana przez magnez. Według najnowszych danych miejsce wiązania cynku znajduje się przy ujściu kanału jonowego receptorów glutaminianowych.

ME to unikalna grupa pierwiastków chemicznych, która występuje w zakresie stężeń jonowych 10-8-10-10 mol × L-1 i wchodzi w skład zdecydowanej większości kofaktorów enzymów, czynników transkrypcyjnych i aparatu obsługującego DNA.

Należy zaznaczyć, że z fizjologicznego punktu widzenia tkanki nerwowe i glejowe posiadają unikalne właściwości, które determinują specyfikę funkcjonowania ME w OUN:

tkanka nerwowa zawiera bardzo mały przedział komórek macierzystych, w wyniku czego zdolności regeneracyjne i naprawcze neuronów są niezwykle niskie (w ostatnich latach opracowano metody leczenia chorób neurodegeneracyjnych poprzez wprowadzanie hodowanych komórek macierzystych do uszkodzonego mózgu );

cykl życiowy neuronów jest niezwykle stabilny i czasami równy długości życia człowieka, przez co poziom naturalnej aktywności apoptotycznej tkanki nerwowej jest niski i wymaga znacznych zasobów przeciwutleniających;

Procesy energetyczne i plastyczne w tkance nerwowej są niezwykle intensywne, co wymaga rozwiniętego układu unaczynienia, niezbędnych mikroelementów, pierwiastków śladowych i tlenu. Determinuje to wysoką wrażliwość tkanki nerwowej na produkty stresu oksydacyjnego;

wysoka wrażliwość mózgu na różne toksyczne produkty pochodzenia endogennego i egzogennego wymagała utworzenia w procesie ewolucji wysoce zorganizowanych struktur bariery krew-mózg, co ogranicza OUN przed bezpośrednim przyjmowaniem większości hydrofilowych toksycznych produktów i leków;

tkanka nerwowa składa się w 96–98% z wody, której właściwości decydują o niezwykle ważnych procesach utrzymania objętości neuronów, przesunięć osmolarnych i transportu różnych substancji biologicznie czynnych.

Nagromadzenie nieprawidłowych białek hamuje mitochondrialne funkcje neuronów. Pomimo przewidzianych ewolucyjnie cech genomu mitochondrialnego, które zapewniają mu wystarczająco pojemne możliwości adaptacyjne (wiele transkryptonów, złożone przetwarzanie pre-mRNA, rozbudowane introny i końcowe sekwencje niekodujące w mDNA i mRNA), kumulacja wad wrodzonych i nabytych stopniowo prowadzi do wystąpienia niewydolności mitochondriów. Gama chorób, zwłaszcza wieku dziecięcego, wywołanych metalami ciężkimi i mających podłoże wtórnej dysfunkcji mitochondriów, stale się poszerza.

Optymalizacja zawartości ME jest obiecującym sposobem ograniczenia apoptozy, co otwiera drogę do stworzenia farmakoterapeutycznych podejść do leczenia różnych chorób choroby przewlekłe i nowotwory układu nerwowego. Mikroelementy mogą stać się ważnym narzędziem w strategiach promowania zdrowia, zwiększania średniej długości życia przy jednoczesnym zachowaniu inteligencji.

Rola poszczególnych ME w procesach neurotroficznych. Dostępność MAE i ME, leczenia lekami zawierającymi pierwiastki znajduje odzwierciedlenie w lustrze medycyny opartej na faktach.

Magnez. Na poziomie molekularnym Mg bierze udział w tworzeniu centrów katalitycznych oraz w stabilizacji miejsc regulatorowych w składzie licznych enzymów w tkankach nerwowych i glejowych. Enzymy zawierające magnez i jony Mg2+ zapewniają utrzymanie procesów energetycznych (kaskada ATP, transport glukozy do komórek) i plastycznych (rybosomalna synteza białek neurospecyficznych i kompleksów lipoproteinowych) w tkance nerwowej. Mg bierze udział w syntezie neuroprzekaźników: noradrenaliny, tyrozyny, acetylocholiny, neuropeptydów w mózgu. Poziom Mg odgrywa rolę w regulacji równowagi frakcji lipoprotein o wysokiej i niskiej gęstości oraz trójglicerydów. W stanie głębokiego niedokrwienia mózgu następuje zmniejszenie zawartości podjednostek GluR2 receptorów glutaminianowych w korze mózgowej (w ciężkich przypadkach o 90–100%). Powoduje to nadmierne pobudzenie i śmierć neuronów, prowadzi do wzrostu przepuszczalności błony dla Ca2+ i Na+, zmniejszenia puli mitochondrialnej Mg2+, jego przemieszczania się najpierw do cytozolu, a następnie do przestrzeni pozakomórkowej, co prowadzi do utraty z moczem. W spoczynku ujście receptora AMPA jest blokowane przez jony magnezu. Podczas niedotlenienia receptor AMPA traci Mg2+ z jamy ustnej, „wstrząsowy” zapas Ca2+ kierowany jest do neuronu (w mózgu powstają gorące punkty), a miejsce wiązania Zn2+ traci metal. W mózgu tworzy się wolna pula reaktywnych, wzmacniających FRO jonów Zn2+. W okresie poudarowym brak równowagi Mg: Ca i niedobór magnezu (DM) nasilają procesy stwardnienia i późniejszego zwłóknienia zmiany; zwapnienie AS, pogrubienie błony wewnętrznej naczyń trwa intensywnie, powstają warunki do powtarzających się udarów, GT (E.I. Gusev, 2005).

