Trisomia ja sen syyt. Diagnoosi syntymän jälkeen

Noin 1 lapsesta 150:stä syntyy kromosomipoikkeavuus. Nämä poikkeavuudet johtuvat virheistä kromosomien lukumäärässä tai rakenteessa. Monilla lapsilla, joilla on kromosomiongelmia, on henkisiä ja/tai fyysisiä synnynnäisiä epämuodostumia. Jotkut kromosomiongelmat johtavat lopulta keskenmenoon tai kuolleena syntymiseen.

Kromosomit ovat lankamaisia ​​rakenteita, joita löytyy kehomme soluista ja jotka sisältävät joukon geenejä. Ihmisillä on 20 000–25 000 geeniä, jotka määrittävät piirteet, kuten silmien ja hiusten värin, ja ovat vastuussa jokaisen kehon osan kasvusta ja kehityksestä. Jokaisella ihmisellä on normaalisti 46 kromosomia, jotka on järjestetty 23 kromosomipariin, joista yksi on peritty äidiltä ja toinen isältä.

Kromosomipoikkeavuuksien syyt

Kromosomipatologiat ovat yleensä seurausta virheestä, joka tapahtuu siittiön tai munasolun kypsymisen aikana. Syitä nämä virheet tapahtuvat, ei vielä tiedetä.

Munat ja siittiöt sisältävät normaalisti 23 kromosomia. Kun ne sulautuvat yhteen, ne muodostavat hedelmöittyneen munan, jossa on 46 kromosomia. Mutta joskus hedelmöityksen aikana (tai sitä ennen) jokin menee pieleen. Joten esimerkiksi muna- tai siittiösolu voi kehittyä väärin, minkä seurauksena niissä voi olla ylimääräisiä kromosomeja tai päinvastoin kromosomeja ei ole tarpeeksi.

Tällöin normaaliin muna- tai siittiösoluun liittyy soluja, joissa on väärä kromosomimäärä, minkä seurauksena syntyvässä alkiossa on kromosomipoikkeavuuksia.

Yleisin tyyppi kromosomipoikkeavuus kutsutaan trisomiaksi. Tämä tarkoittaa, että sen sijaan, että henkilöllä olisi kaksi kopiota tietystä kromosomista, hänellä on kolme kopiota. Esimerkiksi heillä on kolme kopiota 21. kromosomista.

Useimmissa tapauksissa alkio, jolla on väärä määrä kromosomeja, ei selviä. Tällaisissa tapauksissa naisella on keskenmeno, yleensä varhaisessa vaiheessa. Tämä tapahtuu usein hyvin varhaisessa raskaudessa, ennen kuin nainen edes huomaa olevansa raskaana. Yli 50 % ensimmäisen raskauskolmanneksen keskenmenoista johtuu alkion kromosomipoikkeavuuksista.

Muita virheitä voi tapahtua ennen lannoitusta. Ne voivat johtaa muutokseen yhden tai useamman kromosomin rakenteessa. Ihmisillä, joilla on rakenteellisia kromosomipoikkeavuuksia, on yleensä normaali määrä kromosomeja. Pienet palaset kromosomista (tai koko kromosomista) voidaan kuitenkin poistaa, kopioida, kääntää, sijoittaa väärin tai vaihtaa toisen kromosomin osan kanssa. Näillä rakenteellisilla uudelleenjärjestelyillä ei ehkä ole mitään vaikutusta ihmiseen, jos hänellä on kaikki kromosomit, mutta ne yksinkertaisesti järjestetään uudelleen. Muissa tapauksissa tällaiset uudelleenjärjestelyt voivat johtaa raskauden menettämiseen tai synnynnäisiin epämuodostumisiin.

Virheitä solun jakautumisessa voi ilmetä pian hedelmöityksen jälkeen. Tämä voi johtaa mosaiikkiin, tilaan, jossa henkilöllä on soluja, joilla on erilaiset geneettiset joukot. Esimerkiksi ihmisiltä, ​​joilla on jonkinlainen mosaiikki, Turnerin oireyhtymä, puuttuu X-kromosomi joistakin, mutta ei kaikista, soluista.

Kromosomipoikkeavuuksien diagnoosi

Kromosomaaliset poikkeavuudet voidaan diagnosoida ennen vauvan syntymää synnytystä edeltävillä testeillä, kuten lapsivesitutkimuksella tai korionibiopsialla, tai syntymän jälkeen verikokeella.

Näistä testeistä saatuja soluja kasvatetaan laboratoriossa, jonka jälkeen niiden kromosomit tutkitaan mikroskoopilla. Laboratorio tekee kuvan (karyotyypin) kaikista ihmisen kromosomeista, jotka on järjestetty järjestykseen suurimmasta pienimpään. Karyotyyppi näyttää kromosomien lukumäärän, koon ja muodon ja auttaa lääkäreitä tunnistamaan mahdolliset poikkeavuudet.

Ensimmäinen synnytystä edeltävä seulonta koostuu äidin veren ottamisesta analyysiä varten raskauden ensimmäisellä kolmanneksella (raskausviikolla 10-13) sekä erityisestä ultraäänitutkimuksesta vauvan kaulan takaosassa (ns. kaulustila).

Toinen synnytystä edeltävä seulonta tehdään raskauden toisella kolmanneksella ja se koostuu äidin verikokeesta 16-18 viikon välillä. Tämän seulonnan avulla voit tunnistaa raskaudet, joilla on suurempi riski saada geneettisiä häiriöitä.

Seulontatestit eivät kuitenkaan pysty diagnosoimaan tarkasti Downin oireyhtymää tai muita. Lääkärit ehdottavat, että naisille, joilla on epänormaalit seulontatestitulokset, tehdään lisätestejä, kuten suonibiopsia ja amniocenteesi, jotta nämä häiriöt voidaan lopullisesti diagnosoida tai sulkea pois.

Yleisimmät kromosomipoikkeavuudet

Ensimmäiset 22 kromosomiparia kutsutaan autosomeiksi tai somaattisiksi (ei-sukupuolikromosomeiksi). Näiden kromosomien yleisimpiä häiriöitä ovat:

1. Downin oireyhtymä (trisomian 21 kromosomi) - yksi yleisimmistä kromosomipoikkeavuuksista, joka diagnosoidaan noin yhdellä vauvalla 800:sta. Downin syndroomaa sairastavilla ihmisillä on vaihteleva älykkyysaste, kasvojen piirteet ja usein synnynnäisiä epämuodostumia sydämen ja muiden ongelmien kehittymisessä.

Downin syndroomaa sairastavien lasten nykyaikaiset kehitysnäkymät ovat paljon valoisammat kuin ennen. Suurimmalla osalla heistä on lievä tai kohtalainen kehitysvamma. Varhaisen puuttumisen ja erityisopetuksen avulla monet näistä lapsista oppivat lukemaan ja kirjoittamaan ja osallistumaan toimintaan lapsuudesta lähtien.

Downin oireyhtymän ja muiden trisomioiden riski kasvaa äidin iän myötä. Riski saada Downin syndroomaa sairastava lapsi on noin:

• 1:1300, jos äiti on 25-vuotias;
• 1:1000, jos äiti on 30-vuotias;
• 1:400, jos äiti on 35-vuotias;
• 1/100, jos äiti on 40-vuotias;
• 1/35, jos äiti on 45-vuotias.

2. Trisomia 13 ja 18 kromosomit Nämä trisomiat ovat yleensä vakavampia kuin Downin oireyhtymä, mutta onneksi ne ovat melko harvinaisia. Noin yksi 16 000:sta vauvasta syntyy trisomialla 13 (Pataun oireyhtymä), ja 1:llä 5 000:sta vauvoista syntyy trisomia 18 (Edwardsin oireyhtymä). Lapset, joilla on trisomiat 13 ja 18, kärsivät yleensä vakavista poikkeavuuksista henkistä kehitystä ja heillä on monia synnynnäisiä fyysisiä vikoja. Suurin osa näistä lapsista kuolee alle vuoden iän.

Viimeinen, 23. kromosomipari, ovat sukupuolikromosomit, joita kutsutaan X-kromosomeiksi ja Y-kromosomeiksi. Naisilla on yleensä kaksi X-kromosomia, kun taas miehillä yksi X-kromosomi ja yksi Y-kromosomi. Sukupuolikromosomiepänormaalit voivat aiheuttaa hedelmättömyyttä, kasvuhäiriöitä sekä oppimis- ja käyttäytymisongelmia.

Yleisimpiä ovat:

1. Turnerin syndrooma - Tämä häiriö vaikuttaa noin yhteen 2500:sta naissikiöstä. Turnerin oireyhtymää sairastavalla tytöllä on yksi normaali X-kromosomi ja toinen X-kromosomi puuttuu kokonaan tai osittain. Yleensä tällaiset tytöt ovat hedelmättömiä ja he eivät käy läpi normaalin murrosiän muutoksia, elleivät he käytä synteettisiä sukupuolihormoneja.

Turnerin oireyhtymää sairastavat tytöt ovat hyvin lyhyitä, vaikka kasvuhormonihoito voi auttaa lisäämään pituutta. Lisäksi heillä on monia terveysongelmia, erityisesti sydämen ja munuaisten kanssa. Useimmilla Turnerin oireyhtymää sairastavilla tytöillä on normaali älykkyys, vaikka heillä onkin joitain oppimisvaikeuksia, erityisesti matematiikassa ja spatiaalisessa päättelyssä.

2. Trisomia X kromosomi Noin yhdellä naisella 1000:sta on ylimääräinen X-kromosomi. Nämä naiset ovat erittäin pitkiä. Heillä ei yleensä ole fyysistä syntymävikoja, heillä on normaali murrosikä ja he kykenevät synnyttämään. Tällaisilla naisilla on normaali äly, mutta voi olla vakavia ongelmia opiskelun kanssa.

Koska tällaiset tytöt ovat terveitä ja heillä on normaali ulkonäkö, heidän vanhempansa eivät usein tiedä, että heidän tyttärellään on. Jotkut vanhemmat huomaavat, että heidän lapsellaan on samanlainen poikkeama, jos äidillä oli jokin invasiivisista menetelmistä raskauden aikana. synnytystä edeltävä diagnoosi(amniokenteesi tai koriosenteesi).

3. Klinefelterin oireyhtymä - Tämä häiriö esiintyy noin yhdellä pojasta 500-1000:sta. Pojilla, joilla on Klinefelterin oireyhtymä, on kaksi (tai joskus useampia) X-kromosomia sekä yksi normaali Y-kromosomi. Näillä pojilla on yleensä normaali älykkyys, vaikka monilla on oppimisongelmia. Kun tällaiset pojat kasvavat, heillä on vähentynyt testosteronin eritys ja he ovat hedelmättömiä.

4. Y-kromosomidisomia (XYY) - Noin yksi 1 000 miehestä syntyy yhdellä tai useammalla ylimääräisellä Y-kromosomilla. Näillä miehillä on normaali murrosikä, eivätkä he ole hedelmättömiä. Useimmilla heistä on normaali älykkyys, vaikka heillä saattaa olla joitain oppimis-, käyttäytymis- sekä puhe- ja kieliongelmia. Kuten naisten trisomia X, monet miehet ja heidän vanhempansa eivät tiedä, että heillä on poikkeama, ennen kuin synnytystä edeltävä diagnoosi on tehty.

Vähemmän yleisiä kromosomipoikkeavuuksia

Uudet menetelmät kromosomien analysointiin mahdollistavat pienten kromosomipatologioiden tunnistamisen, joita ei voi nähdä edes tehokkaalla mikroskoopilla. Tämän seurauksena yhä useammat vanhemmat saavat tietää, että heidän lapsellaan on geneettinen poikkeama.

Jotkut näistä epätavallisista ja harvinaisia ​​poikkeavuuksia sisältää:

• deleetio - kromosomin pienen osan puuttuminen;
• Mikrodeleetio - hyvin pienen määrän kromosomeja puuttuminen, ehkä vain yksi geeni puuttuu;
• Translokaatio - osa yhdestä kromosomista liittyy toiseen kromosomiin;
• Inversio - osa kromosomista jätetään pois ja geenien järjestys on päinvastainen;
• Kaksinkertaistuminen (kaksoistumis) - osa kromosomista monistuu, mikä johtaa ylimääräisen geneettisen materiaalin muodostumiseen;
• Rengaskromosomi - kun geneettistä materiaalia poistetaan kromosomin molemmista päistä ja uudet päät yhdistyvät ja muodostavat renkaan.

Jotkut kromosomipatologiat ovat niin harvinaisia, että vain yksi tai muutama tapaus on tieteen tiedossa. Jotkut poikkeavuudet (esimerkiksi jotkut translokaatiot ja inversiot) eivät välttämättä vaikuta henkilön terveyteen millään tavalla, jos ei-geneettistä materiaalia puuttuu.

Jotkut epätavalliset häiriöt voivat johtua pienistä kromosomaalisista deleetioista. Esimerkkejä ovat:

• itkevän kissan syndrooma (poisto kromosomista 5) - vauvaikäiset sairaat lapset eroavat itkusta korkealla äänellä, ikään kuin kissa huutaisi. Heillä on merkittäviä fyysisen ja henkisen kehityksen ongelmia. Tällaisella taudilla syntyy noin yksi 20 - 50 tuhannesta vauvasta;
• Prader-Will oireyhtymäja (poisto kromosomista 15) - sairailla lapsilla on mielenterveys- ja oppimisvamma, lyhytkasvuisuus ja käyttäytymisongelmia. Suurin osa näistä lapsista kehittää äärimmäistä lihavuutta. Tällaisella taudilla syntyy noin 1 10 - 25 tuhannesta vauvasta;
• DiGeorgen oireyhtymä (deleetio kromosomissa 22 tai deleetio 22q11) - noin yksi 4000 vauvasta syntyy deleetiolla jossain kromosomin 22 osassa. Tämä deleetio aiheuttaa erilaisia ​​ongelmia, jotka voivat sisältää sydänvikoja, huuli-/suulakihalkio (suulakihalkio ja huulihalkio), immuunijärjestelmän häiriöt, epänormaalit kasvonpiirteet ja oppimisongelmat;
• Wolff-Hirshhornin oireyhtymä (kromosomin 4 poisto) - tälle häiriölle on ominaista henkinen jälkeenjääneisyys, sydänvikoja, huono lihasjänteys, kohtaukset ja muut ongelmat. Tätä häiriötä esiintyy noin yhdellä vauvalla 50 000:sta.

Lukuun ottamatta ihmisiä, joilla on DiGeorgen oireyhtymä, ihmiset, joilla on edellä mainitut oireyhtymät, ovat hedelmättömiä. Mitä tulee ihmisiin, joilla on DiGeorgen oireyhtymä, tämä patologia periytyy 50 %:lla jokaisen raskauden yhteydessä.

Uudet kromosomien analysointitekniikat voivat joskus osoittaa, missä geneettinen materiaali puuttuu tai missä ylimääräinen geeni on läsnä. Jos lääkäri tietää tarkalleen missä syyllinen on kromosomipoikkeavuus Hän voi arvioida sen vaikutuksen kokonaisuudessaan lapseen ja antaa likimääräisen ennusteen tämän lapsen kehityksestä tulevaisuudessa. Usein tämä auttaa vanhempia tekemään päätöksen raskauden jatkamisesta ja valmistautumaan etukäteen hieman erilaisen vauvan syntymään.

Kromosomitaudit ovat suuri joukko synnynnäisiä perinnöllisiä sairauksia. Niillä on yksi johtavista paikoista ihmisen perinnöllisen patologian rakenteessa. Vastasyntyneiden sytogeneettisten tutkimusten mukaan kromosomipatologian esiintymistiheys on 0,6-1,0 %. Korkein kromosomipatologia (jopa 70 %) kirjattiin varhaisten spontaanien aborttien materiaaliin.

Näin ollen useimmat ihmisten kromosomipoikkeavuudet ovat yhteensopimattomia edes alkion alkuvaiheiden kanssa. Tällaiset alkiot eliminoituvat istutuksen aikana (7-14 päivää kehitystä), mikä ilmenee kliinisesti kuukautiskierron viivästymisenä tai menetyksenä. Jotkut alkiot kuolevat pian implantoinnin jälkeen (varhaiset keskenmenot). Suhteellisen harvat numeeristen kromosomipoikkeamien variantit ovat yhteensopivia postnataalisen kehityksen kanssa ja johtavat kromosomisairauksiin (Kuleshov N.P., 1979).

Kromosomitaudit ilmenevät genomin vaurioista, jotka tapahtuvat sukusolujen kypsymisen, hedelmöityksen aikana tai alkuvaiheessa tsygootin pilkkominen. Kaikki kromosomitaudit voidaan jakaa kolmeen suureen ryhmään: 1) liittyvät heikentyneeseen ploidiaan; 2) johtuu kromosomien lukumäärän rikkomisesta; 3) liittyy kromosomien rakenteen muutoksiin.

