nedenler. Anormal duygusal reaksiyonlar

(trizomi 18 veya 19. kromozomdaki trizomi), 18. insan kromozomunun bir kısmının veya tüm kromozom çiftinin kopyalandığı nadir bir genetik hastalıktır. Böyle bir kusuru olan insanlar genellikle düşük doğum ağırlığına, düşük zekaya ve aralarında belirgin mikrosefali, hatalı biçimlendirilmiş alçak kulak kepçeleri, çıkıntılı bir ense ve karakteristik benzersiz yüz hatları gibi çoklu malformasyonlara sahiptir. 100 vakadan 60'ında bu genetik kusurlu embriyolar ölüyor.

Edwards sendromu kadınlarda erkeklerden daha yaygındır - hastaların yaklaşık %80'i Kadınlar mı. Edwards sendromlu bir çocuk, 30 yaşın üzerindeki kadınlarda görülebilir (çok daha az yaygın olan istisnalar olmasına rağmen). Bu kusurla doğan tüm çocukların sadece %12'si, çocuğun zihinsel yeteneklerini değerlendirmenin zaten mümkün olduğu bir yaşa kadar yaşıyor. Hayatta kalan tüm bebekler, kural olarak, doğumda zaten ciddi kusurlara sahiptir, bu nedenle çok uzun yaşamazlar.

Edwards sendromunun gelişim nedenleri

Edwards sendromunun nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır. Bu sendrom, beyin, kalp, kraniyofasiyal yapı, mide ve böbreklerle ilgili çok sayıda bozukluk ve kusurla ilişkilidir.

İnsan vücudunda, her hücrenin ebeveynlerden miras kalan 23 çifti vardır. Ve her cinsiyet hücresinde - aynı sayıda set: erkeklerde XY sperm, kadınlarda XX yumurtadır. Döllenmiş bir yumurta, belirli faktörlerin etkisi altında bölündüğünde, bir mutasyon meydana gelir ve bunun sonucunda 18. kromozom çiftinde başka bir çift ortaya çıkar - ek bir tane. Edwards sendromunun ortaya çıkmasının ve gelişmesinin nedenidir.

Bu sendroma sahip çocukların kromozomlarının iki kopyası yerine üç kopyası vardır. Bu mutasyona trizomi denir. Ad ayrıca mutasyonun meydana geldiği kromozom çiftinin sayısını da içerir - trizomi 18. Bu varyant, çok zor olan ve hastalığın tüm belirtilerini taşıyan tam bir trizomidir.

İki tür mutasyon daha olduğunu söylemeliyim. Edwards sendromlu tüm çocukların %2'sinde 18. çiftte translokasyon vardır. Bu, ekstra kromozomun yalnızca bir kısmının 18. kromozom çiftinde göründüğü anlamına gelir. Çocukların% 3'ünde mozaik trizomi vardır - vücudun tüm hücrelerinde fazladan bir kromozom bulunmadığında.

Makale, prof. Bue.

Embriyonun gelişiminin durdurulması ayrıca, kendiliğinden düşük şeklinde kendini gösteren fetal yumurtanın atılmasına yol açar. Bununla birlikte, birçok durumda, gelişimsel duraklama çok erken bir aşamada meydana gelir ve gebe kalma gerçeği kadın tarafından bilinmez. Vakaların büyük bir yüzdesinde, bu tür düşükler fetüsteki kromozomal anormallikler ile ilişkilidir.

spontan düşükler

"Doğum dönemi ile fetüsün yaşayabilirliği arasında gebeliğin kendiliğinden sonlandırılması" olarak tanımlanan spontan düşüklerin çoğu durumda teşhis edilmesi zordur: Büyük sayı düşükler çok erken meydana gelir: adet gecikmesi olmaz veya bu gecikme o kadar küçüktür ki kadının kendisi hamile olduğunun farkında değildir.

Klinik Veriler

Yumurtanın atılması aniden meydana gelebilir veya öncesinde klinik semptomlar olabilir. Daha sık düşük riski kanlı akıntı ve alt karın bölgesinde kasılmalara dönüşen ağrı ile kendini gösterir. Bunu fetal yumurtanın atılması ve gebelik belirtilerinin kaybolması takip eder.

Klinik muayene, tahmini gebelik yaşı ile uterusun büyüklüğü arasında bir tutarsızlık ortaya çıkarabilir. Kan ve idrardaki hormon seviyeleri, yaşayabilir bir fetüsün bulunmadığını gösterecek şekilde büyük ölçüde azalabilir. Ultrasonografi embriyonun yokluğunu ("boş fetal yumurta") veya gelişimsel gecikmeyi ve kalp atışı eksikliğini ortaya çıkararak teşhisi netleştirmenize olanak tanır

Spontan düşüklerin klinik belirtileri önemli ölçüde değişir. Bazı durumlarda, düşük fark edilmeden gerçekleşir, diğerlerinde ise kanama eşlik eder ve uterus boşluğunun küretajı gerekebilir. Semptomların kronolojisi, spontan düşüklerin nedenini dolaylı olarak gösterebilir: erken hamilelikten lekelenme, uterus büyümesi durur, hamilelik belirtilerinin kaybolması, 4-5 haftalık "sessiz" bir dönem ve ardından fetal yumurtanın atılması çoğunlukla kromozomal olduğunu gösterir. embriyonun anormallikleri ve embriyonun gelişim döneminin düşük yapma terimine karşılık gelmesi, annenin düşük yapma nedenleri lehine konuşur.

Anatomik veriler

Carnegie Enstitüsü'nde yirminci yüzyılın başında toplanmaya başlanan spontan düşüklerle ilgili materyalin analizi, erken kürtajlar arasında çok büyük bir gelişimsel anomali yüzdesini ortaya çıkardı.

1943'te Hertig ve Sheldon, 1.000 erken düşükle ilgili ölüm sonrası bir çalışma yayınladı. 617 vakada annenin düşük yapma nedenlerini dışladılar. Mevcut veriler, görünüşte normal zarlardaki yumuşatılmış embriyoların, toplamda bu çalışmadaki tüm vakaların yaklaşık 3/4'ünü oluşturan kromozomal anormallikler ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.

Mikamo ve Miller ve Polland tarafından yapılan ileri çalışmalar, düşük yapma terimi ile embriyonun gelişimsel bozukluklarının sıklığı arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturmayı mümkün kıldı. Düşük yapma süresi ne kadar kısaysa anomali sıklığının o kadar yüksek olduğu ortaya çıktı. Gebelikten sonraki 5. haftadan önce meydana gelen düşüklerin materyallerinde, fetal yumurtanın makroskopik morfolojik anormallikleri vakaların% 90'ında, gebelikten sonraki 5 ila 7 haftalık bir düşük süresiyle -% 60'ında, 1'den fazla bir süre ile ortaya çıkar. Gebe kaldıktan 7 hafta sonra -% 15-20'den az.

Erken spontan düşüklerde embriyonun gelişimini durdurmanın önemi, öncelikle, 1959'da insan fetüslerinin gebe kaldıktan sonraki 17 güne kadar olan bir çalışmasının sonuçlarını yayınlayan Arthur Hertig'in temel araştırmasıyla gösterildi. 25 yıllık emeğinin meyvesiydi.

Histerektomi (rahmin alınması) yapılan 40 yaşın altındaki 210 kadında, ameliyat tarihi ile yumurtlama tarihi (olası gebe kalma) karşılaştırıldı. Ameliyattan sonra, olası bir kısa süreli hamileliği belirlemek için uterus en kapsamlı histolojik incelemeye tabi tutuldu. 210 kadından sadece 107'si, yumurtlama belirtilerinin keşfedilmesi ve hamileliğin başlamasını önleyen tüpler ve yumurtalıklarda ciddi ihlallerin olmaması nedeniyle çalışmada tutuldu. 34 gebelik kesesi bulundu, bunların 21'i dışa doğru normaldi ve 13'ünde (%38) açık işaretler Hertig'e göre, ya implantasyon aşamasında ya da implantasyondan kısa bir süre sonra mutlaka düşüğe yol açacak anomaliler. O zamanlar cenin yumurtaları üzerinde genetik bir çalışma yapmak mümkün olmadığından, embriyoların gelişimsel bozukluklarının nedenleri bilinmiyordu.

Doğrulanmış doğurganlığı olan kadınları incelerken (tüm hastaların birkaç çocuğu vardı), üç fetal yumurtadan birinin anomalilere sahip olduğu ve hamilelik belirtilerinin başlamasından önce düşük yaptığı bulundu.

Epidemiyolojik ve demografik veriler

Erken spontan düşüklerin belirsiz klinik semptomları, kısa vadede oldukça büyük bir oranda düşüklerin kadınlar tarafından fark edilmemesine yol açar.

Klinik olarak doğrulanmış gebeliklerde, tüm gebeliklerin yaklaşık %15'i düşükle sonuçlanır. Spontan düşüklerin çoğu (yaklaşık %80'i) gebeliğin ilk üç ayında meydana gelir. Ancak düşüklerin sıklıkla gebelik durduktan 4-6 hafta sonra meydana geldiğini dikkate alırsak, tüm spontan düşüklerin %90'ından fazlasının ilk trimester ile ilişkili olduğunu söyleyebiliriz.

Özel demografik çalışmalar, intrauterin ölüm sıklığını açıklığa kavuşturmayı mümkün kılmıştır. Yani, 1953-1956'da Fransız ve Birman. Kanai kadınlarındaki tüm gebelikleri kaydetti ve 5 hafta sonra teşhis edilen 1000 gebelikten 237'sinin yaşayabilir bir bebekle sonuçlanmadığını gösterdi.

Birkaç çalışmanın sonuçlarının analizi, Leridon'un döllenme başarısızlıklarını (en uygun zamanda cinsel ilişki - yumurtlamadan sonraki bir gün içinde) içeren bir intrauterin ölüm tablosu derlemesine izin verdi.

Tüm bu veriler, büyük bir spontan düşük sıklığını ve bu patolojide fetal yumurtanın gelişimsel bozukluklarının önemli rolünü göstermektedir.

Bu veriler, aralarında spesifik eksojen ve endojen faktörleri (immünolojik, bulaşıcı, fiziksel, kimyasal, vb.) ayırt etmeden, gelişimsel bozuklukların genel sıklığını yansıtır.

Zarar verici etkinin nedeni ne olursa olsun, düşükle ilgili materyallerin incelenmesi, çok yüksek oranda genetik bozukluklar (kromozom anormallikleri (bugün en iyi çalışılanlar) ve gen mutasyonları) ve nöral tüp gibi gelişimsel anomaliler ortaya koymaktadır. kusurlar.

Gebelik Gelişimini Durdurmaktan Sorumlu Kromozom Anormallikleri

Düşüklerle ilgili materyallerin sitogenetik çalışmaları, belirli kromozomal anormalliklerin doğasını ve sıklığını netleştirmeyi mümkün kıldı.

ortak frekans

Geniş analiz serilerinin sonuçlarını değerlendirirken aşağıdakiler akılda tutulmalıdır. Aşağıdaki faktörler bu tür çalışmaların sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebilir: materyalin toplanma yöntemi, erken ve geç düşüklerin göreceli sıklığı, çalışmadaki isteyerek düşük materyalinin oranı, ki bu genellikle doğru değerlendirmeye uygun değildir, yetiştirme başarısı hücre kültürleri malzemenin kürtaj ve kromozomal analizi, ince yöntemler yumuşatılmış malzemenin işlenmesi.

Düşükte kromozomal anormalliklerin sıklığının genel tahmini yaklaşık% 60'tır ve hamileliğin ilk üç ayında -% 80 ila% 90'dır. Aşağıda da görüleceği gibi, embriyonun gelişim evrelerine dayalı olarak yapılan bir analiz, çok daha doğru sonuçlara varılmasını mümkün kılmaktadır.

Göreceli frekans

Düşüklerle ilgili materyallerdeki kromozomal anormalliklerle ilgili neredeyse tüm büyük araştırmalar, ihlallerin doğasına ilişkin çarpıcı şekilde benzer sonuçlar vermiştir. nicel anomaliler tüm sapmaların %95'ini oluşturur ve aşağıdaki gibi dağıtılır:

Kantitatif kromozomal anormallikler

Çeşitli kantitatif kromozomal anormallikler aşağıdakilerden kaynaklanabilir:

• mayotik bölünmenin başarısızlığı: eşleştirilmiş kromozomların "ayrılmama" (ayrılmama) durumlarından bahsediyoruz, bu da trizomi veya monozomi görünümüne yol açar. Ayırmama hem birinci hem de ikinci mayotik bölünme sırasında meydana gelebilir ve hem yumurtaları hem de spermi içerebilir.
• Döllenme sırasında meydana gelen başarısızlıklar:: Bir yumurtanın iki sperm tarafından döllenmesi (dispermi), bunun sonucunda triploid bir embriyo oluşması.
• İlk mitotik bölünmeler sırasında meydana gelen başarısızlıklar: tam tetraploidi, ilk bölünme kromozomların ikiye katlanmasıyla sonuçlandığında, ancak sitoplazmada ayrılmadığında meydana gelir. Mozaikler, sonraki bölünmeler aşamasında bu tür başarısızlıklar durumunda ortaya çıkar.

monozomi

Monozomi X (45,X), spontan düşüklerin materyalinde en sık görülen anomalilerden biridir. Doğumda Shereshevsky-Turner sendromuna karşılık gelir ve doğumda diğer kantitatif cinsiyet kromozomu anomalilerinden daha az görülür. Yenidoğanlarda nispeten yüksek ekstra X kromozomu insidansı ile yenidoğanlarda nispeten nadir saptanan monozomi X arasındaki bu çarpıcı fark, fetüste monozomi X'in yüksek ölüm oranına işaret eder. Ayrıca Shereshevsky-Turner sendromlu hastalarda mozaik görülme sıklığının çok yüksek olması dikkat çekiyor. Düşüklerin materyalinde ise tam tersine X monozomisine sahip mozaikler son derece nadirdir. Araştırma verileri, tüm X monozomilerinin yalnızca %1'inden daha azının terme ulaştığını göstermiştir. Düşüklerin materyalinde otozom monozomisi oldukça nadirdir. Bu, karşılık gelen trizomilerin yüksek frekansı ile büyük ölçüde çelişmektedir.

trizomi

Düşüklerin materyalinde, trizomi, tüm kantitatif kromozomal anormalliklerin yarısından fazlasını temsil eder. Monozomi vakalarında eksik kromozomun genellikle X kromozomu olması ve fazla kromozom vakalarında ekstra kromozomun çoğunlukla bir otozom olması dikkat çekicidir.

Ekstra kromozomun doğru bir şekilde tanımlanması, G-bantlama yöntemiyle mümkün olmuştur. Çalışmalar, tüm otozomların ayrılmamaya katılabileceğini göstermiştir (tabloya bakınız). Yenidoğan trizomilerinde en sık bulunan üç kromozomun (15., 18. ve 21.) en sık embriyolardaki öldürücü trizomilerde bulunması dikkat çekicidir. Embriyolardaki çeşitli trizomilerin nispi frekanslarındaki varyasyonlar, büyük ölçüde embriyoların ölümünün meydana geldiği zamanlamayı yansıtır, çünkü kromozomların kombinasyonu ne kadar ölümcül olursa, gelişim ne kadar erken durursa, bu tür bir sapma o kadar az tespit edilir. düşüklerin materyalleri (gelişimin durma süresi ne kadar kısa olursa, böyle bir embriyoyu tespit etmek o kadar zor olur).

triploidi

Ölü doğumlarda son derece nadir olan triploidi, düşüklerde en yaygın beşinci kromozomal anormalliktir. Cinsiyet kromozomlarının oranına bağlı olarak, 3 çeşit triploidi olabilir: 69XYY (en nadir), 69, XXX ve 69, XXY (en sık). Cinsiyet kromatininin analizi, konfigürasyon 69, XXX'de en sık olarak yalnızca bir kromatin parçasının tespit edildiğini ve konfigürasyon 69, XXY'de seks kromatinin çoğunlukla tespit edilmediğini gösterir.

Aşağıdaki şekil göstermektedir çeşitli mekanizmalar triploidi gelişimine yol açar (diandry, diginia, dispermi). Özel yöntemler (kromozomal belirteçler, doku uyumluluk antijenleri) kullanılarak, bu mekanizmaların her birinin embriyoda triploidi gelişimindeki göreli rolünü belirlemek mümkün olmuştur. 50 gözlem vakasından triploidinin 11 vakada (%22) digyny, 20 vakada (%40) deandria veya dispermi, 18 vakada (%36) dispermi sonucu olduğu ortaya çıktı.

tetraploidi

Tetraploidi, kantitatif kromozomal anormallik vakalarının yaklaşık %5'inde görülür. En yaygın tetraploidi 92, XXXX. Bu tür hücreler her zaman 2 küme cinsiyet kromatini içerir. Tetraploidi 92,XXYY'ye sahip hücreler hiçbir zaman cinsiyet kromatini göstermezler, ancak 2 floresan Y kromozomuna sahiptirler.

çifte sapmalar

Düşüklerin materyalindeki kromozomal anormalliklerin yüksek sıklığı, aynı fetüste kombine anomalilerin yüksek sıklığını açıklar. Buna karşılık yenidoğanlarda kombine anomaliler son derece nadirdir. Genellikle bu gibi durumlarda, cinsiyet kromozomunun anomalileri ve otozomun anomalilerinin kombinasyonları vardır.

Düşüklerde kombine kromozomal anormallikler ile birlikte, düşüklerin materyalinde otozomal trizomilerin daha yüksek sıklığı nedeniyle, çift otozomal trizomiler en yaygın olanıdır. Bu tür trizomilerin aynı gamette çift ayrışmama nedeniyle mi yoksa iki anormal gametin karşılaşmasından mı kaynaklandığını söylemek zordur.

Aynı zigotta farklı trizomi kombinasyonlarının sıklığı rastgeledir, bu da çift trizomi oluşumunun birbirinden bağımsız olduğunu düşündürür.

Çift anomalilerin ortaya çıkmasına yol açan iki mekanizmanın kombinasyonu, düşüklerde meydana gelen diğer karyotip anomalilerinin görünümünü açıklayabilir. Poliploidi oluşum mekanizmaları ile kombinasyon halinde gametlerden birinin oluşumundaki "ayrılmama", 68 veya 70 kromozomlu zigotların görünümünü açıklar. Böyle bir trizomi zigotunda birinci mitotik bölünmenin başarısızlığı, 94,XXXX,16+,16+ gibi karyotiplerle sonuçlanabilir.

Yapısal kromozomal anormallikler

Klasik çalışmalara göre, düşüklerin materyalinde yapısal kromozomal anormalliklerin görülme sıklığı %4-5'tir. Bununla birlikte, G-bantlama yönteminin yaygın olarak kullanılmasından önce birçok çalışma yapılmıştır. Modern araştırmalar, düşüklerde daha yüksek sıklıkta yapısal kromozomal anormallikler olduğunu göstermektedir. Çeşitli türleri bulunur yapısal anomaliler. Vakaların yaklaşık yarısında bu anomaliler ebeveynlerden kalıtsaldır, vakaların yaklaşık yarısında ortaya çıkarlar. de novo.

Kromozomal anormalliklerin zigot gelişimi üzerindeki etkisi

Zigotun kromozomal anormallikleri genellikle gelişimin ilk haftalarında ortaya çıkar. Her anomalinin spesifik tezahürlerini bulmak, bir takım zorluklarla ilişkilidir.

Çoğu durumda, düşüklerin materyalini analiz ederken gebelik yaşını belirlemek son derece zordur. Genellikle döngünün 14. günü gebe kalma süresi olarak kabul edilir, ancak düşük yapan kadınlarda genellikle döngü gecikmeleri olur. Ayrıca fetal yumurtanın "ölüm" tarihini belirlemek çok zordur, çünkü ölüm anından düşük yapmaya kadar çok zaman geçebilir. Triploidi vakalarında bu süre 10-15 haftayı bulabilir. Hormonal ilaçların kullanımı bu süreyi daha da uzatabilir.

Bu çekinceler göz önüne alındığında, fetal yumurtanın ölümü sırasındaki gebelik yaşı ne kadar kısaysa, kromozom aberasyonlarının sıklığının o kadar yüksek olduğunu söyleyebiliriz. Creasy ve Loritsen tarafından yapılan araştırmalara göre, 15. gebelik haftasından önceki düşüklerde, kromozom anormalliklerinin sıklığı, 18-21 haftalık bir süre ile yaklaşık% 50 - yaklaşık% 15, 21 haftadan fazla bir süre - yaklaşık 5'tir. -%8, bu yaklaşık olarak perinatal mortalite çalışmalarındaki kromozom anormalliklerinin sıklığına karşılık gelir.

Bazı ölümcül kromozomal anormalliklerin fenotipik belirtileri

Monozomi X genellikle gebelikten 6 hafta sonra gelişmeyi durdurur. Vakaların üçte ikisinde, 5-8 cm büyüklüğündeki fetal mesane embriyo içermez, ancak embriyonik doku elemanları, kalıntılar ile kord benzeri bir oluşum vardır. yumurta sarısı kesesi, plasenta subamniyotik trombüs içerir. Vakaların üçte birinde plasenta aynı değişikliklere sahiptir, ancak gebe kaldıktan 40-45 gün sonra ölen morfolojik olarak değişmemiş bir embriyo bulunur.

tetraploidi ile gelişme gebe kaldıktan 2-3 hafta sonra durur, morfolojik olarak bu anomali "boş fetal kese" ile karakterize edilir.

trizomi ile hangi kromozomun fazla olduğuna bağlı olarak farklı tipte gelişimsel anomaliler gözlenir. Bununla birlikte, vakaların ezici çoğunluğunda, gelişme çok erken bir aşamada durur ve embriyonun hiçbir unsuru bulunmaz. Bu klasik bir "boş gebelik kesesi" (anembryony) vakasıdır.

Çok yaygın bir anomali olan Trizomi 16, yaklaşık 2,5 cm çapında küçük bir fetal yumurtanın varlığı, koryon boşluğunda yaklaşık 5 mm çapında küçük bir amniyotik vezikül ve embriyonik bir germ 1-2 bulunması ile karakterize edilir. mm boyutunda. Çoğu zaman, gelişme embriyonik disk aşamasında durur.

Bazı trizomilerde, örneğin trizomi 13 ve 14'te embriyonun yaklaşık 6 haftalık bir süreye kadar gelişmesi mümkündür. Embriyolar, maksiller tüberküllerin kapanmasında kusurlar olan siklosefalik bir kafa şekli ile karakterize edilir. Plasentalar hipoplastiktir.

Trizomi 21'li (yenidoğanlarda Down sendromu) embriyolar her zaman gelişimsel anomalilere sahip değildir ve eğer varsa, ölümlerine neden olamayacak kadar küçüktür. Bu gibi durumlarda plasentalar hücreler açısından fakirdir ve erken bir aşamada gelişimi durmuş gibi görünmektedir. Bu gibi durumlarda embriyonun ölümü, plasenta yetmezliğinin bir sonucu gibi görünmektedir.

sürüklenmeler. Sitogenetik ve morfolojik verilerin karşılaştırmalı analizi, iki tür beni ayırt etmemizi sağlar: klasik hidatidiform mol ve embriyonik triploid mol.

Triploidideki düşükler net bir morfolojik tabloya sahiptir. Bu, plasentanın tam veya (daha sıklıkla) kısmi veziküler dejenerasyonu ve boyutu (embriyo) nispeten büyük amniyotik vezikül ile karşılaştırıldığında çok küçük olan bir embriyo ile bir amniyotik vezikülün bir kombinasyonu olarak ifade edilir. Histolojik incelemede hipertrofi değil, çok sayıda invajinasyon sonucu mikrokist oluşturan veziküler olarak değiştirilmiş trofoblastın hipotrofisi görülür.

Aykırı, klasik baloncuklu patinaj amniyotik keseyi veya fetüsü etkilemez. Veziküllerde, belirgin vaskülarizasyon ile aşırı bir sinsityotrofoblast oluşumu bulunur. Sitogenetik olarak, klasik hidatiform mollerin çoğu 46,XX karyotipine sahiptir. Yürütülen çalışmalar, hidatidiform mol oluşumunda yer alan kromozomal bozulmaları tespit etmemizi sağladı. Klasik hidatidiform moldeki 2 X kromozomunun özdeş olduğu ve babadan türetildiği gösterilmiştir. Hidatidiform mol gelişimi için en olası mekanizma, ikinci mayotik bölünmenin başarısızlığından ve ardından yumurtanın kromozomal materyalinin tamamen dışlanmasından kaynaklanan bir diploid sperm tarafından yumurtanın döllenmesinin bir sonucu olarak ortaya çıkan gerçek androjenezdir. Patogenez açısından, bu tür kromozomal bozukluklar, triploidideki bozukluklara yakındır.

Gebe kalma anında kromozomal bozuklukların sıklığının değerlendirilmesi

Gebelik sırasında kromozomal anormallikleri olan zigotların sayısını, düşüklerin materyalinde bulunan kromozomal anormalliklerin sıklığına bağlı olarak hesaplamayı deneyebilirsiniz. Bununla birlikte, her şeyden önce, dünyanın farklı yerlerinde yürütülen düşük yapma materyali çalışmalarının sonuçlarındaki çarpıcı benzerliğin, gebe kalma anında kromozomal bozulmaların insan üremesinde çok karakteristik bir fenomen olduğunu öne sürdüğü belirtilmelidir. Ayrıca en az görülen anomalilerin (örneğin trizomi A, B ve F) çok erken evrelerde gelişimsel duraklama ile ilişkili olduğu ifade edilebilir.

Mayoz sırasında kromozomlar ayrılmadığında ortaya çıkan çeşitli anormalliklerin göreceli sıklığının analizi, aşağıdaki önemli sonuçları çıkarmamızı sağlar:

1. Düşüklerin materyalinde bulunan tek monozomi X monozomisidir (tüm anormalliklerin %15'i). Tersine, teorik olarak otozomal trizomiler kadar olması gerekmesine rağmen, otozomal monozomiler pratik olarak düşüklerin materyalinde bulunmaz.

2. Otozomal trizomi grubunda, farklı kromozomların trizomi sıklığı önemli ölçüde değişir. G-bantlama yöntemi kullanılarak yapılan araştırmalar, trizomide tüm kromozomların tutulabileceğini ancak bazı trizomilerin çok daha yaygın olduğunu, örneğin trizomi 16'nın tüm trizomilerin %15'inde ortaya çıktığını göstermiştir.

Bu gözlemlerden, büyük olasılıkla, farklı kromozomların ayrılmama sıklığının yaklaşık olarak aynı olduğu ve düşüklerin materyalindeki anormalliklerin farklı sıklığının, bireysel kromozom sapmalarının gelişimin durmasına yol açmasından kaynaklandığı sonucuna varabiliriz. çok erken aşamalarda ve bu nedenle tespit edilmesi zordur.