Seria dużych randomizowanych badań statystycznych potwierdziła znaczenie hipomagnezemii przed udarem (Bhudia, 2006), szczególnie u kobiet (Song, 2005). Analiza obejmująca 12 lat obserwacji 39 876 pacjentów w wieku 39–89 lat wykazała, że ​​kobiety, które spożywały magnez w ilościach mniejszych niż 255 mg/dzień, były znacznie bardziej narażone na wysokie ciśnienie krwi, choroby układu krążenia, udar niedokrwienny mózgu (IS) i wyższe śmiertelność (Song, 2005). Badając poziom Mg we krwi 16 000 mieszkańców Niemiec, stwierdzono suboptymalny poziom (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70 % от нормы), равно как и при ostry zawał mięśnia sercowego poziom magnezu w PC spada do 0,455 ± 0,023 mmol / l z szybkością co najmniej 0,82 ± 0,09 mmol / l, tj. do 55% normy. Niski poziom magnezu jest uznanym czynnikiem ryzyka „ostatecznej zakrzepicy” u pacjentów po udarze (Kumari KT, 1995). E.L. Ding w przeglądzie analitycznym „Optymalna dieta w zapobieganiu udarowi” (2006) podkreśla, że ​​równowaga Mg:Ca jest podstawą profilaktyki udaru, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (AH). Niedobór Mg, wraz ze spożyciem tłuszczów transgenicznych (TF), stałych tłuszczów nasyconych (STH), przewlekły niedobór przeciwutleniaczy, witamin blokujących homocysteinę (foliany, pirydoksyna, cyjanokobalamina) należą do głównych dietetycznych czynników ryzyka udaru mózgu. W cukrzycy rozwijają się nie tylko szybkie zmiany metaboliczne (arytmia, drgawki, tiki), ale także powolne. W DM jako pierwsze przekształcają się naczynia serca i mózgu. W obszarach nabłonka hipomagnezowych powstają warunki do nadmiernego podziału soli wapnia na tle normalnego, a nawet zmniejszonego spożycia wapnia w organizmie, ale nieproporcjonalnego do magnezu. Szybkość odbioru Mg: Ca - 2: 1; lepiej 3:1 - 5:1. Jest to możliwe dzięki włączeniu zielonych roślin liściastych (świeże warzywa), alg, ryb morskich, orzechów, ortomolekularnych soli magnezu drugiej generacji (mleczan magnezu, orotan, asparaginian, glicynian, cytrynian, pidolan , lepiej w kompleksie z uniwersalnym nośnikiem Mg – pirydoksyną).

Selen. Fizjologiczne spożycie ultramikroelementu selenu (Se) uznawane jest za czynnik ochronny w walce z udarem mózgu. Badanie roli Se w mózgu doprowadziło do wielu ważnych odkryć. Jony Se aktywują enzymy redoks mitochondriów i mikrosomów, reduktazę glutationową, peroksydazę glutationową, cytochrom P450, uczestniczą w syntezie glikogenu, ATP, w przenoszeniu elektronów z hemoglobiny na tlen, wspomagają wymianę cysteiny, wzmagają pracę α -tokoferol, są antidotum na metale ciężkie w mózgu (rtęć, srebro, kadm, w mniejszym stopniu - ołów, nikiel). W 1979 roku odkryto, że selen występuje w peroksydazie glutationowej (GPX), głównym enzymie przeciwutleniającym błony komórkowej, w postaci reszty selenocysteiny (Se-Cys). Izoforma-6 ulega ekspresji w mózgu, szczególnie w astrogleju i jest zależna od selenu. W przypadku niedoboru selenu (DS) u pacjentów poziom Se we krwi spada później niż aktywność Se-GPX. Se jest niezbędny do regeneracji enzymu. Dlatego zmniejszone aktywność enzymatyczna Se-GPX jest wczesnym markerem złego samopoczucia w zakresie zaopatrzenia mózgu w selen (I.V. Sanotsky, 2001). Bardzo ważni są także inni przedstawiciele białek i enzymów zawierających selen. Reduktaza tioredoksyny, obejmująca trzy formy cytozolowe i dwie mitochondrialne, występuje maksymalnie w narządach wzbogaconych w tlen (mózgu, sercu, nerkach itp.). Nie mniej ważne dla mózgu jest stężenie zawierającej Se dejodynazy jodotyroninowej typu 2 (mózg), typu 3 (neuron), reduktazy sulfotlenku se-metioniny (Se-białko-R, mózg). Ogólnie rzecz biorąc, selen odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego. Potencjał neuroprotekcyjny Se realizowany jest poprzez ekspresję białek Se, które biorą udział głównie w regulacji stanu redoks neuronów i komórek glejowych w warunkach fizjologicznych i stresie oksydacyjnym. Niedostateczny poziom Se w mózgu nasila zaburzenia w funkcjonowaniu i strukturze neuronów wywołane wpływami endogennymi i patogennymi, prowadzące do apoptozy i śmierci neuronów, aż do neurodegeneracji. Determinującym, jeśli nie jedynym mechanizmem odkładania się Se w OUN jest ekspresja białka Se P. W 2005 r. R.F. Burk, A. Burk, H. Hill po raz pierwszy przedstawili wartości referencyjne biomarkerów zalecanych do oceny zaopatrzenia organizmu w selen: Osocze Se – 122 ± 13 µg/l, Se-białko P – 5,3 ± 0,9 mg/l, GPX - 159 ± 32 U/l. Szczególnie ważne dla mózgu są Se-GPX, a zwłaszcza Se-białko P. Zidentyfikowano ponad 50 podtypów białek Se (R.F. Burk, 2005). Odchylenia w ich metabolizmie okazały się kluczem do kluczowych momentów biochemicznej drogi wielu chorób. Spadek aktywności Se-BP1, czyli SELENBP1 (białko wiążące selen 1), jest patogmoniczny dla schizofrenii, podczas zaostrzenia zmniejsza się do wartości krytycznych, po uzupełnieniu obserwuje się poprawę (Glatt i in., 2005). Inne białko Se, białko W Se, okazało się ważnym buforem przeciwko zatruciu mózgu metylortęcią (Kim i in., 2005). Spadek poziomu białka Se 15 (SEP15) towarzyszy rozwojowi międzybłoniaka, a przy jego subsydiowaniu następuje zahamowanie wzrostu guza.