Ploidisuushäiriöihin liittyviä kromosomipoikkeavuuksia edustavat triploidia ja tetraploidia, joita esiintyy pääasiassa spontaanien aborttien materiaalissa. Vain yksittäisiä tapauksia, joissa on syntynyt triploidisia lapsia, joilla on vakavia epämuodostumia, jotka eivät sovi yhteen normaalin elämäntoiminnan kanssa. Triploidia voi ilmetä sekä digenian seurauksena (haploidisen siittiön aiheuttama diploidisen munan hedelmöittyminen) että diandrysta (käänteinen versio) ja dyspermiasta (haploidisen munan hedelmöittyminen kahden siittiön toimesta).

Kromosomisairauksia, jotka liittyvät yksittäisten kromosomien lukumäärän rikkomiseen sarjassa, edustaa joko koko monosomia (yksi normin kahdesta homologisesta kromosomista) tai koko trisomia (kolme homologia). Koko monosomia elävinä syntyneissä tapahtuu vain X-kromosomissa (Shereshevsky-Turnerin oireyhtymä), koska useimmat joukon jäljellä olevien kromosomien monosomiat (Y-kromosomi ja autosomit) kuolevat hyvin varhaisessa vaiheessa. synnytystä edeltävä kehitys ja ovat melko harvinaisia ​​jopa spontaanisti abortoituneiden alkioiden ja sikiöiden materiaalissa.

On kuitenkin huomattava, että monosomia X havaitaan melko usein (noin 20 %) spontaaneissa aborteissa, mikä osoittaa sen korkeaa syntymää edeltävää kuolleisuutta, joka on yli 99%. Yhdessä tapauksessa X-monosomiaa sairastavien alkioiden ja toisessa Shereshevsky-Turnerin oireyhtymää sairastavien tyttöjen elävänä syntymän syytä ei tunneta. On olemassa useita hypoteeseja, jotka selittävät tämän tosiasian, joista yksi yhdistää X-monosomaalisten alkioiden lisääntyneen kuoleman lisääntyneen resessiivisten tappavien geenien ilmenemisen todennäköisyyteen yhdessä X-kromosomissa.

Kokonaiset trisomiat elävänä syntymässä esiintyvät kromosomeissa X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 ja 22. Korkein kromosomihäiriöiden esiintyvyys - jopa 70% havaitaan varhaisissa aborteissa. Trisomiat kromosomeissa 1, 5, 6, 11 ja 19 ovat harvinaisia ​​jopa abortiivisessa materiaalissa, mikä osoittaa näiden kromosomien suuren morfogeneettisen merkityksen. Useammin esiintyy kokonaisia ​​mono- ja trisomioita useissa joukon kromosomeissa mosaiikkitilassa sekä spontaaneissa aborteissa että lapsilla, joilla on CMHD (useita synnynnäisiä epämuodostumia).

Kromosomitaudit, jotka liittyvät kromosomien rakenteen rikkoutumiseen, edustavat suurta ryhmää osittaisen mono- tai trisomian oireyhtymiä. Yleensä ne syntyvät vanhempien sukusoluissa olevien kromosomien rakenteellisten uudelleenjärjestelyjen seurauksena, jotka meioosissa tapahtuvien rekombinaatioprosessien häiriintymisen vuoksi johtavat uudelleenjärjestelyyn osallistuvien kromosomifragmenttien katoamiseen tai ylimäärään. Osittaiset mono- tai trisomiat tunnetaan lähes kaikista kromosomeista, mutta vain harvat niistä muodostavat selkeästi diagnosoituja kliinisiä oireyhtymiä.

Näiden oireyhtymien fenotyyppiset ilmentymät ovat polymorfisempia kuin kokonaisten mono- ja trisomiaoireyhtymien. Tämä johtuu osittain siitä, että kromosomifragmenttien koko ja siten niiden geenikoostumus voi vaihdella kussakin yksittäistapauksessa, sekä siitä, että kromosomaalisen translokaation esiintyessä toisessa vanhemmista, osittainen trisomia yksi lapsen kromosomi voidaan yhdistää toisen osittaiseen monosomiaan.

Numeerisiin kromosomipoikkeamiin liittyvien oireyhtymien kliiniset ja sytogeneettiset ominaisuudet.

1. Patau-syndrooma (trisomia kromosomissa 13). Ensimmäisen kerran kuvattu vuonna 1960. Sytogeneettiset muunnelmat voivat olla erilaisia: koko trisomia 13 (kromosomien epäsuhtautuminen meioosissa, 80 % tapauksista äidissä), translokaatiovariantti (Robertsonin translokaatiot D / 13 ja G / 13), mosaiikkimuodot, lisärengaskromosomi 13, isokromosomit.

Potilailla on vakavia rakenteen poikkeavuuksia: pehmeiden ja kova suulaki, huulihalkio, silmien alikehittyminen tai puuttuminen, epämuodostuneet matalalle asettuneet korvat, epämuodostuneet käsien ja jalkojen luut, lukuisat sisäelinten häiriöt, esim. syntymävikoja sydän (väliseinien ja suurten suonien viat). Syvä idiootti. Lasten elinajanodote on alle vuosi, useammin 2-3 kuukautta. Väestötaajuus on 1:7800.

2. Edwardsin oireyhtymä (trisomia kromosomissa 18). Kuvattu vuonna 1960. Sytogeneettisesti sitä edustaa useimmissa tapauksissa koko trisomia 18 (yhden vanhemman sukupuolimutaatio, useammin äidin puolella). Lisäksi kohdataan myös mosaiikkimuotoja, ja translokaatioita havaitaan hyvin harvoin. Kriittinen segmentti, joka vastaa oireyhtymän pääpiirteiden muodostumisesta, on 18q11-segmentti. Kliinisiä eroja sytogeneettisten muotojen välillä ei havaittu. Potilailla on kapea otsa ja leveä ulkoneva niska, erittäin matalat epämuodostuneet korvat, alaleuan alikehittyneisyys, leveät ja lyhyet sormet. From

sisäiset epämuodostumat tulee huomioida sydän- ja verisuonijärjestelmän yhdistetyt epämuodostumat, epätäydellinen suolen kierto, munuaisten epämuodostumat jne. Edwardsin oireyhtymää sairastavilla lapsilla on alhainen syntymäpaino. Psykomotorisessa kehityksessä on viivästystä, idioottimaisuutta ja idioottimaisuutta. Odotettavissa oleva elinikä jopa vuosi - 2-3 kuukautta. Väestötaajuus on 1:6500.

4.

Downin oireyhtymä (kromosomin 21 trisomia). Englantilainen lääkäri Down kuvasi sen ensimmäisen kerran vuonna 1866. Väestön esiintymistiheys on 1 tapaus 600-700 vastasyntynyttä kohti. Tätä oireyhtymää sairastavien lasten syntymätiheys riippuu äidin iästä ja lisääntyy jyrkästi 35 vuoden jälkeen. Sytogeneettiset variantit ovat hyvin erilaisia, mutta noin kuva 1. 15. S. Downa (6) yläosa (8) alaosa

5.

95 % tapauksista edustaa yksinkertaista kromosomin 21 trisomiaa, joka johtuu vanhempien meioosissa esiintyvien kromosomien epäyhtenäisyydestä. Polymorfisten molekyyligeneettisten markkerien läsnäolo mahdollistaa spesifisen vanhemman ja meioosin vaiheen määrittämisen, jossa epäyhtenäisyys tapahtui. Intensiivisestä oireyhtymän tutkimuksesta huolimatta kromosomien epäyhtenäisyyden syyt eivät ole vielä selvillä. Etiologisesti tärkeitä tekijöitä ovat munan sisä- ja ekstrafollikulaarinen ylikypsyminen, chiasmatan määrän väheneminen tai puuttuminen meioosin ensimmäisessä jakautumisessa. Oireyhtymän mosaiikkimuodot (2 %), Robertsonin translokaatiomuunnelmat (4 %) havaittiin. Noin 50 % translokaatiomuodoista on peritty vanhemmilta ja 50 % on mutaatioita. de novo. Kriittinen segmentti, joka vastaa oireyhtymän pääpiirteiden muodostumisesta, on 21q22-alue.

Potilailla on lyhennetyt raajat, pieni kallo, litteä ja leveä nenäsilta, kapeat silmäluomien halkeamat, joissa on vino viilto, ylemmän silmäluomen ulkoneva poimu - epicanthus, ylimääräinen iho kaulassa, lyhyet raajat, poikittainen neljän sormen kämmenpoimu (apinavako). Sisäelinten vaurioista havaitaan usein sydämen ja maha-suolikanavan synnynnäisiä epämuodostumia, jotka määräävät potilaiden eliniän. Ominaista keskivaikea henkinen jälkeenjääneisyys. Downin syndroomaa sairastavat lapset ovat usein hellä ja hellä, tottelevainen ja tarkkaavainen. Niiden elinkelpoisuus heikkenee.

Sukupuolikromosomien poikkeavuuksiin liittyvien oireyhtymien kliiniset ja sytogeneettiset ominaisuudet.

1. Shereshevsky-Turnerin oireyhtymä (X-kromosomimonosomia). Tämä on ainoa monosomian muoto ihmisillä, joka voi olla

löytyy elävänä syntyneistä. Yksinkertaisen monosomian lisäksi X-kromosomissa, joka on 50%, on mosaiikkimuotoja, X-kromosomin pitkän ja lyhyen käsivarren deleetiot, iso-X-kromosomit ja myös rengas-X-kromosomit. On mielenkiintoista huomata, että 45,X/46,XY-mosaiikki muodostaa 2–5 % kaikista tätä oireyhtymää sairastavista potilaista, ja sille on ominaista laaja valikoima piirteitä: tyypillisestä Shereshevsky-Turnerin oireyhtymästä normaaliin miesfenotyyppiin.

Väestön esiintymistiheys on 1/3000 vastasyntynyttä. Potilailla on pienikokoinen, tynnyrin muotoinen rintakehä, leveät hartiat, kapea lantio, lyhyt alaraajat. Hyvin tyypillinen piirre on lyhyt kaula, jossa ihopoimut ulottuvat pään takaosasta (sfinksin kaula). Heillä on alhainen karvankasvu pään takaosassa, ihon hyperpigmentaatio, heikentynyt näkö ja kuulo. Silmien sisäkulmat ovat korkeammat kuin ulommat. Synnynnäiset sydämen ja munuaisten epämuodostumat ovat yleisiä. Potilaiden munasarjat ovat alikehittyneitä. Karu. Älyllinen kehitys on normaalin rajoissa. Tunnelmissa on jonkin verran infantilismia, mielialan epävakautta. Potilaat ovat melko elinkelpoisia.

2. polysomia X -oireyhtymä ( Trisomia X). Muodot 47,ХХХ, 48,ХХХХ ja 49,ХХХХХ paljastuvat sytogeneettisesti. Kun X-kromosomien lukumäärä kasvaa, poikkeama normista kasvaa. Naisilla, joilla on tetra- ja pentasomia X, kuvataan poikkeavuuksia henkisessä kehityksessä, luuston ja sukuelinten poikkeavuuksia. Naisilla, joiden karyotyyppi on 47,XXX täydessä tai mosaiikkimuodossa, on yleensä normaali fyysinen ja henkinen kehitys sekä älykkyys - normaalin alarajan sisällä. Näillä naisilla on useita ei-jyrkkiä poikkeamia fyysisessä kehityksessä, munasarjojen toimintahäiriö, ennenaikainen vaihdevuodet, mutta he voivat saada jälkeläisiä. Väestön esiintymistiheys on 1/1000 vastasyntynyttä tyttöä.

3. Klinefelterin oireyhtymä. Kuvattu vuonna 1942. Väestön esiintymistiheys on 1/1000 poikaa. Oireyhtymän sytogeneettiset variantit voivat olla erilaisia: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Sekä täydelliset että mosaiikkimuodot huomioidaan. Korkeakasvuiset potilaat, joilla on suhteettoman pitkät raajat. Lapsuudessa heille on ominaista hauras fysiikka, ja 40 vuoden kuluttua he ovat lihavia. Heille kehittyy asteeninen tai eunukoidinen vartalotyyppi: kapeat hartiat, leveä lantio, rasvan kertymistä naisellinen tyyppi, alikehittynyt

lihaksisto, harvat kasvojen karvat. Potilailla on kivesten alikehittymistä, spermatogeneesin puutetta, seksuaalisen halun heikkenemistä, impotenssia ja hedelmättömyyttä. Henkinen jälkeenjääneisyys kehittyy yleensä. ÄO alle 80.

4. Y-kromosomipolysemian oireyhtymä (double-U tai "ylimääräinen Y-kromosomi"). Väestön esiintymistiheys on 1/1000 poikaa. Sytogeneettisesti merkityt täydelliset ja mosaiikkimuodot. Suurin osa fyysisesti ja henkisesti kehittyneistä yksilöistä ei eroa terveistä. Sukupuolirauhaset ovat normaalisti kehittyneet, kasvu on yleensä nopeaa, hampaissa on poikkeavuuksia ja luusto. Psykopaattisia piirteitä havaitaan: tunteiden epävakaus, epäsosiaalinen käyttäytyminen, taipumus aggressiivisuuteen, homoseksuaalisuus. Potilailla ei ole merkittävää kehitysvammaisuutta, ja joillakin potilailla on yleensä normaali älykkyyttä. He voivat saada normaaleja jälkeläisiä 50 prosentissa tapauksista.

Kromosomien rakenteellisiin uudelleenjärjestelyihin liittyvien oireyhtymien kliiniset ja geneettiset ominaisuudet.

Syndrooma "kissan itku" (monosomia 5p). Kuvattu vuonna 1963. Populaatiotaajuus on 1:50 000. Sytogeneettiset variantit vaihtelevat kromosomin 5 lyhyen haaran osittaisesta täydelliseen deleetioon. 5p15-segmentillä on suuri merkitys oireyhtymän pääpiirteiden kehittymiselle. Yksinkertaisen deleetion lisäksi havaittiin rengaskromosomit 5, mosaiikkimuodot sekä translokaatiot kromosomin 5 lyhyen varren (kriittisen segmentin menetyksellä) ja toisen autosomin välillä.

Taudin diagnostisia oireita ovat: mikrokefalia, epätavallinen itku tai itku, joka muistuttaa kissan meowia (erityisesti ensimmäisinä viikkoina syntymän jälkeen); silmien anti-mongoloidinen viilto, karsastus, kuun muotoiset kasvot, leveä nenäsilta. Korvat ovat matalalle asettuneet ja epämuodostuneet. Siellä on poikittainen kämmenpoimu, käsien ja sormien rakenteessa poikkeavuuksia. Henkinen jälkeenjääneisyys imbesiliin vaiheessa. On huomattava, että sellaiset merkit, kuten kuun muotoiset kasvot ja kissan itku, tasoittuvat iän myötä, ja mikrokefalia ja karsastus tulevat selvemmin esiin. Elinajanodote riippuu sisäelinten synnynnäisten epämuodostumien vakavuudesta. Suurin osa potilaista kuolee ensimmäisten elinvuosien aikana.

Kromosomien mikrorakenteen poikkeavuuksiin liittyvien oireyhtymien ja pahanlaatuisten kasvainten kliiniset ja sytogeneettiset ominaisuudet.

AT viime aikoina kliiniset ja sytogeneettiset tutkimukset alkoivat luottaa korkean resoluution kromosomianalyysimenetelmiin, jotka mahdollistivat oletuksen mikrokromosomimutaatioiden olemassaolosta, joiden havaitseminen on valomikroskoopin kykyjen partaalla.

Tavallisilla sytogeneettisilla menetelmillä voidaan saavuttaa enintään 400 segmentin kromosomien visuaalinen resoluutio, ja Youniksen vuonna 1976 ehdottamia prometafaasianalyysimenetelmiä käyttämällä on mahdollista saada kromosomeja, joissa on jopa 550-850 segmenttiä. Pienet kromosomien rakenteen häiriöt voidaan havaita näillä kromosomianalyysimenetelmillä paitsi CMHD-potilailla, myös joissakin tuntemattomissa mendelin oireyhtymissä, erilaisissa pahanlaatuiset muodostelmat. Suurin osa kromosomaalisiin mikroepänormaaleihin liittyvistä oireyhtymistä on harvinaisia ​​- 1 tapaus 50 000-100 000 vastasyntynyttä kohti.

Retinoblastooma. Potilaat, joilla on retinoblastooma pahanlaatuinen kasvain 0,6–0,8 % kaikista syöpäpotilaista. Tämä on ensimmäinen kasvain, jolle on osoitettu yhteys kromosomipatologiaan. Sytogeneettisesti tämä sairaus paljastaa kromosomin 13, segmentin 13q14 mikrodeleetion. Mikrodeleetioiden lisäksi on olemassa mosaiikkimuotoja ja translokaatiovariantteja. Useita tapauksia, joissa kromosomin 13 segmentti on siirtynyt X-kromosomiin, on kuvattu.