Bu düşünceler, gerçek frekansı yaklaşık olarak hesaplamamıza izin verir. kromozom bozuklukları gebe kalma anında. Bue'nin hesaplamaları şunu gösterdi: her ikinci gebe kalma, kromozomal anormallikleri olan bir zigot verir.

Bu rakamlar, popülasyondaki gebe kalma sırasındaki ortalama kromozomal anormallik sıklığını yansıtmaktadır. Bununla birlikte, bu rakamlar çiftler arasında önemli ölçüde değişebilir. Bazı çiftlerin gebelikte kromozomal anormallikler yaşama olasılığı, popülasyondaki ortalama riskten daha fazladır. Bu tür çiftlerde kısa süreli düşükler diğer çiftlere göre çok daha sık görülür.

Bu hesaplamalar, diğer yöntemler kullanılarak yürütülen diğer çalışmalarla doğrulanmaktadır:

1. Hertig'in klasik çalışmaları
2. Gebe kaldıktan 10 yıl sonra kadınların kanındaki koryon hormonu (CH) seviyesinin belirlenmesi. Menstrüasyon zamanında veya hafif bir gecikmeyle gelmesine ve kadın öznel olarak hamileliğin başlangıcını fark etmemesine ("biyokimyasal gebelik") rağmen, genellikle bu test pozitif çıkar.
3. Yapay düşükler sırasında elde edilen materyalin kromozom analizi, 6-9 haftalık bir dönemde (döllenmeden 4-7 hafta sonra) düşükler sırasında kromozom sapmalarının sıklığının yaklaşık% 8 olduğunu ve suni düşükler sırasında bir dönemde olduğunu göstermiştir. 5 hafta (gebe kaldıktan 3 hafta sonra) bu sıklık %25'e çıkar.
4. Spermatogenez sırasında kromozom ayrılmamasının çok yaygın bir olay olduğu gösterilmiştir. Yani Pearson ve ark. 1. kromozom için spermatogenez sürecinde ayrılmama olasılığının% 3.5, 9. kromozom için -% 5, Y kromozomu için -% 2 olduğunu buldu. Diğer kromozomların ayrılmama olasılığı yaklaşık olarak aynı derecedeyse, tüm spermatozoaların yalnızca %40'ı normal bir kromozom setine sahiptir.

Deneysel modeller ve karşılaştırmalı patoloji

Geliştirme durdurma sıklığı

Yerleştirme türü ve fetüs sayısındaki farklılıklar, evcil hayvanlarda ve insanlarda düşük yapma riskini karşılaştırmayı zorlaştırsa da, bazı analojiler görülebilir. Evcil hayvanlarda, ölümcül gebe kalma yüzdesi %20 ila %60 arasında değişmektedir.

Primatlardaki ölümcül mutasyonlar üzerine yapılan bir araştırma, insanlardakine benzer rakamlar verdi. Gebe kalmadan önce makaklardan izole edilen 23 blastokistten 10'unda büyük morfolojik anormallikler vardı.

Kromozomal anormalliklerin sıklığı

Sadece deneysel çalışmalar, farklı gelişim aşamalarındaki zigotların kromozomal analizini yapmayı ve kromozomal anormalliklerin sıklığını tahmin etmeyi mümkün kılar. Ford'un klasik çalışmaları, gebe kaldıktan sonraki 8 ila 11 günlük fare fetüslerinin %2'sinde kromozomal anormallikler olduğunu ortaya çıkardı. Daha ileri çalışmalar, bunun embriyonik gelişimin çok ileri bir aşaması olduğunu ve kromozom sapmalarının sıklığının çok daha yüksek olduğunu göstermiştir (aşağıya bakınız).

Kromozomal anormalliklerin gelişim üzerindeki etkisi

Lübeck'ten Alfred Gropp ve Oxford'dan Charles Ford'un sözde "tütün fareleri" ( Mus poschiavinus). Bu tür fareleri normal farelerle çaprazlamak, çok çeşitli triploidiler ve monozomiler verir, bu da her iki sapma türünün gelişim üzerindeki etkisini değerlendirmeyi mümkün kılar.

Profesör Gropp'un (1973) verileri tabloda verilmiştir.

Bu çalışmalar, monozomilerin ve trizomilerin gebe kalma sırasında meydana gelme olasılığının eşit olduğu hipotezini doğrulamamızı sağladı: otozomal monozomiler, trizomilerle aynı sıklıkta ortaya çıkar, ancak otozomal monozomilere sahip zigotlar implantasyondan önce ölür ve düşüklerin materyalinde bulunmaz.

Trizomilerde, embriyoların ölümü daha sonraki aşamalarda meydana gelir, ancak farelerde otozomal trizomilerde tek bir embriyo doğuma kadar hayatta kalmaz.

Gropp'un grubu tarafından yapılan araştırma, trizomi türüne bağlı olarak embriyoların farklı zamanlarda öldüğünü göstermeyi mümkün kıldı: trizomi 8, 11, 15, 17 ile - gebe kaldıktan 12 gün sonraya kadar, trizomi 19 ile - tarihe daha yakın doğum.

Kromozomal anormalliklerde gelişimsel duraklamanın patogenezi

Düşüklerin materyali üzerine yapılan bir araştırma, birçok kromozomal anormallik vakasında embriyogenezin keskin bir şekilde bozulduğunu, böylece embriyonun unsurlarının hiç tespit edilmediğini ("boş fetal yumurtalar", anembriyon) (gelişme 2-3 haftadan önce durur) göstermektedir. gebe kaldıktan sonra). Diğer durumlarda, genellikle şekillenmemiş (gebe kaldıktan sonra 3-4 haftaya kadar gelişmeyi durduran) embriyonun unsurlarını tespit etmek mümkündür. Kromozom anormalliklerinin varlığında, embriyogenez genellikle veya tamamen imkansızdır veya gelişimin en erken aşamalarından itibaren ciddi şekilde bozulur. Bu tür bozuklukların tezahürleri, otozomal monozomi durumunda çok daha belirgindir, zigot gelişimi gebe kaldıktan sonraki ilk günlerde durur, ancak embriyogenez için kilit öneme sahip olan kromozom trizomileri durumunda da gelişme durur. gebe kaldıktan sonraki ilk günlerde. Örneğin, trizomi 17, yalnızca gelişimi en erken aşamalarda durmuş zigotlarda bulunur. Ayrıca birçok kromozom anormallikleri Bu tür hücrelerin kültürlerinin incelenmesiyle gösterildiği gibi, genellikle hücreleri bölmek için azaltılmış bir yetenekle ilişkilidir. laboratuvar ortamında.

Diğer durumlarda, gelişme gebe kaldıktan sonra 5-6-7 haftaya kadar, nadir durumlarda daha uzun süre devam edebilir. Philip'in çalışmalarının gösterdiği gibi, bu gibi durumlarda fetüsün ölümü, embriyonik gelişimin ihlalinden değil (kendi içlerinde tespit edilebilir kusurlar, embriyonun ölümünün nedeni olamaz), ancak oluşum ve işleyişin ihlalinden kaynaklanır. plasentanın (fetüsün gelişim aşaması plasenta oluşum aşamasının ilerisindedir.

Çeşitli kromozomal anormalliklere sahip plasental hücre kültürleri üzerine yapılan araştırmalar, çoğu durumda plasenta hücrelerinin bölünmesinin normal bir karyotipten çok daha yavaş gerçekleştiğini göstermiştir. Bu, kromozomal anormallikleri olan yenidoğanların neden genellikle düşük vücut ağırlığına ve azalmış plasenta kütlesine sahip olduğunu büyük ölçüde açıklar.

Kromozomal anormalliklerdeki birçok gelişimsel bozukluğun, tam olarak hücrelerin azalan bölünme yeteneği ile ilişkili olduğu varsayılabilir. Bu durumda, embriyonun gelişim süreçlerinde, plasentanın gelişiminde ve hücre farklılaşması ve göçünün indüklenmesinde keskin bir uyumsuzluk vardır.

Plasentanın yetersiz ve gecikmiş oluşumu, fetüsün yetersiz beslenmesine ve hipoksiye yol açabileceği gibi, plasentanın hormonal üretiminde bir azalmaya yol açabilir, bu da düşüklerin gelişmesi için ek bir neden olabilir.

Yenidoğanlarda trizomi 13, 18 ve 21'deki hücre hatları üzerinde yapılan araştırmalar, hücrelerin normal bir karyotipten daha yavaş bölündüğünü göstermiştir; bu, çoğu organda hücre yoğunluğunda bir azalma ile kendini gösterir.

Yaşamla uyumlu tek otozomal trizomi (trizomi 21, Down sendromu) ile bazı durumlarda erken aşamalarda embriyonun gelişiminde gecikme ve spontan düşük, diğerlerinde ise - bozulmamış gelişim neden bir gizemdir. hamilelik ve yaşayabilir bir çocuğun doğumu. Düşüklerden ve term yenidoğanlardan trizomi 21'li materyallerin hücre kültürlerinin karşılaştırılması, birinci ve ikinci vakalarda hücrelerin bölünme yeteneğindeki farklılıkların keskin bir şekilde farklı olduğunu gösterdi; bu, bu tür zigotların farklı kaderini açıklayabilir.

Kantitatif kromozomal anormalliklerin nedenleri

Kromozomal anormalliklerin nedenlerinin incelenmesi, öncelikle bu fenomenin evrenselliği olan yüksek frekans nedeniyle son derece zordur. Hamile kadınlardan oluşan bir kontrol grubunu doğru bir şekilde toplamak çok zordur, büyük zorluklarla spermatogenez ve oogenez bozukluklarının incelenmesine katkıda bulunurlar. Buna rağmen, kromozomal anormallik riskini artıran bazı etiyolojik faktörler tanımlanmıştır.

Doğrudan ebeveynlerle ilgili faktörler

Trizomi 21'li bir çocuğa sahip olma olasılığı üzerinde anne yaşının etkisi olası etki anne yaşının fetüste ölümcül kromozomal anormallik olasılığı üzerine etkisi. Aşağıdaki tablo, annenin yaşı ile düşük materyalinin karyotipi arasındaki ilişkiyi göstermektedir.

Tablodan da görülebileceği gibi, anne yaşı ile monozomi X, triploidi veya tetraploidi ile ilişkili spontan düşükler arasında bir ilişki bulunmadı. Genel olarak otozomal trizomiler için annenin ortalama yaşında bir artış kaydedildi, ancak farklı gruplar kromozom sayıları farklı elde edilmiştir. Bununla birlikte, gruplardaki toplam gözlem sayısı, herhangi bir modeli güvenle yargılamak için yeterli değildir.

Anne yaşı, ölü doğumlardaki kromozom sapmalarının istatistikleriyle de örtüşen D (13, 14, 15) ve G (21, 22) gruplarının akrosentrik kromozomlarının trizomileri ile artan düşük riski ile daha ilişkilidir.

Bazı trizomi vakalarında (16, 21) ekstra kromozomun kaynağı belirlenmiştir. Anne yaşının, yalnızca ekstra kromozomun anne kaynaklı olması durumunda artan trizomi riski ile ilişkili olduğu ortaya çıktı. Baba yaşı ile artan trizomi riski arasında bir ilişki bulunmadı.

Hayvan çalışmaları ışığında, gamet yaşlanması ile gecikmiş döllenme ve kromozomal anormallik riski arasındaki olası bağlantı hakkında önerilerde bulunulmuştur. Gamet yaşlanması, kadın genital sisteminde spermatozoanın yaşlanması, yumurtanın folikül içindeki aşırı olgunlaşma sonucu veya yumurtanın folikülden salınmasının gecikmesi veya folikülden salınmasının gecikmesi sonucu yumurtanın yaşlanması olarak anlaşılır. tubal aşırı olgunluğun sonucu (tüpte geç döllenme). Büyük olasılıkla, benzer yasalar insanlarda da işliyor, ancak bunun güvenilir kanıtı henüz alınmadı.

çevresel faktörler

İyonlaştırıcı radyasyona maruz kalan kadınlarda gebe kalma sırasında kromozomal anormallik olasılığının arttığı gösterilmiştir. Kromozomal anormallik riski ile diğer faktörlerin, özellikle kimyasal olanların etkisi arasında bir bağlantı olduğu varsayılmaktadır.

Çözüm

1. Her hamilelik kısa süreler için kurtarılamaz. Vakaların büyük bir yüzdesinde, düşükler fetüsteki kromozomal anormalliklerden kaynaklanır ve canlı bir çocuk doğurmak imkansızdır. Hormon tedavisi düşük yapma anını geciktirebilir, ancak fetüsün hayatta kalmasına yardımcı olamaz.

2. Eşlerin genomundaki artan istikrarsızlık, kısırlık ve düşüklerin nedensel faktörlerinden biridir. Kromozomal anormallikler için analiz içeren sitogenetik inceleme, bu tür evli çiftlerin belirlenmesine yardımcı olur. Genomik instabilitenin arttığı bazı durumlarda, spesifik anti-mutajenik tedavi gebe kalma şansını artırmaya yardımcı olabilir. sağlıklı çocuk. Diğer durumlarda donör tohumlaması veya donör yumurta kullanılması önerilir.

3. Kromozomal faktörler nedeniyle düşük olması durumunda, bir kadının vücudu bir fetal yumurtaya karşı olumsuz bir immünolojik tepkiyi "hatırlayabilir" (immünolojik imprinting). Bu gibi durumlarda, donör tohumlamasından sonra veya donör yumurtası kullanılarak tasarlanan embriyolara karşı bir ret reaksiyonu geliştirmek mümkündür. Bu gibi durumlarda, özel bir immünolojik muayene önerilir.

GENEL KONULAR

kromozomal hastalıklar - büyük grupçoklu konjenital malformasyonları olan kalıtsal hastalıklar. Kromozomal veya genomik mutasyonlara dayanırlar. Bu iki farklı mutasyon türü toplu olarak kısaca "kromozomal anormallikler" olarak adlandırılır.

En az üç kromozomal hastalığın, doğuştan gelişimsel bozuklukların klinik sendromları olarak nozolojik olarak tanımlanması, kromozomal yapıları belirlenmeden önce yapılmıştır.

En yaygın hastalık olan trizomi 21, 1866'da İngiliz çocuk doktoru L. Down tarafından klinik olarak tanımlandı ve "Down sendromu" olarak adlandırıldı. Gelecekte, sendromun nedeni tekrar tekrar genetik analize tabi tutuldu. Baskın bir mutasyon hakkında, doğuştan bir enfeksiyon hakkında, kromozomal bir yapı hakkında önerilerde bulunuldu.

Birinci klinik tanım Hastalığın ayrı bir formu olarak X kromozomu üzerindeki monozomi sendromu, Rus klinisyen N.A. 1925'te Shereshevsky ve 1938'de G. Turner da bu sendromu tanımladı. Bu bilim adamlarının adıyla X kromozomu üzerindeki monozomi, Shereshevsky-Turner sendromu olarak adlandırılmaktadır. Yabancı literatürde, hiç kimse N.A.'nın esasına itiraz etmese de, esas olarak "Turner sendromu" adı kullanılır. Shereshevsky.

Erkeklerde cinsiyet kromozomları sistemindeki anomaliler (trizomi XXY) klinik bir sendrom olarak ilk kez 1942'de G. Klinefelter tarafından tanımlanmıştır.

Bu hastalıklar, 1959'da yapılan ilk klinik ve sitogenetik çalışmaların hedefi haline geldi. Down sendromunun etiyolojisini çözen Shereshevsky-Turner ve Klinefelter, tıpta yeni bir bölüm - kromozomal hastalıklar açtı.

XX yüzyılın 60'larında. Klinikte sitogenetik çalışmaların yaygın olarak kullanılması sayesinde, klinik sitogenetik tamamen bir uzmanlık alanı haline geldi. kromun rolü

* Dr. Biol'ün katılımıyla düzeltilmiş ve eklenmiştir. Bilimler I.N. Lebedev.

insan patolojisinde mozomal ve genomik mutasyonlar, konjenital malformasyonların birçok sendromunun kromozomal etiyolojisi deşifre edilmiş, yenidoğanlarda kromozomal hastalık sıklığı ve spontan düşükler belirlenmiştir.

Doğuştan gelen kromozom hastalıklarının araştırılmasıyla birlikte onkolojide özellikle lösemide yoğun sitogenetik araştırmalar başlamıştır. Tümör büyümesinde kromozomal değişikliklerin rolünün çok önemli olduğu ortaya çıktı.

Özellikle diferansiyel boyama ve moleküler sitogenetik gibi sitogenetik yöntemlerin gelişmesiyle, daha önce tanımlanmamış kromozomal sendromları saptamak ve kromozomlardaki küçük değişikliklerle karyotip ve fenotip arasında ilişki kurmak için yeni fırsatlar açıldı.

45-50 yıldır insan kromozomları ve kromozomal hastalıklar üzerine yapılan yoğun çalışmaların sonucunda, modern tıpta büyük önem taşıyan bir kromozomal patoloji doktrini geliştirilmiştir. Tıpta bu yön, sadece kromozomal hastalıkları değil, aynı zamanda rahim içi dönemin patolojisini (spontan düşükler, düşükler) ve ayrıca somatik patolojiyi (lösemi, radyasyon hastalığı). Tanımlanan kromozomal anomali türlerinin sayısı 1000'e yaklaşır, bunlardan birkaç yüz formun klinik olarak tanımlanmış bir resmi vardır ve bunlara sendrom denir. Çeşitli uzmanlık doktorlarının (genetikçi, doğum uzmanı-jinekolog, çocuk doktoru, nöropatolog, endokrinolog vb.) Uygulamasında kromozomal anormalliklerin teşhisi gereklidir. Gelişmiş ülkelerdeki tüm multidisipliner modern hastaneler (1000'den fazla yatak) sitogenetik laboratuvarlara sahiptir.

Kromozomal patolojinin klinik önemi, Tabloda sunulan anomalilerin sıklığı ile değerlendirilebilir. 5.1 ve 5.2.

Tablo 5.1. Kromozom anormallikleri olan yenidoğanların yaklaşık sıklığı

Tablo 5.2. 10.000 gebelikte doğum sonuçları

Tablolardan görülebileceği gibi, sitogenetik sendromlar üreme kayıplarının büyük bir kısmını (ilk trimesterdeki spontan düşükler arasında %50), konjenital malformasyonları ve zihinsel azgelişmişliği oluşturmaktadır. Genel olarak canlı doğumların %0,7-0,8'inde kromozomal anormallikler ortaya çıkmakta ve 35 yaşından sonra doğum yapan kadınlarda kromozomal patolojili çocuk sahibi olma olasılığı %2'ye çıkmaktadır.

ETİYOLOJİ VE SINIFLANDIRMA

Kromozomal patolojinin etiyolojik faktörleri, tüm kromozomal mutasyon türleri ve bazı genomik mutasyonlardır. Hayvan ve bitki dünyasındaki genomik mutasyonlar çeşitli olmasına rağmen, insanlarda yalnızca 3 tip genomik mutasyon bulunmuştur: tetraploidi, triploidi ve anöploidi. Anöploidinin tüm varyantlarından yalnızca otozomlar için trizomi, cinsiyet kromozomları için polisomi (tri-, tetra- ve pentazomiler) bulunur ve monozomiden yalnızca monozomi X oluşur.

Kromozomal mutasyonlara gelince, tüm türleri (delesyonlar, duplikasyonlar, inversiyonlar, translokasyonlar) insanlarda bulunmuştur. Klinik ve sitogenetik açıdan silme homolog kromozomlardan birinde, bir sitenin olmaması veya bu site için kısmi monozomi anlamına gelir ve çoğaltma- aşırı veya kısmi trizomi. Modern moleküler sitogenetik yöntemleri, gen seviyesindeki küçük delesyonları tespit etmeyi mümkün kılar.

Karşılıklı(karşılıklı) translokasyonİlgili kromozomların parçalarının kaybı olmadan buna denir dengeli.İnversiyon gibi, taşıyıcıda patolojik belirtilere yol açmaz. Fakat

sonuç olarak karmaşık mekanizmalar Dengeli translokasyonların ve inversiyonların taşıyıcılarında gamet oluşumu sırasında çaprazlama ve kromozom sayısında azalma oluşabilir. dengesiz gametler, onlar. Kısmi dizomili veya kısmi nullizomili gametler (normalde her gamet monozomiktir).

Kısa kollarının kaybıyla iki akrosentrik kromozom arasındaki translokasyon, iki akrosentrik kromozom yerine bir meta veya submetasentrik kromozom oluşumuyla sonuçlanır. Bu tür translokasyonlar denir Robertsonian. Resmi olarak, taşıyıcıları iki akrosentrik kromozomun kısa kollarında monozomiye sahiptir. Bununla birlikte, bu tür taşıyıcılar sağlıklıdır, çünkü iki akrosentrik kromozomun kısa kollarının kaybı, kalan 8 akrosentrik kromozomda aynı genlerin çalışmasıyla telafi edilir. Robertsonian translokasyonlarının taşıyıcıları, 6 tip gamet oluşturabilir (Şekil 5.1), ancak boş gametler, zigottaki otozomlar için monozomiye yol açmalıdır ve bu tür zigotlar gelişmez.

Pirinç. 5.1. Robertsonian translokasyonu 21/14 taşıyıcılarındaki gamet türleri: 1 - monozomi 14 ve 21 (normal); 2 - Robertson translokasyonu ile monozomi 14 ve 21; 3 - dizomi 14 ve monozomi 21; 4 - dizomi 21, monozomi 14; 5 - nullizomi 21; 6 - nullizomi 14

Klinik tablo akrosentrik kromozomlar için basit ve translokasyon trizomi formları aynıdır.

Kromozomun her iki kolunda terminal delesyon olması durumunda, halka kromozomu Ebeveynlerden birinden bir halka kromozomu miras alan bir birey, kromozomun iki ucunda kısmi monozomiye sahip olacaktır.

Pirinç. 5.2. Uzun ve kısa kol boyunca X izokromozomları

Bazen bir kromozom kırılması sentromerden geçer. Replikasyondan sonra ayrılan her kol, sentromerin geri kalanıyla birbirine bağlanan iki kardeş kromatide sahiptir. Aynı kolun kardeş kromatidleri aynı krononun kolları olur.

mosomlar (Şekil 5.2). Bir sonraki mitozdan itibaren, bu kromozom replike olmaya başlar ve kromozom setinin geri kalanıyla birlikte bağımsız bir birim olarak hücreden hücreye iletilir. Bu tür kromozomlara denir izokromozomlar. Aynı gen omuzlarına sahipler. İzokromozomların oluşum mekanizması ne olursa olsun (henüz tam olarak aydınlatılamamıştır), bunların varlığı kromozomal patolojiye neden olur, çünkü hem kısmi monozomi (eksik kol için) hem de kısmi trizomidir (mevcut kol için).

Kromozomal patolojinin sınıflandırılması, kromozomal patolojinin biçimini ve konudaki varyantlarını doğru bir şekilde karakterize etmeyi mümkün kılan 3 ilkeye dayanmaktadır.

İlk prensip bir kromozomal veya genomik mutasyonun karakterizasyonu(triploidi, kromozom 21'de basit trizomi, kısmi monozomi vb.) belirli bir kromozom dikkate alınarak. Bu ilke etiyolojik olarak adlandırılabilir.

Kromozomal patolojinin klinik tablosu, bir yandan genomik veya kromozomal mutasyon tipi ile belirlenir ve

diğerinde bireysel kromozom. Bu nedenle, kromozomal patolojinin nozolojik alt bölümü etiyolojik ve patogenetik prensibe dayanmaktadır: her bir kromozomal patoloji formu için, hangi yapının patolojik sürece dahil olduğu (kromozom, segment) ve genetik bozukluğun nelerden oluştuğu (eksiklik veya fazlalık) belirlenir. kromozom materyali). Farklı kromozomal anomaliler, gelişimsel bozuklukların büyük bir ortak özelliği ile karakterize edildiğinden, klinik tablo temelinde kromozomal patolojinin farklılaşması anlamlı değildir.

İkinci prensip ise mutasyonun meydana geldiği hücre tipinin belirlenmesi(gametlerde veya zigotta). Gametik mutasyonlar, tam kromozomal hastalık formlarına yol açar. Bu tür bireylerde, tüm hücreler gametten kalıtılan bir kromozomal anormallik taşır.

Zigotta veya bölünmenin erken aşamalarında bir kromozomal anormallik meydana gelirse (bu tür mutasyonlara gametik mutasyonların aksine somatik denir), o zaman farklı kromozom yapılarına sahip hücrelerle (iki tip veya daha fazla) bir organizma gelişir. Bu tür kromozomal hastalık formlarına denir. mozaik.

Klinik tablodaki tam formlarla örtüşen mozaik formların ortaya çıkması için anormal setli hücrelerin en az %10'una ihtiyaç vardır.

Üçüncü ilke ise mutasyonun meydana geldiği neslin tanımlanması: sağlıklı ebeveynlerin (ara sıra vakalar) gametlerinde yeniden ortaya çıktı veya ebeveynlerde zaten böyle bir anormallik vardı (kalıtsal veya aile, formlar).

HAKKINDA kalıtsal kromozomal hastalıklar gonadlar da dahil olmak üzere ebeveynin hücrelerinde mutasyon olduğunda derler. Aynı zamanda bir trizomi vakası da olabilir. Örneğin, Down sendromlu ve triplo-X'li bireyler normal ve disomik gametler üretir. Disomik gametlerin bu kökeni, ikincil ayrılmamanın bir sonucudur, yani. trizomili bir bireyde kromozom ayrılmaması. Kalıtsal kromozomal hastalık vakalarının çoğu, Robertsonian translokasyonları, iki (nadiren daha fazla) kromozom arasındaki dengeli karşılıklı translokasyonlar ve sağlıklı ebeveynlerde inversiyonlar ile ilişkilidir. Bu vakalarda klinik olarak anlamlı kromozomal anormallikler, mayoz sırasında (konjugasyon, çaprazlama) kromozomların karmaşık yeniden düzenlemeleri ile bağlantılı olarak ortaya çıkmıştır.

Bu nedenle, kromozomal hastalığın doğru teşhisi için şunları belirlemek gerekir:

Mutasyon türü;

Sürece dahil olan kromozom;

Form (dolu veya mozaik);

Bir soyağacında oluşum sporadik veya kalıtsaldır.

Böyle bir tanı ancak hastanın ve bazen de anne babası ve kardeşlerinin sitogenetik muayenesi ile mümkündür.