Dietetyczna DS prowadzi do znacznego spadku (z 40 do 80%) aktywności enzymów zależnych od Se w wielu tkankach pochodzenia nabłonkowego, gruczołowego i limfoidalnego. W mózgu aktywność enzymów zależnych od Se utrzymuje się na stosunkowo stabilnym poziomie nawet w warunkach poważnego niedoboru selenu, ze względu na istnienie unikalnego układu transportu Se w OUN (białka odkładające selenocysteinę, białko transportujące Se w aparacie Golgiego aparatura itp.). Oczywiście zjawisko to należy uznać za reakcję ochronną mózgu nabytą w procesie ewolucji w odpowiedzi na niestabilne przyjmowanie tego pierwiastka z pożywieniem (Allan i in., 1999; Gu i in., 1997, 2000; Hill i in., 1997; Romero-Ramos i in., 2000; A. Burk, 2005). W przypadku długotrwałego DS stężenia Se pozostają poniżej normy jedynie w mózgu, natomiast na poziomie krytycznym w obszarach podwzgórza i przysadki mózgowej. Z wiekiem u większości ludzi rozwija się niedobór selenu. Jest to szczególnie widoczne u osób starszych. U zdecydowanej większości osób w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowany niedobór selenu, który w pewnym stopniu koreluje z obniżeniem parametrów poznawczych (dane z 4-letniego badania na 1166 ochotnikach – EVA) (Berr i in., 1999). Podawanie selenu powoduje normalizację metabolizmu dopaminy i zapobiega działaniu substancji toksycznych wywołujących parkinsonizm (Chen i Berry, 2003). Polimorfizm genów peroksydazy Se-glutationowej (zwłaszcza defekty w genach odpowiedzialnych za syntezę GPX-1, tRNK) dla Se w estrogenozależnym raku piersi jest bezpośrednim markerem chorób nowotworowych (gen raka grochu 1): polimorfizmy 185 delAG, C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC są markerami chorób neurodegeneracyjnych i naczyniowo-mózgowych. Oznacza to, że metabolizm selenu jest zahamowany już od chwili urodzenia. W przyszłości wczesna profilaktyka, indywidualnie dostosowana praca w celu zwalczania udaru, w zależności od wariantów genotypowych. Badanie SELECT z udziałem 32 800 osób przyjmujących selen (czas trwania badania 7-12 lat) ma na celu zbadanie wpływu skojarzonej witaminy E i selenu na długoterminowe parametry zdrowotne i ryzyko rozwoju choroby Alzheimera (wyniki nieopublikowane jeszcze Jednakże badanie S. Strangesa zostało już zakończone i wsp. (2006) opublikowali wyniki 7,6-letniego okresu obserwacji 1004 pacjentów, kontrolowanego placebo. Ustalono wysoki wskaźnik korelacji (CI) śmiertelności u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, którzy otrzymywali placebo i dawkę 200 mcg/dobę. Se (IR = 0,61: 1,44) i udar niedokrwienny mózgu, placebo i 200 mcg/dzień. Se (IR=0,76:1,95).

Obecnie trwają duże kontrolowane badania nad inhibitorem syntazy tlenku azotynu, triazotanem glicerolu (wpływ na syntezę NO) i ebselenem naśladującym GPX. Korekta natywnego Se-GPX jest mało możliwa, gdyż enzym jest bardzo trudny w syntezie (ponieważ selencysteina będąca częścią aktywnego centrum GPX jest kodowana przez specjalny kodon stop), ponadto jest labilny, niestabilny, i drogie. Dlatego symulatory GPX są bardziej obiecujące. Ebselen (2-fenylo-1,2-benzizoselenazol-3(2H)-OH) i jego analogi są najbardziej zatwierdzone w leczeniu udaru. Ebselen reguluje poziom zredukowany kwas askorbinowy w mózgu, ma działanie przeciwzapalne. Ebselen jest już stosowany w kompleksowej terapii ostrego IS w Japonii. Wzmagają wchłanianie selenu w mózgu rozpuszczalnych w tłuszczach witamin karotenoidów (likopen, beta-karoten itp.). W badaniu przeprowadzonym przez A.L. Ray (2006) na grupie 632 kobiet z Baltimore w wieku 70–79 lat wykazała wyższą śmiertelność z powodu udaru w grupie o niskiej zawartości selenu i beta-karotenu. Korekta równowagi Se u pacjentów po udarze mózgu, urazowym uszkodzeniu mózgu staje się obowiązkową strategią rehabilitacyjną, bez której nie da się osiągnąć trwałych rezultatów w zakresie neuroprotekcji. Optymalna dawka selenu w profilaktyce IS i zmniejszaniu śmiertelności z powodu chorób mózgu i układu krążenia nie powinna przekraczać 200 mcg/dzień. Dawki selenu przekraczające maksymalny dopuszczalny próg spożycia (ponad 400 mcg/dzień) przy długotrwałym stosowaniu mogą stymulować raka skóry zależnego od melaniny.