Poistetun fragmentin koon ja fenotyyppisten ilmentymien välillä ei ollut korrelaatiota. Sairaus alkaa yleensä noin 1,5 vuoden iässä ja ensimmäisiä merkkejä ovat pupillien hehkuminen, pupillin hidas reaktio valoon ja sitten näön heikkeneminen sokeuteen asti. Retinoblastooman komplikaatioita ovat verkkokalvon irtauma, sekundaarinen glaukooma. Vuonna 1986 kriittisestä segmentistä 13ql4 löydettiin kasvainsuppressorigeeni RBI, joka oli ensimmäinen ihmisistä löydetty anti-onkogeeni.

Monogeeniset sairaudet, jotka ilmenevät kromosomien epävakaudesta.

Tähän mennessä on löydetty uusia genomin vaihtelutyyppejä, jotka eroavat esiintymistiheydeltä ja mekanismilta tavallisesta mutaatioprosessista. Yksi genomin epävakauden ilmenemismuodoista solutasolla on kromosomien epävakaus. Kromosomien epävakaus arvioidaan lisääntyneenä spontaanin ja/tai indusoidun kromosomipoikkeamien ja sisarkromatidivaihdon (SChO) esiintymistiheyden perusteella. Ensimmäistä kertaa spontaanien kromosomipoikkeamien lisääntynyt esiintyvyys todettiin vuonna 1964 potilailla, joilla oli Fanconi-anemia, ja lisääntynyt CHO havaittiin Bloomin oireyhtymässä. Vuonna 1.968 havaittiin, että xeroderma pigmentosa, fotodermatoosi, jossa UV-indusoitujen kromosomipoikkeamien esiintymistiheys lisääntyy, liittyy solujen kykyyn korjata (korjata) DNA:taan UV-säteilyn aiheuttaman vaurion vuoksi.

Tällä hetkellä noin tusina monogeenista patologisia oireita liittyy kromosomien lisääntyneeseen haurauteen. Näissä sairauksissa ei ole erityisiä kromosomivauriokohtia, mutta kromosomipoikkeamien yleinen esiintymistiheys kasvaa. Tämän ilmiön molekyylimekanismi liittyy useimmiten virheisiin yksittäisissä geeneissä, jotka koodaavat DNA:n korjausentsyymejä. Siksi useimpia sairauksia, joihin liittyy kromosomien epävakautta, kutsutaan myös DNA-korjaussairauksiksi. Huolimatta siitä, että nämä sairaudet eroavat kliinisistä ilmenemismuodoistaan, niille kaikille on ominaista lisääntynyt alttius pahanlaatuisille kasvaimille, oireille ennenaikainen ikääntyminen, neurologiset häiriöt Usein havaitaan immuunipuutostiloja, synnynnäisiä epämuodostumia, iho-oireita, kehitysvammaisuutta.

DNA-korjausgeenien mutaatioiden lisäksi kromosomiepävakautta aiheuttavat sairaudet voivat perustua muiden genomin stabiiliutta varmistavien geenien vaurioihin. Viime aikoina on kertynyt yhä enemmän tietoa siitä, että kromosomirakenteen epävakaudesta ilmenevien sairauksien lisäksi on olemassa myös monogeenisia vikoja, jotka johtavat sairauksiin, joissa kromosomimäärä on epävakaa. Harvinaiset patologiset tilat voidaan erottaa sellaisena itsenäisenä monogeenisten sairauksien ryhmänä, mikä osoittaa ei-satunnaisen, perinnöllisesti määräytyvän luonteen kromosomien hajoamattomuudelle somaattisissa soluissa alkion synnyn aikana.

Näiden potilaiden sytogeneettinen tutkimus pienessä osassa soluja (yleensä 5-20 %) paljastaa somaattista mosaiikkia useissa joukon kromosomeissa kerralla tai yhdellä avioparilla voi olla useita sisaruksia, joilla on kromosomaalista mosaiikkia. Oletetaan, että tällaiset potilaat ovat "mitoottisia mutantteja" resessiivisille geeneille, jotka kontrolloivat mitoosin kulun yksittäisiä vaiheita. Ei ole epäilystäkään siitä, että useimmat näistä mutaatioista ovat tappavia, ja elossa olevilla yksilöillä on suhteellisen lieviä solunjakautumisen patologisia muotoja. Huolimatta siitä, että edellä mainitut sairaudet johtuvat yksittäisten geenien vioista, sytogeneettisen tutkimuksen suorittaminen potilailla, joilla epäillään tätä patologiaa, auttaa lääkäriä näiden tilojen erotusdiagnoosissa.

Sairaudet, joissa kromosomien rakenne on epävakaa:

Bloomin syndrooma. Kuvattu vuonna 1954. Tärkeimmät diagnostiset ominaisuudet ovat: alhainen syntymäpaino, kasvun hidastuminen, kapeat kasvot ja perhospunoitus, massiivinen nenä, immuunikatotilat, alttius pahanlaatuisille kasvaimille. Henkistä jälkeenjääneisyyttä ei havaita kaikissa tapauksissa. Sille on sytogeneettisesti tunnusomaista sisarkromatidivaihtojen (SChO) määrän kasvu solua kohti 120-150:een, vaikka normaalisti niiden lukumäärä ei ylitä 6-8 vaihtoa yhtä solua kohti. Lisäksi kromatidikatkoja havaitaan korkealla taajuudella, samoin kuin kaksikeskuksia, renkaita ja kromosomifragmentteja. Potilailla on mutaatioita DNA-ligaasi 1 -geenissä, joka sijaitsee kromosomissa 19 - 19q13.3, mutta Bloom-oireyhtymän geeni on kartoitettu segmenttiin 15q26.1.

Anemia Fanconi . Sairaus, joka periytyy autosomaalisesti resessiivisesti. Kuvattu vuonna 1927. Tärkeimmät diagnostiset ominaisuudet: hypoplasia säde ja peukalo, kasvun ja kehityksen viivästyminen, ihon hyperpigmentaatio nivusissa ja kainaloalueet. Lisäksi havaitaan luuytimen hypoplasia, taipumus leukemiaan ja ulkoisten sukuelinten hypoplasia. Sille on sytogeneettisesti tunnusomaista useat kromosomipoikkeamat - kromosomikatkot ja kromatidivaihdot. Tämä on geneettisesti heterogeeninen sairaus, ts. kliinisesti samanlainen fenotyyppi johtuu eri geenien mutaatioista. Tämän taudin muotoja on ainakin 7: A - geeni on paikantunut segmenttiin 16q24.3; B - geenin sijaintia ei tunneta; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. Yleisin muoto on A - noin 60% potilaista.

Wernerin oireyhtymä (ennenaikaisen ikääntymisen oireyhtymä). Sairaus, joka periytyy autosomaalisesti resessiivisesti. Kuvattu vuonna 1904. Tärkeimmät diagnostiset ominaisuudet ovat: ennenaikainen harmaantuminen ja kaljuuntuminen, ihonalaisen rasvakudoksen ja lihaskudoksen surkastuminen, kaihi, varhainen ateroskleroosi, endokriininen patologia(diabetes). Hedelmättömyys, korkea ääni, taipumus pahanlaatuisiin kasvaimiin ovat ominaisia. Potilaat kuolevat 30-40 vuoden iässä. Sytogeneettisesti tunnusomaista solukloonit, joilla on erilaisia ​​kromosomitranslokaatioita (mosaiikki eri translokaatioille). Taudin geeni sijaitsee segmentissä 8p11-p12.

Fragile X -oireyhtymä.

Yleensä tietyissä tietyissä kromosomisegmenteissä (ns. hauraat tai hauraat kohdat) esiintyvät kromosomikatkot tai kromatidiaukot eivät liity mihinkään sairauksiin. Tästä säännöstä on kuitenkin poikkeus. Vuonna 1969 potilailla, joilla oli oireyhtymä, johon liittyy henkistä jälkeenjääneisyyttä, löydettiin spesifinen sytogeneettinen markkeri - distaalisessa osassa pitkä olkapää X-kromosomit Xq27.3-segmentissä yksittäisiä soluja kromatidien rako tai aukko on kiinteä.

Myöhemmin osoitettiin, että englantilaiset lääkärit P. Martin ja Y. Bell kuvasivat jo vuonna 1943 ensimmäisen kliinisen kuvauksen perheestä, jolla on oireyhtymä, jossa kehitysvammaisuus on johtava kliininen merkki. Martin-Bell-oireyhtymälle tai fragile X -oireyhtymälle on ominaista hauras (hauras) X-kromosomi Xq27.3-segmentissä, joka havaitaan erityisissä soluviljelyolosuhteissa foolihappopuutteellisessa alustassa.

Tämän oireyhtymän herkkä kohta nimettiin FRAXA:ksi. Sairauden tärkeimmät diagnostiset merkit ovat: kehitysvammaisuus, leveät kasvot, joissa on akromegalian piirteitä, suuret ulkonevat korvat, autismi, liikaliikkuvuus, huono keskittymiskyky, puhehäiriöt, selvemmin lapsilla. On myös sidekudoksen poikkeavuuksia, joihin liittyy nivelten ylivenymä ja puutos mitraaliläppä. Vain 60 %:lla miehistä, joilla on hauras X-kromosomi, on suhteellisen täydellinen valikoima kliinisiä oireita, 10 %:lla potilaista ei ole kasvojen poikkeavuuksia, 10 %:lla on vain henkistä jälkeenjääneisyyttä ilman muita merkkejä.

Fragile X -oireyhtymä on mielenkiintoinen epätavallisen perinnöllisyytensä ja korkean väestötiheyden vuoksi (1: 1500-3000). Epätavallinen perinnöllisyys on, että vain 80 %:lla mutanttigeenin kantavista miehistä on taudin merkkejä, kun taas loput 20 % ovat sekä kliinisesti että sytogeneettisesti normaaleja, vaikka mutaation siirtämisen jälkeen tyttäreilleen he ovat saattaneet vaikuttaa lastenlapsiin. Näitä miehiä kutsutaan lähettimiksi, ts. ilmentämättömän mutanttigeenin välittäjät, joka ilmentyy seuraavissa sukupolvissa.

Lisäksi on olemassa kahdenlaisia ​​naisia ​​- mutanttigeenin heterotsygoottisia kantajia:

a) urospuolisten välittäjien tyttäret, joilla ei ole taudin oireita ja joiden herkkää X-kromosomia ei havaita;

b) normaalien miespuolisten välittäjien tyttäret ja sairastuneiden miesten sisarukset, joilla on taudin kliinisiä oireita 35 prosentissa tapauksista.

Siten Martin-Bell-oireyhtymän geenimutaatiota esiintyy kahdessa muodossa, jotka eroavat tunkeutumisestaan: ensimmäinen muoto on fenotyyppisesti ilmentymätön premutaatio, joka muuttuu täydelliseksi mutaatioksi (toiseksi muodoksi) kulkiessaan naisen meioosin läpi. Todettiin selvä riippuvuus henkisen jälkeenjääneisyyden kehittymisessä yksilön asemasta sukutaulussa. Samaan aikaan ennakointiilmiö on hyvin jäljitettävissä - taudin vakavampi ilmentymä seuraavilla sukupolvilla.

Mutaation molekyylimekanismi selvisi vuonna 1991, kun taudin kehittymisestä vastaava geeni karakterisoitiin. Geeni sai nimekseen FMR1 (englanniksi - Fragile site Mental Retardation 1 - hauras kromosomin alue, joka liittyy tyypin 1 henkisen vajaatoiminnan kehittymiseen). Havaittiin, että kliiniset ilmentymät ja sytogeneettinen epävakaus Xq27.3-lokuksessa perustuvat moninkertaiseen lisääntymiseen CGG:n yksinkertaisessa trinukleotiditoistossa FMR-1-geenin ensimmäisessä eksonissa.

klo normaalit ihmiset näiden toistojen määrä X-kromosomissa vaihtelee välillä 5-52, ja potilailla niiden lukumäärä on 200 tai enemmän. Tällaista ilmiötä potilaiden CGG-toistojen lukumäärän jyrkästä, puuskittaisesta muutoksesta kutsuttiin trinukleotiditoistojen määrän kasvuksi: Osoitettiin, että CGG-toistojen laajeneminen riippuu merkittävästi jälkeläisten sukupuolesta, se lisääntyy huomattavasti. kun mutaatio siirtyy äidiltä pojalle. On tärkeää huomata, että nukleotiditoistojen laajeneminen on posttsygoottinen tapahtuma ja tapahtuu alkion alkuvaiheessa.

Implantaation jälkeisissä vaiheissa ei ole rekisteröity yhtään sikiötä, jolla on trisomia kromosomissa 1 tai 19. Näiden kromosomien trisomia ei ole ollenkaan yhteensopiva istutuksen jälkeisen kehityksen kanssa 10 blastomeeria. Tutkimuksissamme rekisteröitiin myös yksi mosaiikkitrisomia 1 sytotrofoblastisoluissa. Ilmeisesti myöhemmissä vaiheissa tällaiset alkiot joko kuolevat tai blastomeerit, joissa on näiden kromosomien epätasapaino, poistetaan.
Trisomia 2 (Tc2) on kuvattu vain spontaaneissa aborteissa. Samanaikaisesti uskotaan, että Tc2 on tyypillistä korionivillien mesenkymaalisen stroman soluille ja se havaitaan vain viljeltyjen korionisolujen valmisteissa. Olemme kuitenkin tunnistaneet Tc2-tapauksen sytotrofoblastista kehittyvän raskauden aikana (taulukko 5.5), ja kirjallisuudessa kuvataan tapauksia, joissa Tc2:n mosaiikkimuodossa on synnytystä ja synnytystä.
Tc3 on yksi yleisimmistä sytotrofoblastisoluille ominaisista trisomioista (8 tapausta tutkimuksessamme), ja trisomisolujen osuus voi vaihdella yksittäisistä löydöistä täyteen muotoon.
Ilmeisesti B-ryhmän kromosomien trisomiat, kuten myös useimmat C-ryhmän kromosomit, ovat myös tappavia ja melko harvinaisia ​​jopa korionisoluissa. Tutkimuksissamme rekisteröitiin yksi tapaus trisomian 4 täydellisestä muodosta, joka rajoittui sytotrofoblastiin.
Erityisen huomionarvoisia ovat kromosomit 7, 8 ja 9, joiden kohdalla havaittiin hieman lisääntynyt vastaavien trisomioiden esiintymistiheys spontaanin abortin materiaalissa verrattuna muihin C-ryhmän kromosomeihin. Prenataalisesti ja vastasyntyneillä havaitut Tc7-, Tc8- ja Tc9-tapaukset osoittavat näiden kromosomien geneettisen materiaalin ylimäärän subletaalista vaikutuksesta. Siksi näiden trisomioiden jopa mosaiikkimuodon esiintyminen korionisoluissa vaatii sikiön karyotyypin tutkimista. Tiedetään, että Tc7 on yksi trofoblastille ominaisista trisomioista (tutkimuksissamme 19 tapausta). Samaan aikaan trisomian 7 mosaiikkimuotoja kuvataan myös lapsivesisoluviljelmissä sekä ihon fibroblasteissa syntymän jälkeen. Siksi mielipide, jonka mukaan Tc7 rajoittuu aina sytotrofoblastiin, on korjattava. Istukan rajoittamat täydelliset trisomian muodot ryhmän C kromosomeille
Taulukko 5.5. Kromosomipoikkeavuuksien esiintymistiheys (%) ja kirjo päällä eri vaiheita ontogeniteetti

Artikkeli perustuu prof. Bue.

Alkion kehityksen pysäyttäminen johtaa edelleen sikiön munan karkaamiseen, mikä ilmenee spontaanina keskenmenona. Kuitenkin monissa tapauksissa kehityspysähdys tapahtuu hyvin varhaisessa vaiheessa, ja itse hedelmöitys tosiasia jää naiselle tuntemattomaksi. Suurin osa tapauksista tällaiset keskenmenot liittyvät sikiön kromosomipoikkeavuuksiin.

Spontaanit keskenmenot

Spontaanit keskenmenot, jotka määritellään "spontaaniksi raskauden keskeytykseksi hedelmöittymisen ja sikiön elinkyvyn välillä", on monissa tapauksissa erittäin vaikea diagnosoida: suuri määrä keskenmenoja tapahtuu hyvin aikaisin: kuukautiset eivät viivästy tai viive on niin pieni, että nainen ei tiedä raskaudesta.