KROMOZOMAL ANOMALİLERİN ONTOJENEZDEKİ ETKİLERİ

Kromozomal anomaliler, genel genetik dengenin, genlerin çalışmasındaki koordinasyonun ve her türün evrimi sırasında gelişen sistemik düzenlemenin ihlaline neden olur. Kromozomal ve genomik mutasyonların patolojik etkilerinin, ontogenezin tüm aşamalarında ve muhtemelen gamet düzeyinde bile oluşumlarını (özellikle erkeklerde) etkilemesi şaşırtıcı değildir.

İnsanlar, kromozomal ve genomik mutasyonlar nedeniyle implantasyon sonrası gelişimin erken aşamalarında yüksek sıklıkta üreme kayıpları ile karakterize edilir. İnsan embriyonik gelişiminin sitogenetiği hakkında ayrıntılı bilgi, V.S. Baranova ve T.V. Kuznetsova (önerilen literatüre bakın) veya I.N. Lebedev "İnsan embriyonik gelişiminin sitogenetiği: tarihsel yönler ve modern kavram" CD'sinde.

Kromozomal anormalliklerin birincil etkilerinin araştırılması, 1960'ların başında kromozomal hastalıkların keşfedilmesinden kısa bir süre sonra başladı ve bugüne kadar devam ediyor. Kromozomal anormalliklerin ana etkileri, birbiriyle bağlantılı iki varyantta kendini gösterir: ölümcül ve konjenital malformasyonlar.

Ölüm oranı

Kromozomal anormalliklerin patolojik etkilerinin, insanlarda oldukça yüksek olan intrauterin ölümün ana faktörlerinden biri olan zigot aşamasından itibaren kendini göstermeye başladığına dair ikna edici kanıtlar var.

Kromozomal anormalliklerin zigot ve blastokistlerin ölümüne (döllenmeden sonraki ilk 2 hafta) kantitatif katkısını tam olarak belirlemek zordur, çünkü bu dönemde gebelik ne klinik ne de laboratuvar olarak teşhis edilir. Bununla birlikte, suni tohumlama prosedürlerinin bir parçası olarak gerçekleştirilen, kromozomal hastalıkların pre-implantasyon genetik teşhisi sonuçlarından, embriyonik gelişimin erken evrelerindeki kromozomal bozuklukların çeşitliliği hakkında bazı bilgiler elde edilebilir. Moleküler sitogenetik analiz yöntemleri kullanılarak, implantasyon öncesi embriyolardaki sayısal kromozom bozukluklarının sıklığının, incelenen hasta gruplarına, yaşlarına, tanı endikasyonlarına ve ayrıca analiz edilen hasta sayısına bağlı olarak %60-85 arasında değiştiği gösterilmiştir. floresan hibridizasyon sırasında kromozomlar. yerinde(FISH) bireysel blastomerlerin fazlar arası çekirdeklerinde. 8 hücreli morula aşamasındaki embriyoların %60 kadarı mozaik kromozomal yapıya sahiptir ve karşılaştırmalı genomik hibridizasyona (CGH) göre embriyoların %8 ila 17'si kaotik bir karyotipe sahiptir: bu tür embriyolardaki farklı blastomerler farklı varyantlar taşır Sayısal kromozom bozuklukları. İmplantasyon öncesi embriyolardaki kromozomal anormallikler arasında, trizomi, monozomi ve hatta otozomların nullizomisi, cinsiyet kromozomu sayısındaki tüm olası ihlal varyantlarının yanı sıra tri- ve tetraploidi vakaları ortaya çıktı.

Bu yüzden yüksek seviye karyotip anomalileri ve bunların çeşitliliği, elbette, temel morfogenetik süreçleri bozarak, ontogenezin implantasyon öncesi aşamalarının başarısını olumsuz etkiler. Kromozom anormallikleri olan embriyoların yaklaşık %65'i, morula sıkıştırma aşamasında gelişimlerini durdurur.

Bu tür erken gelişimsel duraklama vakaları, belirli bir kromozomal anomali formunun gelişmesine bağlı olarak genomik dengenin bozulmasının, ilgili gelişim aşamasında (zaman faktörü) genlerin açılıp kapanmasında koordinasyon bozukluğuna yol açmasıyla açıklanabilir. ) veya blastosistin karşılık gelen yerinde (uzaysal faktör). Bu oldukça anlaşılır bir durumdur: Tüm kromozomlarda lokalize olan yaklaşık 1000 gen, erken aşamalarda gelişim süreçlerine dahil olduğundan, kromozomal anormallik

Malia, genlerin etkileşimini bozar ve bazı spesifik gelişimsel süreçleri (hücreler arası etkileşimler, hücre farklılaşması vb.)

Spontan düşükler, düşükler ve ölü doğumlar ile ilgili çok sayıda sitogenetik çalışma, bireysel gelişimin doğum öncesi döneminde çeşitli kromozomal anormallik türlerinin etkilerini objektif olarak yargılamayı mümkün kılar. Kromozomal anormalliklerin öldürücü veya dismorfogenetik etkisi, intrauterin ontogenezin tüm aşamalarında (implantasyon, embriyogenez, organogenez, fetüsün büyümesi ve gelişmesi) bulunur. Kromozomal anormalliklerin insanlarda intrauterin ölüme (implantasyondan sonra) toplam katkısı %45'tir. Ayrıca gebelik ne kadar erken sonlandırılırsa, kromozomal dengesizliğin neden olduğu embriyonun gelişimindeki anormalliklere bağlı olma olasılığı o kadar yüksektir. 2-4 haftalık düşüklerde (embriyo ve zarları), vakaların %60-70'inde kromozomal anormallikler bulunur. Gebeliğin ilk üç ayında, düşüklerin %50'sinde kromozomal anormallikler görülür. II trimesterdeki düşüklerin fetüslerinde, bu tür anomaliler vakaların% 25-30'unda ve 20. gebelik haftasından sonra ölen fetüslerde vakaların% 7'sinde bulunur.

Perinatal olarak ölü fetüsler arasında kromozomal anormalliklerin sıklığı %6'dır.

Kromozom dengesizliğinin en şiddetli biçimleri erken düşüklerde bulunur. Bunlar poliploidiler (%25), otozomlar için tam trizomilerdir (%50). Bazı otozomlar (1; 5; 6; 11; 19) için trizomiler, bu otozomlardaki genlerin büyük morfogenetik önemini gösteren, elimine edilmiş embriyolarda ve fetüslerde bile son derece nadirdir. Bu anomaliler, implantasyon öncesi dönemde gelişimi kesintiye uğratır veya gametogenezi bozar.

Otozomların yüksek morfogenetik önemi, tam otozomal monozomide daha da belirgindir. İkincisi, böyle bir dengesizliğin ölümcül etkisinden dolayı, erken spontan düşüklerin materyalinde bile nadiren bulunur.

konjenital malformasyonlar

Bir kromozomal anomali, gelişimin erken evrelerinde ölümcül bir etki yapmazsa, sonuçları konjenital malformasyonlar şeklinde kendini gösterir. Hemen hemen tüm kromozomal anormallikler (dengeli olanlar hariç) konjenital malformasyonlara yol açar.

kombinasyonları kromozomal hastalıkların ve sendromların (Down sendromu, Wolf-Hirshhorn sendromu, kedi ağlaması vb.) nozolojik formları olarak bilinen gelişim.

Tek ebeveynli disomların neden olduğu etkiler CD'de S.A.'nın makalesinde daha ayrıntılı olarak bulunabilir. Nazarenko "Tek ebeveynli rahatsızlıklarla belirlenen kalıtsal hastalıklar ve bunların moleküler teşhisi".

Somatik hücrelerde kromozomal anormalliklerin etkileri

Kromozomal ve genomik mutasyonların rolü, ontogenezin erken dönemlerinde (gebe kalmama, kendiliğinden düşük, ölü doğum, kromozomal hastalık) patolojik süreçlerin gelişimi üzerindeki etkileriyle sınırlı değildir. Etkileri yaşam boyunca izlenebilir.

Doğum sonrası dönemde somatik hücrelerde meydana gelen kromozomal anormallikler çeşitli sonuçlara neden olabilir: hücre için nötr kalmak, hücre ölümüne neden olmak, hücre bölünmesini etkinleştirmek, fonksiyon değiştirmek. Kromozomal anormallikler somatik hücrelerde sürekli olarak düşük bir sıklıkta (yaklaşık %2) ortaya çıkar. Normalde, bu tür hücreler kendilerini yabancı olarak gösterirlerse bağışıklık sistemi tarafından yok edilirler. Ancak bazı durumlarda (translokasyonlar sırasında onkogenlerin aktivasyonu, delesyonlar), kromozomal anormallikler malign büyümeye neden olur. Örneğin, 9 ve 22. kromozomlar arasındaki bir translokasyon, miyeloid lösemiye neden olur. Işınlama ve kimyasal mutajenler kromozomal sapmalara neden olur. Diğer faktörlerin etkisiyle birlikte radyasyon hastalığı ve kemik iliği aplazisinin gelişmesine katkıda bulunan bu tür hücreler ölür. Yaşlanma sırasında kromozomal anormalliklere sahip hücrelerin birikmesine dair deneysel kanıtlar vardır.

PATOGENEZ

Kromozomal hastalıkların klinik ve sitogenetiği hakkındaki iyi bilgilere rağmen, onların patogenezi, hatta genel anlamda hala temiz değil. Kromozomal anormalliklerin neden olduğu ve kromozomal hastalıkların en karmaşık fenotiplerinin ortaya çıkmasına yol açan karmaşık patolojik süreçlerin gelişimi için genel bir şema geliştirilmemiştir. Herhangi bir kromozomal hastalığın gelişiminde önemli bir bağlantı

formu bulunamadı. Bazı yazarlar, bu bağlantının genotipteki bir dengesizlik veya genel gen dengesinin ihlali olduğunu öne sürüyor. Ancak böyle bir tanım yapıcı bir şey vermez. Genotip dengesizliği bir durumdur, patogenezdeki bir bağlantı değildir; hastalığın fenotipine (klinik tablo) bazı spesifik biyokimyasal veya hücresel mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştirilmelidir.

Kromozomal hastalıklardaki bozuklukların mekanizmalarına ilişkin verilerin sistemleştirilmesi, herhangi bir trizomi ve kısmi monozomide 3 tip genetik etkinin ayırt edilebileceğini göstermektedir: spesifik, yarı spesifik ve spesifik olmayan.

Özel etkiler, protein sentezini kodlayan yapısal genlerin sayısındaki bir değişiklikle ilişkilendirilmelidir (trizomi ile sayıları artar, monozomi ile azalır). Belirli biyokimyasal etkileri bulmaya yönelik çok sayıda girişim, bu konumu yalnızca birkaç gen veya bunların ürünleri için doğrulamıştır. Çoğu zaman, sayısal kromozomal bozukluklarda, hücredeki karmaşık düzenleyici süreçlerin dengesizliği ile açıklanan gen ekspresyon seviyesinde kesin olarak orantılı bir değişiklik yoktur. Böylece, Down sendromlu hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, trizomi sırasındaki aktivite seviyelerindeki değişikliklere bağlı olarak, kromozom 21'de lokalize olan 3 gen grubunu tanımlamayı mümkün kılmıştır. İlk grup, ekspresyon seviyesi disomik hücrelerdeki aktivite seviyesini önemli ölçüde aşan genleri içeriyordu. Hemen hemen tüm hastalarda kaydedilen Down sendromunun ana klinik belirtilerinin oluşumunu belirleyenlerin bu genler olduğu varsayılmaktadır. İkinci grup, ifade düzeyi normal bir karyotipteki ifade düzeyi ile kısmen örtüşen genlerden oluşuyordu. Bu genlerin, tüm hastalarda gözlenmeyen sendromun değişken belirtilerinin oluşumunu belirlediğine inanılmaktadır. Son olarak, üçüncü grup, disomik ve trizomik hücrelerde ifade seviyeleri pratik olarak aynı olan genleri içermiştir. Görünüşe göre, bu genlerin Down sendromunun klinik özelliklerinin oluşumunda yer alma olasılığı en düşük olanlardır. 21. kromozomda lokalize olan ve lenfositlerde eksprese edilen genlerin sadece %60'ının ve fibroblastlarda eksprese edilen genlerin %69'unun ilk iki gruba ait olduğuna dikkat edilmelidir. Bu tür genlerin bazı örnekleri tabloda verilmiştir. 5.3.

Tablo 5.3. Trizomi 21'de Down sendromunun klinik belirtilerinin oluşumunu belirleyen doza bağımlı genler

Tablo 5.3'ün sonu

Kromozomal hastalıkların fenotipinin biyokimyasal çalışması, kelimenin geniş anlamıyla kromozomal anormalliklerin bir sonucu olarak ortaya çıkan konjenital morfogenez bozukluklarının patogenez yollarının anlaşılmasına henüz yol açmamıştır. Tespit edilen biyokimyasal anormalliklerin, organ ve sistem seviyelerinde hastalıkların fenotipik özellikleri ile ilişkilendirilmesi hala zordur. Bir genin alel sayısındaki bir değişiklik, karşılık gelen proteinin üretiminde her zaman orantılı bir değişikliğe neden olmaz. Kromozomal hastalıkta, diğer enzimlerin aktivitesi veya genleri dengesizliğe dahil olmayan kromozomlar üzerinde lokalize olan proteinlerin miktarı her zaman önemli ölçüde değişir. Hiçbir durumda kromozomal hastalıklarda bulunan bir işaret proteini bulunmadı.

Yarı spesifik etkiler kromozomal hastalıklarda, normalde çok sayıda kopya şeklinde sunulan genlerin sayısındaki bir değişiklikten kaynaklanabilirler. Bu genler, rRNA ve tRNA için genleri, histon ve ribozomal proteinleri, kasılma proteinleri aktin ve tübülini içerir. Bu proteinler normalde hücre metabolizmasının, hücre bölünme süreçlerinin ve hücreler arası etkileşimlerin temel aşamalarını kontrol eder. Bu dengesizliğin fenotipik etkileri nelerdir?

gen grupları, eksikliklerinin veya fazlalıklarının nasıl telafi edildiği hala bilinmiyor.

Spesifik olmayan etkiler kromozomal anormallikler, hücredeki heterokromatindeki değişikliklerle ilişkilidir. Heterokromatinin hücre bölünmesi, hücre büyümesi ve diğer biyolojik fonksiyonlardaki önemli rolü şüphesizdir. Bu nedenle, spesifik olmayan ve kısmen yarı spesifik etkiler bizi, doğuştan malformasyonlarda kesinlikle önemli bir rol oynayan hücresel patogenez mekanizmalarına yaklaştırır.

Büyük miktarda olgusal materyal, hastalığın klinik fenotipini sitogenetik değişikliklerle (fenokaryotipik korelasyonlar) karşılaştırmayı mümkün kılar.

Tüm kromozomal hastalık formlarında ortak olan, lezyonların çokluğudur. Bunlar kraniyofasiyal dismorfiler, iç ve dış organların konjenital malformasyonları, yavaş intrauterin ve postnatal büyüme ve gelişme, zeka geriliği, sinir, endokrin ve bağışıklık sistemlerinin işlev bozukluklarıdır. Her bir kromozomal hastalık formunda, farklı sendromlarla kısmen örtüşen (çakışan) 30-80 farklı sapma gözlenir. Sadece az sayıda kromozomal hastalık, klinik ve patolojik-anatomik teşhiste kullanılan, kesin olarak tanımlanmış bir gelişimsel anormallik kombinasyonu ile kendini gösterir.

Kromozomal hastalıkların patogenezi erken prenatal dönemde gelişir ve postnatal dönemde de devam eder. Kromozomal hastalıkların ana fenotipik tezahürü olarak çoklu konjenital malformasyonlar, erken embriyogenezde oluşur, bu nedenle, doğum sonrası ontogenez döneminde, tüm ana malformasyonlar zaten mevcuttur (genital organların malformasyonları hariç). Vücut sistemlerinde erken ve çoklu hasar, çeşitli kromozomal hastalıkların klinik tablosundaki bazı ortak noktaları açıklar.

Kromozomal anormalliklerin fenotipik tezahürü, örn. Klinik tablonun oluşumu aşağıdaki ana faktörlere bağlıdır:

Anomalide yer alan kromozomun veya bölümünün bireyselliği (belirli bir gen seti);

Anomali tipi (trizomi, monozomi; tam, kısmi);

Eksik (silinmiş) veya fazla (kısmi trizomi ile) materyalin boyutu;

Anormal hücrelerde vücudun mozaiklik derecesi;

Organizmanın genotipi;

Çevresel koşullar (intrauterin veya doğum sonrası).

Organizmanın gelişimindeki sapmaların derecesi, kalıtsal kromozomal anormalliğin kalitatif ve kantitatif özelliklerine bağlıdır. İnsanlarda klinik verilerin incelenmesinde, diğer türlerde kanıtlanmış olan, kromozomların heterokromatik bölgelerinin nispeten düşük biyolojik değeri tamamen doğrulanmıştır. Canlı doğumlarda tam trizomiler sadece heterokromatinden zengin otozomlarda görülür (8; 9; 13; 18; 21). Ayrıca, Y kromozomunun birkaç gene sahip olduğu ve ek X kromozomlarının heterokromatinize olduğu cinsiyet kromozomları üzerindeki polisomiyi (pentazomiye kadar) açıklar.

Hastalığın tam ve mozaik formlarının klinik karşılaştırması, mozaik formların ortalama olarak daha kolay olduğunu göstermektedir. Görünüşe göre bu, genetik dengesizliği kısmen telafi eden normal hücrelerin varlığından kaynaklanıyor. Bireysel bir prognozda, hastalığın seyrinin şiddeti ile anormal ve normal klonların oranı arasında doğrudan bir ilişki yoktur.

Feno- ve karyotipik korelasyonlar, kromozomal mutasyonun farklı uzunlukları için incelendikçe, belirli bir sendrom için en spesifik belirtilerin, nispeten küçük kromozom segmentlerinin içeriğindeki sapmalardan kaynaklandığı ortaya çıktı. Önemli miktarda kromozomal materyaldeki bir dengesizlik, klinik tabloyu daha nonspesifik hale getirir. Böylece, Down sendromunun spesifik klinik semptomları, 21q22.1 kromozomunun uzun kolunun segmenti boyunca trizomide kendini gösterir. Otozom 5'in kısa kolundaki delesyonlarda "cat's cry" sendromunun gelişmesi için en önemli orta kısım bölüm (5p15). Edwards sendromunun karakteristik özellikleri, 18q11 kromozom segmentinin trizomisi ile ilişkilidir.

Her kromozomal hastalık, organizmanın genotipine ve çevresel koşullara bağlı olarak klinik polimorfizm ile karakterize edilir. Patolojinin tezahürlerindeki varyasyonlar çok geniş olabilir: ölümcül bir etkiden küçük gelişimsel anormalliklere kadar. Yani trizomi 21 vakalarının %60-70'i doğum öncesi dönemde ölümle sonuçlanıyor, vakaların %30'unda çocuklar çeşitli klinik belirtileri olan Down sendromlu olarak doğuyor. Yeni doğanlarda X kromozomunda monozomi (Shereshevsky-

Turner) - bu, tüm monozomik X kromozomu embriyolarının% 10'udur (geri kalanı ölür) ve X0 zigotlarının implantasyon öncesi ölümünü hesaba katarsak, o zaman Shereshevsky-Turner sendromlu canlı doğumlar sadece% 1'i oluşturur.

Genel olarak kromozomal hastalıkların patogenez modellerinin yetersiz anlaşılmasına rağmen, bireysel formların gelişimindeki genel olaylar zincirindeki bazı bağlantılar zaten bilinmektedir ve bunların sayısı sürekli artmaktadır.

EN SIK GÖRÜLEN KROMOZOMAL HASTALIKLARIN KLİNİK VE SİTOGENETİK ÖZELLİKLERİ

Down Sendromu

Down sendromu, trizomi 21, üzerinde en çok çalışılan kromozom hastalığıdır. Yenidoğanlarda Down sendromu sıklığı 1:700-1:800 olup, ebeveynlerin aynı yaşta olması ile zamansal, etnik ya da coğrafik bir farklılık göstermez. Down sendromlu çocukların doğum sıklığı, annenin yaşına ve daha az ölçüde babanın yaşına bağlıdır (Şekil 5.3).

Yaşla birlikte, Down sendromlu çocuk sahibi olma olasılığı önemli ölçüde artar. Yani 45 yaşındaki kadınlarda bu oran %3 civarındadır. Erken doğum yapan kadınlarda (18 yaşına kadar) Down sendromlu çocukların yüksek sıklığı (yaklaşık %2) görülmektedir. Bu nedenle, Down sendromlu çocukların doğum sıklığının nüfus karşılaştırması için, doğum yapan kadınların yaşa göre dağılımını (toplam doğum sayısı içindeki 30-35 yaşından sonra doğum yapan kadınların oranı) dikkate almak gerekir. doğum yapan kadınlar). Bu dağılım bazen aynı nüfus için 2-3 yıl içinde değişir (örneğin, ülkedeki ekonomik durumdaki keskin bir değişiklikle). Anne yaşının artmasıyla Down sendromu sıklığında bir artış olduğu bilinmektedir, ancak Down sendromlu çocukların çoğu hala 30 yaşından küçük annelerden doğmaktadır. Bunun nedeni, bu yaş grubundaki gebelik sayısının yaşlı kadınlara göre daha fazla olmasıdır.

Pirinç. 5.3. Down sendromlu çocukların doğum sıklığının annenin yaşına bağımlılığı

Literatür bazı ülkelerde (şehirler, iller) Down sendromlu çocukların doğumlarının belli aralıklarla “toplanmasını” anlatmaktadır. Bu vakalar, varsayılan etiyolojik faktörlerin (viral enfeksiyon, düşük doz radyasyon, klorofos) etkisinden çok, kromozomların kendiliğinden ayrılmama seviyesindeki stokastik dalgalanmalarla daha fazla açıklanabilir.

Down sendromunun sitogenetik varyantları çeşitlidir. Bununla birlikte, çoğunluğu (%95'e kadar) mayoz bölünme sırasında kromozomların ayrılmamasına bağlı tam trizomi 21 vakalarıdır. Hastalığın bu gametik formlarına annenin ayrılmama katkısı %85-90 iken, babanınki sadece %10-15'tir. Aynı zamanda, ihlallerin yaklaşık% 75'i annede mayozun ilk bölümünde ve sadece% 25'inde - ikincisinde meydana gelir. Down sendromlu çocukların yaklaşık %2'sinde trizomi 21'in (47, + 21/46) mozaik formları vardır. Hastaların yaklaşık %3-4'ünde akrosentrikler (D/21 ve G/21) arasında Robertsonian translokasyonların tipine göre trizomi translokasyon formu vardır. Translokasyon formlarının yaklaşık 1/4'ü taşıyıcı ebeveynlerden miras alınırken, translokasyonların 3/4'ü meydana gelir. de novo. Down sendromunda bulunan başlıca kromozomal bozukluk türleri Tablo'da sunulmaktadır. 5.4.

Tablo 5.4. Down sendromunda başlıca kromozomal anormallikler türleri

Down sendromlu erkek ve kızların oranı 1:1'dir.

klinik belirtiler Down sendromu çeşitlidir: bunlar doğuştan malformasyonlar ve sinir sisteminin doğum sonrası gelişim bozukluklarıdır ve ikincil immün yetmezlik ve benzeri. Down sendromlu çocuklar zamanında doğarlar, ancak orta derecede şiddetli doğum öncesi hipoplaziyle (ortalamanın %8-10 altında) doğarlar. Down sendromu semptomlarının çoğu doğumda fark edilir ve daha sonra daha belirgin hale gelir. Nitelikli bir çocuk doktoru, vakaların en az% 90'ında doğum hastanesinde Down sendromunun doğru teşhisini koyar. Kraniyofasiyal dismorfilerden, gözlerin Moğol benzeri bir kesiği (bu nedenle, Down sendromuna uzun süredir Mongoloidizm adı verilmiştir), brakisefali, yuvarlak yassı bir yüz, burnun düz bir arkası, epikantus, büyük (genellikle çıkıntılı) bir dil not edilir. ve deforme olmuş kulak kepçeleri (Şekil 5.4). Kas hipoto-

Pirinç. 5.4.Down sendromunun karakteristik özelliklerine sahip farklı yaştaki çocuklar (brakisefali, yuvarlak yüz, makroglossi ve açık ağız, epikantus, hipertelorizm, geniş burun köprüsü, sazan ağzı, şaşılık)

nia, eklemlerin gevşekliği ile birleştirilir (Şekil 5.5). Genellikle doğuştan kalp kusurları, klinodaktili, dermatoglifiklerde tipik değişiklikler (dört parmak veya "maymun", avuç içi kıvrımı (Şekil 5.6), küçük parmakta üç yerine iki deri kıvrımı, triradiusun yüksek konumu, vesaire.). Gastrointestinal bozukluklar nadirdir.

Pirinç. 5.5.Down sendromlu bir hastada şiddetli hipotansiyon

Pirinç. 5.6.Down sendromlu yetişkin bir erkeğin avuç içleri (artan kırışma, sol elde dört parmak veya "maymun" kıvrımı)

Down sendromu, çeşitli semptomların bir kombinasyonuna dayanarak teşhis edilir. Aşağıdaki 10 belirti tanı koymak için çok önemlidir, bunlardan 4-5 tanesinin varlığı güçlü bir şekilde Down sendromunu gösterir:

Yüz profilinde düzleşme (%90);

Emme refleksinin olmaması (%85);

Kas hipotansiyonu (%80);

Palpebral fissürlerin mongoloid insizyonu (%80);

Boyunda fazla deri (%80);

Gevşek bağlantılar (%80);

Displastik pelvis (%70);

Displastik (deforme olmuş) kulak kepçeleri (%60);

Küçük parmağın klinodaktilisi (%60);

Avuç içi dört parmak fleksiyon kıvrımı (enine çizgi) (%45).

Teşhis için büyük önem taşıyan çocuğun fiziksel ve zihinsel gelişiminin dinamikleridir - Down sendromu ile geciktirilir. Erişkin hastaların boyu ortalamanın 20 cm altındadır. Zeka geriliği, özel eğitim yöntemleri olmaksızın ahmaklık düzeyine ulaşabilir. Down sendromlu çocuklar sevecen, dikkatli, itaatkar ve öğrenmede sabırlıdır. IQ (IQ) farklı çocuklarda 25 ila 75 arasında olabilir.