Lit. Próby oddziaływania na składową zapalną IS i poziom prostaglandyny PGA1 (markera ekscytotoksyczności w tkance nerwowej w IS) za pomocą preparatów litu (Li) okazały się obiecujące na poziomie eksperymentalnych modeli udaru mózgu (Xu, 2006). Wcześniej (Xu, 2005) udowodniono już, że niskie dawki Li, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z kaptoprylem, były skuteczne w zapobieganiu wzrostowi ciśnienia krwi i wystąpieniu IS u szczurów z samoistnym nadciśnieniem. Lit przedłuża działanie hamowania enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). W nadciśnieniu tętniczym wykryto nadczynność wymiany Na + -H + - i/lub Na + - Li + -, tj. sód jest silnie akumulowany, a lit jest tracony. Maddens i in. (2005) badając pacjentów po 80. roku życia z chorobą afektywną dwubiegunową przyjmujących węglan litu, zwrócili uwagę na hipotensyjne działanie Li w połączeniu z małymi dawkami tiazydowych leków moczopędnych, a także na istotne zmniejszenie częstości występowania IS w porównaniu z rówieśnicy, którzy nie otrzymywali terapii litem. Lit stymuluje produkcję czynnika wzrostu nerwów.

Cynk. Kontrowersyjny wpływ cynku na procesy neurochemiczne znajduje odzwierciedlenie w recenzjach „Dwie twarze cynku w mózgu” (Kudrine i Gromova, 2003) oraz „Suplementacja cynku: Neuroprotekcja i neurointoksykacja?” (C.W. Levenson, 2005). Przepisywanie suplementów cynku, podobnie jak suplementów żelaza, ma dualistyczny wpływ na biochemię mózgu i może mieć negatywne konsekwencje. W ostry okres udaru, preparaty cynku uwalniają duże dawki Zn2+, który nasila ekscytotoksyczność, dlatego nie są wskazane. Wręcz przeciwnie, Kitamara i in. (2006) wykazali neuroprotekcyjne działanie niskich dawek cynku w szczurzym modelu niedrożności tętnicy środkowej mózgu. Fizjologiczne dawki cynku w diecie (5–15 mg/dzień) są niezbędne dla rosnącego mózgu, ponieważ jego odpowiednie spożycie z pożywieniem jest warunkiem wstępnym powstawania i funkcjonowania wszystkich części układu odpornościowego, kształtowania się funkcji poznawczych i normalna operacja OUN.