Kliiniset tiedot

Munasolun irtoaminen voi tapahtua äkillisesti tai sitä voi edeltää kliiniset oireet. Usein keskenmenon riski ilmenee verisenä vuotena ja alavatsan kivuna, joka muuttuu supistuksiksi. Tätä seuraa sikiön munasolun irtoaminen ja raskauden merkkien katoaminen.

Kliininen tutkimus voi paljastaa eron arvioidun raskausiän ja kohdun koon välillä. Veren ja virtsan hormonitasot voivat laskea huomattavasti, mikä osoittaa elinkelpoisen sikiön puutteen. Ultraäänitutkimuksen avulla voit selventää diagnoosia, paljastaen joko alkion puuttumisen ("tyhjä sikiön muna") tai kehityksen viivästymisen ja sydämen sykkeen puutteen

Kliiniset ilmentymät spontaanit keskenmenot vaihtelevat suuresti. Joissakin tapauksissa keskenmeno jää huomaamatta, toisissa siihen liittyy verenvuotoa ja se voi vaatia kohdun ontelon kuretointia. Oireiden kronologia voi epäsuorasti osoittaa spontaanin keskenmenon syyn: verisiä ongelmia varhaisesta raskaudesta lähtien kohdun kasvu pysähtyy, raskauden merkkien katoaminen, "hiljainen" jakso 4-5 viikkoa ja sitten sikiön munasolun irtoaminen osoittavat useimmiten alkion kromosomipoikkeavuuksia ja kehitysjakson vastaavuutta. alkio keskenmenon aikana puhuu keskenmenon raskauden äidin syiden puolesta.

Anatomiset tiedot

Spontaanien keskenmenojen aineiston analyysi, jonka kerääminen aloitettiin 1900-luvun alussa Carnegie Institutionissa, paljasti valtavan osan kehityshäiriöistä varhaisten aborttien joukossa.

Vuonna 1943 Hertig ja Sheldon julkaisivat post mortem -tutkimuksen 1000 varhaisesta keskenmenosta. He sulkivat pois äidin keskenmenon syyt 617 tapauksessa. Nykyiset tiedot osoittavat, että näennäisesti normaaleissa kalvoissa olevat maseroituneet alkiot voivat myös liittyä kromosomipoikkeavuuksiin, mikä on yhteensä noin 3/4 kaikista tämän tutkimuksen tapauksista.

Mikamon ja Millerin sekä Pollandin lisätutkimukset mahdollistivat keskenmenon keston ja alkion kehityshäiriöiden esiintymistiheyden välisen yhteyden selvittämisen. Kävi ilmi, että mitä lyhyempi keskenmenoaika, sitä suurempi on poikkeavuuksien esiintymistiheys. Ennen viidettä viikkoa hedelmöittymisen jälkeen tapahtuneiden keskenmenojen materiaaleissa sikiön munan makroskooppisia morfologisia poikkeavuuksia esiintyy 90 prosentissa tapauksista, ja keskenmenoaika on 5-7 viikkoa hedelmöittymisen jälkeen - 60 prosentissa, ja ajanjakso on yli. 7 viikkoa hedelmöittymisen jälkeen - alle 15-20%.

Sikiön pysäyttämisen merkitys varhaisissa keskenmenoissa on osoitettu ensisijaisesti perustutkimusta Arthur Hertig, joka julkaisi vuonna 1959 tutkimuksen tulokset ihmissikiöistä jopa 17 päivää hedelmöittymisen jälkeen. Se oli hänen 25 vuoden työnsä hedelmä.

210:llä alle 40-vuotiaalla naisella, joille tehtiin kohdun poisto (kohdun poisto), verrattiin leikkauksen päivämäärää ovulaation päivämäärään (mahdollinen hedelmöitys). Leikkauksen jälkeen kohtulle tehtiin perusteellisin histologinen tutkimus tunnistamiseksi mahdollinen raskaus pieni termi. 210 naisesta vain 107 osallistui tutkimukseen, koska havaittiin ovulaation merkkejä ja koska putkissa ja munasarjoissa ei esiintynyt vakavia häiriöitä, jotka estivät raskauden alkamisen. Raskauspussia löydettiin 34, joista 21 oli ulospäin normaaleja raskauspusseja ja 13:ssa (38 %) oli ilmeisiä merkkejä poikkeavuuksista, jotka Hertigin mukaan johtaisivat välttämättä keskenmenoon joko implantaatiovaiheessa tai pian implantaation jälkeen. Koska tuolloin ei ollut mahdollista suorittaa sikiön munien geneettistä tutkimusta, alkioiden kehityshäiriöiden syyt jäivät tuntemattomiksi.

Tutkittaessa naisia, joilla on vahvistettu hedelmällisyys (kaikilla potilailla oli useita lapsia), havaittiin, että yhdellä kolmesta sikiön munasta on poikkeavuuksia ja se saa keskenmenon ennen raskauden merkkien ilmaantumista.

Epidemiologiset ja demografiset tiedot

Varhaisten spontaanien keskenmenojen sumeat kliiniset oireet johtavat siihen, että melko suuri osa keskenmenoista lyhyellä aikavälillä jää naisten huomaamatta.

Kliinisesti vahvistettujen raskauksien tapauksessa noin 15 % kaikista raskauksista päättyy keskenmenoon. Suurin osa spontaaneista keskenmenoista (noin 80 %) tapahtuu raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Jos kuitenkin otamme huomioon sen tosiasian, että keskenmenoja tapahtuu usein 4-6 viikkoa raskauden päättymisen jälkeen, voidaan sanoa, että yli 90 % kaikista spontaaneista keskenmenoista liittyy ensimmäiseen kolmannekseen.

Erityiset demografiset tutkimukset tekivät mahdolliseksi selventää kohdunsisäisen kuolleisuuden esiintymistiheyttä. Siis ranskalaiset ja birmalaiset 1953-1956. rekisteröi kaikki Kanai-naisten raskaudet ja osoitti, että 1000:sta viiden viikon kuluttua diagnosoidusta raskaudesta 237 ei johtanut elinkelpoiseen vauvaan.

Useiden tutkimusten tulosten analyysi antoi Leridonille mahdollisuuden laatia kohdunsisäisestä kuolleisuudesta taulukon, joka sisältää hedelmöityshäiriöt (seksuaalinen yhdyntä optimaaliseen aikaan - päivän sisällä ovulaation jälkeen).

Kaikki nämä tiedot osoittavat spontaanien keskenmenojen suuren tiheyden ja sikiön munasolun kehityshäiriöiden tärkeän roolin tässä patologiassa.

Nämä tiedot kuvastavat kehityshäiriöiden yleistä esiintymistiheyttä eroamatta niistä erityisiä eksogeenisiä ja endogeenisiä tekijöitä (immunologiset, tarttuvat, fysikaaliset, kemialliset jne.).

On tärkeää huomata, että vahingollisen vaikutuksen syystä riippumatta keskenmenojen materiaalia tutkittaessa geneettisten häiriöiden (kromosomipoikkeavuudet (tällä hetkellä parhaiten tutkitut)) ja geenimutaatiot) ja kehityshäiriöt, kuten hermoputkivauriot.

Kromosomipoikkeavuudet, jotka ovat vastuussa raskauden kehityksen pysäyttämisestä

Keskenmenojen materiaalin sytogeneettiset tutkimukset mahdollistivat tiettyjen kromosomipoikkeavuuksien luonteen ja esiintymistiheyden selvittämisen.

Yhteinen taajuus

Laajojen analyysisarjojen tuloksia arvioitaessa on syytä pitää mielessä seuraava. Tällaisten tutkimusten tuloksiin voivat merkittävästi vaikuttaa seuraavat tekijät: aineiston keruutapa, aikaisempien ja myöhempien keskenmenojen suhteellinen esiintymistiheys, raskaudenkeskeytysmateriaalin osuus tutkimuksessa, jota ei useinkaan voida tarkasti arvioida, viljelyn menestys soluviljelmiä abortus ja materiaalin kromosomianalyysi, hienot menetelmät maseroidun materiaalin käsittelyyn.

Kokonaisarvio kromosomipoikkeavuuksien esiintyvyydestä keskenmenon yhteydessä on noin 60%, ja raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana - 80-90%. Kuten alla osoitetaan, alkion kehitysvaiheisiin perustuva analyysi mahdollistaa paljon tarkempien johtopäätösten tekemisen.

Suhteellinen taajuus

Lähes kaikki suuret tutkimukset keskenmenojen materiaalin kromosomipoikkeavuuksista ovat antaneet hämmästyttävän samanlaisia ​​​​tuloksia rikkomusten luonteesta. Määrälliset poikkeavuudet muodostavat 95 % kaikista poikkeamista ja jakautuvat seuraavasti:

Kvantitatiiviset kromosomiepänormaalit

Eri tyyppisiä kvantitatiivisia kromosomipoikkeavuuksia voi johtua:

• meioottisen jakautumisen epäonnistuminen: me puhumme tapauksista, joissa parilliset kromosomit eivät eroa toisistaan, mikä johtaa joko trisomian tai monosomian ilmaantumiseen. Eroamattomuus voi tapahtua sekä ensimmäisen että toisen meioottisen jakautumisen aikana, ja se voi koskea sekä munasoluja että siittiöitä.
• lannoituksen aikana ilmenevät epäonnistumiset:: tapaukset, joissa kaksi siittiötä hedelmöittää munasolun (dyspermia), mikä johtaa triploidiseen alkioon.
• ensimmäisten mitoottisten jakautumisten aikana ilmenevät epäonnistumiset: täydellinen tetraploidia tapahtuu, kun ensimmäinen jakautuminen johti kromosomien kaksinkertaistumiseen, mutta ei sytoplasman erotusta. Mosaiikit syntyvät tällaisten epäonnistumisten yhteydessä myöhempien jakojen vaiheessa.

monosomia

Monosomia X (45,X) on yksi yleisimmistä poikkeavuuksista spontaanin keskenmenon materiaalissa. Syntyessään se vastaa Shereshevsky-Turnerin oireyhtymää, ja syntyessään se on vähemmän yleinen kuin muut kvantitatiiviset sukupuolikromosomipoikkeamat. Tämä silmiinpistävä ero vastasyntyneiden ylimääräisten X-kromosomien suhteellisen suuren esiintyvyyden ja vastasyntyneiden monosomisen X:n suhteellisen harvinaisen havaitsemisen välillä viittaa monosomisen X:n korkeaan kuolleisuuteen sikiössä. Lisäksi Shereshevsky-Turnerin oireyhtymää sairastavien potilaiden mosaiikkien erittäin korkea esiintymistiheys herättää huomiota. Keskenmenojen materiaalissa päinvastoin, mosaiikit, joissa on monosomia X, ovat erittäin harvinaisia. Tutkimustiedot ovat osoittaneet, että vain alle 1 % kaikista X-monosomioista saavuttaa termin. Autosomien monosomia keskenmenojen materiaalissa on melko harvinaista. Tämä on suuressa ristiriidassa vastaavien trisomioiden korkean taajuuden kanssa.

Trisomia

Keskenmenojen materiaalissa trisomia edustaa yli puolta kaikista kvantitatiivisista kromosomipoikkeavuuksista. On huomionarvoista, että monosomitapauksissa puuttuva kromosomi on yleensä X-kromosomi ja ylimääräisten kromosomien tapauksessa ylimääräinen kromosomi on useimmiten autosomi.

Ylimääräisen kromosomin tarkan tunnistamisen mahdollisti G-kaistamenetelmä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kaikki autosomit voivat osallistua ei-disjunktioon (katso taulukko). On huomionarvoista, että vastasyntyneiden trisomioissa yleisimmin löydetyt kolme kromosomia (15., 18. ja 21.) löytyvät useimmiten tappavista alkioiden trisomioista. Alkioiden eri trisomioiden suhteellisten esiintymistiheysten vaihtelut heijastavat pitkälti sitä ajoitusta, jolloin alkiot kuolevat, sillä mitä tappavampi kromosomien yhdistelmä on, sitä aikaisemmin kehitys pysähtyy, sitä harvemmin tällainen poikkeama havaitaan keskenmenojen materiaalit (mitä lyhyempi kehitys pysähtyy, sitä vaikeampaa on havaita tällainen alkio).

triploidia

Äärimmäisen harvinainen kuolleena syntyneillä, triploidia on viidenneksi yleisin keskenmenon kromosomipoikkeavuus. Sukupuolikromosomien suhteesta riippuen triploidialla voi olla 3 muunnelmaa: 69XYY (harvinaisin), 69, XXX ja 69, XXY (yleisin). Sukupuolikromatiinin analyysi osoittaa, että konfiguraatiossa 69, XXX, vain yksi kromatiinirypäle havaitaan useimmiten, ja konfiguraatiossa 69, XXY, sukupuolikromatiinia ei useimmiten havaita.

Alla oleva kuva havainnollistaa erilaisia ​​mekanismeja mikä johtaa triploidian kehittymiseen (diandry, diginia, dyspermia). Erikoismenetelmillä (kromosomimarkkerit, kudosten yhteensopivuusantigeenit) oli mahdollista määrittää kunkin näiden mekanismien suhteellinen rooli alkion triploidian kehittymisessä. Kävi ilmi, että 50 havainnollisesta tapauksesta triploidia johtui digyniasta 11 tapauksessa (22 %), deandriasta tai dyspermiasta 20 tapauksessa (40 %), dyspermiasta 18 tapauksessa (36 %).

tetraploidia

Tetraploidia esiintyy noin 5 %:ssa kvantitatiivisten kromosomipoikkeamien tapauksista. Yleisin tetraploidia 92, XXXX. Tällaiset solut sisältävät aina 2 möykkyä sukupuolikromatiinia. Solut, joilla on tetraploidia 92,XXYY, eivät koskaan näytä sukupuolikromatiinia, mutta niillä on 2 fluoresoivaa Y-kromosomia.

kaksoispoikkeamat

Kromosomipoikkeavuuksien korkea esiintymistiheys keskenmenojen materiaalissa selittää saman sikiön yhdistettyjen poikkeavuuksien korkean esiintyvyyden. Sitä vastoin vastasyntyneillä yhdistetyt poikkeavuudet ovat erittäin harvinaisia. Yleensä tällaisissa tapauksissa esiintyy sukupuolikromosomin poikkeavuuksien ja autosomin poikkeavuuksien yhdistelmiä.

Autosomaalisten trisomioiden yleisen esiintymistiheyden vuoksi keskenmenojen materiaalissa ja keskenmenojen yhdistettyjen kromosomipoikkeavuuksien vuoksi kaksoisautosomaaliset trisomiat ovat yleisimpiä. On vaikea sanoa, johtuvatko tällaiset trisomiat kaksinkertaisesta disjunktiosta samassa sukusolussa vai kahden epänormaalin sukusolun kohtaamisesta.

Eri trisomioiden yhdistelmien esiintymistiheys samassa tsygootissa on satunnainen, mikä viittaa siihen, että kaksoistrisomioiden esiintyminen on toisistaan ​​riippumatonta.

Kahden mekanismin yhdistelmä, joka johtaa kaksoispoikkeamien ilmenemiseen, voi selittää muiden keskenmenoissa esiintyvien karyotyyppipoikkeavuuksien ilmaantumisen. "Ei-disjunktio" yhden sukusolun muodostumisessa yhdessä polyploidian muodostumismekanismien kanssa selittää tsygoottien ilmaantumisen, joissa on 68 tai 70 kromosomia. Ensimmäisen mitoottisen jakautumisen epäonnistuminen tällaisessa trisomia-tsygootissa voi johtaa karyotyyppeihin, kuten 94,XXXX,16+,16+.

Rakenteelliset kromosomaaliset poikkeavuudet

Klassisten tutkimusten mukaan rakenteellisten kromosomipoikkeavuuksien esiintyvyys keskenmenomateriaalissa on 4-5 %. Monet tutkimukset tehtiin kuitenkin ennen G-kaistamenetelmän laajaa käyttöä. Nykyajan tutkimukset osoittavat, että aborttien rakenteellisia kromosomipoikkeavuuksia esiintyy enemmän. Useita rakenteellisia poikkeamia löytyy. Noin puolessa tapauksista nämä poikkeamat ovat periytyneet vanhemmilta, noin puolessa tapauksista niitä esiintyy de novo.

Kromosomipoikkeavuuksien vaikutus tsygootin kehitykseen

Tsygootin kromosomipoikkeavuudet ilmenevät yleensä jo ensimmäisten kehitysviikkojen aikana. Kunkin poikkeavuuden erityisten ilmenemismuotojen selvittämiseen liittyy useita vaikeuksia.

Monissa tapauksissa raskauden iän määrittäminen on erittäin vaikeaa keskenmenojen materiaalia analysoitaessa. Yleensä kierron 14. päivää pidetään hedelmöittymisajanjaksona, mutta keskenmenon saaneilla naisilla on usein syklin viiveitä. Lisäksi on erittäin vaikeaa määrittää sikiön munan "kuoleman" päivämäärä, koska kuoleman hetkestä keskenmenoon voi kulua paljon aikaa. Triploidiassa tämä ajanjakso voi olla 10-15 viikkoa. Sovellus hormonaaliset lääkkeet voi pidentää tätä aikaa entisestään.