Down sendromlu çocukların maruziyete tepkisi çevre genellikle zayıf hücresel ve hümoral bağışıklık, DNA onarımında azalma, sindirim enzimlerinin yetersiz üretimi, tüm sistemlerin sınırlı telafi edici yetenekleri. Bu nedenle, Down sendromlu çocuklar sıklıkla zatürreden muzdariptir ve çocukluk çağı enfeksiyonlarını tolere etmek zordur. Vücut ağırlığı eksikliği var, hipovitaminoz ifade ediliyor.

doğum kusurları iç organlar, Down sendromlu çocukların uyum yeteneğindeki azalma genellikle ilk 5 yıl içinde ölüme yol açar. Değişen bağışıklığın ve onarım sistemlerinin (hasar görmüş DNA için) yetersizliğinin sonucu, genellikle Down sendromlu hastalarda görülen lösemidir.

Ayırıcı tanı, konjenital hipotiroidizm, diğer kromozomal anormallik biçimleri ile gerçekleştirilir. Çocukların sitogenetik muayenesi, yalnızca şüpheli Down sendromu için değil, aynı zamanda klinik olarak belirlenmiş bir teşhis için de endikedir, çünkü hastanın sitogenetik özellikleri, gelecekteki çocukların sağlığını ebeveynlerden ve akrabalarından tahmin etmek için gereklidir.

Down sendromundaki etik sorunlar çok yönlüdür. Down sendromlu ve diğer kromozomal sendromlu bir çocuğa sahip olma riskinin artmasına rağmen, doktor doğrudan tavsiyelerden kaçınmalıdır.

özellikle prenatal tanı olasılıkları göz önüne alındığında, yaşa göre risk oldukça düşük kaldığından, ileri yaş grubundaki kadınlarda çocuk doğurmayı kısıtlama önerileri.

Ebeveynler arasındaki memnuniyetsizlik genellikle bir çocukta Down sendromu tanısı hakkında bir doktorun rapor verme şeklinden kaynaklanmaktadır. Down sendromunu doğumdan hemen sonra fenotipik özelliklerle teşhis etmek genellikle mümkündür. Karyotipi incelemeden tanı koymayı reddeden bir doktor, çocuğun yakınlarının saygısını kaybedebilir. Ebeveynlere bebek doğduktan sonra en kısa sürede şüphelerinizi söylemeniz önemlidir, ancak tanı hakkında bebeğin ebeveynlerini tam olarak bilgilendirmemelisiniz. Sorulara hemen cevap verilerek yeterli bilgi verilmeli ve daha ayrıntılı bir tartışmanın mümkün olduğu güne kadar velilerle iletişim kurulmalıdır. Acil bilgi, eşlerin birbirini suçlamasını önlemek için sendromun etiyolojisinin bir açıklamasını ve çocuğun sağlığını tam olarak değerlendirmek için gerekli araştırma ve prosedürlerin bir tanımını içermelidir.

Lohusa doğum stresinden az ya da çok kurtulur kurtulmaz, genellikle doğum sonrası 1. günde, tanının tam olarak tartışılması gerekir. Bu zamana kadar annelerin kesin ve kesin olarak cevaplanması gereken birçok sorusu vardır. Bu toplantıda her iki ebeveynin de hazır bulunması için her türlü çabayı göstermek önemlidir. Çocuk anında tartışma konusu olur. Bu dönemde, yeni ve karmaşık kavramların anlaşılması zaman aldığından, ebeveynlere hastalıkla ilgili tüm bilgileri yüklemek için henüz çok erken.

Tahminler yapmaya çalışmayın. Herhangi bir çocuğun geleceğini doğru bir şekilde tahmin etmeye çalışmak faydasızdır. "En azından müziği her zaman sevecek ve keyif alacak" gibi eski mitler affedilemez. Geniş vuruşlarla boyanmış bir resim sunmak ve her çocuğun yeteneklerinin bireysel olarak geliştiğine dikkat etmek gerekir.

Rusya'da doğan Down sendromlu çocukların %85'i (Moskova'da - %30) ebeveynleri tarafından devletin bakımına bırakılıyor. Ebeveynler (ve genellikle çocuk doktorları), uygun eğitimle bu tür çocukların tam teşekküllü aile üyeleri olabileceğini bilmezler.

Down sendromlu çocuklar için tıbbi bakım çok yönlüdür ve spesifik değildir. Doğumsal kalp kusurları hızla ortadan kaldırılır.

Genel güçlendirme tedavisi sürekli olarak gerçekleştirilir. Gıda eksiksiz olmalıdır. Hasta bir çocuk için dikkatli bakım gereklidir, eylemden korunma zararlı faktörlerçevre (soğuk algınlığı, enfeksiyonlar). Down sendromlu çocukların hayatlarını kurtarmada ve gelişmelerinde büyük başarılar, özel eğitim yöntemleri, erken çocukluktan itibaren fiziksel sağlığın güçlendirilmesi, merkezi sinir sisteminin işlevlerini iyileştirmeyi amaçlayan bazı ilaç tedavisi biçimleriyle sağlanır. Trizomi 21'li birçok hasta artık bağımsız bir yaşam sürdürebilir, basit mesleklerde ustalaşabilir, aileler kurabilir. Ortalama süre sanayileşmiş ülkelerde bu tür hastaların ömrü 50-60 yıldır.

Patau sendromu (trizomi 13)

Patau sendromu, doğuştan malformasyonları olan çocukların sitogenetik incelemesinin bir sonucu olarak 1960 yılında bağımsız bir nozolojik form olarak seçildi. Patau sendromunun yenidoğanlarda görülme sıklığı 1:5000-7000'dir. Bu sendromun sitogenetik varyantları vardır. Hastaların %80-85'inde ebeveynlerden birinde (çoğunlukla annede) mayoz bölünmede kromozomların ayrılmaması sonucu basit tam trizomi 13 oluşur. Geri kalan vakalar, D/13 ve G/13 tiplerinin Robertson translokasyonlarında ek bir kromozomun (daha doğrusu uzun kolunun) transferinden kaynaklanmaktadır. Diğer sitogenetik varyantlar da (mozaizm, izokromozom, Robertsonian olmayan translokasyonlar) bulunmuştur, ancak bunlar son derece nadirdir. Basit trizomik formların ve translokasyon formlarının klinik ve patolojik-anatomik tablosu farklı değildir.

Patau sendromunda cinsiyet oranı 1:1'e yakındır Patau sendromlu çocuklar gerçek prenatal hipoplazi ile doğarlar (ortalamanın %25-30 altında), bu hafif prematürite (ortalama gebelik yaşı 38.3 hafta) ile açıklanamaz. Patau sendromlu bir fetüs taşırken gebeliğin karakteristik bir komplikasyonu polihidramniostur: vakaların neredeyse %50'sinde görülür. Patau sendromuna beyin ve yüzün çok sayıda konjenital malformasyonu eşlik eder (Şekil 5.7). Bu, beyin, gözbebekleri, beyin kemikleri ve kafatasının yüz kısımlarının oluşumunda patogenetik olarak tek bir erken (ve dolayısıyla şiddetli) bozukluk grubudur. Kafatasının çevresi genellikle azalır ve trigonosefali meydana gelir. Alın eğimli, düşük; palpebral fissürler dar, burun köprüsü çökük, kulak kepçeleri düşük ve deforme olmuş.

Pirinç. 5.7. Patau sendromlu yenidoğanlar (trigonosefali (b); iki taraflı dudak ve damak yarığı (b); dar palpebral fissürler (b); alçak (b) ve deforme olmuş (a) kulak kepçeleri; mikrogeni (a); ellerin fleksör pozisyonu)

askeri Patau sendromunun tipik bir semptomu yarıklardır. üst dudak ve damak (genellikle iki taraflı). Birkaç iç organın kusurları her zaman farklı kombinasyonlarda bulunur: kalbin septasındaki kusurlar, bağırsağın tam olmayan dönüşü, böbrek kistleri, iç genital organların anomalileri, pankreastaki kusurlar. Kural olarak, polidaktili (daha sık olarak iki taraflı ve ellerde) ve ellerin fleksör pozisyonu gözlenir. Patau sendromlu çocuklarda farklı semptomların görülme sıklığı sistemlere göre şöyledir: Kafatasının yüz ve beyin kısmı - %96,5, kas-iskelet sistemi - %92,6, CNS - %83,3, göz küresi - %77,1, kardiyovasküler sistem - %79,4 , sindirim organları - %50,6, üriner sistem - %60,6, genital organlar - %73,2.

Patau sendromunun klinik tanısı, karakteristik malformasyonların bir kombinasyonuna dayanır. Patau sendromundan şüpheleniliyorsa, tüm iç organların ultrasonu endikedir.

Ciddi konjenital malformasyonlar nedeniyle, Patau sendromlu çocukların çoğu yaşamın ilk haftalarında veya aylarında ölür (%95'i 1 yıldan önce ölür). Bununla birlikte, bazı hastalar birkaç yıl yaşar. Ayrıca, gelişmiş ülkelerde Patau sendromlu hastaların yaşam beklentisini 5 yıla (hastaların yaklaşık %15'i) ve hatta 10 yıla (hastaların %2-3'ü) kadar uzatma eğilimi vardır.

Konjenital malformasyonların diğer sendromları (Meckel ve Mohr sendromları, Opitz trigonosefali) bazı açılardan Patau sendromu ile örtüşmektedir. Teşhiste belirleyici faktör, kromozomların incelenmesidir. Ölen çocuklar da dahil olmak üzere tüm vakalarda bir sitogenetik çalışma endikedir. Ailede gelecekteki çocukların sağlığını tahmin etmek için doğru sitogenetik tanı gereklidir.

Patau sendromlu çocuklar için tıbbi bakım spesifik değildir: doğuştan malformasyonlar için ameliyatlar (sağlık nedenleriyle), restoratif tedavi, dikkatli bakım, soğuk algınlığı ve bulaşıcı hastalıkların önlenmesi. Patau sendromlu çocuklar neredeyse her zaman derin aptallardır.

Edwards sendromu (trizomi 18)

Hemen hemen tüm vakalarda, Edwards sendromuna basit bir trizomik form (ebeveynlerden birinde gametik bir mutasyon) neden olur. Mozaik formları da vardır (ezilmenin erken evrelerinde ayrılmama). Translokasyonel formlar son derece nadirdir ve kural olarak bunlar tam trizomilerden ziyade kısmidir. Sitogenetik olarak farklı trizomi formları arasında klinik fark yoktur.

Edwards sendromunun yenidoğanlarda görülme sıklığı 1:5000-1:7000'dir. Erkek ve kızların oranı 1:3'tür. Hastalar arasında kızların baskın olmasının nedenleri henüz netlik kazanmamıştır.

Edwards sendromunda, normal bir gebelik süresiyle (dönemde doğum) doğum öncesi gelişimde belirgin bir gecikme vardır. Şek. 5.8-5.11, Edwards sendromundaki kusurları gösterir. Bunlar kafatasının yüz kısmının, kalbin, iskelet sisteminin ve genital organların çoklu doğumsal malformasyonlarıdır. Kafatası dolikosefaldir; alt çene ve ağız açıklığı küçük; palpebral fissürler dar ve kısadır; kulak kepçeleri deforme olmuş ve alçak yerleşimlidir. Diğer dış belirtiler arasında ellerin fleksör pozisyonu, anormal bir ayak (topuk çıkıntı yapar, kemer sarkar), ilk ayak parmağı ikinci parmaktan daha kısadır. omurilik

Pirinç. 5.8. Edwards sendromlu yenidoğan (çıkıntılı oksiput, mikrogeni, elin fleksör pozisyonu)

Pirinç. 5.9. Edwards sendromunun karakteristiği olan parmakların pozisyonu (çocuğun yaşı 2 aylık)

Pirinç. 5.10. Sallanan ayak (topuk dışarı çıkar, ayak kemeri sarkar)

Pirinç. 5.11. Bir erkek çocukta hipogenitalizm (kriptorşidizm, hipospadias)

fıtık ve yarık dudak nadirdir (Edwards sendromu vakalarının %5'i).

Her hastada Edwards sendromunun çeşitli semptomları yalnızca kısmen kendini gösterir: kafatasının yüz ve beyin kısmı - %100, kas-iskelet sistemi - %98,1, merkezi sinir sistemi - %20,4, gözler - %13,61, kardiyovasküler sistem - %90,8, sindirim organları - %54,9, üriner sistem - %56,9, genital organlar - %43,5.

Sunulan verilerden de görülebileceği gibi, Edwards sendromu tanısındaki en önemli değişiklikler şunlardır: serebral kafatası ve kardiyovasküler sistemin yüz, kas-iskelet malformasyonları.

Edwards sendromlu çocuklar ölüyor Erken yaş(1 yıla kadar %90) konjenital malformasyonların neden olduğu komplikasyonlardan (asfiksi, pnömoni, barsak tıkanıklığı, kardiyovasküler yetmezlik). Klinik ve hatta patolojik-anatomik ayırıcı tanı Edwards sendromu karmaşıktır, bu nedenle her durumda sitogenetik bir çalışma belirtilir. Endikasyonları trizomi 13 ile aynıdır (yukarıya bakın).

Trizomi 8

Trizomi 8 sendromunun klinik tablosu ilk olarak 1962 ve 1963'te farklı yazarlar tarafından tanımlanmıştır. zeka geriliği, patella yokluğu ve diğer konjenital malformasyonları olan çocuklarda. Sitogenetik olarak, C veya D grubundan bir kromozom üzerindeki mozaiklik tespit edildi, çünkü o sırada kromozomların bireysel bir tanımlaması yoktu. Tam trizomi 8 genellikle ölümcüldür. Genellikle doğum öncesi ölü embriyolarda ve fetüslerde bulunur. Yeni doğanlar arasında trizomi 8, 1: 5000'den fazla olmayan bir sıklıkta ortaya çıkar, erkekler baskındır (kız ve erkek oranı 5: 2'dir). Tanımlanan vakaların çoğu (yaklaşık %90'ı) mozaik formlarla ilgilidir. Hastaların %10'unda tam trizomi hakkındaki sonuç, tam anlamıyla mozaikliği dışlamak için yeterli olmayan bir doku çalışmasına dayanıyordu.

Trizomi 8, gametogenezde yeni bir mutasyonun olduğu nadir vakalar dışında, blastula'nın erken evrelerinde yeni meydana gelen bir mutasyonun (kromozomların ayrılmaması) sonucudur.

Tam ve mozaik formların klinik tablosunda fark yoktu. Klinik tablonun şiddeti çok değişkendir.

Pirinç. 5.12. Trizomi 8 (mozaizm) (ters alt dudak, epikantus, anormal kulak kepçesi)

Pirinç. 5.13. Trizomi 8'li 10 yaşındaki erkek çocuk (zihinsel yetersizlik, basitleştirilmiş bir modele sahip büyük çıkıntılı kulaklar)

Pirinç. 5.14. Trizomi 8'de interfalangeal eklemlerin kontraktürleri

Bu varyasyonların nedenleri bilinmemektedir. Hastalığın şiddeti ile trizomik hücrelerin oranı arasında bir ilişki bulunmadı.

Trizomi 8'li bebekler miadında doğarlar. Ebeveynlerin yaşı genel örneklemden ayırt edilememektedir.

Hastalık için yüz yapısındaki sapmalar, kas-iskelet sistemindeki bozukluklar ve idrar sistemi(Şekil 5.12-5.14). Bunlar; çıkıntılı bir alın (%72), şaşılık, epikantus, çukur gözler, gözlerde ve meme uçlarında hipertelorizm, yüksek damak (bazen yarık), kalın dudaklar, içe dönük alt dudak (%80,4), iri kalın loblu kulak kepçeleri, eklem kontraktürleri (%74), kamptodaktili, patella aplazisi (%60,7), interdigital pedler arasında derin oluklar (%85,5), dört parmak kıvrımı, anüs anomalileri. Ultrason spinal anomalileri ortaya çıkarır (aksesuar omurlar, eksik kapanma spinal kanal), nervürlerin veya ek nervürlerin şekli ve pozisyonundaki anormallikler.

Yenidoğanlarda semptom sayısı 5 ila 15 veya daha fazla arasında değişmektedir.

Trizomi 8 ile, 17 yaşındaki hastalar tanımlanmış olmasına rağmen, fiziksel, zihinsel gelişim ve yaşamın prognozu olumsuzdur. Zamanla hastalarda zeka geriliği, hidrosefali, kasık fıtığı, yeni kontraktürler, korpus kallozum aplazisi, kifoz, skolyoz, anomaliler gelişir. kalça eklemi, dar pelvis, dar omuzlar.

Spesifik tedaviler yoktur. Hayati endikasyonlara göre cerrahi müdahaleler gerçekleştirilir.

Cinsiyet kromozomlarında polisomi

Bu, ek X veya Y kromozomlarının çeşitli kombinasyonları ve mozaisizm vakalarında farklı klonların kombinasyonları ile temsil edilen geniş bir kromozomal hastalık grubudur. Yeni doğan bebeklerde X veya Y kromozomlarında polisominin genel sıklığı 1.5:1000-2:1000'dir. Temel olarak bunlar polisomi XXX, XXY ve XYY'dir. Mozaik formlar yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır. Tablo 5.5, cinsiyet kromozomlarına göre polisomi tiplerini göstermektedir.

Tablo 5.5.İnsanlarda cinsiyet kromozomları üzerindeki polisomi türleri

Cinsiyet kromozomlarında anormallik olan çocukların sıklığına ilişkin özet veriler Tablo'da sunulmuştur. 5.6.

Tablo 5.6. Cinsiyet kromozomlarında anormallik olan çocukların yaklaşık sıklığı

Triplo-X Sendromu (47,XXX)

Yeni doğan kız çocuklarında sendromun görülme sıklığı 1:1000'dir. XXX karyotipi tam veya mozaik formda olan kadınlar temelde normal fiziksel ve zihinsel gelişime sahiptir, genellikle muayene sırasında tesadüfen saptanırlar. Bu, hücrelerde iki X kromozomunun heterokromatinize olması (iki cinsiyet kromatini gövdesi) ve normal bir kadında olduğu gibi yalnızca birinin işlev görmesi ile açıklanır. Kural olarak, XXX karyotipli bir kadının cinsel gelişiminde herhangi bir anormallik yoktur, normal doğurganlığa sahiptir, ancak yavrularda kromozomal anormallikler ve kendiliğinden düşüklerin meydana gelme riski artar.

Entelektüel gelişim normal veya normalin alt sınırında. Sadece triplo-X'li bazı kadınlarda üreme bozuklukları görülür (ikincil amenore, dismenore, erken menopoz, vb.). Dış genital organların gelişimindeki anormallikler (disembriyogenez belirtileri) yalnızca kapsamlı bir inceleme ile tespit edilir, önemsiz bir şekilde ifade edilir ve doktora başvurmak için bir neden teşkil etmez.

3'ten fazla X kromozomu olan bir Y kromozomu olmayan X polisomisi sendromu varyantları nadirdir. Ek X kromozomlarının sayısındaki artışla, normdan sapmalar artar. Tetra ve pentazomili kadınlarda zeka geriliği, kraniyofasiyal dismorfi, diş, iskelet ve genital organ anomalileri anlatılmaktadır. Bununla birlikte, X kromozomunda tetrazomi olsa bile kadınların yavruları olur. Doğru, bu tür kadınların triplo-X'li bir kız çocuğu veya Klinefelter sendromlu bir erkek çocuğu doğurma riski daha yüksektir, çünkü triploid oogonia monozomik ve disomik hücreler oluşturur.

Klinefelter sendromu

En az iki X kromozomu ve en az bir Y kromozomunun bulunduğu cinsiyet kromozomu polisomisi vakalarını içerir. En yaygın ve tipik klinik sendrom, 47,XXY seti ile Klinefelter sendromudur. Bu sendrom (tam ve mozaik versiyonlarda) 1: 500-750 yeni doğan erkek çocuk sıklığında ortaya çıkar. Çok sayıda X ve Y kromozomu içeren polisomi varyantları (bkz. Tablo 5.6) nadirdir. Klinik olarak Klinefelter sendromu olarak da adlandırılırlar.

Y kromozomunun varlığı erkek cinsiyetin oluşumunu belirler. Ergenlikten önce, erkekler zihinsel gelişimde sadece hafif bir gecikme ile neredeyse normal bir şekilde gelişirler. Ekstra X kromozomuna bağlı genetik dengesizlik, ergenlik döneminde klinik olarak testiküler az gelişme ve ikincil erkek cinsel özellikleri şeklinde kendini gösterir.

Hastalar uzun boylu, kadın vücut tipinde, jinekomastili, zayıf sakallı, koltuk altları ve kasık (Şekil 5.15). Testisler küçülür, histolojik olarak germinal epitelde dejenerasyon ve spermatik kordlarda hiyalinozis saptanır. Hastalar kısırdır (azospermi, oligospermi).

Disomia Sendromu

Y kromozomunda (47,XYY)

1:1000 yenidoğan erkek çocuk sıklığında görülür. Bu kromozom setine sahip çoğu erkek, fiziksel ve zihinsel gelişim açısından normal kromozom setine sahip olanlardan biraz farklıdır. Ortalamadan biraz daha uzundurlar, zihinsel olarak gelişmişlerdir, dismorfik değillerdir. Çoğu XYY-bireyinde cinsel gelişimde, hormonal durumda veya doğurganlıkta gözle görülür sapmalar yoktur. XYY bireylerinde kromozomal olarak anormal çocuklara sahip olma riskinde artış yoktur. 47 yaşındaki XYY erkek çocukların yaklaşık yarısı, gecikmiş konuşma gelişimi, okuma ve telaffuz güçlükleri nedeniyle ek pedagojik yardıma ihtiyaç duyar. IQ (IQ) ortalama olarak 10-15 puan daha düşüktür. Davranışsal özelliklerden dikkat eksikliği, hiperaktivite ve dürtüsellik not edilir, ancak şiddetli saldırganlık veya psikopatolojik davranış yoktur. 1960'larda ve 70'lerde cezaevlerinde ve psikiyatri hastanelerinde, özellikle uzun boylu olanlar arasında XYY erkek oranının arttığına dikkat çekildi. Bu varsayımlar şu anda yanlış kabul edilmektedir. Ancak imkansızlık

Pirinç. 5.15. Klinefelter sendromu. Uzun boylu, jinekomasti, kadın tipi kasık kılları

Bireysel vakalarda gelişimsel sonucu tahmin etmek, XYY fetüsü tanımlamasını doğum öncesi tanıda genetik danışmanlıkta en zor görevlerden biri yapar.

Shereshevsky-Turner sendromu (45,X)

Bu, canlı doğumlardaki tek monozomi şeklidir. 45,X karyotipli gebeliklerin en az %90'ı kendiliğinden iptal edilir. Monozomi X, tüm anormal abortus karyotiplerinin %15-20'sini oluşturur.

Shereshevsky-Turner sendromunun sıklığı 1: 2000-5000 yeni doğan kız çocuğudur. Sendromun sitogenetiği çeşitlidir. Tüm hücrelerde (45, X) gerçek monozomi ile birlikte, cinsiyet kromozomlarında başka kromozomal anormallikler de vardır. Bunlar, X kromozomunun kısa veya uzun kolunun, izokromozomların, halka kromozomların ve çeşitli mozaikçilik türlerinin silinmesidir. Shereshevsky-Turner sendromlu hastaların sadece %50-60'ında basit tam monozomi vardır (45, X). Vakaların %80-85'indeki tek X kromozomu anne kökenlidir ve yalnızca %15-20 baba kökenlidir.

Diğer durumlarda, sendrom, çeşitli mozaikçiliğe (genellikle %30-40) ve daha nadir delesyon varyantlarına, izokromozomlara, halka kromozomlara bağlıdır.

Hipogonadizm, genital organların az gelişmişliği ve ikincil cinsel özellikler;

konjenital malformasyonlar;

Alçak yükseliş.

Üreme sistemi kısmında, gonad eksikliği (gonadal agenezi), uterus ve fallop tüplerinin hipoplazisi, primer amenore, zayıf kasık ve koltuk altı kıllanma, meme bezlerinin az gelişmesi, östrojen eksikliği, aşırı hipofiz gonadotropinleri vardır. Shereshevsky-Turner sendromlu çocuklar sıklıkla (vakaların %25'ine kadar) çeşitli doğuştan kalp ve böbrek kusurlarına sahiptir.

Hastaların görünümü oldukça tuhaftır (her zaman olmasa da). Yenidoğanlar ve bebeklerde fazla deri ve pterygoid kıvrımlar, ayaklarda lenfatik ödem (Şekil 5.16), baldırlar, eller ve ön kollar ile kısa bir boyun vardır. Okulda ve özellikle ergenlik döneminde büyüme geriliği saptanır,

Pirinç. 5.16. Shereshevsky-Turner sendromlu yenidoğanda ayak lenfödem. Küçük çıkıntılı tırnaklar

Pirinç. 5.17. Shereshevsky-Turner sendromlu bir kız (servikal pterygoid kıvrımlar, meme bezlerinin geniş aralıklı ve az gelişmiş meme uçları)

ikincil cinsel özelliklerin gelişimi (Şekil 5.17). Erişkinlerde iskelet bozuklukları, kraniyofasiyal dismorfiler, diz ve dirsek eklemlerinde valgus deviasyonu, metakarpal ve metatarsal kemiklerde kısalma, osteoporoz, fıçı şeklinde göğüs, boyunda düşük kıllanma, palpebral fissürlerde antimongoloid kesi, pitozis, epikantus , retrogeny, kulak kabuklarının düşük konumu. Erişkin hastalarda büyüme ortalamanın 20-30 cm altındadır. Klinik (fenotipik) belirtilerin şiddeti, kromozomal patolojinin türü (monozomi, delesyon, izokromozom) dahil olmak üzere henüz bilinmeyen birçok faktöre bağlıdır. Hastalığın mozaik formları, kural olarak, 46XX:45X klonlarının oranına bağlı olarak daha zayıf tezahürlere sahiptir.

Tablo 5.7, Shereshevsky-Turner sendromundaki ana semptomların sıklığına ilişkin verileri sunar.

Tablo 5.7. Shereshevsky-Turner sendromunun klinik semptomları ve oluşumları

Shereshevsky-Turner sendromlu hastaların tedavisi karmaşıktır:

Rekonstrüktif cerrahi (iç organların konjenital malformasyonları);

Plastik cerrahi (pterygoid kıvrımların çıkarılması vb.);

Hormonal tedavi (östrojen, büyüme hormonu);

Psikoterapi.

Genetiği değiştirilmiş büyüme hormonu kullanımı da dahil olmak üzere tüm tedavi yöntemlerinin zamanında kullanılması, hastalara kabul edilebilir bir büyüme elde etme ve dolu bir yaşam sürme fırsatı verir.