Żelazo. Pod szczególną uwagą neurochemii i neurologii znajduje się metabolizm żelaza. Unikalne badania w tym kierunku zapoczątkował V.S. Raitzes (1981), K. Saito, T. Saito (1991). Wiadomo, że zarówno niedobór, jak i nadmiar żelaza w tkance nerwowej prowadzi do nasilenia procesów prooksydacyjnych. Znacząco obniżony poziom żelaza (odpowiadający anemii z niedoboru żelaza) i jego podwyższony poziom są predyktorami wzmożonych procesów FRO w mózgu. Głęboki niedobór żelaza powoduje upośledzoną produkcję neuroprzekaźników (serotoniny, dopaminy, noradrenaliny), mieliny, prowadzi do rozwoju kryzysu energetycznego i może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem udaru mózgu. Jednakże ostatnie osiągnięcia biologię molekularną i neurochemię żelaza podsumowano w przeglądzie analitycznym M.H. Selim i R.R. Ratan (2004) „Rola neurotoksyczności żelaza w udarze niedokrwiennym”. O co chodzi? „Sprawa karna” przeciwko żelazu dotyczy w większym stopniu naruszeń związanych z jakością i ilością jego specyficznych transporterów w mózgu – transferyny (TF), ferrytyny. Głównym białkiem transportującym żelazo jest TF. Normalny ludzki TF jest reprezentowany tylko przez jedną izoformę. Jednak w chorobach neurologicznych, nowotworach, u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zwłaszcza o etiologii alkoholowej, mogą być wydzielane zmodyfikowane lub nieprawidłowe formy TF, w których nie ma łańcuchów węglowodanowych, z powodu naruszenia funkcji koniugacyjnej wątroby. Z naszej monografii (Kudrin A.V., Gromova O.A. Elementy śladowe w neurologii, 2006) wynika, że ​​neurotoksyczność żelaza wzrasta wraz z wiekiem i alkoholizmem; stosując metody immunologiczne wraz z trzema izoformami TF (A, B i C) zidentyfikowano sześć podgrup (a1, b1, b2, b3, b4, c1). Z ludzkiego płynu mózgowo-rdzeniowego wyizolowano dwanaście izoform TF. TF zawiera łańcuchy ciężkie (H) i lekkie (L). Poziom łańcucha H jest wyższy w grupie wiekowej 67–88 lat w porównaniu z osobami młodszymi (kora czołowa, jądro ogoniaste, istota czarna, gałka blada). U osób starszych łańcuchy L gromadzą się w istocie czarnej i gałce bladej. Centra wiążące Fe w TF uzyskują zdolność wiązania nie tylko Fe3+, ale także Al3+, Ga3+, jonów lantanowców i aktynowców. W płynie mózgowo-rdzeniowym TF stanowi około 7% całkowitego białka. Około 75% TF dostaje się do mózgu z zewnątrz, 25% TF jest syntetyzowane przez glej mózgowy. Należy pamiętać, że pod wpływem neuraminidazy łańcuchy glikanów ulegają rozdzieleniu i TF przekształca się w białko tau, którego poziom wzrasta w czasie udaru i maleje w trakcie leczenia. Wolne jony Fe2+ powodują aktywację CPO i utlenianie neuromelaniny w istocie czarnej mózgu. Dlatego lazaroidy i chelatory żelaza mogą być obiecujące w farmakoterapii nie tylko PD, ale także IS. Oprócz TF, ferrytyna odgrywa rolę w odkładaniu wewnątrzmózgowej puli Fe3+. Ferrytyna zapewnia wewnątrzkomórkowe magazynowanie żelaza. Białko to zbudowane jest z 24 podjednostek dwóch typów: ciężkiego (H) i lekkiego (L), o masach cząsteczkowych odpowiednio 22–24 kDa i 20–22 kDa. Z 2 łańcuchów ferrytyna tworzy wnękę zdolną pomieścić 4500 atomów Fe3+. Maksymalne stężenie transportera występuje w wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym, głównie w śródbłonkach. Magazynowanie żelaza w postaci utlenionej zapobiega jego zaangażowaniu w procesy oksydacyjne i ma na celu ochronę komórek układu nerwowego i śródbłonka naczyniowego przed nadmiernym FRO. W warunkach fizjologicznych ferrytyna zawsze pozostaje przeciwutleniaczem (pułapką dla wolnych jonów Fe3+). Nie jest jeszcze jasne, jakie mechanizmy powodują uwalnianie żelaza i innych ME z ferrytyny podczas udaru. Najogólniej mówiąc, jest to globalne niedokrwienie mózgu, a także długotrwałe nadmierne spożycie żelaza i/lub zatrucie preparatami żelaza. TF i ferrytyna biorą udział w uwalnianiu Al3+ i Fe3+, inicjacji FRO, sieciowaniu cząsteczek prekursorów β-amyloidu, co powoduje powstawanie poudarowych płytek starczych. Zainteresowanie badaniem ferrytyny jako czynnika ryzyka udaru mózgu dotyczy nie tylko jej zwiększenia u potencjalnych i ustalonych pacjentów. Stwierdzono nieprawidłowe formy ferrytyny. Mutacje w jego łańcuchu lekkim prowadzą do gwałtownego wzrostu poziomu żelaza i manganu w jądrach podkorowych. Ponadto proces wykorzystania wewnątrzkomórkowego żelaza zależy od aktywności mitochondrialnych cytochromów, akonitazy i erytroidalnej syntetazy σ-aminolewulinianowej (σ-ALS). Ogólnie rzecz biorąc, brak równowagi żelaza w organizmie przyczynia się do zwiększonej akumulacji metali toksycznych w ośrodkowym układzie nerwowym (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc itp.). Niepełne wysycenie TF Fe3+ lub zmniejszone jego powinowactwo do Fe3+ predysponuje do wiązania innych metali i ich transportu przez BBB, co może mieć związek z patogenezą nie tylko choroby Alzheimera, ale także neurodegeneracji poudarowej, otępienia alkoholowego (L. Zecca, 2004).

Wraz z postępem biologii molekularnej metabolizmu żelaza istotne jest ukończenie badań eksperymentalnych w Holandii (Van der A et al., 2005), Francji (E. Millerot, 2005), Turcji (J. Marniemi, 2005), co potwierdziło bezpośrednią korelację podwyższonego poziomu ferrytyny z ryzykiem udaru mózgu, a także negatywnym działaniem preparatów żelaza przepisywanych „w celach profilaktycznych”. Jedynym wskazaniem do terapii żelazem jest niedokrwistość z niedoboru żelaza, potwierdzona obiektywnymi danymi (zmniejszenie stężenia żelaza w surowicy, ferrytyny i transferyny we krwi oraz ewentualnie hemoglobiny). W badaniu epidemiologicznym z udziałem 11 471 kobiet po menopauzie w wieku od 49 do 70 lat wysoki poziom ferrytyny, transferyny i żelaza w surowicy odpowiadał zwiększone ryzyko sztuczna inteligencja; Największą wartość informacyjną wykazał poziom ferrytyny (Van der A, 2005). Dlatego proponuje się ocenę poziomu ferrytyny w surowicy krwi jako czynnika ryzyka udaru mózgu; może być podwyższony, u kobiet częściej niż u mężczyzn, w przeciwieństwie do kwasu moczowego, który częściej jest podwyższony u mężczyzn.

Zastosowanie chelatorów metali umożliwia eliminację nadmiaru żelaza z tkanek mózgowych (wykazano skuteczność dezoksyferroksaminy DFO, desferalu, klochinolu, VK-28). Przeciwutleniacze, takie jak melatonina, α-tokoferol, „morska” witamina E, ebselen, kwas liponowy, flawonoidy, likopen, epigalakatechiny, algisorb (alginian wapnia), ekstrakt z karczocha (chofitol) wykazały umiarkowaną skuteczność w gromadzeniu żelaza w mózgu (Zecca i in. in., 2004; Gromova, 2006). W celu uzupełnienia witamin i minerałów u pacjentów po udarze mózgu i przy wysokim ryzyku jego wystąpienia, wyprodukowano specjalne niezawierające żelaza VMC (O.A. Gromova, 2007).