Nämä varaukset huomioon ottaen voimme sanoa, että mitä lyhyempi raskausikä on sikiön munan kuoleman hetkellä, sitä suurempi on kromosomipoikkeamien esiintyvyys. Creasyn ja Loritsenin tutkimusten mukaan keskenmenojen yhteydessä ennen 15 raskausviikkoa kromosomipoikkeamien esiintymistiheys on noin 50 %, jakson aikana 18-21 viikkoa - noin 15 % ja yli 21 viikkoa - noin 5 -8 %, mikä vastaa suunnilleen kromosomipoikkeamien esiintymistiheyttä perinataalisissa kuolleisuustutkimuksissa.

Joidenkin tappavien kromosomipoikkeavuuksien fenotyyppiset ilmentymät

Monosomia X kehittyminen lakkaa yleensä 6 viikon kuluttua hedelmöittymisestä. Kahdessa kolmasosassa tapauksista sikiön rakossa, kooltaan 5–8 cm, ei ole alkiota, mutta siinä on napamainen muodostus, jossa on alkiokudoksen elementtejä, keltuaisen pussin jäänteitä ja istukassa on subamnioottisia veritulppia. . Kolmannessa tapauksista istukassa on samat muutokset, mutta löydetään morfologisesti muuttumaton alkio, joka kuoli 40-45 päivän iässä hedelmöittymisen jälkeen.

Tetraploidialla kehitys pysähtyy 2-3 viikkoa hedelmöittymisen jälkeen; morfologisesti tälle poikkeavuudelle on ominaista "tyhjä sikiöpussi".

Trisomian kanssa havaitaan erilaisia ​​kehityshäiriöitä riippuen siitä, mikä kromosomi on tarpeeton. Kuitenkin suurimmassa osassa tapauksista kehitys pysähtyy hyvin varhaisessa vaiheessa, eikä alkion elementtejä löydy. Tämä on klassinen "tyhjän raskauspussin" (anembryony) tapaus.

Trisomialle 16, hyvin yleiselle poikkeavuudelle, on tyypillistä pieni sikiön muna, jonka halkaisija on noin 2,5 cm, suoniontelossa on pieni, halkaisijaltaan noin 5 mm lapsivesikkeli ja 1-2 mm alkion alkio. koko. Useimmiten kehitys pysähtyy alkiolevyn vaiheessa.

Joillakin trisomioilla, esimerkiksi trisomioilla 13 ja 14, alkion kehitys noin 6 viikon ajanjaksoon asti on mahdollista. Alkiolle on tunnusomaista syklokefaalinen pään muoto, jossa on puutteita yläleuan kukkuloiden sulkemisessa. Istukat ovat hypoplastisia.

Alkioilla, joilla on trisomia 21 (Downin oireyhtymä vastasyntyneillä), ei aina ole kehityshäiriöitä, ja jos on, ne ovat vähäisiä, mikä ei voi aiheuttaa heidän kuolemaansa. Tällaisissa tapauksissa istukkasolut ovat köyhiä ja näyttävät pysähtyneen kehityksessään varhaisessa vaiheessa. Tällaisissa tapauksissa alkion kuolema näyttää olevan seurausta istukan vajaatoiminnasta.

ajautuu. Sytogeneettisten ja morfologisten tietojen vertaileva analyysi mahdollistaa kahden tyyppisen myyrän erottamisen: klassinen hydatidiforminen mooli ja alkion triploidinen mooli.

Triploidisessa keskenmenossa on selkeä morfologinen kuva. Tämä ilmenee istukan täydellisen tai (useammin) osittaisen vesikulaarisen rappeuman ja sikiön yhdistelmänä, jossa sikiö on hyvin pieni verrattuna suhteellisen suureen lapsivesirakkulaan. Histologinen tutkimus ei osoita hypertrofiaa, vaan rakkulaarisesti muuttuneen trofoblastin hypotrofiaa, joka muodostaa mikrokystoja lukuisten intussusseptioiden seurauksena.

Vastaan, klassinen kuplapuisto ei vaikuta lapsivesipussiin eikä sikiöön. Vesikkeleissä havaitaan liiallista synsytiotrofoblastien muodostumista ja voimakasta vaskularisaatiota. Sytogeneettisesti useimpien klassisten hydatidiformisten luomien karyotyyppi on 46,XX. Suoritetut tutkimukset antoivat meille mahdollisuuden havaita kromosomihäiriöitä, jotka liittyvät hydatidiformisten moolien muodostumiseen. Klassisessa hydatidiformisessa moolissa olevien 2 X-kromosomien on osoitettu olevan identtisiä ja peräisin isältä. Todennäköisin mekanismi hydatidiformisten moolien kehittymiselle on todellinen androgeneesi, joka tapahtuu munan hedelmöittymisen seurauksena diploidisen siittiön toimesta, mikä johtuu toisen meioottisen jakautumisen epäonnistumisesta ja sitä seuraavasta munan kromosomimateriaalin täydellisestä poissulkemisesta. Patogeneesin näkökulmasta tällaiset kromosomihäiriöt ovat lähellä triploidihäiriöitä.

Arvio kromosomihäiriöiden esiintyvyydestä hedelmöityshetkellä

Voit yrittää laskea niiden tsygoottien lukumäärän, joilla on kromosomipoikkeavuuksia hedelmöityshetkellä, perustuen keskenmenojen materiaalista löytyneiden kromosomipoikkeavuuksien esiintymistiheyteen. Ensinnäkin on kuitenkin huomattava, että eri puolilla maailmaa tehtyjen keskenmenojen materiaalia koskevien tutkimusten tulosten silmiinpistävä samankaltaisuus viittaa siihen, että kromosomihäiriöt hedelmöityshetkellä ovat erittäin tyypillinen ilmiö ihmisen lisääntymisessä. Lisäksi voidaan todeta, että vähiten yleisimmät poikkeavuudet (esim. trisomiat A, B ja F) liittyvät kehityspysähdykseen hyvin varhaisessa vaiheessa.

Suhteellinen taajuusanalyysi erilaisia ​​poikkeamia, joka johtuu kromosomien epäyhtenäisyydestä meioosin aikana, antaa meille mahdollisuuden tehdä seuraavat tärkeät johtopäätökset:

1. Ainoa monosomia, joka löytyy keskenmenojen materiaalista, on monosomia X (15 % kaikista poikkeavuuksista). Päinvastoin, autosomaalisia monosomioita ei käytännössä löydy keskenmenojen materiaalista, vaikka teoriassa niitä pitäisi olla yhtä paljon kuin autosomaalisia trisomioita.

2. Autosomaalisten trisomioiden ryhmässä eri kromosomien trisomioiden esiintymistiheys vaihtelee merkittävästi. G-nauhamenetelmällä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että kaikki kromosomit voivat olla mukana trisomiassa, mutta jotkut trisomiat ovat paljon yleisempiä, esimerkiksi trisomia 16 esiintyy 15 prosentissa kaikista trisomioista.

Näistä havainnoista voimme päätellä, että todennäköisimmin eri kromosomien epäyhtenäisyyden taajuus on suunnilleen sama, ja eri taajuudella Keskenmenojen materiaalin poikkeavuudet johtuvat siitä, että yksittäiset kromosomipoikkeamat johtavat kehityksen pysähtymiseen hyvin varhaisessa vaiheessa ja siksi niitä on vaikea havaita.

Näiden seikkojen avulla voimme suunnilleen laskea kromosomipoikkeavuuksien todellisen esiintymistiheyden hedelmöityshetkellä. Buen laskelmat osoittivat sen joka toinen hedelmöitys antaa tsygootin, jossa on kromosomipoikkeavuuksia.

Nämä luvut heijastavat kromosomipoikkeavuuksien keskimääräistä esiintymistiheyttä hedelmöitysvaiheessa populaatiossa. Nämä luvut voivat kuitenkin vaihdella huomattavasti parien välillä. Jotkut parit kokevat kromosomipoikkeavuuksia todennäköisemmin hedelmöittymisen aikana kuin väestön keskimääräinen riski. Tällaisissa pariskunnissa lyhyitä keskenmenoja tapahtuu paljon useammin kuin muissa pariskunnissa.

Nämä laskelmat vahvistavat muut tutkimukset, jotka on suoritettu muilla menetelmillä:

1. Hertigin klassiset tutkimukset
2. Korionhormonin (CH) tason määrittäminen naisten veressä 10 vuoden kuluttua hedelmöittymisestä. Usein tämä testi osoittautuu positiiviseksi, vaikka kuukautiset tulevat ajoissa tai pienellä viiveellä, eikä nainen huomaa raskauden alkamista subjektiivisesti ("biokemiallinen raskaus")
3. Keinotekoisten aborttien aikana saadun materiaalin kromosomianalyysi osoitti, että aborttien aikana 6-9 viikon aikana (4-7 viikkoa hedelmöittymisen jälkeen) kromosomipoikkeamien esiintymistiheys on noin 8 % ja keinotekoisten aborttien aikana 5 viikkoa (3 viikkoa hedelmöittymisen jälkeen) tämä taajuus nousee 25 prosenttiin.
4. On osoitettu, että kromosomien epäyhtenäisyys spermatogeneesin aikana on hyvin yleinen ilmiö. Joten Pearson et ai. havaitsi, että todennäköisyys, että 1. kromosomin spermatogeneesiprosessi ei hajoa, on 3,5%, 9. kromosomilla - 5%, Y-kromosomilla - 2%. Jos muilla kromosomeilla on suunnilleen samaa luokkaa oleva epäyhtenäisyyden todennäköisyys, vain 40 prosentilla siittiöistä on normaali kromosomisarja.

Kokeelliset mallit ja vertaileva patologia

Kehityspysähdystaajuus

Vaikka erot istukan tyypissä ja sikiöiden lukumäärässä tekevät keskenmenon riskin vertailusta vaikeaksi lemmikkieläimillä ja ihmisillä, tiettyjä analogioita voidaan nähdä. Kotieläimillä tappavien hedelmöittyneiden prosenttiosuus vaihtelee 20 ja 60 prosentin välillä.

Kädellisten tappavien mutaatioiden tutkimus on tuottanut lukuja, jotka ovat verrattavissa ihmisiin. Makakeista ennen hedelmöittymistä eristetyistä 23 blastokystasta 10:llä oli vakavia morfologisia poikkeavuuksia.

Kromosomipoikkeavuuksien esiintymistiheys

Vain kokeelliset tutkimukset sallivat kromosomianalyysi eri kehitysvaiheissa olevia tsygootteja ja arvioida kromosomipoikkeavuuksien esiintymistiheyttä. Fordin klassiset tutkimukset paljastivat kromosomipoikkeavuuksia 2 %:lla hiiren sikiöistä 8–11 päivän iässä hedelmöittymisen jälkeen. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että tämä on liian pitkälle edennyt alkion kehitysvaihe ja että kromosomipoikkeamien esiintymistiheys on paljon suurempi (katso alla).

Kromosomipoikkeavuuksien vaikutus kehitykseen

Suuren panoksen ongelman laajuuden selventämiseen antoivat Alfred Groppin Lyypeckistä ja Charles Fordin Oxfordista tekemät tutkimukset niin kutsutuilla "tupakkahiirillä" ( Mus poschiavinus). Tällaisten hiirten risteyttäminen normaaleiden hiirten kanssa tuottaa laajan valikoiman triploidioita ja monosomioita, mikä mahdollistaa molempien poikkeamien vaikutusten arvioinnin kehitykseen.

Professori Groppin (1973) tiedot on esitetty taulukossa.

Nämä tutkimukset antoivat meille mahdollisuuden vahvistaa hypoteesin monosomien ja trisomioiden esiintymisen yhtäläisestä todennäköisyydestä hedelmöittymisen yhteydessä: autosomaalisia monosomioita esiintyy yhtä usein kuin trisomioita, mutta tsygootit, joilla on autosomaaliset monosomiat, kuolevat ennen implantaatiota, eikä niitä löydy keskenmenojen materiaalista.

Trisomioissa alkioiden kuolema tapahtuu myöhemmissä vaiheissa, mutta yksikään alkio ei selviydy hiirten autosomaalisissa trisomioissa synnytykseen asti.

Groppin ryhmän tutkimus mahdollisti, että alkiot kuolevat trisomian tyypistä riippuen eri aikoina: trisomioissa 8, 11, 15, 17 - jopa 12 päivää hedelmöittymisen jälkeen, trisomioissa 19 - lähempänä syntymäpäivää. syntymästä.

Kehityksen pysähtymisen patogeneesi kromosomipoikkeavuuksissa

Keskenmenojen materiaalin tutkimus osoittaa, että monissa kromosomipoikkeavuuksien tapauksissa alkion muodostuminen häiriintyy voimakkaasti, joten alkion elementtejä ei havaita ollenkaan ("tyhjät sikiön munat", anembryony) (kehitys pysähtyy ennen 2-3 viikkoa hedelmöittymisen jälkeen). Muissa tapauksissa on mahdollista havaita alkion elementtejä, jotka ovat usein muodostumattomia (kehitys pysähtyy jopa 3-4 viikkoa hedelmöittymisen jälkeen). Kromosomipoikkeavuuksien esiintyessä alkion muodostuminen on usein tai kokonaan mahdotonta tai se häiriintyy vakavasti varhaisimmista kehitysvaiheista lähtien. Tällaisten häiriöiden ilmenemismuodot ovat paljon selvempiä autosomaalisissa monosomioissa, jolloin tsygootin kehitys pysähtyy ensimmäisinä hedelmöittymisen jälkeisinä päivinä, mutta kromosomien trisomioissa, jotka ovat keskeisiä alkiosyntymisen kannalta, kehitys myös pysähtyy. ensimmäisinä hedelmöittymisen jälkeisinä päivinä. Joten esimerkiksi trisomia 17 löytyy vain tsygooteista, joiden kehitys on pysähtynyt varhaisessa vaiheessa. Lisäksi monet kromosomipoikkeavuudet liittyvät yleensä heikentyneeseen kykyyn jakautua soluja, kuten tällaisten solujen viljelmien tutkimus osoittaa. in vitro.

Muissa tapauksissa kehitys voi jatkua jopa 5-6-7 viikkoa hedelmöittymisen jälkeen, harvoissa tapauksissa kauemmin. Kuten Philipin tutkimukset ovat osoittaneet, tällaisissa tapauksissa sikiön kuolema ei johdu alkion kehityksen häiriöstä (havaittavat viat eivät sinänsä voi olla syynä alkion kuolemaan), vaan sikiön muodostumisen ja toiminnan häiriöstä. istukan (sikiön kehitysvaihe on istukan muodostumisvaihetta edellä.

Erilaisia ​​kromosomipoikkeavuuksia sisältävien istukan soluviljelmien tutkimukset ovat osoittaneet, että useimmissa tapauksissa istukan solujen jakautuminen tapahtuu paljon hitaammin kuin normaalilla karyotyypillä. Tämä selittää suurelta osin, miksi vastasyntyneillä, joilla on kromosomipoikkeavuuksia, on yleensä alhainen ruumiinpaino ja vähentynyt istukan massa.

Voidaan olettaa, että monet kromosomipoikkeavuuksien kehityshäiriöt liittyvät juuri solujen heikentyneeseen jakautumiskykyyn. Tässä tapauksessa alkion kehitysprosessit, istukan kehittyminen ja solujen erilaistumisen ja migraation induktio ovat jyrkät epäsynkronointi.

Riittämätön ja viivästynyt istukan muodostuminen voi johtaa sikiön aliravitsemukseen ja hypoksiaan sekä istukan hormonituotannon vähenemiseen, mikä voi lisäsyy keskenmenojen kehittyminen.

Vastasyntyneiden trisomioiden 13, 18 ja 21 solulinjoja koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että solut jakautuvat hitaammin kuin normaalissa karyotyypissä, mikä ilmenee solutiheyden laskuna useimmissa elimissä.

On mysteeri, miksi ainoassa elämän kanssa yhteensopivassa autosomaalisessa trisomiassa (trisomia 21, Downin oireyhtymä) joissakin tapauksissa alkion kehitys viivästyy varhaisessa vaiheessa ja spontaani keskenmeno, kun taas toisissa tapauksissa - alkion kehittymätön kehitys. raskaus ja elinkykyisen lapsen syntymä. Soluviljelmien vertailu keskenmenoista ja täysiaikaisista vastasyntyneistä, joilla on trisomia 21, osoitti, että erot solujen jakautumiskyvyssä ensimmäisessä ja toisessa tapauksessa ovat jyrkästi erilaisia, mikä saattaa selittää tällaisten tsygoottien erilaisen kohtalon.