Kısmi anöploidi sendromları

Bu büyük sendrom grubuna kromozomal mutasyonlar neden olur. Başlangıçta kromozomal mutasyonun türü ne olursa olsun (inversiyon, translokasyon, duplikasyon, delesyon), bir klinik kromozomal sendromun oluşumu, genetik materyalin ya fazlalığı (kısmi trizomi) ya da eksikliği (kısmi monozomi) ya da her ikisinin etkisiyle belirlenir. kromozom setinin farklı değiştirilmiş parçaları. Şimdiye kadar yaklaşık 1000 farklı seçenekler ebeveynlerden kalıtılan veya erken embriyogenezde ortaya çıkan kromozomal mutasyonlar. Fakat klinik formlar kromozomal sendromlar, yalnızca bu yeniden düzenlemeler olarak kabul edilir (yaklaşık 100 tanesi vardır), buna göre

Sitogenetik değişikliklerin doğası ile klinik tablo (karyotip ve fenotip korelasyonu) arasında bir eşleşme ile birkaç proband tanımlanmıştır.

Kısmi anöploidiler, esas olarak inversiyonlar veya translokasyonlar ile kromozomlarda yanlış geçişin bir sonucu olarak ortaya çıkar. Sadece az sayıda vakada, bölünmenin erken aşamalarında gamette veya hücrede birincil silme oluşumu mümkündür.

Kısmi anöploidi, tam anöploidi gibi, gelişimde keskin sapmalara neden olur, bu nedenle kromozomal hastalıklar grubuna aittirler. Çoğu kısmi trizomi ve monozomi formu, tam anöploidilerin klinik tablosunu tekrarlamaz. Bağımsız nozolojik formlardır. Sadece az sayıda hastada, kısmi anöploidideki klinik fenotip tam formlardakiyle çakışır (Shereshevsky-Turner sendromu, Edwards sendromu, Down sendromu). Bu durumlarda, sendromun gelişimi için kritik olan sözde kromozom bölgelerindeki kısmi anöploididen bahsediyoruz.

Kromozomal sendromun klinik tablosunun ciddiyetinin kısmi anöploidi formuna veya bireysel kromozoma bağlılığı yoktur. Yeniden düzenlemeye dahil olan kromozom parçasının boyutu önemli olabilir, ancak bu türden vakalar (daha küçük veya daha uzun) farklı sendromlar olarak düşünülmelidir. Klinik tablo ile kromozomal mutasyonların doğası arasındaki genel korelasyon modellerini belirlemek zordur, çünkü embriyonik dönemde birçok kısmi anöploidi formu elimine edilir.

Herhangi bir otozomal delesyon sendromunun fenotipik belirtileri iki anormallik grubundan oluşur: kısmi otozomal anöploidinin birçok farklı formunda ortak olan spesifik olmayan bulgular (doğum öncesi gelişimsel gecikme, mikrosefali, hipertelorizm, epikantus, görünüşte alçak kulaklar, mikrognati, klinodaktili, vb.) .); sendromun tipik bulgularının kombinasyonları. Spesifik olmayan bulguların (çoğunun klinik önemi olmayan) nedenleri için en uygun açıklama, spesifik lokusların silinmesi veya duplikasyonlarının sonuçlarından ziyade otozomal dengesizliğin kendi başına spesifik olmayan etkileridir.

Kısmi anöploidilerin neden olduğu kromozomal sendromlar, Genel Özellikler tüm kromozomal hastalıklar:

konjenital morfogenez bozuklukları (konjenital malformasyonlar, dismorfiler), bozulmuş doğum sonrası ontogenez, klinik tablonun şiddeti, azalmış yaşam beklentisi.

Sendrom "kedi ağlaması"

Bu, 5. kromozomun (5p-) kısa kolundaki kısmi monozomidir. Monozomi 5p- sendromu, bir kromozomal mutasyonun (delesyon) neden olduğu ilk tanımlanmış sendromdur. Bu keşif 1963 yılında J. Lejeune tarafından yapılmıştır.

Bu kromozomal anormalliği olan çocuklar, bir kedinin zorlu miyavlama veya ağlamasını anımsatan alışılmadık bir ağlamaya sahiptir. Bu nedenle sendroma "Ağlayan Kedi" sendromu adı verilmiştir. Delesyon sendromları için sendromun sıklığı oldukça yüksektir - 1: 45.000 Birkaç yüz hasta tanımlanmıştır, bu nedenle bu sendromun sitogenetiği ve klinik tablosu iyi çalışılmıştır.

Sitogenetik olarak, çoğu durumda, 5. kromozomun kısa kolunun uzunluğunun 1/3 ila 1/2'si kadar bir kayıpla bir delesyon tespit edilir. Tüm kısa kolun veya tersine önemsiz bir alanın kaybı nadirdir. 5p sendromunun klinik tablosunun gelişimi için önemli olan kayıp alanın boyutu değil, kromozomun spesifik fragmanıdır. Eksiksiz sendromun gelişmesinden yalnızca 5. kromozomun kısa kolundaki (5p15.1-15.2) küçük bir alan sorumludur. Basit bir silmeye ek olarak, bu sendromda başka sitogenetik varyantlar da bulundu: halka kromozom 5 (elbette kısa kolun karşılık gelen bölümünün silinmesiyle); silinme yoluyla mozaizm; 5. kromozomun kısa kolunun (kritik bir bölgenin kaybıyla birlikte) başka bir kromozomla karşılıklı translokasyonu.

5p sendromunun klinik tablosu, organların konjenital malformasyonlarının kombinasyonu açısından hastalarda oldukça fazla değişiklik gösterir. En karakteristik işaret - "kedi ağlaması" - gırtlaktaki bir değişiklikten kaynaklanır (daralma, kıkırdağın yumuşaklığı, epiglotta azalma, mukoza zarının olağandışı katlanması). Hemen hemen tüm hastaların kafatasının ve yüzünün beyin kısmında belirli değişiklikler vardır: ay şeklinde bir yüz, mikrosefali, hipertelorizm, mikrogeni, epikantus, gözlerin anti-Mongoloid kesisi, yüksek damak, burnun arkası düz (Şekil 5.18) , 5.19). Kulak kepçeleri deforme olmuş ve aşağıda yer almaktadır. Ayrıca doğuştan kalp kusurları vardır ve bazı

Pirinç. 5.18. olan çocuk belirgin işaretler"kedi ağlaması" sendromu (mikrosefali, ay şeklinde yüz, epikantus, hipertelorizm, geniş düz burun arkası, alçak kulak kepçeleri)

Pirinç. 5.19. Hafif "kedi ağlaması" sendromu belirtileri olan bir çocuk

diğer iç organlar, kas-iskelet sistemindeki değişiklikler (ayaklarda sindaktili, beşinci parmakta klinodaktili, çarpık ayak). Kas hipotansiyonunu ve bazen rektus abdominis kaslarının diyastazını ortaya çıkarın.

Bireysel belirtilerin şiddeti ve bir bütün olarak klinik tablo yaşla birlikte değişir. Böylece yaşla birlikte "kedi ağlaması", kas hipotansiyonu, ay şeklindeki yüz neredeyse tamamen kaybolur ve mikrosefali daha net ortaya çıkar, psikomotor az gelişme, şaşılık daha belirgin hale gelir. 5p sendromlu hastaların yaşam beklentisi, iç organların (özellikle kalp) konjenital malformasyonlarının ciddiyetine, bir bütün olarak klinik tablonun ciddiyetine, tıbbi bakım düzeyine ve günlük yaşama bağlıdır. Çoğu hasta ilk yıllarda ölür, hastaların yaklaşık %10'u 10 yaşına ulaşır. 50 yaş ve üstü hastaların tek tanımları vardır.

Her durumda, hastalara ve ebeveynlerine sitogenetik inceleme yapılır, çünkü ebeveynlerden biri mayoz evresinden geçerken sitenin silinmesine neden olabilecek karşılıklı dengeli bir translokasyona sahip olabilir.

5r15.1-15.2.

Wolf-Hirschhorn sendromu (kısmi monozomi 4p-)

4. kromozomun kısa kolunun bir segmentinin silinmesinden kaynaklanır. Klinik olarak Wolf-Hirshhorn sendromu, çok sayıda konjenital malformasyonla kendini gösterir ve bunu fiziksel ve psikomotor gelişimde keskin bir gecikme izler. Zaten rahimde, fetal hipoplazi kaydedildi. Tam süreli bir hamilelikten doğan çocukların ortalama vücut ağırlığı yaklaşık 2000 g'dır, yani. doğum öncesi hipoplazi, diğer kısmi monozomilerden daha belirgindir. Wolff-Hirschhorn sendromlu çocuklar aşağıdaki belirtilere (semptomlara) sahiptir: mikrosefali, korakoid burun, hipertelorizm, epikantus, anormal kulak kepçeleri (genellikle preauriküler kıvrımlarla), yarık dudak ve damak, gözbebeklerinin anomalileri, gözlerin anti-Mongoloid kesisi, küçük

Pirinç. 5.20. Wolff-Hirschhorn sendromlu çocuklar (mikrosefali, hipertelorizm, epikantus, anormal kulak kepçeleri, şaşılık, mikrogeni, pitozis)

işaret ağzı, hipospadias, kriptorşidizm, sakral fossa, ayakların deformitesi vb. (Şekil 5.20). Dış organların malformasyonlarının yanı sıra, çocukların %50'den fazlasında iç organların (kalp, böbrekler, gastrointestinal sistem) malformasyonları vardır.

Çocukların yaşayabilirliği keskin bir şekilde azalır, çoğu 1 yaşından önce ölür. 25 yaşında sadece 1 hasta tanımlanmıştır.

Sendromun sitogenetiği, birçok delesyon sendromu gibi oldukça karakteristiktir. Vakaların yaklaşık %80'inde, proband 4. kromozomun kısa kolunun bir kısmında delesyon vardır ve ebeveynler normal karyotiplere sahiptir. Kalan vakalar, translokasyon kombinasyonlarından veya halka kromozomlardan kaynaklanır, ancak her zaman 4p16 fragmanında bir kayıp vardır.

Ebeveynler dengeli translokasyonlara sahip olabileceğinden, hastanın ve ailesinin sitogenetik muayenesi, gelecekteki çocukların sağlığının tanısını ve prognozunu netleştirmek için endikedir. Wolff-Hirschhorn sendromlu çocukların doğum sıklığı düşüktür (1:100.000).

9. kromozomun kısa kolunda kısmi trizomi sendromu (9p+)

Bu, kısmi trizomi'nin en yaygın şeklidir (bu tür hastaların yaklaşık 200 raporu yayınlanmıştır).

Klinik tablo çeşitlidir ve intrauterin ve postnatal gelişim bozukluklarını içerir: büyüme geriliği, zeka geriliği, mikrobrakisefali, gözlerin antimongoloid yarığı, enoftalmi (derin gözler), hipertelorizm, burnun yuvarlak ucu, ağzın alçaltılmış köşeleri, düşük - düzleştirilmiş bir desene sahip çıkıntılı kulak kepçeleri, tırnakların hipoplazisi (bazen displazi) (Şekil 5.21). Hastaların %25'inde konjenital kalp kusurları bulundu.

Daha az yaygın olan, tüm kromozomal hastalıklarda ortak olan diğer konjenital anomalilerdir: epikantus, şaşılık, mikrognati, yüksek kemerli damak, sakral sinüs, sindaktili.

9p+ sendromlu hastalar miadında doğarlar. Prenatal hipoplazi orta derecede ifade edilir (yenidoğanların ortalama vücut ağırlığı 2900-3000 g'dır). Yaşam prognozu nispeten olumludur. Hastalar ileri yaşlara kadar yaşarlar.

9p+ sendromunun sitogenetiği çeşitlidir. Vakaların çoğu dengesiz translokasyonların sonucudur (ailevi veya sporadik). Basit kopyalar, izokromozomlar 9p de tarif edilmiştir.

Pirinç. 5.21. Trizomi 9p+ sendromu (hipertelorizm, pitoz, epikantus, sümüklü burun, kısa filtre, büyük, alçak kulak kepçeleri, kalın dudaklar, kısa boyun): a - 3 yaşında bir çocuk; b - 21 yaşındaki kadın

Sendromun klinik belirtileri, farklı sitogenetik varyantlarda aynıdır, bu oldukça anlaşılır bir durumdur, çünkü tüm vakalarda 9. kromozomun kısa kolunun bir kısmı için üçlü bir gen seti vardır.

Kromozomların mikroyapısal sapmalarına bağlı sendromlar

Bu grup, kromozomların kesin olarak tanımlanmış bölümlerinin minör, 5 milyon bp'ye kadar delesyonları veya duplikasyonlarının neden olduğu sendromları içerir. Buna göre mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromları olarak adlandırılırlar. Bu sendromların çoğu başlangıçta baskın hastalıklar (nokta mutasyonları) olarak tanımlandı, ancak daha sonra modern yüksek çözünürlüklü sitogenetik yöntemler (özellikle moleküler sitogenetik) kullanılarak bu hastalıkların gerçek etiyolojisi belirlendi. CGH'nin mikrodizilerde kullanılmasıyla, komşu bölgelere sahip bir gene kadar kromozomların silinmelerini ve kopyalanmalarını tespit etmek mümkün hale geldi, bu da yalnızca mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromlarının listesini önemli ölçüde genişletmeyi değil, aynı zamanda yaklaşmayı da mümkün kıldı.

kromozomların mikroyapısal anormallikleri olan hastalarda genofenotipik korelasyonların anlaşılması.

Bu sendromların gelişim mekanizmalarının deşifre edilmesi örneğinde, sitogenetik yöntemlerin genetik analize, moleküler genetik yöntemlerin klinik sitogenetiğe karşılıklı olarak girdiği görülebilir. Bu, daha önce anlaşılmaz olan kalıtsal hastalıkların doğasını deşifre etmenin yanı sıra genler arasındaki işlevsel ilişkileri açıklığa kavuşturmayı mümkün kılar. Açıkçası, mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromlarının gelişimi, yeniden düzenlemeden etkilenen kromozom bölgesindeki genlerin dozundaki değişikliklere dayanmaktadır. Bununla birlikte, bu sendromların çoğunun oluşumunun temelini tam olarak neyin oluşturduğu henüz belirlenmemiştir - belirli bir yapısal genin yokluğu veya birkaç gen içeren daha geniş bir bölge. Birkaç gen lokusu içeren bir kromozom bölgesinin mikrodelesyonları sonucu ortaya çıkan hastalıkların bitişik gen sendromları olarak adlandırıldığı ileri sürülmektedir. Bu hastalık grubunun klinik tablosunun oluşumu için, mikrodelesyondan etkilenen birkaç gen ürününün bulunmaması temel olarak önemlidir. Doğaları gereği, bitişik gen sendromları, Mendel monogenik hastalıkları ile kromozomal hastalıklar arasındaki sınırdadır (Şekil 5.22).

Pirinç. 5.22.Çeşitli genetik hastalık türlerinde genomik yeniden düzenlemelerin boyutları. (Stankiewicz P.'ye göre, Lupski J.R. Genome mimarisi, yeniden düzenlemeler ve genomik bozukluklar // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)

Böyle bir hastalığın tipik bir örneği, 4 milyon bp'lik bir mikrodelesyondan kaynaklanan Prader-Willi sendromudur. baba kökenli 15. kromozom üzerindeki q11-q13 bölgesinde. Prader-Willi Sendromunda Mikrodelesyon 12 Baskılanmış Geni Etkiliyor (SNRPN, NDN, MAGEL2 ve normalde sadece baba kromozomundan ifade edilen bir dizi diğerleri).

Ayrıca, homolog kromozomdaki lokusun durumunun mikrodelesyon sendromlarının klinik tezahürünü nasıl etkilediği de belirsizliğini koruyor. Görünüşe göre, klinik belirtilerin doğası farklı sendromlar farklı. Bazılarındaki patolojik süreç, tümör baskılayıcıların (retinoblastom, Wilms tümörleri) etkisizleştirilmesiyle ortaya çıkar, diğer sendromların kliniği yalnızca bu tür silmelerden değil, aynı zamanda kromozomal damgalama ve tek ebeveynli disomiler fenomeninden de kaynaklanır (Prader-Willi , Angelman, Beckwith-Wiedemann sendromları). Mikrodelesyon sendromlarının klinik ve sitogenetik özellikleri sürekli iyileştirilmektedir. Tablo 5.8, küçük kromozom parçalarının mikrodelesyonları veya mikroduplikasyonlarının neden olduğu bazı sendromların örneklerini sunmaktadır.

Tablo 5.8. Kromozomal Bölgelerin Mikrodelesyonlarına veya Mikrokopyalarına Bağlı Sendromlara Genel Bakış

Tablo 5.8'in devamı

Tablo 5.8'in sonu

Çoğu mikrodelesyon/mikro çoğaltma sendromu nadirdir (1:50.000-100.000 yenidoğan). Klinik tabloları genellikle açıktır. Semptomların kombinasyonu ile tanı konulabilir. Bununla birlikte, akrabalar da dahil olmak üzere ailede gelecekteki çocukların sağlığının prognozu ile bağlantılı olarak

Pirinç. 5.23. Langer-Gideon Sendromu. çoklu ekzostozlar

Pirinç. 5.24. Prader-Willi sendromlu çocuk

Pirinç. 5.25. Angelman Sendromlu Kız

Pirinç. 5.26. DiGeorge Sendromlu Çocuk

probandın ebeveynleri, probandın ve ebeveynlerinin yüksek çözünürlüklü bir sitogenetik çalışmasını yürütmek için gereklidir.

Pirinç. 5.27. Kulak memesindeki enine çentikler, Beckwith-Wiedemann sendromunun tipik bir semptomudur (bir okla gösterilmiştir)

Sendromların klinik belirtileri, delesyon veya duplikasyonun farklı derecelerine ve mikroreorganizasyonun ebeveyne bağlılığına (babadan mı yoksa anneden mi kalıtıldığına bağlı olarak) büyük ölçüde değişir. İkinci durumda, kromozom düzeyinde damgalamadan bahsediyoruz. Bu fenomen, klinik olarak farklı iki sendromun (Prader-Willi ve Angelman) sitogenetik çalışmasında keşfedildi. Her iki durumda da 15. kromozomda mikrodelesyon gözlenir (bölüm q11-q13). Yalnızca moleküler sitogenetik yöntemler, sendromların gerçek doğasını ortaya koymuştur (bkz. Tablo 5.8). 15. kromozom üzerindeki q11-q13 bölgesi böyle belirgin bir etki veriyor

sendromların tek ebeveynli disomilerden (Şekil 5.28) veya damgalama etkisi olan mutasyonlardan kaynaklanabileceğini damgalamak.

Şek. 5.28, maternal dizomi 15 Prader-Willi sendromuna neden olur (çünkü baba kromozomunun q11-q13 bölgesi eksiktir). Aynı etki, aynı bölgenin delesyonu veya normal (iki ebeveynli) karyotipli paternal kromozomdaki bir mutasyonla üretilir. Angelman sendromunda ise tam tersi bir durum gözlenir.

Kromozomların mikroyapısal bozukluklarının neden olduğu genom mimarisi ve kalıtsal hastalıklar hakkında daha detaylı bilgi S.A. CD'de Nazarenko.

Pirinç. 5.28. Prader-Willi sendromu (PWV) ve (SA) Angelman'da üç sınıf mutasyon: M - anne; O - baba; ORD - tek ebeveynli disomi

KROMOZOMAL HASTALIKLI ÇOCUK DOĞUMUNDA ARTAN RİSK Faktörleri

Son yıllarda birçok araştırmacı kromozomal hastalıkların nedenlerine yönelmiştir. Hiç şüphe yok ki kromozomal anomalilerin oluşumu (hem kromozomal hem de genomik mutasyonlar) kendiliğinden gerçekleşir. Deneysel genetiğin sonuçları tahmin edildi ve insanlarda indüklenen mutagenez (iyonlaştırıcı radyasyon, kimyasal mutajenler, virüsler) varsayıldı. Ancak germ hücrelerinde veya embriyo gelişiminin erken evrelerinde kromozomal ve genomik mutasyonların ortaya çıkmasının gerçek nedenleri henüz deşifre edilememiştir.

Kromozomların ayrılmadığına dair birçok hipotez test edildi (mevsimsellik, ırk ve etnik köken, anne ve babanın yaşı, gecikmiş döllenme, doğum sırası, aile birikimi, annelerin ilaç tedavisi, kötü alışkanlıklar, hormonal olmayan ve hormonal kontrasepsiyon, floridinler, viral hastalıklar kadınlar arasında). Çoğu durumda, bu hipotezler doğrulanmadı, ancak genetik eğilim hastalık dışlanmaz. Çoğu durumda insanlarda kromozomların ayrılmaması sporadik olsa da, bunun bir dereceye kadar genetik olarak belirlendiği varsayılabilir. Aşağıdaki gerçekler buna tanıklık ediyor:

Trizomili yavrular aynı kadınlarda en az %1 sıklıkta tekrar görülür;

Trizomi 21 veya diğer anöploidili bir probandın akrabalarında anöploid çocuk sahibi olma riski biraz yüksektir;

Ebeveynlerin akrabalığı, yavrularda trizomi riskini artırabilir;

Çift anöploidi ile gebe kalma sıklığı, bireysel anöploidi sıklığına göre tahmin edilenden daha yüksek olabilir.

İLE biyolojik faktörler kromozom ayrışmama riskindeki artış, annenin yaşıyla ilişkilidir, ancak bu olgunun mekanizmaları net değildir (Tablo 5.9, Şekil 5.29). Tablodan görülebileceği gibi. 5.9, anöploidiye bağlı kromozomal hastalığı olan bir çocuğa sahip olma riski, annenin yaşıyla birlikte kademeli olarak, ancak özellikle 35 yaşından sonra keskin bir şekilde artar. 45 yaş üstü kadınlarda her 5 gebelikten biri kromozomal hastalığı olan bir çocuğun doğumuyla sona ermektedir. Yaş bağımlılığı en açık şekilde triso- için kendini gösterir.

Pirinç. 5.29. Kromozom anormalliklerinin sıklığının annenin yaşına bağımlılığı: 1 - kayıtlı gebeliklerde spontan düşükler; 2 - II trimesterde kromozomal anormalliklerin genel sıklığı; 3 - II trimesterde Down sendromu; 4- Canlı doğumlarda Down sendromu

görev 21 (Down hastalığı). Cinsiyet kromozomlarındaki anöploidiler için ebeveynlerin yaşı ya hiç önemli değildir ya da rolü çok önemsizdir.

Tablo 5.9. Kromozomal hastalığı olan çocukların doğum sıklığının anne yaşına bağlılığı

Şek. 5.29, yaşla birlikte spontan düşük sıklığının da arttığını, 45 yaşına gelindiğinde 3 kat veya daha fazla arttığını göstermektedir. Bu durum spontan düşüklerin büyük oranda (%40-45'e kadar) sıklığı yaşa bağlı olarak değişen kromozomal anormalliklere bağlı olması ile açıklanabilir.

Yukarıda, karyotipik olarak normal ebeveynlerden gelen çocuklarda anöploidi riskini artıran faktörler dikkate alınmıştır. Aslında, varsayılan pek çok faktörden yalnızca ikisi gebelik planlamasıyla ilgilidir veya daha doğrusu, doğum öncesi tanı için güçlü endikasyonlardır. Bu, otozomal anöploidili bir çocuğun doğumu ve annenin yaşı 35'in üzerindedir.

Evli çiftlerdeki sitogenetik çalışma, karyotipik risk faktörlerini ortaya çıkarır: anöploidi (esas olarak mozaik formda), Robertsonian translokasyonlar, dengeli resiprokal translokasyonlar, halka kromozomlar, inversiyonlar. Artan risk, anomalinin türüne bağlıdır (%1'den %100'e): örneğin, ebeveynlerden birinin Robertsonian translokasyonunda yer alan homolog kromozomlara sahip olması (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), o zaman bu tür yeniden düzenlemelerin taşıyıcısı sağlıklı yavrulara sahip olamaz. Gebelikler ya spontan düşüklerle (tüm translokasyon vakalarında 14/14, 15/15, 22/22 ve kısmen trans-

konumlar 13/13, 21/21) veya Patau sendromlu (13/13) veya Down sendromlu (21/21) çocukların doğumu.

Ebeveynlerde anormal karyotip olması durumunda kromozomal hastalığı olan çocuk sahibi olma riskini hesaplamak için ampirik risk tabloları derlendi. Şimdi onlara neredeyse hiç gerek yok. Doğum öncesi sitogenetik tanı yöntemleri, risk değerlendirmesinden bir embriyo veya fetüste tanı koymaya geçmeyi mümkün kıldı.

ANAHTAR KELİMELER VE KAVRAMLAR

izokromozomlar

Kromozom düzeyinde damgalama

Kromozomal hastalıkların keşfinin tarihi

Kromozomal hastalıkların sınıflandırılması

Halka kromozomları

Feno- ve karyotip korelasyonu

Mikrodelesyon Sendromları

Kromozomal Hastalıkların Ortak Klinik Özellikleri

tek ebeveynli disomiler

Kromozomal hastalıkların patogenezi

Sitogenetik tanı endikasyonları

Robertson translokasyonları

Dengeli karşılıklı translokasyonlar

Kromozomal ve genomik mutasyon türleri

Kromozomal hastalıklar için risk faktörleri

Kromozom anormallikleri ve spontan düşükler

kısmi monozomi

kısmi trizomi

Kromozomal hastalıkların sıklığı

Kromozomal anormalliklerin etkileri

Baranov V.S., Kuznetsova T.V.İnsan embriyonik gelişiminin sitogenetiği: bilimsel ve pratik yönler. - St. Petersburg: Bilimsel literatür, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Tıbbi genetik. - M.: Tıp, 2003. -

445 s.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Kalıtsal sendromlar ve tıbbi genetik danışmanlık: bir atlas el kitabı. - 3. baskı, ekleyin. ve yeniden çalışıldı. - M.: KMK'nın bilimsel yayınlarında T-in; Yazar Akademisi, 2007. - 448 s.: 236 hasta.

Nazarenko S.A. Kromozom varyasyonu ve insan gelişimi. - Tomsk: Tomsk Devlet Üniversitesi Yayınevi, 1993. -

200 saniye

Prokofieva-Belgovskaya A.A.İnsan sitogenetiğinin temelleri. - M.: Tıp, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A.İnsan genomunun patolojik anatomisi. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnov V.G. Sitogenetik. - M.: Lise, 1991. - 247 s.

Kromozomal hastalıklar, doğuştan kalıtsal hastalıkların büyük bir grubudur. İnsan kalıtsal patolojisinin yapısında önde gelen yerlerden birini işgal ederler. Yenidoğanlarda yapılan sitogenetik çalışmalara göre kromozomal patoloji görülme sıklığı %0.6-1.0'dır. En yüksek kromozomal patoloji sıklığı (% 70'e kadar) erken spontan düşüklerin materyalinde kaydedildi.