Metabolizm tłuszczów i skład diety. Obiektywnie udowodniono dodatnią wartość dostarczania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA), zwłaszcza omega-3, w profilaktyce udarów sercowo-zatorowych (J.J. O „Keefe, 2006). Leki standaryzowane na poziom PUFA to omeganol, olisalwina, atheroblock, EPH-DHA itp. He Ka i wsp. z Se, 2 razy w tygodniu zmniejszają ryzyko IS 4-krotnie.

paszport genetyczny. Aby znormalizować wymianę ME i ukierunkowaną pomoc dla potencjalnego pacjenta z udarem, pożądane jest ustalenie pełnego paszportu genetycznego. Genotyp człowieka jako zbiór danych o stanie wszystkich jego genów nie zmienia się w ciągu życia i można go określić nawet w dzieciństwie. Pewne warianty genotypu – polimorfizmy są stałymi wewnętrznymi czynnikami ryzyka, w tym chorobami zależnymi od ME, w przeciwieństwie do np. czynniki zewnętrzne jak sytuacja ekologiczna, żywność, skład wody, stres, choroba zakaźna, palenie tytoniu, alkohol, przyjmowanie leków usuwających ME. W ostatnich latach Rosja wprowadziła nowe nowoczesne technologie badania genetyczne spełniające najlepsze międzynarodowe standardy w tej dziedzinie (E.V. Generozov, V.E. Tretyakov, 2006, www.pynny.ru). Termolabilny wariant A223V (677 C->T) reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) może zmniejszać stabilność genomu z powodu hipometylacji DNA. 10% ryzyka rozwoju miażdżyca naczyń wieńcowych spowodowane wzrostem poziomu homocysteiny w osoczu krwi. Obecność mutacji 677T w genie MTHFR u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym koreluje z nawracającym przebiegiem zakrzepicy. W systemie przeciwdziałania negatywnym polimorfizmom metabolizmu lipidów, rola eliminacji transgenicznych, nadmiaru nasyconych tłuszczów stałych i cukrów w diecie, wprowadzenie PUFA, Se, Mg, I, Mn, bioflawonoidów, kompleksu przeciwutleniaczy z wytrawnego czerwonego wina , zielona herbata, α-tokomonoenol, tzw. tokoferol morski.

Dlatego należy zauważyć, że system odżywiania, podaż MaE, ME i witamin jest głównym czynnikiem modyfikującym kliniczną realizację programu genetycznego. Do tej pory ustalono już, że dotacja wyższe dawki foliany (w aktywnych witaminach do 800–2500 mcg/dzień), pirydoksyna (25 mg/dzień), magnez (350 mg/dzień) i cyjanokobalamina (15 mg/dzień), zawierające 4% kobaltu, mogą blokować program polimorfizmów w genie MTHFR przywracają metylację, zmniejszają poziom homocysteiny i zapobiegają zależnej patologii naczyń mózgowych.

Nowe kierunki. Pod kątem działania neuroprotekcyjnego badane są substancje o potencjalnym działaniu na różne części kaskady niedokrwiennej: interferon beta, preparaty magnezu, chelatory żelaza (DFO, desferal, nowy chelator żelaza o nazwie kodowej DP-b99), antagoniści receptora AMPA (zonapanel), agoniści serotoniny (repinotan, piklosotan), modulatory błonowe (cytykolina), preparaty litu, selenu (ebselen) itp. (Ferro, 2006). Nowym celem neuroprotekcji jest wpływ na łańcuch reakcji zależny od aktywności SOD (dysmutazy ponadtlenkowej). Zatem lek kinaza 3-fosfatydyloinozytolu (PI3-K)/Akt (kinaza białkowa B) ma na celu przeżycie neuronów. Stwierdzono aktywację PI3-K/Akt, wzrost ilości bogatego w prolinę substratu Akt i fosforylowanego białka Bad w neuronach, które przeżyły niedokrwienie, które charakteryzują się także wzrostem aktywności dysmutazy ponadtlenkowej Cu-Zn. pokazano (P.H. Chan, 2005). Antagoniści wapnia i jony Mg blokują wolne kanały wapniowe i zmniejszają odsetek pacjentów ze złym rokowaniem i deficytami neurologicznymi w wyniku udaru krwotocznego w MCA spowodowanego pęknięciem tętniaka.

Ogólne wskazania do stosowania leków neurotroficznych oraz leków zawierających MAE i ME to:

choroba Alzheimera, otępienie naczyniowe, niedokrwienie mózgu(ostry etap i okres rehabilitacji), urazowe uszkodzenie mózgu (ostry etap i okres rehabilitacji), otępienie spowodowane nadużywaniem alkoholu i narkotyków;

śpiączka, majaczenie, przezwyciężanie uzależnienia od narkotyków i alkoholu;

konsekwencje encefalopatia okołoporodowa, zaburzenia intelektualne u dzieci z lekkim lub umiarkowanym upośledzeniem umysłowym, trudnościami w nauce, porażeniem mózgowym.