Kvantitatiivisten kromosomipoikkeamien syyt

Kromosomipoikkeavuuksien syiden tutkiminen on äärimmäisen vaikeaa, pääasiassa tämän ilmiön korkean taajuuden, voisi sanoa, universaalisuuden vuoksi. Raskaana olevien naisten kontrolliryhmää on erittäin vaikea kerätä oikein, ja heillä on suuria vaikeuksia tutkia spermatogeneesin ja oogeneesin häiriöitä. Tästä huolimatta on tunnistettu joitain etiologisia tekijöitä, jotka lisäävät kromosomipoikkeamien riskiä.

Tekijät, jotka liittyvät suoraan vanhempiin

Äidin iän vaikutus todennäköisyyteen saada lapsi, jolla on trisomia 21, viittaa mahdollinen vaikutusäidin iästä sikiön tappavien kromosomipoikkeavuuksien todennäköisyydestä. Alla oleva taulukko osoittaa äidin iän ja keskenmenomateriaalin karyotyypin välisen suhteen.

Kuten taulukosta voidaan nähdä, äidin iän ja monosomiaan X, triploidiaan tai tetraploidiaan liittyvien spontaanien keskenmenojen välillä ei löydetty yhteyttä. Äidin keski-iän nousu havaittiin autosomaalisissa trisomioissa yleensä, mutta eri kromosomiryhmille saatiin erilaisia ​​lukuja. Ryhmien havaintojen kokonaismäärä ei kuitenkaan riitä arvioimaan luottavaisesti mitään kuvioita.

Äidin ikään liittyy enemmän keskenmenon riskin lisääntyminen ryhmien D (13, 14, 15) ja G (21, 22) akrosentristen kromosomien trisomioiden kanssa, mikä vastaa myös kuolleena syntyneiden kromosomipoikkeamien tilastoja.

Joissakin trisomiatapauksissa (16, 21) ylimääräisen kromosomin alkuperä on määritetty. Kävi ilmi, että äidin ikä liittyy kohonneeseen trisomian riskiin vain, jos ylimääräinen kromosomi on äidin alkuperää. Isän iän ja lisääntyneen trisomian riskin välillä ei havaittu yhteyttä.

Eläinkokeiden valossa on esitetty ehdotuksia sukusolujen ikääntymisen ja hedelmöityksen viivästymisen sekä kromosomipoikkeamien riskin välisestä mahdollisesta yhteydestä. Sukusolujen ikääntymisellä tarkoitetaan siittiöiden ikääntymistä naisen sukupuolielinten alueella, munasolun ikääntymistä joko follikkelin sisällä olevan ylikypsyyden seurauksena tai munasolun irtoamisen viivästymisen seurauksena tai munanjohtimen ylikypsyyden seurauksena (myöhäinen hedelmöitys putkessa). Todennäköisesti samanlaiset lait toimivat ihmisillä, mutta luotettavaa näyttöä tästä ei ole vielä saatu.

ympäristötekijät

On osoitettu, että kromosomipoikkeavuuksien todennäköisyys hedelmöittymisen aikana on lisääntynyt naisilla, jotka ovat altistuneet ionisoivalle säteilylle. Oletetaan, että kromosomipoikkeavuuksien riskin ja muiden tekijöiden, erityisesti kemiallisten, toiminnan välillä on yhteys.

Johtopäätös

1. Jokaista raskautta ei voida säästää lyhyiksi ajoiksi. Suurin osa tapauksista keskenmenot johtuvat sikiön kromosomipoikkeavuuksista, eikä elävän lapsen synnyttäminen ole mahdollista. Hormonaalinen hoito saattaa viivyttää keskenmenon hetkeä, mutta ei voi auttaa sikiötä selviytymään.

2. Puolisoiden genomin lisääntynyt epävakaus on yksi hedelmättömyyden ja keskenmenon aiheuttajista. Sytogeneettinen tutkimus ja analyysi kromosomipoikkeavuuksien varalta auttaa tunnistamaan tällaiset avioparit. Joissakin lisääntyneen genomisen epävakauden tapauksissa spesifinen mutageeninen hoito voi auttaa lisäämään hedelmöittymisen mahdollisuutta. terve lapsi. Muissa tapauksissa luovuttajasiemennys tai luovuttajan munasolun käyttö on suositeltavaa.

3. Jos keskenmeno johtuu kromosomitekijöistä, naisen keho voi "muistaa" epäsuotuisan immunologisen vasteen sikiön munalle (immunologinen imprinting). Tällaisissa tapauksissa on mahdollista kehittää hylkimisreaktio alkioihin, jotka on syntyneet luovuttajan inseminoinnin tai luovuttajan munan käytön jälkeen. Tällaisissa tapauksissa suositellaan erityistä immunologista tutkimusta.

Kurssityöt

ihmisen sytogenetiikasta aiheesta:

"TRISOMIAT JA NIIDEN OLOSUHTEEN SYYT"

JOHDANTO

LUKU 1. NUMEERISET KROMOSOMIMATAISET MUTAATIOT

LUKU 2. TRISOMIAN KLIINISET JA GENEETISET OMINAISUUDET

3.1 Downin oireyhtymän sytogeneettiset ominaisuudet

3.2 Downin oireyhtymän kliiniset oireet

LUKU 3. EDWARDSIN syndrooma - TRISOMY

LUKU 4. PATHAU-SYNDROMI - TRISOMY

LUKU 5. VARKANIE-SYNDROME - TRISOMY

LUKU 6. TRISOMY X (47, XXX)

LUETTELO KÄYTETTYÄ KIRJALLISTA

LIITE

JOHDANTO

Yksi kaikista todellisia ongelmia nykyaikainen lääketieteellinen genetiikka on määrittää perinnöllisten sairauksien etiologia ja patogeneesi. Sytogeneettiset ja molekyylitutkimukset ovat erittäin informatiivisia ja arvokkaita tämän ongelman ratkaisemisessa, koska kromosomipoikkeavuuksia esiintyy 4-34 %:n esiintymistiheydellä erilaisissa perinnöllisissä oireyhtymissä.

Kromosomioireyhtymät ovat suuri joukko patologisia tiloja, jotka johtuvat ihmisen kromosomien lukumäärän ja/tai rakenteen poikkeavuudesta. Kromosomihäiriöiden kliinisiä ilmenemismuotoja havaitaan syntymästä lähtien, eikä niillä ole etenevää kulkua, joten on oikeampaa kutsua näitä tiloja oireyhtymiksi eikä sairauksiksi.

Kromosomioireyhtymien esiintymistiheys on 5-7 per 1000 vastasyntynyttä. Kromosomien poikkeavuuksia esiintyy melko usein sekä ihmisen sukupuoli- että somaattisissa soluissa.

Artikkelissa käsitellään kromosomien numeeristen mutaatioiden aiheuttamia perinnöllisiä oireyhtymiä - trisomiaa (trisomia 21 - Downin oireyhtymä, trisomia 18 - Edwardsin oireyhtymä, trisomia 13 - Patau-oireyhtymä, trisomia 8 - Varkanin oireyhtymä, trisomia X 947, XXX).

Työn tavoitteena on: tutkia trisomioiden sytogeneettisiä ja kliinisiä ilmenemismuotoja, mahdollisia riskejä ja diagnostiset menetelmät.

aiheuttaa miehen trisomian ilmentymisen

LUKU 1 NUMEROISIA KROMOSOMIAALIMUTAATIOITA

Aneuploidia (muu kreikkalainen ἀν- - negatiivinen etuliite + εὖ - täysin + πλόος - yritys + εἶδος - näkymä) on perinnöllinen muutos, jossa solujen kromosomien lukumäärä ei ole pääjoukon kerrannainen. Se voi ilmetä esimerkiksi ylimääräisen kromosomin läsnä ollessa (n + 1, 2n + 1 jne.) tai kromosomin puuttuessa (n - 1, 2n - 1 jne.). Aneuploidia voi ilmetä, jos meioosin anafaasissa I yhden tai useamman parin homologiset kromosomit eivät hajoa.

Tässä tapauksessa parin molemmat jäsenet lähetetään samaan solun napaan, ja sitten meioosi johtaa sukusolujen muodostumiseen, jotka sisältävät yhden tai useamman kromosomin normaalia enemmän tai vähemmän. Tämä ilmiö tunnetaan nimellä nondisjunction.

Kun sukusolu, jossa on puuttuva tai ylimääräinen kromosomi, fuusioituu normaalin haploidisen sukusolun kanssa, muodostuu tsygootti, jossa on pariton määrä kromosomeja: kahden homologin sijasta tällaisessa tsygootissa voi olla kolme tai vain yksi.

Tsygootti, jossa autosomien määrä on pienempi kuin normaali diploidi, ei yleensä kehity, mutta tsygootit, joissa on ylimääräisiä kromosomeja, voivat joskus kehittyä. Tällaisista tsygooteista kuitenkin kehittyy useimmissa tapauksissa yksilöitä, joilla on selvät poikkeavuudet.

Aneuploidian muodot:

Monosomia on vain yhden homologisen kromosomiparin läsnäolo. Esimerkki monosomiasta ihmisillä on Turnerin oireyhtymä, joka ilmenee vain yhden sukupuolen (X) kromosomin läsnä ollessa. Tällaisen henkilön genotyyppi on X0, sukupuoli on nainen. Tällaisilla naisilla ei ole tavanomaisia ​​toissijaisia ​​seksuaalisia ominaisuuksia, niille on ominaista lyhyt kasvu ja tiiviit nännit. Esiintyvyys Länsi-Euroopan väestössä on 0,03 %.

Kun kyseessä on laaja deleetio missä tahansa kromosomissa, joskus puhutaan osittaisesta monosomiasta, esimerkiksi kissan itkuoireyhtymästä.

Trisomia Trisomia on ylimääräisen kromosomin ilmaantuminen karyotyyppiin. Tunnetuin esimerkki trisomiasta on Downin tauti, jota kutsutaan usein trisomiaksi 21. Trisomia 13 johtaa Patau-oireyhtymään, kun taas trisomia 18 johtaa Edwardsin oireyhtymään. Kaikki nämä trisomiat ovat autosomaalisia. Muut autosomaaliset trisomiikat eivät ole elinkelpoisia, kuolevat kohdussa ja menetetään ilmeisesti spontaanin abortin muodossa. Yksilöt, joilla on ylimääräisiä sukupuolikromosomeja, ovat elinkelpoisia. Lisäksi muiden X- tai Y-kromosomien kliiniset ilmenemismuodot voivat olla melko vähäisiä.

Muut autosomin ei-hajautustapaukset:

Trisomia 16 keskenmeno

Trisomia 9 Trisomia 8 (Varkanin oireyhtymä).

Tapaukset, joissa sukupuolikromosomit eivät ole hajallaan:

XXX (naiset, joilla ei ole fenotyyppisiä piirteitä, 75 %:lla on eriasteista kehitysvammaisuutta, alalia. Usein munasarjarakkuloiden riittämätön kehitys, ennenaikainen hedelmättömyys ja varhainen vaihdevuodet (endokrinologin tarkkailu on tarpeen). XXX-kantajat ovat hedelmällisiä, vaikka spontaanien aborttien ja aborttien riski on Kromosomipoikkeavuudet jälkeläisillä ovat hieman lisääntyneet keskimääräiseen verrattuna; ilmenemistaajuus on 1:700)

XXY, Klinefelterin oireyhtymä (miehet, joilla on toissijaisia ​​naissukupuoliominaisuuksia; hedelmättömät; kivekset heikosti kehittyneet, vähän kasvojen karvoja, joskus kehittyy maitorauhasia; yleensä alhainen henkinen kehitys)

XYY: pitkiä miehiä, joilla on eri henkinen kehitystaso.

tetrasomia ja pentasomia

Tetrasomia (4 homologista kromosomia parin sijasta diploidisessa sarjassa) ja pentasomia (5 kahden sijaan) ovat erittäin harvinaisia. Esimerkkejä tetrasomiasta ja pentasomiasta ihmisillä ovat karyotyypit XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY ja XXYYY. Yleensä "ylimääräisten" kromosomien määrän lisääntyessä kliinisten oireiden vakavuus ja vakavuus lisääntyvät.

Kliinisten oireiden luonne ja vakavuus erityyppisissä kromosomaalisissa uudelleenjärjestelyissä määräytyy geneettisen tasapainon rikkomisen asteen ja sen seurauksena ihmiskehon homeostaasin perusteella. Vain muutama voidaan mainita yleisiä malleja kromosomioireyhtymien kliiniset oireet.

Kromosomaalisen materiaalin puute johtaa selvempiin kliinisiin oireisiin kuin sen ylimäärä. Osittaisiin monosomioihin (deleetioihin) tietyillä kromosomien alueilla liittyy vakavampia kliinisiä ilmenemismuotoja kuin osittaisiin trisomioihin (duplikaatioihin), mikä johtuu useiden solujen kasvua ja erilaistumista varten välttämättömien geenien katoamisesta. Tässä tapauksessa kromosomien rakenteelliset ja kvantitatiiviset uudelleenjärjestelyt, joissa varhaisessa alkionmuodostuksessa ilmentyvät geenit ovat paikallisia, osoittautuvat usein tappaviksi ja niitä löytyy keskenmenoista ja kuolleena syntyneistä. Autosomien täydellinen monosomia sekä kromosomien 1, 5, 6, 11 ja 19 trisomia johtavat alkion kuolemaan varhaisessa kehitysvaiheessa. Yleisimmät trisomiat ovat kromosomeissa 8, 13, 18 ja 21.

Useimmille augosomien poikkeavuuksista johtuville kromosomioireyhtymille on ominaista synnytystä edeltävä aliravitsemus (lapsen alhainen paino täysiaikaisen raskauden aikana), kahden tai useamman elimen ja järjestelmän epämuodostumat sekä varhaisen psykomotorisen kehityksen viivästyminen, oligofrenia ja lapsen fyysisen kehityksen heikkeneminen. Lapsilla, joilla on kromosomipatologia, havaitaan usein ns. dysembryogenesis-stigmien tai vähäisten kehityshäiriöiden määrän lisääntymistä. Viiden tai useamman stigman tapauksessa he puhuvat henkilön leimautumisen kynnyksen noususta. Dysembryogeneesin stigmoja ovat sandaalimainen rako ensimmäisen ja toisen varpaan välillä, diasteema (etuhampaiden välisen etäisyyden lisääntyminen), nenän kärjen halkeaminen ja muut.

Sukupuolikromosomien poikkeavuuksille, toisin kuin autosomaalisissa oireyhtymissä, selvä älyllinen puute ei ole tyypillistä, joillakin potilailla on normaali tai jopa keskimääräistä korkeampi henkinen kehitys. Useimmat potilaat, joilla on, kokevat hedelmättömyyttä ja keskenmenoa. On huomattava, että hedelmättömyydellä ja spontaanilla abortilla sukupuolikromosomien ja augosomien poikkeavuuksien yhteydessä on useita syitä. Autosomien poikkeavuuksien yhteydessä raskauden keskeytyminen johtuu usein kromosomien uudelleenjärjestelyistä, jotka eivät ole yhteensopivia normaalin alkionkehityksen kanssa, tai kromosomimateriaalin suhteen epätasapainoisten tsygoottien, alkioiden ja sikiöiden eliminaatiosta. Sukupuolikromosomien poikkeavuuksilla raskauden alkaminen ja sen kantaminen on useimmissa tapauksissa mahdotonta siittiöiden poikkeavuuksien tai aplasian tai vakavan hypoplasian vuoksi sekä ulkoisissa että sisäisissä sukupuolielimissä. Yleensä sukupuolikromosomipoikkeavuudet johtavat vähemmän vakaviin kliinisiin oireisiin kuin autosomaaliset poikkeavuudet.

Kliinisten oireiden vakavuus riippuu normaalien ja epänormaalien solukloonien suhteesta.

Täydellisille kromosomipoikkeavuuksille on ominaista vakavammat kliiniset oireet kuin mosaiikkihäiriöille.

Siten ottaen huomioon kaikki kromosomaalisia oireyhtymiä sairastavien potilaiden kliiniset, geneettiset ja genealogiset tiedot, lasten ja aikuisten karyotyypin tutkimukseen liittyvät indikaatiot ovat seuraavat:

Vastasyntyneen pieni paino täysiaikaisen raskauden aikana;

Kahden tai useamman elimen ja järjestelmän synnynnäiset epämuodostumat;

Kahden tai useamman elimen ja järjestelmän synnynnäiset epämuodostumat yhdessä oligofrenian kanssa;

Erilaistumaton oligofrenia;

Lapsettomuus ja toistuva keskenmeno;

Tasapainoisen kromosomin uudelleenjärjestelyn esiintyminen koettimien vanhemmissa tai sisaruksissa.