Sonuç olarak, insanlarda çoğu kromozomal anormallik, embriyogenezin erken evrelerinde bile uyumsuzdur. Bu tür embriyolar, klinik olarak adet döngüsünün gecikmesi veya kaybı olarak kendini gösteren implantasyon sırasında (7-14 günlük gelişim) elimine edilir. Bazı embriyolar implantasyondan kısa bir süre sonra ölür (erken düşükler). Nispeten az sayıda sayısal kromozom anomalisi varyantı doğum sonrası gelişimle uyumludur ve kromozomal hastalıklara yol açar (Kuleshov N.P., 1979).

Kromozomal hastalıklar, gamet olgunlaşması sırasında, döllenme sırasında veya zigot bölünmesinin erken aşamalarında meydana gelen genom hasarının bir sonucu olarak ortaya çıkar. Tüm kromozomal hastalıklar üç büyük gruba ayrılabilir: 1) bozulmuş ploidi ile ilişkili; 2) kromozom sayısının ihlalinden kaynaklanır; 3) kromozomların yapısındaki değişikliklerle ilişkilidir.

Ploidi bozuklukları ile ilişkili kromozom anomalileri, esas olarak spontan düşüklerin materyalinde meydana gelen triploidi ve tetraploidi ile temsil edilir. Sadece normal yaşam aktivitesi ile bağdaşmayan ciddi malformasyonları olan triploid çocukların doğumuna ilişkin izole vakalar kaydedilmiştir. Triploidi, hem digeny (bir diploid yumurtanın bir haploid sperm tarafından döllenmesi) hem de diandry (ters versiyon) ve dispermi (bir haploid yumurtanın iki sperm tarafından döllenmesi) sonucunda ortaya çıkabilir.

Bir setteki bireysel kromozom sayısının ihlali ile ilişkili kromozomal hastalıklar, ya bütün bir monozomi (normaldeki iki homolog kromozomdan biri) veya bir bütün trizomi (üç homolog) ile temsil edilir. Canlı doğumlarda tam monozomi, yalnızca X kromozomunda (Shereshevsky-Turner sendromu) meydana gelir, çünkü setin kalan kromozomlarındaki (Y kromozomu ve otozomlar) çoğu monozomi çok erken aşamalarda ölür. doğum öncesi gelişim ve kendiliğinden düşük yapan embriyo ve fetüslerin materyalinde bile oldukça nadirdir.

Bununla birlikte, kendiliğinden düşüklerde oldukça yüksek bir sıklıkta (yaklaşık% 20) monozomi X'in tespit edildiğine dikkat edilmelidir, bu da% 99'un üzerinde olan yüksek doğum öncesi ölüm oranını gösterir. Bir vakada monozomi X'li embriyoların ölüm nedeni ve diğerinde Shereshevsky-Turner sendromlu kızların canlı doğum nedeni bilinmiyor. Bu gerçeği açıklayan bir dizi hipotez vardır; bunlardan biri, X-monozomal embriyoların artan ölümünü, tek bir X kromozomu üzerinde resesif öldürücü genlerin tezahürünün daha yüksek olasılığı ile ilişkilendirir.

Canlı doğumlarda tam trizomiler X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 ve 22. kromozomlarda meydana gelir. En yüksek kromozomal bozukluk sıklığı -% 70'e varan oranlarda erken düşüklerde görülür. 1, 5, 6, 11 ve 19. kromozomlardaki trizomi, bu kromozomların büyük morfogenetik önemini gösteren abortif materyalde bile nadirdir. Daha sık olarak, bir setin birkaç kromozomu üzerindeki tüm mono ve trizomiler meydana gelir. mozaik halinde hem spontan düşüklerde hem de CMHD'li çocuklarda (çoklu konjenital malformasyonlar).

Kromozom yapısının ihlali ile ilişkili kromozomal hastalıklar, kısmi mono veya trizomi sendromlarının büyük bir grubunu temsil eder. Kural olarak, ebeveynlerin germ hücrelerinde bulunan kromozomların yapısal yeniden düzenlemelerinin bir sonucu olarak ortaya çıkarlar; bu, mayozdaki rekombinasyon işlemlerinin bozulması nedeniyle, yeniden düzenlemeye dahil olan kromozom parçalarının kaybına veya fazlalığına yol açar. Kısmi mono veya trizomiler neredeyse tüm kromozomlar için bilinir, ancak bunlardan sadece birkaçı açıkça teşhis edilmiş klinik sendromlar oluşturur.

Bu sendromların fenotipik belirtileri, tam mono ve trizomi sendromlarından daha polimorfiktir. Bunun nedeni kısmen, kromozom parçalarının boyutunun ve dolayısıyla gen kompozisyonlarının her bir durumda değişebilmesi ve ayrıca ebeveynlerden birinde kromozomal translokasyon varlığında kısmi trizomi olmasıdır. bir çocukta bir kromozom, diğerinde kısmi monozomi ile birleştirilebilir.

Sayısal kromozom anomalileri ile ilişkili sendromların klinik ve sitogenetik özellikleri.

1. Sendrom Patau (kromozom 13'te trizomi).İlk olarak 1960 yılında tanımlanmıştır. Sitogenetik varyantlar farklı olabilir: tam trizomi 13 (annede vakaların% 80'inde mayoz sırasında kromozomların ayrılmaması), translokasyon varyantı (Robertsonian translokasyonları D / 13 ve G / 13), mozaik formlar, ek halka kromozom 13, izokromozomlar.

Hastalarda ciddi yapı anomalileri vardır: yumuşak ve sert damağın ayrılması, yarık dudaklar, az gelişmişlik veya göz yokluğu, hatalı biçimlendirilmiş düşük kulaklar, deforme olmuş el ve ayak kemikleri, çok sayıda iç organ bozukluğu, örneğin doğuştan kalp kusurları (septa ve büyük damarların kusurları). Derin aptal. Çocukların yaşam beklentisi bir yıldan az, daha sıklıkla 2-3 aydır. Nüfus frekansı 7800'de 1'dir.

2. Edwards sendromu (18. kromozomda trizomi). 1960 yılında tarif edilmiştir. Sitogenetik olarak çoğu durumda tam bir trizomi 18 ile temsil edilir (ebeveynlerden birinin gametik mutasyonu, daha sıklıkla anne hattında). Ayrıca mozaik formlara da rastlanmakta ve yer değiştirmelere çok ender rastlanmaktadır. Sendromun ana özelliklerinin oluşumundan sorumlu olan kritik segment 18q11 segmentidir. Sitogenetik formlar arasında klinik farklılıklar bulunmadı. Hastalarda dar bir alın ve geniş çıkıntılı bir ense, çok düşük deforme kulaklar, alt çenenin az gelişmişliği, geniş ve kısa parmaklar vardır. İtibaren

iç malformasyonlar, kardiyovasküler sistemin kombine malformasyonları, eksik bağırsak rotasyonu, böbreklerin malformasyonları vb. not edilmelidir. Edwards sendromlu çocuklar düşük doğum ağırlığına sahiptir. Psikomotor gelişimde gecikme, aptallık ve embesillik vardır. Bir yıla kadar yaşam beklentisi - 2-3 ay. Nüfus sıklığı 6500'de 1'dir.

4.

Down sendromu (21. kromozomun trizomisi).İlk olarak 1866 yılında İngiliz hekim Down tarafından tanımlanmıştır. Nüfus sıklığı 600-700 yenidoğan başına 1 vakadır. Bu sendromlu çocukların doğum sıklığı annenin yaşına bağlıdır ve 35 yaşından sonra keskin bir şekilde artar. Sitogenetik varyantlar çok çeşitlidir, ancak yaklaşık olarak Şekil 1. 15. S. Downa (6) üst (8) alt

5.

Vakaların %95'i, ebeveynlerde mayozda kromozomların ayrılmamasının bir sonucu olarak, 21. kromozomun basit bir trizomisi ile temsil edilir. Polimorfik moleküler genetik belirteçlerin varlığı, spesifik ebeveyni ve ayrılmamanın meydana geldiği mayoz evresini belirlemeyi mümkün kılar. Sendromla ilgili yoğun çalışmalara rağmen, kromozomların ayrılmamasının nedenleri hala net değil. Etiyolojik olarak önemli faktörler, yumurtanın intra ve ekstra foliküler aşırı olgunlaşması, mayozun ilk bölümünde chiasmata sayısının azalması veya olmamasıdır. Sendromun mozaik formları (%2), Robertsonian translokasyon varyantları (%4) not edildi. Translokasyon formlarının yaklaşık %50'si ebeveynlerden kalıtsaldır ve %50'si mutasyonlardır. de novo. Sendromun ana özelliklerinin oluşumundan sorumlu olan kritik segment 21q22 bölgesidir.

Hastalarda kısaltılmış uzuvlar, küçük bir kafatası, düz ve geniş bir burun köprüsü, eğik kesikli dar palpebral fissürler, üst göz kapağının sarkan bir kıvrımı - epikantus, boyunda fazla deri, kısa uzuvlar, enine dört parmaklı palmar kıvrım vardır. (maymun karık). İç organların kusurlarından, hastaların yaşam beklentisini belirleyen kalp ve gastrointestinal sistemin konjenital malformasyonları sıklıkla not edilir. Orta şiddette zeka geriliği ile karakterizedir. Down sendromlu çocuklar genellikle şefkatli ve sevecen, itaatkar ve özenlidir. Canlılıkları azalır.

Cinsiyet kromozomlarının anomalileri ile ilişkili sendromların klinik ve sitogenetik özellikleri.

1. Shereshevsky-Turner sendromu (X kromozom monozomisi). Bu, insanlarda olabilecek tek monozomi şeklidir.

canlı doğumlarda bulunur. X kromozomu üzerinde %50 oranında olan basit monozomiye ek olarak mozaik formlar, X kromozomunun uzun ve kısa kolunda delesyonlar, izo-X kromozomları ve ayrıca halka X kromozomları vardır. 45,X/46,XY mozaikliğinin bu sendroma sahip tüm hastaların %2-5'ini oluşturduğunu ve tipik Shereshevsky-Turner sendromundan normal bir erkek fenotipine kadar çok çeşitli özelliklerle karakterize olduğunu not etmek ilginçtir.

Nüfus sıklığı 3000 yenidoğanda 1'dir. Hastalar küçük boy, namlu şeklinde göğüs, geniş omuzlar, dar pelvis, kısalmış alt uzuvlar. Çok karakteristik bir özellik, başın arkasından (sfenksin boynu) uzanan deri kıvrımları olan kısa bir boyundur. Başın arkasında düşük tüylenme, ciltte hiperpigmentasyon, görme ve işitmede azalma görülür. Gözlerin iç köşeleri dış köşelerinden daha yüksektir. Kalp ve böbreklerin konjenital malformasyonları yaygındır. Hastaların yumurtalıklarının gelişmemiş olması. çorak. Entelektüel gelişim normal aralıkta. Bazı duygu çocukçuluğu, ruh halindeki istikrarsızlık var. Hastalar oldukça yaşayabilir.

2. Polisomi X sendromu ( Trizomi X). 47,ХХХ, 48,ХХХХ ve 49,ХХХХХ formları sitogenetik olarak ortaya çıkar. X kromozomu sayısındaki artışla normdan sapma derecesi artar. Tetra ve pentazomi X'li kadınlarda zihinsel gelişimdeki sapmalar, iskelet ve genital organların anomalileri açıklanmaktadır. Tam veya mozaik formda 47,XXX karyotipi olan kadınlar genellikle normal fiziksel ve zihinsel gelişime ve zekaya sahiptir. - normalin alt sınırı içinde. Bu kadınların fiziksel gelişimlerinde bir takım hafif sapmalar, yumurtalık disfonksiyonu, erken menopoz var ama çocuk sahibi olabiliyorlar. Popülasyon sıklığı 1000 yeni doğan kız çocuğunda 1'dir.

3. Klinefelter sendromu. 1942'de tarif edilmiştir. Popülasyon sıklığı 1000 erkek çocukta 1'dir. Sendromun sitogenetik varyantları farklı olabilir: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Hem tam hem de mozaik formlar not edilir. Hasta uzun orantısız uzun uzuvları olan. Çocuklukta kırılgan bir fiziği ile ayırt edilirler ve 40 yıl sonra obez olurlar. Astenik veya eunuchoid vücut tipi geliştirirler: dar omuzlar, geniş pelvis, kadın yağ birikimi, zayıf gelişmiş

kas yapısı, seyrek sakal. Hastalarda testislerin az gelişmesi, spermatogenez eksikliği, cinsel istekte azalma, iktidarsızlık ve kısırlık vardır. Zeka geriliği genellikle gelişir. IQ'su 80'in altında.

4. Y kromozom polisemi sendromu (çift U veya "ekstra Y kromozomu"). Popülasyon sıklığı 1000 erkek çocukta 1'dir. Sitogenetik olarak işaretlenmiş tam ve mozaik formlar. Çoğu birey fiziksel ve zihinsel gelişimde sağlıklı olanlardan farklı değildir. Cinsiyet bezleri normal olarak gelişmiştir, büyüme genellikle yüksektir, dişlerde ve dişlerde bazı anomaliler vardır. iskelet sistemi. Psikopatik özellikler gözlenir: duyguların dengesizliği, antisosyal davranış, saldırganlık eğilimi, eşcinsellik. Hastalarda önemli bir mental retardasyon görülmez ve bazı hastalarda genellikle normal bir mental retardasyon vardır. istihbarat. Vakaların %50'sinde normal yavruları olabilir.

Kromozomların yapısal yeniden düzenlemeleri ile ilişkili sendromların klinik ve genetik özellikleri.

Sendrom "kedi ağlaması" (monozomi 5p). 1963 yılında tarif edilmiştir. Popülasyon sıklığı 50.000'de 1'dir Sitogenetik varyantlar, 5. kromozomun kısa kolunun kısmi silinmesinden tam silinmesine kadar değişir. 5p15 segmenti, sendromun ana özelliklerinin gelişimi için büyük önem taşır. Basit bir silmeye ek olarak, dairesel kromozomlar 5, mozaik formlar ve ayrıca kromozom 5'in kısa kolu (kritik bir segmentin kaybıyla) ile başka bir otozom arasındaki translokasyonlar kaydedildi.

Hastalığın tanısal belirtileri şunlardır: mikrosefali, olağandışı bir ağlama veya ağlama, bir kedinin miyavını anımsatan (özellikle doğumdan sonraki ilk haftalarda); gözlerin anti-Moğol kesiği, şaşılık, ay şeklinde yüz, geniş burun köprüsü. Kulak kepçeleri alçaktır ve deforme olmuştur. Enine bir palmar kıvrımı, ellerin ve parmakların yapısında anormallikler var. Aptallık aşamasında zeka geriliği. Ay şeklindeki bir yüz ve bir kedinin ağlaması gibi belirtilerin yaşla birlikte düzeldiği ve mikrosefali ve şaşılığın daha net ortaya çıktığı belirtilmelidir. Yaşam beklentisi, iç organların konjenital malformasyonlarının ciddiyetine bağlıdır. Çoğu hasta yaşamın ilk yıllarında ölür.

Kromozomların mikroyapısal anormallikleri ile ilişkili sendromların ve malign neoplazmaların klinik ve sitogenetik özellikleri.

İÇİNDE Son zamanlarda klinik ve sitogenetik çalışmalar, tespiti bir ışık mikroskobunun yeteneklerinin eşiğinde olan mikrokromozomal mutasyonların var olduğu varsayımını doğrulamayı mümkün kılan yüksek çözünürlüklü kromozomal analiz yöntemlerine güvenmeye başladı.

Standart sitogenetik yöntemler kullanılarak 400 segmentten fazla olmayan kromozomların görsel çözünürlüğünü elde etmek mümkündür ve Younis tarafından 1976'da önerilen prometafaz analizi yöntemleri kullanılarak 550-850 segmente kadar kromozomlar elde etmek mümkündür. Kromozomların yapısındaki küçük bozukluklar, bu kromozomal analiz yöntemleri kullanılarak yalnızca CMHD'li hastalarda değil, aynı zamanda bazı bilinmeyen mendel sendromlarında da tespit edilebilir. malign oluşumlar. Kromozomal mikro anormalliklerle ilişkili sendromların çoğu nadirdir - 50.000-100.000 yenidoğanda 1 vaka.

Retinoblastom. Retinoblastoma - kötü huylu bir retina tümörü olan hastalar, kanserli tüm hastaların% 0.6-0.8'ini oluşturur. Bu, kromozomal bir patoloji ile bağlantı kurulan ilk tümördür. Sitogenetik olarak, bu hastalık kromozom 13, segment 13q14'ün mikrodelesyonunu ortaya çıkarır. Mikrodelesyonlara ek olarak, mozaik formlar ve translokasyon varyantları vardır. 13. kromozomun bir segmentinin X kromozomuna translokasyonu ile ilgili birkaç vaka tarif edilmiştir.

Silinen parçanın boyutu ile fenotipik belirtiler arasında bir ilişki yoktu. Hastalık genellikle yaklaşık 1,5 yaşında başlar ve ilk belirtileri gözbebeklerinde parlama, gözbebeğinin ışığa ağır tepki vermesi ve ardından görmede körlüğe varan azalmadır. Retinoblastomun komplikasyonları retina dekolmanı, sekonder glokomdur. 1986'da kritik segment 13ql4'te bir tümör baskılayıcı gen keşfedildi. RBI, insanlarda keşfedilen ilk anti-onkojendi.

Kromozomal instabilite ile kendini gösteren monogenik hastalıklar.

Bugüne kadar, olağan mutasyon sürecinden sıklık ve mekanizma bakımından farklılık gösteren yeni genom değişkenliği türleri oluşturulmuştur. Genom istikrarsızlığının tezahürlerinden biri hücresel Seviye kromozomal instabilitedir. Kromozom instabilitesi, spontan ve/veya indüklenmiş kromozom sapmaları ve kardeş kromatid değişimlerinin (SChO) sıklığındaki artışla değerlendirilir. İlk kez, 1964'te Fanconi anemisi olan hastalarda spontan kromozomal aberasyon sıklığında artış gösterildi ve Bloom sendromunda artmış CHO sıklığı bulundu. 1.968'de, kseroderma pigmentosa - UV radyasyonunun neden olduğu kromozomal sapmaların sıklığının arttığı fotodermatozun, hücrelerin DNA'larını UV radyasyonunun neden olduğu hasarlardan onarma (onarma) yeteneğinin ihlali ile ilişkili olduğu bulundu.

Şu anda, kromozomların kırılganlığının artmasıyla ilişkili yaklaşık bir buçuk düzine monogenik patolojik işaret bilinmektedir. Bu hastalıklarda, belirli bir kromozomal hasar bölgesi yoktur, ancak kromozom anormalliklerinin genel sıklığı artar. Bu fenomenin moleküler mekanizması çoğunlukla DNA onarım enzimlerini kodlayan bireysel genlerdeki kusurlarla ilişkilidir. Bu nedenle, kromozomal instabilitenin eşlik ettiği hastalıkların çoğuna DNA onarım hastalıkları da denir. Bu hastalıkların klinik belirtilerinde farklılık göstermesine rağmen, hepsi malign neoplazmalara karşı artan duyarlılık, belirtiler ile karakterizedir. erken yaşlanma, nörolojik bozukluklar, bağışıklık yetersizliği durumları, konjenital malformasyonlar, cilt belirtileri, zeka geriliği sıklıkla görülür.

DNA onarım genlerindeki mutasyonlara ek olarak, kromozomal instabiliteye sahip hastalıklar, genom stabilitesini sağlayan diğer genlerdeki kusurlara dayanabilir. Son zamanlarda, kromozom yapısının kararsızlığı ile ortaya çıkan hastalıklara ek olarak, kromozom sayısında kararsızlığa neden olan hastalıklara yol açan monogenik kusurların da olduğuna dair giderek daha fazla veri birikmektedir. Nadir patolojik durumlar, böyle bağımsız bir monogenik hastalık grubu olarak ayırt edilebilir; bu, embriyojenez sırasında somatik hücrelerde kromozomların ayrılmamasının rastgele olmayan, kalıtsal olarak belirlenmiş bir doğasını gösterir.

Bu hastaların hücrelerinin küçük bir bölümünde (genellikle %5-20) yapılan sitogenetik inceleme, setin birkaç kromozomunda aynı anda somatik mozaisizmi ortaya çıkarır veya bir evli çiftin kromozomal mozaikli birkaç kardeşi olabilir. Bu tür hastaların, mitoz geçişinin bireysel aşamalarını kontrol eden resesif genler için "mitotik mutantlar" olduğu varsayılmaktadır. Hiç şüphe yok ki, bu mutasyonların çoğu öldürücüdür ve hayatta kalan bireyler nispeten hafif hücre bölünmesi patolojisine sahiptir. Yukarıdaki hastalıkların bireysel genlerdeki kusurlardan kaynaklandığı gerçeğine rağmen, bu patolojiden şüphelenilen hastalarda sitogenetik bir çalışma yapılması, doktorun bu durumların ayırıcı tanısında yardımcı olacaktır.

Kromozom yapısının kararsızlığı olan hastalıklar:

Bloom sendromu. 1954'te tarif edilmiştir. Ana Teşhis özellikleri Bunlar: düşük doğum ağırlığı, bodur büyüme, kelebek eritemli dar yüz, büyük burun, immün yetmezlik durumları, malign neoplazmalara eğilimli. Zeka geriliği her durumda not edilmez. Sitogenetik olarak, hücre başına kardeş kromatid değişimlerinin (SChO) sayısının 120-150'ye kadar artmasıyla karakterize edilir, ancak normalde sayıları 1 hücre başına 6-8 değişimi geçmez. Ek olarak, kromatid kırıkları, disentrikler, halkalar ve kromozom fragmanlarının yanı sıra yüksek frekansta tespit edilir. Hastalar, kromozom 19 - 19q13.3'te bulunan DNA ligaz 1 geninde mutasyonlara sahiptir, ancak Bloom sendromu geni, 15q26.1 segmentinde haritalanmıştır.

Anemi Fanconi . Otozomal resesif geçişli bir hastalık. 1927'de tarif edilmiştir. Ana teşhis özellikleri: hipoplazi yarıçap ve başparmak, büyüme ve gelişmede gecikme, kasık ve koltuk altı bölgelerinde deride hiperpigmentasyon. Ek olarak, kemik iliği hipoplazisi, lösemi eğilimi ve dış genital organların hipoplazisi not edilir. Sitogenetik olarak çoklu kromozomal anormallikler - kromozom kırıkları ve kromatid değişimleri ile karakterize edilir. Bu genetik olarak heterojen bir hastalıktır, yani. klinik olarak benzer bir fenotip, farklı genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu hastalığın en az 7 formu vardır: A - gen 16q24.3 segmentinde lokalizedir; B - genin lokalizasyonu bilinmiyor; C - 9q22.3; D - Зр25.3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. En yaygın biçim A'dır - hastaların yaklaşık %60'ı.

Werner sendromu (erken yaşlanma sendromu). Otozomal resesif geçişli bir hastalık. 1904'te tarif edilmiştir. Ana teşhis özellikleri şunlardır: erken beyazlama ve kellik, deri altı yağ dokusunun atrofisi ve kas dokusu, katarakt, erken ateroskleroz, endokrin patoloji (diabetes mellitus). Kısırlık, yüksek ses, malign neoplazmalara eğilim karakteristiktir. Hastalar 30-40 yaşlarında ölürler. Sitogenetik olarak farklı kromozomal translokasyonlara (farklı translokasyonlar için mozaiklik) sahip hücre klonları ile karakterize edilir. Hastalık geni 8p11-p12 segmentinde bulunur.

Kırılgan X sendromu.

Kural olarak, belirli belirli kromozomal segmentlerde (sözde kırılgan bölgeler veya kırılgan kromozom bölgeleri) artan sıklıkta meydana gelen kromozom kırılmaları veya kromatit boşlukları herhangi bir hastalık ile ilişkili değildir. Ancak, bu kuralın bir istisnası vardır. 1969'da, zihinsel geriliğin eşlik ettiği bir sendromu olan hastalarda, belirli bir sitogenetik belirtecin varlığı bulundu - Xq27.3 segmentindeki X kromozomunun uzun kolunun distal kısmında, bir kromatid boşluğu veya boşluğu kaydedildi. bireysel hücrelerde.

Daha sonra, zihinsel geriliğin önde gelen klinik belirti olduğu bir sendroma sahip bir ailenin ilk klinik tanımının, İngiliz doktorlar P. Martin ve Y. Bell tarafından 1943 gibi erken bir tarihte tanımlandığı gösterildi. Martin-Bell sendromu veya frajil X sendromu, Xq27.3 segmentinde tespit edilen frajil (kırılgan) bir X kromozomu ile karakterizedir. Özel durumlar hücrelerin folik asit eksikliği olan bir ortamda kültürlenmesi.

Bu sendromdaki kırılgan bölge FRAXA olarak adlandırıldı. Hastalığın ana tanısal belirtileri şunlardır: zeka geriliği, akromegali özelliklerine sahip geniş bir yüz, büyük çıkıntılı kulaklar, otizm, hipermobilite, zayıf konsantrasyon, çocuklarda daha belirgin olan konuşma kusurları. Anormallikler de var bağ dokusu eklem hiperekstansibilite ve mitral kapak defekti ile. Kırılgan bir X kromozomu olan erkeklerin sadece %60'ında nispeten tam bir klinik belirti yelpazesi vardır, hastaların %10'unda yüz anomalileri yoktur, %10'unda başka belirtiler olmaksızın yalnızca zeka geriliği vardır.

Frajil X sendromu, alışılmadık kalıtımı ve yüksek popülasyon sıklığı (1500-3000'de 1) nedeniyle ilgi çekicidir. Alışılmadık bir kalıtım, mutant geni taşıyan erkeklerin sadece %80'inde hastalık belirtileri görülürken, geri kalan %20'sinin hem klinik hem de sitogenetik olarak normal olmasına rağmen, mutasyonu kızlarına geçirdikten sonra torunları etkilemiş olabilir. Bu adamlara verici denir, yani. Sonraki nesillerde ifade edilen, ifade edilmemiş bir mutant genin vericileri.

Ek olarak, iki tür kadın vardır - mutant genin heterozigot taşıyıcıları:

a) kırılgan X kromozomu saptanmayan, hastalık belirtileri göstermeyen erkek vericilerin kızları;

b) Vakaların %35'inde hastalığın klinik belirtilerini gösteren normal erkek vericilerin torunları ve etkilenen erkeklerin kız kardeşleri.

Bu nedenle, Martin-Bell sendromundaki bir gen mutasyonu, penetrasyonları bakımından farklılık gösteren iki biçimde bulunur: birinci biçim, fenotipik olarak tezahür etmeyen bir premutasyondur ve dişi mayozundan geçerken tam bir mutasyona (ikinci biçim) dönüşür. Zihinsel geriliğin gelişiminin, bireyin soyağacındaki konumuna açık bir bağımlılığı bulundu. Aynı zamanda, beklenti fenomeni iyi izlenir - sonraki nesillerde hastalığın daha şiddetli bir tezahürü.