Zatem terapia troficzna w neurologii ma znacznie szersze granice, niż się powszechnie uważa. Terapia neurotroficzna to wykorzystanie innowacyjnych osiągnięć w syntezie nowych leków, stosowanie leków, które udowodniły swoją skuteczność i bezpieczeństwo (Cerebrolizyna, Cytoflawina, Ebselen itp.), Jest to włączenie do protokołów leczenia korekty śladowej element metabolizmu. Przywrócenie równowagi pierwiastkowej i ligandowej u pacjentów po udarze mózgu lub urazowym uszkodzeniu mózgu staje się obowiązkową strategią rehabilitacyjną, bez której nie da się osiągnąć trwałych rezultatów w zakresie neuroprotekcji.

Nie zawsze choroba ma charakterystyczne objawy kliniczne, dzięki którym można ją dokładnie określić. Niektóre choroby mają tak wielostronny charakter, że ich rozpoznanie wiąże się czasem ze znacznymi trudnościami.

Patologia z wieloma objawami klinicznymi obejmuje zespół międzymózgowia lub podwzgórza. Łączy w sobie zaburzenia wegetatywne, endokrynologiczne, metaboliczne, psychiczne i troficzne spowodowane uszkodzeniem podwzgórza.

Zespół międzymózgowiowy i podwzgórze

Podwzgórze (łac. podwzgórze) lub podwzgórze to część mózgu cierpiąca na zespół międzymózgowiowy. To najwyższe ośrodek wegetatywny, który kontroluje pracę wszystkich gruczołów wydzielania wewnętrznego: przysadki mózgowej, nadnerczy, jajników, tarczycy i trzustki.

Podwzgórze kontroluje układ oddechowy, sercowo-naczyniowy, trawienny i wydalniczy. Odpowiada za regulację temperatury ciała, rytmu snu i czuwania, uczucia pragnienia i głodu, a także ludzkich emocji i zachowań.

Przyczyny rozwoju zespołu międzymózgowia

Naczynia biorące udział w ukrwieniu podwzgórza charakteryzują się zwiększoną przepuszczalnością. To czyni je podatnymi na różne szkodliwe czynniki, których wpływ powoduje rozwój zespołu międzymózgowia. Funkcja podwzgórza może ucierpieć z następujących powodów:

• Poważny uraz mózgu;
• przeniesiona neuroinfekcja;
• obecność nowotworów wywierających nacisk na podwzgórze;
• ciężkie choroby narządów wewnętrznych;
• zmiany hormonalne podczas ciąży;
• uraz porodowy lub krwotok poporodowy;
• niewystarczające odżywienie białkiem, głód, jadłowstręt psychiczny;
• stres lub uraz psychiczny;
• obecność ognisk przewlekłego zakażenia narządów laryngologicznych, układu moczowo-płciowego, przewód pokarmowy;
• zatrucie (spożywanie alkoholu, palenie tytoniu, zażywanie narkotyków, ryzyko zawodowe, zanieczyszczenie środowiska).

Biorąc pod uwagę wieloaspektową funkcję podwzgórza w czynnościach organizmu, obraz kliniczny jego zmiany chorobowe są niezwykle zróżnicowane.

Zróżnicowany obraz kliniczny zespołu międzymózgowia

Ze względu na mnogość objawów na zespół międzymózgowowy często spotykają się lekarze różnych specjalności: endokrynolodzy, terapeuci, ginekolodzy, neurolodzy, chirurdzy, psychiatrzy, dermatolodzy itp.

W przypadku zespołu międzymózgowia odnotowuje się następujące rodzaje zaburzeń:

Zaburzenia wegetatywno-naczyniowe objawiają się kryzysami, podczas których występują: uduszenie, osłabienie, senność, pocenie się, nudności, a także rzadkie tętno, spadek ciśnienia krwi, bladość i zmniejszona aktywność ruchowa. Kryzysy wegetatywno-naczyniowe często zastępują kryzysy współczulno-nadnerczowe, które wręcz przeciwnie, charakteryzują się wzrostem ciśnienia krwi.

Naruszenie termoregulacji charakteryzuje się pojawieniem się w okresie kryzysu dreszczy, wzmożonej potliwości, gorączki do 38-39°C i często mimowolnego oddawania moczu.

Zaburzenia nerwowo-mięśniowe objawiający się osłabieniem, ogólnym osłabieniem i adynamią, któremu towarzyszy stan podgorączkowy, głód i pragnienie, bezsenność i nieprzyjemne doznania w okolicy serca. Przebieg choroby jest często napadowy.

Zaburzenia neurotroficzne objawia się swędzeniem, suchością, występowaniem neurodermitu i odleżyn, wrzodami przewodu pokarmowego, a także rozmiękaniem kości (osteomalacja). Na tym tle występują: senność, ogólne osłabienie, osłabienie, drżenie i pragnienie. Przebieg choroby jest kryzysowy.

Zaburzenia neuropsychiatryczne charakteryzuje się osłabieniem, zaburzeniami snu, zmniejszoną aktywnością umysłową. W tym przypadku występują halucynacje, stan niepokoju i strachu, częste wahania nastroju, zaburzenia hipochondryczne i stany urojeniowe.

Padaczka podwzgórzowa – specjalna forma napady padaczkowe, w których główne ognisko znajduje się w podwzgórzu. Z niego pobudzenie przekazywane jest do korowych i podkorowych ośrodków motorycznych. Podczas ataków u pacjenta pojawia się bicie serca ze wzrostem temperatury i ciśnienia krwi (BP), drżeniem, zaburzeniami oddychania i strachem. Na elektroencefalogramie (EEG) ogniska padaczkowe rejestrowane są w postaci pojedynczych fal.