LUKU 2. TRISOMIAN KLIINISET JA GENEETISET OMINAISUUDET

Yleisin tyyppi määrälliset poikkeavuudet kromosomit - trisomia ja tetrasomia yhdessä pareista. Elävinä syntyneissä autosomien 8, 9, 13, 18, 21 ja 22 trisomiat ovat yleisimpiä. Kun trisomiaa esiintyy muissa augosomeissa (erityisesti suurissa metasentrisissä ja submetakeskisissä), alkio ei ole elinkelpoinen ja kuolee kohdunsisäisen kehityksen alkuvaiheessa. Monosomioilla kaikissa augosomeissa on myös tappava vaikutus.

Trisomioista on kaksi ontogeneettistä muunnelmaa: translokaatio ja säännöllinen. Ensimmäinen variantti toimii harvoin etiologisena tekijänä ja muodostaa enintään 5% kaikista autosomaalisista trisomioista. Kromosomaalisten trisomiaoireyhtymien translokaatiomuunnelmia voi ilmaantua tasapainoisten kromosomaalisten uudelleenjärjestelyjen (useimmiten Robertsonin tai vastavuoroisten translokaatioiden ja inversioiden) kantajien jälkeläisissä sekä denovossa.

Loput 95 % autosomaalisten trisomioiden tapauksista ovat tavallisia trisomioita. Tavallisia trisomioita on kaksi päämuotoa: täydellinen ja mosaiikki. Suurimmassa osassa tapauksista (jopa 98 %) löytyy täydellisiä muotoja, joiden esiintyminen voi johtua sekä gameettisistä mutaatioista (kromosomin ei-disjunktiosta tai anafaasista lagging yksittäisen sukusolun meioottisen jakautumisen aikana) että sukusolujen esiintymisestä. tasapainoiset kromosomien uudelleenjärjestelyt kaikissa vanhempien soluissa.

Harvinaisissa tapauksissa kvantitatiivisten kromosomien uudelleenjärjestelyjen periytyminen tapahtuu vanhemmilta, joilla on täydellinen trisomia (esimerkiksi X- tai 21-kromosomissa).

Trisomian mosaiikkimuodot muodostavat noin 2 % kaikista tapauksista, ja niille on ominaista normaalien ja trisomien solukloonien erilainen suhde, mikä määrää kliinisten ilmenemismuotojen vaihtelevuuden.

Esittelemme tärkeimmät kliiniset ja sytogeneettiset ominaisuudet kolmesta yleisimmästä täydellisen trisomian muunnelmasta ihmisten autosomeille.

Yleensä trisomia johtuu homologisten kromosomien hajoamisen rikkomisesta meioosi I anafaasissa. Tämän seurauksena molemmat homologiset kromosomit joutuvat yhteen tytärsoluun, eikä mikään bivalenttisista kromosomeista pääse toiseen tytärsoluun (kuten soluun). kutsutaan nulisomaaliseksi). Joskus trisomia voi kuitenkin johtua sisarkromatidien erotteluvirheestä meioosissa II. Tässä tapauksessa kaksi täysin identtistä kromosomia putoaa yhdeksi sukusoluksi, joka, jos normaali siittiö hedelmöittää, antaa trisomisen tsygootin. Tämän tyyppistä kromosomimutaatiota, joka johtaa trisomiaan, kutsutaan kromosomin epäsuhtaudeksi. Erot heikentyneen kromosomien segregaation tuloksissa meioosissa I ja II on kuvattu kuvassa. 1. Autosomaalinen trisomia johtuu kromosomien epäyhtenäisyydestä, mikä havaitaan pääasiassa oogeneesissä, mutta autosomien eroa voi esiintyä myös spermatogeneesissä. Kromosomiero voi tapahtua myös hedelmöittyneen munasolun pilkkomisen alkuvaiheessa. Tässä tapauksessa kehossa on mutanttisolujen klooni, joka voi vangita suuremman tai pienemmän osan elimistä ja kudoksista ja joskus antaa kliinisiä ilmenemismuotoja, jotka ovat samanlaisia ​​kuin tavallisessa trisomiassa.

Syyt kromosomien erottamattomuuteen ovat edelleen epäselviä. Tunnetulla tosiasialla kromosomien (erityisesti kromosomin 21) ja äidin iän välisestä yhteydestä ei ole vielä yksiselitteistä tulkintaa. Jotkut tutkijat uskovat, että tämä voi johtua merkittävästä aikavälistä kromosomien konjugoitumisen ja naarassikiössä tapahtuvan chiasmatan muodostumisen välillä, ts. melko varhain ja kromosomien eroavaisuudella diakineesissa, joka havaittiin naisilla vuonna synnytysikä. Munasolujen ikääntymisen seurauksena voi olla karan muodostumisen heikkeneminen ja muut meioosi I:n valmistumismekanismien häiriöt. Myös versio kiasman muodostumisen puuttumisesta meioosi I:ssä naarassikiöissä, jotka ovat välttämättömiä myöhempään normaaliin kromosomien segregaatioon.

Ei-disjunktio meioosissa I Ei-jako meioosissa II

Riisi. 1. Meioottinen nondisjunktio

LUKU 3

3.1 Downin oireyhtymän sytogeneettiset ominaisuudet

Trisomia 21 eli Downin oireyhtymä on yleisin trisomioista ja yleensä yksi yleisimmistä perinnöllisistä sairauksista. Downin oireyhtymän sytogeneettisen luonteen totesi J. Lejeune vuonna 1959. Oireyhtymää esiintyy keskimäärin 1/700 elävänä syntynyttä, mutta oireyhtymän esiintymistiheys riippuu äitien iästä ja lisääntyy sen lisääntyessä. Yli 45-vuotiailla naisilla Downin syndroomapotilaiden syntymätaajuus on 4%.

Downin oireyhtymän sytogeneettiset syyt ovat säännöllinen trisomia - 95%, kromosomin 21 siirtyminen muihin kromosomeihin - 3% ja mosaiikki - 2%. Molekyyligeneettiset tutkimukset ovat tunnistaneet kromosomin 21 kriittisen alueen, joka on vastuussa Downin oireyhtymän tärkeimmistä kliinisistä ilmenemismuodoista, -21q22.

Downin oireyhtymä voi johtua myös Robertsonin translokaatiosta. Jos kromosomit 21 ja 14 ovat mukana, mikä ei ole harvinaista, seurauksena voi olla tsygootti, jossa on trisomia 21, mikä johtaa Downin tautiin sairastuneeseen vauvaan. Robertsonin translokaatioissa, joihin liittyy kromosomi 21, riski saada tällainen lapsi on 13 %, jos äiti on translokaation kantaja, ja 3 %, jos isä on kantaja. Mahdollisuus saada Downin tautia sairastava lapsi vanhemmille, joilla on Robertsonin-translokaatio, jossa kromosomi 2 / on osallisena, on aina pidettävä mielessä, koska sairaan lapsen uudelleensyntymisen riski on erilainen tavallisen trisomian 21 kanssa. kromosomien disjunktio ja kantajaan liittyvä trisomia 21 johtuen Robertsonin translokaatiosta toisen vanhemman toimesta. Kun Robertsonin translokaatio johtuu kromosomin 21 pitkien käsivarsien fuusiosta, kaikki sukusolut ovat epätasapainossa: 50 %:lla on kaksi kromosomia21 ja 50 %:lla on nullosomaalisia21. Perheessä, jossa toinen vanhemmista on tällaisen translokaation kantaja, kaikilla lapsilla on Downin tauti.

Tavallisen trisomian21 uusiutumisriski on noin 1:100 ja riippuu äidin iästä. Perhetranslokaatiossa riskitasot vaihtelevat 1-3 %:n välillä, jos isä on translokaation kantaja, ja 10-15 %:iin, jos äiti on translokaation kantaja. Kuten jo todettiin, harvoissa 21q21q-translokaatiotapauksissa uusiutumisriski on 100%.

Riisi. 2 Kaaviomainen esitys Downin syndroomaa sairastavan miehen karyotyypistä. G21-kromosomien erottamattomuus yhdessä sukusoluista johti trisomiaan tässä kromosomissa

Siten Downin oireyhtymän sytogeneettiset variantit ovat erilaisia. Suurin osa (94–95 %) on kuitenkin yksinkertaisen täydellisen trisomian 21 tapauksia kromosomien epäyhtenäisyyden seurauksena meioosin aikana. Samanaikaisesti äidin osuus näissä taudin sukusoluissa on 80 % ja isän osuus vain 20 %. Syy tähän eroon ei ole selvillä Pienellä osalla (noin 2 %) Downin syndroomaa sairastavista lapsista on mosaiikkimuotoja (47+21/46). Noin 3–4 %:lla Downin oireyhtymää sairastavista potilaista on grisomian translokaatiomuoto akroientriikkojen välisten Robertson-translokaatioiden tyypin mukaan (D/21 ja G/21). Lähes 50 % translokaatiomuodoista on peritty kantajilta ja 50 % on denovosta peräisin olevia translokaatioita.

Poikien ja tyttöjen suhde Downin syndroomaa sairastavilla vastasyntyneillä on 1:1.

3.2 Downin oireyhtymän kliiniset oireet

Downin oireyhtymä, trisomia 21, on tutkituin kromosomisairaus. Downin oireyhtymän esiintymistiheys vastasyntyneiden keskuudessa on 1:700-1:800, eikä sillä ole ajallista, etnistä tai maantieteellistä eroa samanikäisten vanhempien välillä. Downin syndroomaa sairastavien lasten syntymistiheys riippuu äidin iästä ja vähäisemmässä määrin isän iästä (kuva 3).

Iän myötä todennäköisyys saada Downin syndroomaa sairastavia lapsia kasvaa merkittävästi. Joten 45-vuotiaana se on noin 3%. Korkeataajuus Downin syndroomaa sairastavia lapsia (noin 2 %) havaitaan naisilla, jotka synnyttävät varhain (18-vuotiaaksi asti). Siksi Downin syndroomaa sairastavien lasten syntyvyyden väestöpohjaisessa vertailussa on tarpeen ottaa huomioon synnyttävien naisten jakautuminen iän mukaan (30-35 vuoden iän jälkeen synnyttävien naisten osuus kaikista synnyttäjistä syntymä). Tämä jakautuminen joskus muuttuu 2-3 vuodessa samalle väestölle (esimerkiksi maan taloudellisen tilanteen jyrkän muutoksen myötä). Koska synnyttävien naisten määrä on kaksinkertaistunut 35 vuoden jälkeen, on Valko-Venäjällä ja Venäjällä viimeisen 15 vuoden aikana Downin syndroomaa sairastavien lasten määrä vähentynyt 17-20 %. Esiintymistiheyden lisääntyminen äidin iän myötä tiedetään, mutta samalla on ymmärrettävä, että useimmat Downin syndroomaa sairastavat lapset syntyvät alle 30-vuotiaille äideille. Se liittyy suuri numero raskauksista tässä ikäryhmässä verrattuna vanhempaan ryhmään.

Riisi. 3 Downin syndroomaa sairastavien lasten syntymätiheyden riippuvuus äidin iästä

Kirjallisuudessa kuvataan Downin syndroomaa sairastavien lasten syntymän "nippua" tietyin väliajoin joissakin maissa (kaupungeissa, maakunnissa).

Nämä tapaukset voidaan selittää enemmän stokastisilla vaihteluilla spontaanien kromosomien epäyhtenäisyyden tasossa kuin oletettujen etiologisten tekijöiden vaikutuksella ( virusinfektio, pienet säteilyannokset, klorofossi).

Downin oireyhtymän kliiniset oireet ovat moninaiset: nämä ovat synnynnäisiä epämuodostumia ja hermoston synnytyksen jälkeisen kehityksen häiriöitä ja sekundaarinen immuunipuutos jne.

Downin syndroomaa sairastavat lapset syntyvät keskeneräisinä, mutta heillä on kohtalaisen vaikea synnytystä edeltävä hypoplasia (8-10 % alle keskiarvon). Monet Downin oireyhtymän oireista ovat havaittavissa syntymähetkellä ja korostuvat myöhemmin. Pätevä lastenlääkäri laittaa oikea diagnoosi Downin oireyhtymä sisällä synnytyssairaala ei vähempää kuin

Riisi. 4 lasta eri ikäisiä joilla on Downin oireyhtymälle tyypillisiä piirteitä (brakykefalia, pyöreät kasvot, makroglossia ja avoimen suun epicanthus, hypertelorismi, leveä nenäselkä, strabismus)

90% tapauksista. Kraniofasiaalisista dysmorfioista havaitaan mongoloidinen silmien viilto (tästä syystä Downin oireyhtymää kutsuttiin pitkään mongoloidismiksi), pyöreät litistyneet kasvot, litteä nenän takaosa, epikantus, suuri (yleensä ulkoneva) kieli, brakykefalia ja epämuodostuneet korvarenkaat (kuva 4).

Kolmessa hahmossa on valokuvia eri-ikäisistä lapsista, ja niissä kaikissa on tyypillisiä dysembrogeneesin piirteitä ja merkkejä.

Lihashypotensio on tyypillistä yhdessä nivelten löysyyden kanssa (kuva 5). Usein esiintyy synnynnäistä sydänsairautta, klinodaktyliaa, tyypillisiä muutoksia dermatoglyfioissa (neljäsormi tai "apina", kämmenpoimu - kuva 5.6, pikkusormessa on kaksi ihopoimua kolmen sijasta, kolmisäteen korkea asento jne. .). Ruoansulatuskanavan häiriöt ovat harvinaisia. Minkään oireen esiintymistiheyttä 100 %:ssa tapauksista, lyhytkasvuisuutta lukuun ottamatta, ei havaittu. Taulukossa. 5.2 ja 5.3 osoittavat Downin oireyhtymän ulkoisten merkkien esiintymistiheyden ja tärkeimmät sisäelinten synnynnäiset epämuodostumat.

Downin oireyhtymän diagnoosi perustuu useiden oireiden yhdistelmän esiintymistiheyteen (taulukot 1 ja 2). Diagnoosin tekemisen kannalta tärkeimpiä ovat seuraavat 10 merkkiä, joista 4-5 viittaa luotettavasti Downin oireyhtymään: 1) kasvoprofiilin litistyminen (90 %); 2) ei imemisrefleksiä (85 %); 3) lihasten hypotensio (80 %); 4) Mongoloid-silmäleikkaus (80 %); 5) liiallinen iho kaulassa (80%); 6) löysät liitokset (80 %); 7) dysplastinen lantio (70 %); 8) dysplastiset (muodostuneet) korvarenkaat (40 %); 9) pikkusormen klinodaktia (60 %); 10) neljän sormen flexiotaite (poikittaisviiva) kämmenellä (40 %). Diagnoosin kannalta suuri merkitys on lapsen fyysisen ja henkisen kehityksen dynamiikalla. Downin oireyhtymän kanssa molemmat viivästyvät. Aikuisten potilaiden pituus on 20 cm alle keskiarvon. Kehitysvammaisuus saavuttaa imbesiilisuuden, jos erityisiä opetusmenetelmiä ei käytetä. Downin syndroomaa sairastavat lapset ovat rakastavia, tarkkaavaisia, tottelevaisia ​​ja kärsivällisiä oppimisessa. Eri lasten älykkyysosamäärä (10) vaihtelee suuresti (25-75). Downin syndroomaa sairastavien lasten reaktio tekijöihin ympäristöön usein patologinen heikon solu- ja humoraalisen immuniteetin, vähentyneen DNA:n korjauksen vuoksi, alituotanto ruoansulatusentsyymit, kaikkien järjestelmien rajalliset kompensaatiokyvyt. Tästä syystä Downin syndroomaa sairastavat lapset kärsivät usein keuhkokuumeesta ja heidän on vaikea sietää lapsuusiän infektioita. Heillä on ruumiinpainon puute, avitaminoosi ilmaistaan.

Pöytä 1. Yleisimmät Downin oireyhtymän ulkoiset merkit (G.I. Lazyukin ja lisäyksen mukaan)

Taulukko 2. Sisäelinten tärkeimmät synnynnäiset epämuodostumat Downin oireyhtymässä (G. I. Lazyukin mukaan lisäyksineen)

Sisäelinten synnynnäiset epämuodostumat, Downin syndroomaa sairastavien lasten sopeutumiskyvyn heikkeneminen johtavat usein tappava lopputulos ensimmäisen 5 vuoden aikana.

Muuttuneen immuniteetin ja korjaavien järjestelmien (vaurioituneen DNA:n) puutteen seurauksena ovat leukemiat, joita esiintyy usein Downin oireyhtymää sairastavilla potilailla.