Mutasyonun moleküler mekanizması, 1991 yılında mutasyonun gelişiminden sorumlu olan genin ortaya çıkmasıyla netlik kazandı. Bu hastalık. Gen, FMR1 olarak adlandırıldı (İngilizce - Fragile site Mental Retardation 1 - tip 1 mental retardasyonun gelişimi ile ilişkili kromozomun kırılgan bir bölgesi). Xq27.3 lokusunda klinik belirtilerin ve sitogenetik instabilitenin temelinin, basit trinükleotit tekrarlı CGG'nin FMR-1 geninin birinci ekzonundaki çoklu artış olduğu bulundu.

Normal insanlarda X kromozomundaki bu tekrarların sayısı 5 ile 52 arasında değişirken, hasta insanlarda 200 veya daha fazladır. Hastalarda CGG tekrarlarının sayısında böylesine keskin, spazmodik bir değişiklik fenomeni, trinükleotit tekrarlarının sayısındaki genişleme olarak adlandırıldı: CGG tekrarlarının genişlemesinin önemli ölçüde yavruların cinsiyetine bağlı olduğu, gözle görülür şekilde arttığı gösterildi. mutasyon anneden oğula geçtiğinde. Nükleotit tekrarlarının genişlemesinin postzigotik bir olay olduğuna ve embriyogenezin çok erken aşamalarında meydana geldiğine dikkat etmek önemlidir.

Ders çalışması

konuyla ilgili insan sitogenetiği üzerine:

"TRİZOMİLER VE GÖRÜNÜŞ NEDENLERİ"

GİRİİŞ

BÖLÜM 1. SAYISAL KROMOZOMAL MUTASYONLAR

BÖLÜM 2. TRİZOMİNİN KLİNİK VE GENETİK ÖZELLİKLERİ

3.1 Down sendromunun sitogenetik özellikleri

3.2 Down sendromunun klinik belirtileri

BÖLÜM 3. EDWARDS SENDROMU - TRİZOMİ

BÖLÜM 4. PATHAU SENDROMU - TRİZOMİ

BÖLÜM 5. VARKANIE SENDROMU - TRİZOMİ

BÖLÜM 6. TRİZOMİ X (47, XXX)

KULLANILAN LİTERATÜR LİSTESİ

BAŞVURU

GİRİİŞ

Modern tıbbi genetiğin en acil sorunlarından biri, kalıtsal hastalıkların etiyolojisinin ve patogenezinin belirlenmesidir. Sitogenetik ve moleküler çalışmalar, çeşitli kalıtsal sendromlarda %4 ila %34 sıklıkta kromozomal anormallikler meydana geldiğinden, bu sorunun çözümünde oldukça bilgilendirici ve değerlidir.

Kromozomal sendromlar, insan kromozomlarının sayısındaki ve/veya yapısındaki bir anomaliden kaynaklanan geniş bir patolojik durumlar grubudur. Kromozomal bozukluklarda klinik belirtiler doğumdan itibaren gözlenir ve ilerleyici bir seyir göstermez, bu nedenle bu durumlara hastalık yerine sendrom demek daha doğrudur.

Kromozomal sendromların sıklığı 1000 yenidoğanda 5-7'dir. Bir kişinin hem cinsiyet hem de somatik hücrelerinde kromozom anomalileri oldukça sık görülür.

Makale, kromozomların sayısal mutasyonlarının neden olduğu kalıtsal sendromları ele almaktadır - trizomi (trizomi 21 - Down sendromu, trizomi 18 - Edwards sendromu, trizomi 13 - Patau sendromu, trizomi 8 - Varkani sendromu, trizomi X 947, XXX).

Çalışmanın amacı: trizomilerin sitogenetik ve klinik belirtilerini, olası risklerini ve teşhis yöntemlerini incelemektir.

trizomi erkeğin tezahürüne neden olur

BÖLÜM 1 SAYISAL KROMOZOMAL MUTASYONLAR

Anöploidi (diğer Yunanca ἀν- - negatif önek + εὖ - tamamen + πλόος - girişim + εἶδος - görünüm), hücrelerdeki kromozom sayısının ana kümenin katı olmadığı kalıtsal bir değişikliktir. Örneğin, ek bir kromozomun varlığında (n + 1, 2n + 1, vb.) veya herhangi bir kromozomun yokluğunda (n - 1, 2n - 1, vb.) ifade edilebilir. Mayozun anafaz I'inde bir veya daha fazla çiftin homolog kromozomları dağılmazsa anöploidi meydana gelebilir.

Bu durumda, çiftin her iki üyesi de hücrenin aynı kutbuna gönderilir ve ardından mayoz, normalden daha fazla veya daha az bir veya daha fazla kromozom içeren gametlerin oluşumuna yol açar. Bu fenomen ayrılmama olarak bilinir.

Eksik veya fazla kromozomlu bir gamet, normal bir haploid gametle birleştiğinde, tek sayıda kromozom içeren bir zigot oluşur: böyle bir zigotta herhangi iki homolog yerine, üç veya yalnızca bir tane olabilir.

Otozom sayısının normal diploidden daha az olduğu bir zigot genellikle gelişmez, ancak bazen ekstra kromozomlu zigotlar gelişebilir. Bununla birlikte, çoğu durumda bu tür zigotlardan belirgin anomalileri olan bireyler gelişir.

Anöploidi formları:

monozomi bir çift homolog kromozomdan sadece birinin bulunmasıdır. İnsanlarda bir monozomi örneği, yalnızca bir cinsiyet (X) kromozomunun varlığında ifade edilen Turner sendromudur. Böyle bir kişinin genotipi X0, cinsiyeti dişidir. Bu tür kadınlar, olağan ikincil cinsel özelliklerden yoksundur, kısa boy ve yakın meme uçlarıyla karakterize edilir. Batı Avrupa nüfusu arasındaki insidans %0.03'tür.

Herhangi bir kromozomda kapsamlı bir silme durumunda, bazen kısmi monozomiden, örneğin bir kedinin ağlama sendromundan söz edilir.

trizomi Trizomi, karyotipte fazladan bir kromozomun ortaya çıkmasıdır. Trizomi'nin en iyi bilinen örneği, genellikle trizomi 21 olarak adlandırılan Down hastalığıdır. Trizomi 13, Patau sendromuyla sonuçlanırken, trizomi 18, Edwards sendromuyla sonuçlanır. Bu trizomilerin tümü otozomaldir. Diğer otozomal trisomikler geçerli değildir, rahimde ölürler ve görünüşe göre kendiliğinden düşükler şeklinde kaybolurlar. Ekstra cinsiyet kromozomlarına sahip bireyler yaşayabilir. Ayrıca, ilave X veya Y kromozomlarının klinik belirtileri oldukça küçük olabilir.

Diğer otozom ayrılmama vakaları:

Trizomi 16 düşük

Trizomi 9 Trizomi 8 (Varkani sendromu).

Cinsiyet kromozomlarının ayrılmadığı durumlar:

XXX (fenotipik özellikleri olmayan kadınlar, %75'inde zeka geriliği var) değişen dereceler, alalia. Genellikle yumurtalıklarda yetersiz folikül gelişimi, erken kısırlık ve erken menopoz(endokrinologun gözlemi gereklidir). XXX taşıyıcıları doğurgandır, ancak yavrularında kendiliğinden düşük ve kromozomal bozukluk riski ortalamaya göre biraz artar; tezahür sıklığı 1:700)

XXY, Klinefelter Sendromu (bazı ikincil kadın cinsiyet özelliklerine sahip erkekler; kısır; testisler az gelişmiş; sakal yetersiz; meme bezleri bazen gelişmiş; genellikle düşük zeka geriliği)

XYY: Farklı zihinsel gelişim seviyelerine sahip uzun boylu erkekler.

tetrazomi ve pentazomi

Tetrazomi (diploid sette bir çift yerine 4 homolog kromozom) ve pentazomi (2 yerine 5) oldukça nadirdir. İnsanlarda tetrazomi ve pentazomi örnekleri XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY ve XXYYY karyotipleridir. Kural olarak, "ekstra" kromozom sayısındaki artışla birlikte klinik semptomların şiddeti ve şiddeti artar.

Çeşitli kromozomal yeniden düzenleme türlerindeki klinik semptomların doğası ve şiddeti, genetik dengenin bozulma derecesi ve sonuç olarak insan vücudundaki homeostaz ile belirlenir. Sadece birkaçından bahsedilebilir genel kalıplar kromozomal sendromların klinik belirtileri.

Kromozomal materyalin eksikliği, fazlalığından daha belirgin klinik belirtilere yol açar. Kromozomların belirli bölgelerindeki kısmi monozomilere (delesyonlar), hücre büyümesi ve farklılaşması için gerekli olan bir dizi genin kaybından kaynaklanan kısmi trizomilere (duplikasyonlar) göre daha şiddetli klinik belirtiler eşlik eder. Bu durumda, erken embriyogenezde ifade edilen genlerin lokalize olduğu kromozomların yapısal ve kantitatif yeniden düzenlemeleri, genellikle ölümcül olur ve düşüklerde ve ölü doğumlarda bulunur. Otozomlar için tam monozomi ve ayrıca 1, 5, 6, 11 ve 19. kromozomlar için trizomi, gelişimin erken bir aşamasında bir embriyonun ölümüne yol açar. En yaygın trizomiler 8, 13, 18 ve 21. kromozomlar üzerindedir.

Augozom anormalliklerinin neden olduğu çoğu kromozomal sendrom, doğum öncesi yetersiz beslenme (tam dönem hamilelik sırasında çocuğun düşük ağırlığı), iki veya daha fazla organ ve sistemin malformasyonları ve ayrıca erken psikomotor gelişim oranında bir gecikme, oligofreni ile karakterize edilir. ve çocuğun fiziksel gelişiminde bir azalma. Kromozomal patolojisi olan çocuklarda, sözde disembriyogenez stigmalarının veya küçük gelişimsel anomalilerin sayısında bir artış sıklıkla tespit edilir. Bu tür damgaların beş veya daha fazla olması durumunda kişide damgalanma eşiğinin yükselmesinden söz edilir. Disembriyogenezisin damgaları, birinci ve ikinci ayak parmakları arasında sandalet benzeri bir boşluk, diastema (ön kesici dişler arasındaki mesafenin artması), burun ucunun yarılması ve diğerlerini içerir.

Cinsiyet kromozomlarının anomalileri için, otozomal sendromların aksine, belirgin bir entelektüel eksikliğin varlığı karakteristik değildir, bazı hastalar normal veya hatta ortalamanın üzerinde zihinsel gelişime sahiptir. Cinsiyet kromozomu anormallikleri olan çoğu hasta kısırlık ve düşük yaşar. Unutulmamalıdır ki, cinsiyet kromozomları ve augozomlarda anormallikler olan kısırlık ve spontan düşük çeşitli sebepler. Otozomal anormalliklerde, gebeliğin sonlandırılması genellikle normal kromozomlarla bağdaşmayan kromozomal yeniden düzenlemelerin varlığına bağlıdır. embriyonik gelişme veya kromozom materyali açısından dengesiz olan zigotların, embriyoların ve fetüslerin ortadan kaldırılması. Cinsiyet kromozomlarının anormalliklerinde, çoğu durumda, hem dış hem de iç genital organlardaki spermatozoa veya aplazi veya şiddetli hipoplazideki anomaliler nedeniyle hamileliğin başlaması ve taşınması imkansızdır. Genel olarak, cinsiyet kromozomu anormallikleri, otozomal anormalliklerden daha az şiddetli klinik semptomlarla sonuçlanır.

Klinik belirtilerin şiddeti, normal ve anormal hücre klonlarının oranına bağlıdır.

Kromozomal anomalilerin tam formları, mozaik olanlardan daha şiddetli klinik belirtilerle karakterize edilir.

Bu nedenle, kromozomal sendromlu hastaların tüm klinik, genetik ve şecere verilerini dikkate alarak, çocuklarda ve yetişkinlerde karyotip çalışması endikasyonları aşağıdaki gibidir:

Tam süreli hamilelik sırasında yenidoğanın düşük ağırlığı;

İki veya daha fazla organ ve sistemin konjenital malformasyonları;

Oligofreni ile kombinasyon halinde iki veya daha fazla organ ve sistemin konjenital malformasyonları;

Farklılaşmamış oligofreni;

Kısırlık ve tekrarlayan düşükler;

Probandların ebeveynlerinde veya kardeşlerinde dengeli bir kromozomal yeniden düzenlemenin varlığı.

BÖLÜM 2. TRİZOMİNİN KLİNİK VE GENETİK ÖZELLİKLERİ

Kantitatif kromozom anomalilerinin en yaygın türü, çiftlerden birinde trizomi ve tetrazomidir. Canlı doğumlarda en sık 8, 9, 13, 18, 21 ve 22 otozomlu trizomiler görülür. Diğer augozomlarda (özellikle büyük metasentrik ve submetasentrik) trizomi oluştuğunda, embriyo yaşayamaz ve intrauterin gelişimin erken evrelerinde ölür. Tüm augozomlardaki monozomiler de öldürücü etkiye sahiptir.

Trizomilerin iki ontogenetik varyantı vardır: translokasyon ve düzenli. İlk varyant nadiren etiyolojik bir faktör olarak hareket eder ve tüm otozomal trizomi vakalarının% 5'inden fazlasını oluşturmaz. Kromozomal trizomi sendromlarının translokasyon varyantları, denovo'nun yanı sıra dengeli kromozomal yeniden düzenlemelerin (çoğunlukla Robertsonian veya karşılıklı translokasyonlar ve inversiyonlar) taşıyıcılarının yavrularında görünebilir.

Otozomal trizomi vakalarının geri kalan %95'i düzenli trizomilerle temsil edilir. Düzenli trizomilerin iki ana formu vardır: tam ve mozaik. Vakaların büyük çoğunluğunda (% 98'e kadar), oluşumu hem gametik mutasyonlardan (tek bir gametin mayotik bölünmesi sırasında kromozomun ayrılmaması veya anafaz gecikmesi) hem de varlığından kaynaklanabilecek eksiksiz formlar bulunur. ebeveynlerin tüm hücrelerinde dengeli kromozomal yeniden düzenlemeler.

Nadir durumlarda, kantitatif kromozomal yeniden düzenlemelerin kalıtımı, tam bir trizomi formuna sahip (örneğin, X veya 21 kromozomunda) ebeveynlerden meydana gelir.

Mozaik trizomi formları tüm vakaların yaklaşık %2'sini oluşturur ve klinik belirtilerin değişkenliğini belirleyen normal ve trizomik hücre klonlarının farklı bir oranı ile karakterize edilir.

İnsanlarda otozomlar için tam trizomilerin en yaygın üç varyantının ana klinik ve sitogenetik özelliklerini sunuyoruz.

Genellikle trizomi, mayoz I'in anafazındaki homolog kromozomların ayrışmasının ihlali nedeniyle oluşur. Sonuç olarak, her iki homolog kromozom bir yavru hücreye girer ve iki değerli kromozomların hiçbiri ikinci yavru hücreye (böyle bir hücre) girmez. nulizomal olarak adlandırılır). Bununla birlikte, bazen, trizomi, mayoz II'deki kardeş kromatid ayrımındaki bir kusurun sonucu olabilir. Bu durumda, tamamen aynı iki kromozom, normal sperm tarafından döllenirse trizomik bir zigot verecek olan bir gamete düşer. Trizomiye yol açan bu tip kromozomal mutasyona kromozom ayrışmama denir. Mayoz I ve II'de bozulmuş kromozom ayrışmasının sonuçlarındaki farklılıklar, Şekil 1'de gösterilmektedir. 1. Otozomal trizomiler, esas olarak oogenezde gözlenen kromozomların ayrılmaması nedeniyle oluşur, ancak otozomların ayrılmaması spermatogenezde de meydana gelebilir. Kromozom ayrılmaması, döllenmiş bir yumurtanın bölünmesinin erken aşamalarında da meydana gelebilir. Bu durumda, vücutta, organların ve dokuların daha büyük veya daha küçük bir bölümünü yakalayabilen ve bazen sıradan trizomi ile gözlemlenenlere benzer klinik belirtiler verebilen bir mutant hücre klonu bulunur.

Kromozomların ayrılmamasının nedenleri belirsizliğini koruyor. Kromozomların (özellikle 21. kromozom) ayrılmaması ile annenin yaşı arasındaki bağlantının iyi bilinen gerçeğinin hala kesin bir yorumu yoktur. Bazı araştırmacılar bunun, kromozomların konjugasyonu ile dişi fetüste meydana gelen chiasmata oluşumu arasındaki önemli bir zaman aralığından kaynaklanabileceğine inanıyor, yani. kadınlarda gözlenen diyakinezide oldukça erken ve kromozomların ayrışması ile Doğurganlık çağındaki. Oosit yaşlanmasının sonucu, iğ oluşumunda bozulma ve mayoz I tamamlama mekanizmalarının diğer bozuklukları olabilir.Daha sonra normal kromozom ayrımı için gerekli olan dişi fetüslerde mayoz I'de kiazma oluşumunun yokluğuna ilişkin versiyon da dikkate alınır.

Mayoz I'de ayrılmama Mayoz II'de ayrılmama

Pirinç. 1. Mayotik ayrılmama

BÖLÜM 3

3.1 Down sendromunun sitogenetik özellikleri

Trizomi 21 veya Down sendromu, trizomilerin en yaygın olanıdır ve genel olarak en yaygın kalıtsal hastalıklardan biridir. Down sendromunun sitogenetik doğası, 1959'da J. Lejeune tarafından belirlendi. Sendrom ortalama olarak 700 canlı doğumda 1 sıklıkta ortaya çıkar, ancak sendromun sıklığı annelerin yaşına bağlıdır ve arttıkça artar. 45 yaş üstü kadınlarda Down sendromlu hastaların doğum sıklığı %4'e ulaşmaktadır.

Down sendromunun sitogenetik nedenleri, düzenli trizomi - %95, kromozom 21'in diğer kromozomlara translokasyonu - %3 ve mozaikçilik - %2'dir. Moleküler genetik çalışmalar, Down sendromunun ana klinik belirtilerinden sorumlu olan 21. kromozomun kritik bölgesini, -21q22'yi belirlemiştir.

Down sendromu ayrıca bir Robertsonian translokasyonundan da kaynaklanabilir. 21 ve 14. kromozomlar dahilse, ki bu nadir değildir, sonuç, Down hastalığı olan bir bebekle sonuçlanacak olan trizomi 21'li bir zigot olabilir. 21. kromozomu içeren Robertsonian translokasyonlarında böyle bir çocuk sahibi olma riski anne translokasyonun taşıyıcısı ise %13, baba taşıyıcı ise %3'tür. 2/ kromozomunun dahil olduğu Robertsonian translokasyonu olan ebeveynlerde Down hastalığı olan bir çocuğa sahip olma olasılığı her zaman akılda tutulmalıdır, çünkü hasta bir çocuğun yeniden doğum riski normal trizomi 21 nedeniyle farklıdır. ebeveynlerden biri tarafından Robertsonian translokasyonuna bağlı olarak taşıyıcı ile ilişkili kromozomların ayrılmaması ve trizomi 21. Bir Robertsonian translokasyonu, 21. kromozomun uzun kollarının füzyonundan kaynaklandığında, tüm gametler dengesiz olacaktır: %50'sinde iki kromozom olacaktır21 ve %50'si nullozomal olacaktır21. Ebeveynlerden birinin böyle bir translokasyonun taşıyıcısı olduğu bir ailede, tüm çocuklar Down hastalığı olacaktır.

Düzenli trizomi21 için tekrarlama riski yaklaşık 1:100'dür ve annenin yaşına bağlıdır. Ailesel translokasyonda risk oranları baba translokasyon taşıyıcısı ise %1-3, anne translokasyon taşıyıcısı ise %10-15 arasında değişmektedir. Daha önce belirtildiği gibi, nadir 21q21q translokasyonu vakalarında tekrarlama riski %100'dür.

Pirinç. 2 Down sendromlu bir adamın karyotipinin şematik gösterimi. Gametlerden birinde G21 kromozomlarının ayrılmaması, bu kromozomda trizomiye yol açtı.

Bu nedenle, Down sendromunun sitogenetik varyantları çeşitlidir. Bununla birlikte, çoğunluğu (%94-95) mayoz bölünme sırasında kromozomun ayrılmamasının bir sonucu olarak basit tam trizomi 21 vakalarıdır. Aynı zamanda, hastalığın bu gametik formlarına ayrılmamanın annenin katkısı %80, babanın katkısı ise sadece %20'dir. Bu farkın nedenleri net değildir Down sendromlu çocukların küçük bir kısmında (yaklaşık %2) mozaik formlar (47+21/46) vardır. Down sendromlu hastaların yaklaşık %3-4'ünde akroentrikler (D/21 ve G/21) arasındaki Robertsonian translokasyonların tipine göre bir grizomi translokasyonu vardır. Translokasyon formlarının yaklaşık %50'si taşıyıcı ebeveynlerden miras alınır ve %50'si denovo kaynaklı translokasyonlardır.

Down sendromlu yenidoğanlarda kız ve erkek çocukların oranı 1:1'dir.

3.2 Down sendromunun klinik belirtileri

Down sendromu, trizomi 21, üzerinde en çok çalışılan kromozom hastalığıdır. Down sendromunun yeni doğan bebeklerde görülme sıklığı 1:700-1:800 olup, aynı yaştaki ebeveynlerde zamansal, etnik ya da coğrafi farklılık göstermez. Down sendromlu çocukların doğum sıklığı, annenin yaşına ve daha az ölçüde de babanın yaşına bağlıdır (Şekil 3).

Yaşla birlikte, Down sendromlu çocuk sahibi olma olasılığı önemli ölçüde artar. Yani 45 yaşında yaklaşık %3'tür. Erken doğum yapan kadınlarda (18 yaşına kadar) Down sendromlu çocukların yüksek sıklığı (yaklaşık %2) görülmektedir. Bu nedenle, Down sendromlu çocukların doğum sıklığının popülasyon karşılaştırmaları için, doğum yapan kadınların yaşa göre dağılımını (tüm doğum yapanlar içinde 30-35 yaşından sonra doğum yapan kadınların oranı) dikkate almak gerekir. ). Bu dağılım bazen aynı nüfus için 2-3 yıl içinde değişir (örneğin, ülkedeki ekonomik durumdaki keskin bir değişiklikle). Beyaz Rusya ve Rusya'da son 15 yılda 35 yıl sonra doğum yapan kadın sayısının 2 kat azalması nedeniyle Down sendromlu çocuk sayısı yüzde 17-20 oranında azaldı. Artan anne yaşı ile sıklığın arttığı bilinmektedir, ancak aynı zamanda Down sendromlu çocukların çoğunun 30 yaşın altındaki annelerden doğduğu anlaşılmalıdır. Bunun nedeni, bu yaş grubundaki gebelik sayısının ileri yaş grubuna göre daha fazla olmasıdır.

Pirinç. 3 Down sendromlu çocukların doğum sıklığının annenin yaşına bağlılığı

Literatür bazı ülkelerde (şehirler, iller) Down sendromlu çocukların doğumlarının belli aralıklarla “toplanmasını” anlatmaktadır.

Bu vakalar, varsayılan etiyolojik faktörlerin (viral enfeksiyon, düşük doz radyasyon, klorofos) etkisinden çok, kromozomların kendiliğinden ayrılmama seviyesindeki stokastik dalgalanmalarla daha fazla açıklanabilir.

Down sendromunun klinik semptomları çeşitlidir: bunlar konjenital malformasyonlar, sinir sisteminin doğum sonrası gelişim bozuklukları ve ikincil immün yetmezlik vb.

Down sendromlu çocuklar zamanında doğarlar, ancak orta derecede şiddetli doğum öncesi hipoplaziyle (ortalamanın %8-10 altında) doğarlar. Down sendromu semptomlarının çoğu doğumda fark edilir ve daha sonra daha belirgin hale gelir. Nitelikli bir çocuk doktoru, bir doğum hastanesinde en az bir süre Down sendromunun doğru teşhisini yapar.

Pirinç. 4 Down sendromunun karakteristik özelliklerine sahip farklı yaştaki çocuklar (brakisefali, yuvarlak yüz makroglosisi ve açık ağız epikantus, hipertelorizm, geniş burun köprüsü, şaşılık)

Vakaların %90'ı. Kraniyofasiyal dismorfilerden, gözlerin Moğol benzeri bir kesiği (bu nedenle, Down sendromuna uzun süredir Mongoloidizm adı verildi), yuvarlak düzleştirilmiş bir yüz, burnun düz bir arkası, epikantus, büyük (genellikle çıkıntılı) bir dil, brakisefali ve deforme olmuş kulak kepçeleri (Şek. 4).

Üç şekil, farklı yaşlardaki çocukların fotoğraflarını göstermektedir ve hepsinin karakteristik özellikleri ve disembriyogenez belirtileri vardır.

Eklemlerin gevşekliği ile birlikte kas hipotansiyonu karakteristiktir (Şekil 5). Sıkça bulunur doğum kusuru kalp, karakteristik değişiklikler dermatoglifikler (dört parmak veya "maymun", avuç içinde kıvrım - Şekil 5.6, küçük parmakta üç yerine iki deri kıvrımı, triradiusun yüksek konumu, vb.). Gastrointestinal bozukluklar nadirdir. Vakaların %100'ünde boy kısalığı dışında herhangi bir semptom görülme sıklığı not edilmedi. Masada. 5.2 ve 5.3, Down sendromunun dış belirtilerinin sıklığını ve iç organların ana konjenital malformasyonlarını gösterir.

Down sendromunun teşhisi, çeşitli semptomların bir kombinasyonunun sıklığına dayanır (Tablo 1 ve 2). Aşağıdaki 10 belirti teşhis için çok önemlidir ve bunlardan 4-5'inin varlığı güvenilir bir şekilde Down sendromunu gösterir: 1) yüz profilinin düzleşmesi (%90); 2) emme refleksi yok (%85); 3) kas hipotansiyonu (%80); 4) Moğol göz bölümü (%80); 5) boyunda fazla deri (%80); 6) gevşek bağlantılar (%80); 7) displastik pelvis (%70); 8) displastik (deforme olmuş) kulak kepçeleri (%40); 9) küçük parmağın klinodaktilisi (%60); 10) Avuç içinde dört parmakla fleksiyon kıvrımı (enine çizgi) (%40). Büyük önem tanı için çocuğun fiziksel ve zihinsel gelişiminin dinamikleridir. Down sendromu ile her ikisi de gecikir. Erişkin hastaların boyu ortalamanın 20 cm altındadır. Zeka geriliği, özel öğretim yöntemleri uygulanmadığı takdirde ahmaklığa varır. Down sendromlu çocuklar sevecen, dikkatli, itaatkar ve öğrenmede sabırlıdır. Farklı çocuklarda IQ (10) büyük ölçüde değişir (25'ten 75'e). Down sendromlu çocukların çevresel faktörlere tepkisi, zayıf hücresel ve hümoral bağışıklık, azalmış DNA onarımı, yetersiz sindirim enzimleri üretimi ve tüm sistemlerin sınırlı telafi edici yetenekleri nedeniyle genellikle patolojiktir. Bu nedenle, Down sendromlu çocuklar sıklıkla zatürreden muzdariptir ve çocukluk çağı enfeksiyonlarını tolere etmek zordur. Vücut ağırlığı eksikliği var, avitaminoz ifade ediliyor.