Zaburzenia neuroendokrynne wiążą się z dysfunkcją nie tylko podwzgórza, ale także innych gruczołów wydzielania wewnętrznego: tarczycy, nadnerczy, przysadki mózgowej. Często występują izolowane postacie dysfunkcji endokrynologicznych, takie jak moczówka prosta, niedoczynność tarczycy, choroba Itenko-Cushinga, zespół Sheehana. Dwa ostatnie często spotyka się w praktyce ginekologa, dlatego omówimy je bardziej szczegółowo.

Zespół międzymózgowiowy: choroba Itenko-Cushinga

Choroba Itenko-Cushinga jest ciężką chorobą neuroendokrynną, w której na skutek uszkodzenia podwzgórza wzrasta produkcja jego specyficznego czynnika, co powoduje nadmierną syntezę hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez przysadkę mózgową i w efekcie glikokortykosteroidy przez nadnercza. żołądź.

Choroba ta często rozwija się w okresie dojrzewania, po porodzie i aborcji, co tłumaczy się wrażliwością podwzgórzowych części ośrodkowego układu nerwowego w tych okresach, ale może również wystąpić z powodu uszkodzenia mózgu lub neuroinfekcji.

U pacjentów z chorobą Itenko-Cushinga obserwuje się wzrost ciśnienia krwi i poziomu cukru we krwi. W przypadku tej patologii następuje odkładanie się tłuszczu na szyi, twarzy, brzuchu i udach. Twarz przybiera kształt księżyca, policzki stają się czerwone. Na skórze tworzą się szkarłatne paski (rozstępy), na ciele pojawia się wysypka i czyraki.

U kobiet cierpiących na chorobę Itenko-Cushinga cykl menstruacyjny zostaje zaburzony aż do całkowitego zaniku miesiączki (brak miesiączki), pojawia się niepłodność i popęd płciowy wyraźna anorgazmia.

Należy zauważyć, że podobny obraz kliniczny rozwija się w obecności guzów przysadki mózgowej i nadnerczy (zespół Itsenki-Cushinga).

Badanie i leczenie pacjentów z chorobą Itenko-Cushinga prowadzi ginekolog-endokrynolog. Rozpoznanie ustala się na podstawie laboratoryjnych metod badawczych, które określają wzrost poziomu ACTH i kortykosteroidów w moczu i krwi, a także za pomocą specjalnych testów z deksametazonem.

Dane z tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) mogą wykluczyć guzy przysadki mózgowej i nadnerczy.

Zespół międzymózgowiowy po porodzie ( Zespół Simmondsa-Schiena)

Zespół międzymózgowiowy może powstać po porodzie. Ciąży towarzyszy wzrost wielkości i masy przysadki mózgowej - głównego „podrzędnego” podwzgórza. Jeśli kobieta ma krwawienie w okresie poporodowym, w odpowiedzi pojawia się skurcz naczyń, w tym w mózgu. Przyczynia się to do rozwoju niedokrwienia, a następnie martwicy powiększonej przysadki mózgowej, a także jąder podwzgórza. Stan ten nazywany jest zespołem Simmondsa-Schiena (kacheksja podwzgórzowo-przysadkowa, niedoczynność przysadki poporodowej).

W takim przypadku praca wszystkich gruczołów dokrewnych może zostać zakłócona: tarczycy, jajników, nadnerczy. Charakterystyczne cechy chorobami są: brak laktacji po porodzie i gwałtowny spadek masy ciała. Mogą również występować dolegliwości związane z bólem głowy, zmęczenie, obniżenie ciśnienia krwi, objawy anemii (sucha skóra, łamliwe włosy, ból serca itp.).

Z powodu dysfunkcji jajników miesiączka zanika u kobiety, atrofia narządów płciowych. Niedoczynność tarczycy objawia się wypadaniem włosów, obrzękami, zaburzeniami przewodu pokarmowego i zaburzeniami pamięci.

Rozpoznanie zespołu Simmondsa-Shiena opiera się na badaniu profilu hormonalnego, które ujawnia obniżenie poziomu we krwi następujących hormonów: somatotropowego (STT), tyreotropowego (TSH), folikulotropowego (FSH), luteinizującego ( LH) i adrenokortykotropowe (ACTH).

W celu oceny stanu funkcjonalnego układu podwzgórze-przysadka-nadnercza wykonuje się specjalne badania z ACTH i ładunkiem metapironu.

Według CT i MRI w zespole Simmondsa-Shiena można wykryć zmiany strukturalne w siodle tureckim, kości podstawy czaszki, na której leży przysadka mózgowa.

Leczenie zespołu międzymózgowia

Nielekowe leczenie zespołu międzymózgowia, w zależności od przyczyn, które spowodowały jego rozwój, polega na wykonaniu następujących działań:

• eliminacja skutków urazów czaszkowo-mózgowych lub porodowych;
• terapia neuroinfekcji;
• chirurgiczne usunięcie guzów;
• odszkodowanie za choroby narządów wewnętrznych;
• przepisywanie diety zawierającej wystarczającą ilość białek, tłuszczów i witamin;
• wzrost masy ciała;
• sanitacja wszystkich ognisk przewlekłej infekcji;
• eliminacja zatrucia i stresu;
• organizacja odpoczynku i snu.

Terapia lekowa zespołu międzymózgowia jest prowadzona w celu normalizacji procesów metabolicznych i przywrócenia prawidłowego cyklu miesiączkowego.