Masa 1. Down sendromunun en yaygın dış belirtileri (G.I. Lazyuk'a göre)

Tablo 2. Down sendromunda iç organların ana konjenital malformasyonları (eklerle birlikte G. I. Lazyuk'a göre)

İç organların konjenital malformasyonları, Down sendromlu çocukların uyum yeteneğinin azalması sıklıkla ölümcül sonuç ilk 5 yılda

Değişen bağışıklığın ve onarım sistemlerinin (hasar görmüş DNA için) yetersizliğinin sonucu, genellikle Down sendromlu hastalarda bulunan lösemilerdir.

Ayırıcı tanı, konjenital hipotiroidizm, diğer kromozomal anormallik biçimleri ile gerçekleştirilir. Çocuklarda bir sitogenetik çalışma, hem şüpheli Down sendromu hem de klinik olarak belirlenmiş bir teşhis için endikedir, çünkü hastanın sitogenetik özellikleri, gelecekteki çocukların sağlığını ebeveynlerden ve akrabalarından tahmin etmek için gereklidir.

Down sendromundaki etik sorunlar çok yönlüdür. Down sendromlu ve diğer kromozomal sendromlu bir çocuğa sahip olma riskinin artmasına rağmen, doktor, özellikle prenatal tanı olasılıkları göz önüne alındığında, yaş riski oldukça düşük kaldığından, ileri yaş grubundaki kadınlarda gebelik planlaması için doğrudan tavsiyelerden kaçınmalıdır.

Hastalarda memnuniyetsizlik genellikle bir çocukta Down sendromunun bildirilme şeklinden kaynaklanmaktadır. Fenotipik özelliklere dayalı Down sendromu teşhisi genellikle doğumdan hemen sonra yapılabilir. Karyotipi incelemeden tanı koymayı reddeden bir doktor, çocuğun yakınlarının saygısını kaybedebilir. Doğumdan sonra mümkün olan en kısa sürede anne babanıza en azından şüphelerinizi söylemeniz önemlidir. Down sendromlu bir çocuğun ebeveynlerini doğumdan hemen sonra tam olarak bilgilendirmek pratik değildir. Acil sorularını yanıtlamak ve daha ayrıntılı bir tartışmanın mümkün olduğu güne kadar devam etmelerini sağlamak için yeterli bilgi verilmelidir. Acil bilgi, eşlerin birbirini suçlamasını önlemek için sendromun etiyolojisinin bir açıklamasını ve çocuğun sağlığını tam olarak değerlendirmek için gerekli araştırma ve prosedürlerin bir tanımını içermelidir.

Ebeveynler doğum stresinden en azından kısmen kurtulur kurtulmaz, genellikle 1 gün içinde, teşhisin tam bir tartışması yapılmalıdır. Bu zamana kadar, doğru ve kesin olarak cevaplanması gereken bir takım soruları vardır. Bu toplantıya her iki ebeveyn de davetlidir. Bu dönemde, bu yeni ve karmaşık kavramları özümsemek zaman aldığından, hastalıkla ilgili tüm bilgileri ebeveynlere yüklemek için henüz çok erken.

Tahminler yapmaya çalışmayın. Herhangi bir çocuğun geleceğini doğru bir şekilde tahmin etmeye çalışmak faydasızdır. "En azından müziği her zaman sevecek ve keyif alacak" gibi eski mitler affedilemez. Her çocuğun yeteneklerinin bireysel olarak geliştiğine dikkat etmek önemlidir.

Down sendromlu çocuklar için tıbbi bakım çok yönlüdür ve spesifik değildir. Doğumsal kalp kusurları hızla ortadan kaldırılır. Genel güçlendirme tedavisi sürekli olarak gerçekleştirilir. Gıda eksiksiz olmalıdır. Hasta bir çocuk için dikkatli bakım, zararlı çevresel faktörlerin (soğuk algınlığı, enfeksiyonlar) etkisinden korunma gereklidir. Trizomi 21'li birçok hasta artık bağımsız bir yaşam sürdürebilir, basit mesleklerde ustalaşabilir, aileler kurabilir.

BÖLÜM 3. EDWARDS SENDROMU - TRİZOMİ 18

Sitogenetik inceleme genellikle düzenli trizomiyi ortaya çıkarır18. Down sendromunda olduğu gibi, trizomi18 insidansı ile anne yaşı arasında bir ilişki vardır. Çoğu durumda, ekstra kromozom anne kökenlidir. Trizomi 18'in yaklaşık %10'u mozaikçilik veya dengesiz yeniden düzenlemelerden, daha sıklıkla Robertson translokasyonlarından kaynaklanır.

Pirinç. 7 Karyotip Trizomi 18

Sitogenetik olarak farklı trizomi formları arasında klinik fark yoktur.

Edwards sendromunun sıklığı 1:5000-1:7000 yenidoğandır. Erkek ve kızların oranı 1:3'tür. Hasta kızların baskın olmasının nedenleri hala belirsiz.

Edwards sendromunda, hamileliğin tam süresiyle (dönemde doğum) doğum öncesi gelişimde belirgin bir gecikme vardır. Şek. 8-9, Edwards sendromunun karakteristik malformasyonları sunulmaktadır. Her şeyden önce, bunlar kafatasının yüz kısmının, kalbin, iskelet sisteminin ve genital organların çoklu doğumsal malformasyonlarıdır.

Pirinç. 8 Yenidoğan ile Şek. 9 Edwards sendromunun özelliği. Edwards sendromu Belirgin oksiput; mikro dahi parmakların konumu; fleksör (çocuk yaşı 2 aylık) el pozisyonu

Kafatası dolikosefaldir; alt çene ve ağız açıklığı küçük; palpebral fissürler dar ve kısadır; kulak kepçeleri deforme olmuş ve alçak yerleşimlidir. Diğer dış belirtilerin yanı sıra, ellerin fleksör pozisyonu, anormal gelişmiş bir ayak (topuk çıkıntı yapar, tamamen sarkar), ilk parmağın ikinciden daha kısa olduğu not edilir. bel fıtığı ve yarık dudak nadirdir (Edwards sendromu vakalarının %5'i).

Her hastada Edwards sendromunun çeşitli semptomları sadece kısmen ortaya çıkar. Bireysel konjenital malformasyonların sıklığı tabloda verilmiştir. 3.

Tablo 3. Edwards sendromundaki ana konjenital malformasyonlar (G. I. Lazyuk'a göre)

Tablodan görülebileceği gibi. 3, Edwards sendromu tanısında en önemlileri beyin kafatası ve yüzdeki değişiklikler, kas-iskelet sistemi, kardiyovasküler sistem malformasyonlarıdır.

Edwards sendromlu çocuklar erken yaşta (%90 - 1 yaşından önce) konjenital malformasyonların (asfiksi, pnömoni, bağırsak tıkanıklığı, kardiyovasküler yetmezlik). Edwards sendromunun klinik ve hatta patoanatomik ayırıcı tanısı zordur. Her durumda, bir sitogenetik çalışma belirtilir. Edwards sendromunun teşhisi, bu tür hastalıkların varlığına rağmen özellikle hamilelik sırasında zordur. etkili yöntem ultrason gibi fetal anomalilerin teşhisi. Fetüste Edwards sendromunu gösteren ultrasona göre dolaylı işaretler, küçük bir plasenta, az gelişmişlik veya göbek kordonundaki göbek arterlerinden birinin yokluğu olabilir. Erken aşamalarda, ultrason, Edwards sendromu durumunda herhangi bir büyük gelişimsel anomali tespit etmez. Teşhis zorluklarının bu kombinasyonu nedeniyle, hamileliğin zamanında sonlandırılması sorunu genellikle ortaya çıkmaz ve kadınlar bu tür çocukları sonuna kadar taşırlar. Edwards sendromunun tedavisi yoktur.

BÖLÜM 4. PATHAU SENDROMU - TRİZOMİ 13

Patau sendromu, 1960 yılında konjenital malformasyonları olan çocuklarda yapılan genetik bir çalışmanın sonucunda bağımsız bir nozolojik form olarak seçildi. Yenidoğanlarda Patau sendromunun görülme sıklığı 1:5000-1:7000'dir. Bu sendromun sigogenetik varyantları aşağıdaki gibidir. Hastaların %80-85'inde ebeveynlerden birinde (çoğunlukla annede) mayoz bölünmede kromozomların ayrılmaması sonucu basit tam trizomi 13 oluşur. Geri kalan vakalar, D/13 ve G/13 tiplerinin Robertson translokasyonlarında ek bir kromozomun (daha doğrusu uzun kolunun) transferinden kaynaklanmaktadır. Diğer sitogenetik varyantlar da (mozaizm, izokromozom, Robertsonian olmayan translokasyonlar) bulunmuştur, ancak bunlar son derece nadirdir. Basit trizomik formların ve translokasyon formlarının klinik ve patoanatomik tablosu farklı değildir.

Pirinç. 10 Karyotip Trizomi 13

Patau sendromunda cinsiyet oranı 1:1'e yakındır. Patau sendromlu çocuklar, hafif prematürite ile açıklanamayan gerçek prenatal hipoplazi (ortalamanın %25-30 altında) ile doğarlar ( ortalama terim gebelik 38.3 hafta). Patau sendromlu bir fetüs taşırken gebeliğin karakteristik bir komplikasyonu polihidramniostur: Patau sendromu vakalarının neredeyse %50'sinde görülür.

Patau sendromu, beyin ve yüzün çok sayıda konjenital malformasyonu ile karakterizedir (Şekil 11).

Bu, beyin, gözbebekleri, beyin ve kafatasının yüz kısımlarının oluşumundaki erken (ve dolayısıyla şiddetli) bozuklukların patogenetik olarak tek bir grubudur. Kafatasının çevresi genellikle azalır ve trigonosefali meydana gelir. Alın eğimli, düşük; palpebral fissürler dar, burun köprüsü çökük, kulak kepçeleri alçak ve deforme olmuş.

Patau sendromunun tipik bir semptomu yarık dudak ve damaktır (genellikle iki taraflı). Birkaç iç organın kusurları her zaman farklı kombinasyonlarda bulunur: kalbin septasındaki kusurlar, bağırsağın tam olmayan dönüşü, böbrek kistleri, iç genital organların anomalileri, pankreastaki kusurlar. Kural olarak, polidaktili (daha sık olarak iki taraflı ve ellerde) ve ellerin fleksör pozisyonu gözlenir. Patau sendromlu çocuklarda farklı semptomların sıklığı Tablo'da sunulmuştur. 4.

Pirinç. 11 Patau sendromlu yenidoğan. Trigonosefali (b); iki taraflı dudak damak yarığı (b); dar palpebral çatlaklar (b); alçak (b) ve deforme olmuş (a) kulak kepçeleri; mikrop (a); ellerin fleksör pozisyonu

Patau sendromunun klinik tanısı, karakteristik malformasyonların bir kombinasyonuna dayanır. Patau sendromundan şüpheleniliyorsa, tüm iç organların ultrasonu endikedir.

Patau sendromlu çocukların çoğu, ciddi konjenital malformasyonlar nedeniyle ilk haftalarda veya aylarda ölür (ilk yıldan önce %95). Bununla birlikte, bazı hastalar birkaç yıl yaşar. Ayrıca, gelişmiş ülkelerde Patau sendromlu hastaların yaşam beklentisini 5 yıla (çocukların yaklaşık %15'i) ve hatta 10 yıla (çocukların %2-3'ü) kadar uzatma eğilimi vardır.

Tablo4. Patau sendromundaki ana konjenital malformasyonlar (G. I. Lazyuk'a göre)

Patau sendromlu çocuklar için tıbbi bakım spesifik değildir: doğuştan malformasyonlar için ameliyatlar (hayati belirtilere göre), restoratif tedavi, dikkatli bakım, soğuk algınlığı ve bulaşıcı hastalıkların önlenmesi. Patau sendromlu çocukların neredeyse her zaman derin bir aptallığı vardır.

BÖLÜM 5 VARKANIE SENDROMU - TRİZOMİ 8

Trizomi 8 sendromunun klinik tablosu ilk olarak 1962 ve 1963'te farklı yazarlar tarafından tanımlanmıştır. zeka geriliği, patella yokluğu ve diğer konjenital malformasyonları olan çocuklarda. Sitogenetik olarak, C veya O grubundan bir kromozom üzerindeki mozaiklik tespit edildi, çünkü o sırada kromozomların bireysel bir tanımlaması yoktu. Tam trizomi 8 genellikle ölümcüldür. Genellikle doğum öncesi ölü embriyolarda ve fetüslerde bulunurlar. Yeni doğanlar arasında trizomi 8, 1:5000'den fazla olmayan bir sıklıkta ortaya çıkar, hasta erkekler baskındır (kız ve erkek oranı 5:2'dir). Tanımlanan vakaların çoğu (yaklaşık %90'ı) mozaik formlarla ilgilidir. Hastaların %10'unda tam trizomi hakkındaki sonuç, tam anlamıyla mozaikliği dışlamak için yeterli olmayan bir doku çalışmasına dayanıyordu.

Pirinç. 12 Trizomi 8 (mozaizm). Ters alt dudak; epik; anormal kulak kepçesi

Trizomi 8, gametogenezde yeni bir mutasyonun olduğu nadir vakalar dışında, blastula'nın erken evrelerinde yeni meydana gelen bir mutasyonun (kromozomların ayrılmaması) sonucudur. Tam ve mozaik formların klinik tablosunda fark yoktu. Klinik tablonun şiddeti çok değişkendir. Bu varyasyonların nedenleri bilinmemektedir. Hastalığın şiddeti ile trizomik hücrelerin oranı arasında bir ilişki bulunmadı.

Trizomi 8'li bebekler miadında doğarlar. Ebeveynlerin yaşı genel örneklemden ayırt edilemiyor

Hastalık için yüzün yapısındaki sapmalar, kas-iskelet sistemi ve üriner sistemdeki kusurlar en karakteristiktir (Şekil 12-14). -de Klinik muayeneçıkıntılı bir alın, şaşılık, epikantus, derin gözler, gözlerin ve meme uçlarının hipertelorizmi, yüksek damak (bazen bir yarık), kalın dudaklar, içe dönük alt dudak, kalın kulak memesi ile büyük kulak kepçeleri, eklem kontraktürleri, kamptodaktili, aplazi patella, parmak yastıkları arasındaki derin oluklar, dört parmak kıvrımı, anüs anomalileri. Ultrason, omurga anomalilerini (ek omurlar, omurilik kanalının tam olarak kapanmaması), kaburgaların şekil ve pozisyonundaki anormallikleri veya ek kaburgaları ortaya çıkarır. Masada. 5.6, trizomi 8'deki bireysel semptomların (veya kusurların) sıklığını özetlemektedir.

Yenidoğanlarda 5 ila 15 semptom veya daha fazlası vardır.

Trizomi 8 ile, 17 yaşındaki hastalar tanımlanmış olmasına rağmen, fiziksel, zihinsel gelişim ve yaşamın prognozu olumsuzdur. Zamanla hastalarda zeka geriliği, hidrosefali, kasık fıtığı, yeni kontraktürler, korpus kallozum aplazisi, yeni iskelet değişiklikleri (kifoz, skolyoz, kalça eklemi anomalileri, dar pelvis, dar omuzlar) gelişir.

Spesifik tedaviler yoktur. Hayati belirtilere göre cerrahi müdahaleler yapılır.

Tablo4. Trizomi 8'in ana belirtileri (G. I. Lazyuk'a göre)

BÖLÜM 6 TRİZOMİ X (47, XXX)

Trizomi-X. Trizomi-X ilk olarak P. Jacobs ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. 1959'da. Yeni doğan kızlar arasında, sendromun sıklığı 1:1000 (%0,1) ve zihinsel engelliler arasında - %0,59'dur. Tam veya mozaik formda 47, XXX karyotipi olan kadınlar temelde normal fiziksel ve zihinsel gelişime sahiptir. Çoğu zaman, bu tür kişiler muayene sırasında tesadüfen tespit edilir. Bu, hücrelerde iki X kromozomunun heterokromatinize olması (iki cinsiyet kromatini gövdesi) ve normal bir kadında olduğu gibi yalnızca birinin işlev görmesi ile açıklanır. Fazladan bir X kromozomu, yaşla birlikte bir tür psikoz geliştirme riskini ikiye katlar. Kural olarak, XXX karyotipli bir kadının cinsel gelişiminde herhangi bir anormallik yoktur, bu tür bireylerin doğurganlığı normaldir, ancak yavrularda kromozomal anormallikler ve kendiliğinden düşük yapma riski artar. Entelektüel gelişim normal veya normalin alt sınırında. Sadece trizomi X'li bazı kadınlarda üreme bozuklukları görülür (ikincil amenore, dismenore, erken menopoz, vb.). Dış genital organların gelişimindeki anormallikler (disembriyogenez belirtileri) yalnızca kapsamlı bir inceleme ile bulunur, çok belirgin değildir ve bu nedenle kadınların doktora gitmesi için bir neden değildir.

Yaşlı annelerde trizomi X'li çocuk sahibi olma riski artar. 47,XXX karyotipli fertil kadınlar için aynı karyotipli çocuk sahibi olma riski düşüktür. Anöploid gametlerin veya zigotların oluşumunu veya hayatta kalmasını önleyen koruyucu bir mekanizma var gibi görünmektedir.

3'ten büyük bir Y kromozomu olmayan X-polisomi sendromu varyantları nadirdir. Ek X kromozomlarının sayısındaki artışla, normdan sapma derecesi artar. Tetrazomi ve pentazomili kadınlarda mental gelişimde sapmalar, kraniyofasiyal dismorfizmler, diş, iskelet ve genital organ anomalileri anlatılır.Ancak X kromozomunda tetrazomi olan kadınlarda bile yavrular olur.

Pirinç. 16 Trizomi X sendromlu bir kadının karyotipi

SONUÇLAR

Sunulan çalışmada trizomi sendromları ele alınmıştır: Down sendromu - trizomi 21, Edwards sendromu - trizomi 18, Patau sendromu - trizomi 13, Varkani sendromu - trizomi 8 ve trizomi X sendromu, bunların klinik ve genetik belirtileri, olası riskleri anlatılmıştır.

· Yenidoğanlarda 21. kromozomda trizomi veya Down sendromu en yaygın olanıdır (2n + 1 = 47). Adını ilk kez 1866'da tanımlayan hekimden alan bu anomali, 21. kromozomun ayrılmamasından kaynaklanır.

Trizomi 16 insanlarda yaygındır (gebeliklerin yüzde birinden fazlası). Bununla birlikte, bu trizomi sonucu, ilk trimesterde spontan bir düşüktür.

· Down sendromu ve benzeri kromozomal anormallikler, yaşlı kadınlardan doğan çocuklarda daha sık görülür. Bunun nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte annenin yumurtalarının yaşı ile ilgili gibi görünmektedir.

· Edwards sendromu: düzenli trizomi genellikle sitogenetik incelemede bulunur18. Trizomi 18'in yaklaşık %10'u mozaikçilik veya dengesiz yeniden düzenlemelerden, daha sıklıkla Robertson translokasyonlarından kaynaklanır.

· Patau Sendromu: Ebeveynlerden birinde mayoz sırasında kromozomların ayrılmamasına bağlı basit tam trizomi 13.

Diğer vakalar esas olarak Robertsonian translokasyonlarında ek bir kromozomun (daha doğrusu uzun kolunun) transferinden kaynaklanır.Diğer sitogenetik varyantlar da (mozaiklik, izokromozom, Robertsonian olmayan translokasyonlar) bulunmuştur, ancak bunlar son derece nadirdir.

Varkani sendromu: trizomi 8 sendromunun klinik tablosu ilk olarak 1962 ve 1963'te farklı yazarlar tarafından tanımlanmıştır. zeka geriliği, patella yokluğu ve diğer konjenital malformasyonları olan çocuklarda. 8. kromozom üzerindeki mozaikçilik sitogenetik olarak belirtildi.

· Fenotipik özellikleri olmayan bir kadının Trizomi XXX sendromu, %75'inde değişen derecelerde zeka geriliği var, alalia.

KULLANILAN LİTERATÜR LİSTESİ

1. Bokov N. P. Klinik genetik: Ders kitabı. - 2. baskı gözden geçirilmiş ve ek - M .: GEOTAR-MED, 2002 - 448 .: hasta. – (XXI yüzyıl)

2. Ginter E.K. Tıbbi genetik: Ders kitabı. - M .: Tıp, 2003 - 448 s.: hasta (Tıp üniversitelerinin öğrencileri için çalışma literatürü)

Z. Genetik. Üniversiteler için ders kitabı / Ed. Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Akademisyeni V.I. Ivanov. - M .: ICC "Akademkniga", 2006. - 638 s .: hasta.

4. Vogel F., Motulski A. İnsan genetiği: 3 ciltte: TRANS. İngilizceden. - M .: Mir, 1989., hasta.

5. Limarenko M.P. Çocuklarda kalıtsal hastalıklar ve doğuştan kalp kusurları // Vracheb. pratik. - 2005. - No. 5. - S. 4-7.

6. Shevchenko V.A. İnsan genetiği: üniversiteler için bir ders kitabı / V.A. Shevchenko, N. A. Topornina, N.S. Stvolinskaya. – M.: Vlados, 2002.

7. Shchipkov V.P., Krivosheina G.N. Genel ve tıbbi genetik. M.: Akademi, 2003. 256c.

8. Milletvekili Limarenko, N.G. Logvinenko, T.V. Artyukh Donetsk Ulusal Tıp Üniversitesi. M. Gorky "Down sendromlu çocuklarda en yaygın doğuştan kalp hastalığı olarak atriyoventriküler iletişim". Erişim modu: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. Yok Scriabin, T.D. Pavlova, A.V. Alekseeva, A.N. Nogovitsyna, A.L. Sukhomyasova "Cinsiyet kromozomlarının patolojisi ile ilişkili sendromları olan hastalar hakkında bilgi" 2007-2(18)-p.48-52. Erişim modu: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Tiganov A.Ş. - Zihinsel gelişim patolojisi. Kromozomal anormalliklere bağlı sendromlar. Erişim modu: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Sklyarenko E. O. "Genetik hastalıklar: Down sendromu". Erişim modu: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Büyük sağlık referans kitabı. Edwards Sendromu. Erişim modu: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Büyük sağlık referans kitabı. Patau sendromu. Erişim modu: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Sendrom (hastalık) Down (SD). Web sitesi "İnsan Biyolojisi". Erişim modu: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Trizomi 8. Trizomi sendromunun klinik tablosu 8. Trizomi ana belirtileri 8. Erişim modu: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et al. İnsan kromozomu 21'in tam dizisi ve gen kataloğu. Nature 405, 921-923 (2000). Erişim Modu: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Tıbbi Bozukluklarda Dermatoglifikler. Springer-Verlag, New York, 1976

BAŞVURU

Dermatoglifikler ve Sendromlar

Pirinç. 1 Down sendromunda dermatoglifikler

1. Ulnar ilmeklerin parmaklarda baskınlığı, genellikle 10 ilmek, L harfi şeklinde yüksek ilmekler;

2. 4-5 parmakta radyal halkalar;

3. (4) ile bağlantılı olarak hipotenar alanda büyük ulnar halkalar;

4. yüksek eksenel triradii;

5. tenar paternlerinin artan sıklığı;

7. 4. interdigital ped üzerindeki desenlerin azaltılmış frekansı (oluşum);

8. ana palmar çizgilerin enine yönü;

9. alan 11'deki ana palmar çizginin "D" sonu veya aya içinin radyal kenarı;

10. ana palmar çizgisi "C", 3. interdigital ped üzerinde bir halka oluşturur;

11. sıklıkla ana palmar çizgi "C"nin veya onun düşük varyantının (X) yokluğu;

12. avuç içinin tek fleksiyon katı;

13. Sidney fleksiyon kıvrımı;

14. Küçük parmağın tek fleksiyon kırışıklığı;

15. Ayakta fibular halka;

16. ayak başparmağının tepesinde tibial ark konfigürasyonu; (normalde son derece nadir bir işaret);

17. 1 parmağın ucunda düşük puanlı (dar döngü) distal döngü;

18. fit (normalde bu döngünün büyük bir sırt sayısı vardır);

19. Ayağın 4. interdigital pedinde distal döngü;

20. tarakların ayrışması.

Pirinç. Patau sendromunda (trizomi 13) 2 Dermatoglifik

1. Artırılmış yay frekansı;

2. artan radyal döngü frekansı;

3. 3. interdigital ped üzerindeki modelin artan frekansı;

4. 4. interdigital pedde azaltılmış desen frekansı;

5. avuç içi yüksek eksenel triradius;

6. tenar bölgede sık görülen desenler;

7. (8) ile ilişkili triradius "a"nın radyal yer değiştirmesi;

8. artan tarama puanı "a-b";

9. ana palmar çizgilerin radyal bitişi;

10. Avuç içlerindeki tek fleksiyon kıvrımı çok yaygındır;

11. Ayakta fibula arkı ve S-şeklinde fibula arkı gibi sık desenler;

12 sırtların ayrışması.

Pirinç. "Trizomi 8 mozaikizm" sendromunda 3 dermatoglif

1. artan ark frekansı;

2. bukleler daha az yaygındır, ancak genellikle parmaklarda yay desenlerinin varlığıyla aynı anda bulunur;

3. Tenardaki kalıpların sıklığını arttırdı;

4. hipotenarda azaltılmış desen sıklığı;

5. 2. interdigital pedde artan desen frekansı;

6. 3. interdigital pedde artan desen frekansı;

7. 4. interdigital pedde artan desen frekansı;

8. avuç içi tek fleksiyon katı;

9. 1 parmakta artan kavis sıklığı;

10. 1 parmak topunda artan bukle sıklığı;

11. ayak kalıplarının artan karmaşıklığı;

Ayağın 12 derin uzunlamasına fleksiyon kıvrımı.