Erotusdiagnoosi tehdään synnynnäisellä kilpirauhasen vajaatoiminnalla, muilla kromosomipoikkeavuuksilla. Sytogeneettinen tutkimus lapsille on tarkoitettu sekä epäillyn Downin oireyhtymän että kliinisen oireyhtymän vuoksi vahvistettu diagnoosi, koska potilaan sytogeneettiset ominaisuudet ovat välttämättömiä vanhempien ja heidän sukulaistensa tulevien lasten terveyden ennustamiseksi.

Downin oireyhtymän eettiset ongelmat ovat monitahoisia. Huolimatta lisääntyneestä riskistä saada lapsi, jolla on Downin oireyhtymä ja muut kromosomioireyhtymät, lääkärin tulee välttää suoria suosituksia iäkkäiden naisten raskauden suunnittelusta. ikäryhmä, koska ikään liittyvä riski on edelleen melko alhainen, varsinkin kun otetaan huomioon mahdollisuudet synnytystä edeltävään diagnoosiin.

Potilaiden tyytymättömyys johtuu usein lapsen Downin oireyhtymän raportoinnista. Fenotyyppisiin piirteisiin perustuva Downin oireyhtymän diagnoosi voidaan yleensä tehdä heti synnytyksen jälkeen. Lääkäri, joka yrittää kieltäytyä tekemästä diagnoosia ennen karyotyypin tutkimista, voi menettää kunnioituksen lapsen sukulaisilta. On tärkeää kertoa vanhemmillesi ainakin epäilyistäsi mahdollisimman pian synnytyksen jälkeen. On epäkäytännöllistä kertoa täysimääräisesti Downin syndroomaa sairastavan lapsen vanhemmille heti synnytyksen jälkeen. Heidän välittömiin kysymyksiinsä vastaamiseksi ja niiden jatkamiseksi tulee antaa riittävästi tietoa siihen päivään asti, jolloin yksityiskohtaisempi keskustelu on mahdollista. Välittömään tietoon tulee sisältyä selitys oireyhtymän etiologiasta puolisoiden syyttelyn välttämiseksi sekä kuvaus tutkimuksista ja menettelyistä, jotka ovat tarpeen lapsen terveyden täydellisen arvioimiseksi.

Täydellinen keskustelu diagnoosista tulisi käydä heti, kun vanhemmat ovat ainakin osittain toipuneet synnytyksen aiheuttamasta stressistä, yleensä 1 päivän sisällä. Tähän mennessä heillä on joukko kysymyksiä, joihin on vastattava tarkasti ja varmasti. Molemmat vanhemmat ovat tervetulleita tähän tapaamiseen. Tänä aikana on vielä liian aikaista kuormittaa vanhempia kaikella taudista tiedolla, sillä näiden uusien ja monimutkaisten käsitteiden omaksuminen vie aikaa.

Älä yritä tehdä ennusteita. On hyödytöntä yrittää ennustaa tarkasti yhdenkään lapsen tulevaisuutta. Muinaiset myytit, kuten "ainakin hän tulee aina rakastamaan ja nauttimaan musiikista", ovat anteeksiantamattomia. On tärkeää huomata, että jokaisen lapsen kyvyt kehittyvät yksilöllisesti.

Downin syndroomaa sairastavien lasten sairaanhoito on monitahoista ja epäspesifistä. Synnynnäiset sydänvauriot poistetaan nopeasti. Yleistä vahvistavaa hoitoa tehdään jatkuvasti. Ruoan tulee olla täydellistä. Sairaalle lapselle tarvitaan tarkkaavaista hoitoa, suojaa toiminnalta haitallisia tekijöitä ympäristö (vilustuminen, infektiot). Monet potilaat, joilla on trisomia 21, voivat nyt elää itsenäistä elämää, hallita yksinkertaisia ​​​​ammatteja, luoda perheitä.

LUKU 3. EDWARDSIN syndrooma - TRISOMY 18

Sytogeneettinen tutkimus paljastaa yleensä säännöllisen trisomian18. Kuten Downin oireyhtymässä, trisomian18 esiintyvyyden ja äidin iän välillä on yhteys. Useimmissa tapauksissa ylimääräinen kromosomi on äidin alkuperää. Noin 10 % trisomiasta 18 johtuu mosaiikista tai epätasapainoisista uudelleenjärjestelyistä, useammin Robertsonin translokaatioista.

Riisi. 7 Karyotyyppi Trisomia 18

Sytogeneettisesti erilaisten trisomian muotojen välillä ei ole kliinisiä eroja.

Edwardsin oireyhtymän esiintyvyys on 1:5000-1:7000 vastasyntynyttä. Poikien ja tyttöjen suhde on 1:3. Syyt sairaiden tyttöjen yleisyyteen ovat edelleen epäselviä.

Edwardsin oireyhtymän yhteydessä synnytystä edeltävä kehitys viivästyy selvästi koko raskauden ajan (synnytys). Kuvassa Kuvissa 8-9 esitetään Edwardsin oireyhtymälle ominaiset epämuodostumat. Ensinnäkin nämä ovat useita synnynnäisiä epämuodostumia kallon kasvoosassa, sydämessä, luustossa ja sukupuolielimissä.

Riisi. 8 Vastasyntynyt kuvalla 9 Edwardsin oireyhtymälle ominaista. Edwardsin oireyhtymä Näkyvä niskakyhmy; microgenius-sormien sijainti; flexor (lapsen ikä 2 kk) käden asento

Kallo on dolikokefaalinen; alaleuka ja suuaukko pieni; kämmenhalkeamat kapeat ja lyhyet; korvat epämuodostuneet ja sijaitsevat matalalla. Muita ulkoisia merkkejä ovat käsien koukistusasento, epänormaalisti kehittynyt jalka (kantapää työntyy esiin, painuu lujasti), ensimmäinen varvas on lyhyempi kuin toinen. selkärangan tyrä ja huulihalkio ovat harvinaisia ​​(5 % Edwardsin oireyhtymän tapauksista).

Edwardsin oireyhtymän erilaiset oireet ilmenevät kullakin potilaalla vain osittain. Yksittäisten synnynnäisten epämuodostumien esiintymistiheys on esitetty taulukossa. 3.

Taulukko 3. Tärkeimmät synnynnäiset epämuodostumat Edwardsin oireyhtymässä (G. I. Lazyukin mukaan)

Kuten taulukosta voidaan nähdä. 3, Edwardsin oireyhtymän diagnosoinnissa merkittävimmät ovat muutokset aivojen kallossa ja kasvoissa, tuki- ja liikuntaelinten sekä sydän- ja verisuonijärjestelmän epämuodostumat.

Edwardsin oireyhtymää sairastavat lapset kuolevat varhainen ikä(90 % - enintään 1 vuosi) synnynnäisten epämuodostumien aiheuttamista komplikaatioista (tukkeutuminen, keuhkokuume, suolitukos, sydämen ja verisuonten vajaatoiminta). Kliininen ja jopa patologinen erotusdiagnoosi Edwardsin oireyhtymä on monimutkainen. Kaikissa tapauksissa sytogeneettinen tutkimus on aiheellista. Edwardsin oireyhtymän diagnosointi on erityisen vaikeaa raskauden aikana, vaikka sikiön poikkeavuuksien diagnosointiin on saatavilla niin tehokas menetelmä kuin ultraääni. Ultraäänen mukaan epäsuorat merkit, jotka viittaavat Edwardsin oireyhtymään sikiössä, voivat olla pieni istukka, napanuoran yhden napavaltimon alikehittyminen tai puuttuminen. Varhaisessa vaiheessa ultraääni ei havaitse Edwardsin oireyhtymän tapauksessa vakavia kehityshäiriöitä. Tämän diagnostisten vaikeuksien yhdistelmän vuoksi kysymystä raskauden oikea-aikaisesta keskeyttämisestä ei yleensä esiinny, ja naiset kantavat tällaisia ​​lapsia loppuun asti. Edwardsin oireyhtymään ei ole parannuskeinoa.

LUKU 4. PATHAU-SYNDROMI - TRISOMY 13

Pataun oireyhtymä valittiin itsenäiseksi nosologiseksi muodoksi vuonna 1960 synnynnäisiä epämuodostumia sairastavilla lapsilla tehdyn geneettisen tutkimuksen tuloksena. Patau-oireyhtymän esiintyvyys vastasyntyneiden keskuudessa on 1:5000-1:7000. Tämän oireyhtymän sygogeneettiset muunnelmat ovat seuraavat. Yksinkertainen täydellinen trisomia 13, joka johtuu kromosomien epäyhtenäisyydestä toisella vanhemmista (pääasiassa äidillä), esiintyy 80-85 %:lla potilaista. Loput tapaukset johtuvat pääasiassa ylimääräisen kromosomin (tarkemmin sen pitkän käsivarren) siirtymisestä D/13- ja G/13-tyyppisten Robertsonin translokaatioiden yhteydessä. Myös muita sytogeneettisiä variantteja (mosaiikki, isokromosomi, ei-robertsonilaiset translokaatiot) on löydetty, mutta ne ovat erittäin harvinaisia. Yksinkertaisten trisomien muotojen ja translokaatiomuotojen kliininen ja patoanatominen kuva eivät eroa toisistaan.

Riisi. 10 Karyotyyppi Trisomia 13

Patau-oireyhtymän sukupuolisuhde on lähellä 1:1. Patau-oireyhtymästä kärsivillä lapsilla on todellinen synnytystä edeltävä hypoplasia (25-30 % alle keskiarvon), jota ei voida selittää lievällä ennenaikaisuudella. keskimääräinen termi raskaus 38,3 viikkoa). Tyypillinen raskauden komplikaatio sikiössä, jolla on Patau-oireyhtymä, on polyhydramnion: sitä esiintyy lähes 50 prosentissa Patau-oireyhtymän tapauksista.

Patau-oireyhtymä on tunnusomaista useat synnynnäiset epämuodostumat aivoissa ja kasvoissa (kuva 11).

Tämä on patogeneettisesti yksi ryhmä varhaisia ​​(ja siksi vakavia) häiriöitä aivojen, silmämunien, aivojen ja etuosat kalloja. Kallon ympärysmitta yleensä pienenee ja esiintyy trigonokefaliaa. Otsa viisto, matala; silmäluoman halkeamat ovat kapeita, nenäsilta on painunut, korvarenkaat ovat matalat ja epämuodostuneet.

Pataun oireyhtymän tyypillinen oire on halkeamat ylähuuli ja kitalaessa (yleensä molemminpuolinen). Useiden sisäelinten viat löytyvät aina erilaisina yhdistelminä: sydämen väliseinien viat, suolen epätäydellinen kierto, munuaiskystat, sisäisten sukuelinten poikkeavuudet, haiman viat. Yleensä havaitaan polydaktylia (useammin molemminpuolinen ja käsissä) ja käsien koukistusasento. Erilaisten oireiden esiintymistiheys Patau-oireyhtymää sairastavilla lapsilla on esitetty taulukossa. 4.

Riisi. 11 Vastasyntynyt, jolla on Patau-oireyhtymä. trigonokefalia (b); molemminpuolinen huuli- ja kitalakihalkio (b); kapeat silmänhalkeamat (b); matalat (b) ja epämuodostuneet (a) korvarenkaat; mikrogenia (a); käsien flexor-asento

Pataun oireyhtymän kliininen diagnoosi perustuu tyypillisten epämuodostumien yhdistelmään. Jos Pataun oireyhtymää epäillään, kaikkien sisäelinten ultraääni on tarkoitettu.

Vakavien synnynnäisten epämuodostumien vuoksi useimmat Patau-oireyhtymää sairastavat lapset kuolevat ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana (95 % ennen ensimmäistä vuotta). Jotkut potilaat elävät kuitenkin useita vuosia. Lisäksi kehittyneissä maissa Patau-oireyhtymää sairastavien potilaiden elinajanodote kasvaa 5 vuoteen (noin 15 % lapsista) ja jopa 10 vuoteen (2-3 % lapsista).

Taulukko4. Pataun oireyhtymän tärkeimmät synnynnäiset epämuodostumat (G. I. Lazyukin mukaan)

Patau-syndroomaa sairastavien lasten sairaanhoito on epäspesifistä: synnynnäisten epämuodostumien leikkaukset (vitaalioireiden mukaan), korjaava hoito, huolellinen hoito, vilustumisen ja tartuntatautien ehkäisy. Lapsilla, joilla on Patau-oireyhtymä, on lähes aina syvä idioottisuus.

LUKU 5 VARKANIE-SYNDROMI - TRISOMY 8

Eri kirjoittajat kuvasivat ensimmäisen kerran trisomia 8 -oireyhtymän kliinisen kuvan vuosina 1962 ja 1963. lapsilla, joilla on kehitysvamma, polvilumpion puuttuminen ja muut synnynnäiset epämuodostumat. Sytogeneettisesti todettiin C- tai O-ryhmän kromosomien mosaiikki, koska kromosomien yksilöllistä tunnistamista ei tuolloin ollut. Täydellinen trisomia 8 on yleensä kohtalokas. Niitä löytyy usein syntymää edeltäneistä kuolleista alkioista ja sikiöistä. Vastasyntyneillä trisomia 8 esiintyy enintään 1:5000, sairaat pojat hallitsevat (poikien ja tyttöjen suhde on 5:2). Suurin osa kuvatuista tapauksista (noin 90 %) liittyy mosaiikkimuotoihin. Johtopäätös täydellisestä trisomiasta 10 %:lla potilaista perustui yhden kudoksen tutkimukseen, mikä suppeassa mielessä ei riitä sulkemaan pois mosaiikkia.

Riisi. 12 Trisomia 8 (mosaiikki). kumottu alahuuli; eeppinen; epänormaali korvakalvo

Trisomia 8 on seurausta äskettäin tapahtuvasta mutaatiosta (kromosomien hajoamattomuudesta) blastulan varhaisessa vaiheessa, lukuun ottamatta harvinaisia ​​tapauksia, joissa gametogeneesissä tapahtuu uusi mutaatio. Täydellisten ja mosaiikkimuotojen kliinisessä kuvassa ei ollut eroja. Kliinisen kuvan vakavuus vaihtelee suuresti. Syitä näihin vaihteluihin ei tunneta. Taudin vakavuuden ja trisomisolujen osuuden välillä ei havaittu korrelaatioita.

Vauvat, joilla on trisomia 8, syntyvät täysiaikaisesti. Vanhempien ikää ei eroteta yleisestä otoksesta

Sairaudelle tyypillisimpiä ovat kasvojen rakenteen poikkeamat, tuki- ja liikuntaelimistön ja virtsateiden viat (kuvat 12-14). klo kliininen tutkimus ulkoneva otsa, strabismus, epicanthus, syvälle asettuneet silmät, silmien ja nännien hypertelorismi, korkea kitalaki (joskus halkeama), paksut huulet, käänteinen alahuuli, suuret korvarenkaat ja paksu korvalehti, nivelkontraktuurit, kamptodaktyyli, aplasia polvilumpio, syvät urat sormien välissä, neljän sormen poimu, peräaukon poikkeavuuksia. Ultraääni paljastaa selkärangan poikkeavuuksia (lisänikamat, epätäydellinen sulkeutuminen selkärangan kanava), poikkeavuuksia kylkiluiden tai lisäkylkiluiden muodossa ja sijainnissa. Taulukossa. 5.6 esittää yhteenvedon yksittäisten oireiden (tai vikojen) esiintymistiheydestä trisomiassa 8.

Vastasyntyneillä on 5-15 tai enemmän oireita.

Trisomiassa 8, fyysisen, henkistä kehitystä ja elämä on epäsuotuisa, vaikka jopa 17-vuotiaita potilaita on kuvattu. Ajan myötä potilaille kehittyy kehitysvammaisuus, vesipää, nivustyrä, uusia kontraktuureja, corpus callosumin aplasia, uusia luuston muutoksia (kyfoosi, skolioosi, lonkkanivelen poikkeavuudet, kapea lantio, kapeat hartiat).

Ei ole erityisiä hoitoja. Operatiiviset interventiot valmistettu elintärkeiden indikaatioiden mukaan.

Taulukko4. Trisomian 8 tärkeimmät merkit (G. I. Lazyukin mukaan)

LUKU 6 TRISOMY X (47, XXX)

Trisomia-X. Trisomia-X:n kuvasivat ensimmäisenä P. Jacobs et ai. Vuonna 1959. Vastasyntyneillä tytöillä oireyhtymän esiintyvyys on 1:1000 (0,1 %) ja kehitysvammaisilla 0,59 %. Naisilla, joiden karyotyyppi on 47, XXX täydessä tai mosaiikkimuodossa, on periaatteessa normaali fyysinen ja henkinen kehitys. Useimmiten tällaiset henkilöt havaitaan sattumalta tutkimuksen aikana. Tämä selittyy sillä, että soluissa kaksi X-kromosomia on heterokromatinoitunut (kaksi sukupuolikromatiinikappaletta) ja vain yksi, kuten normaali nainen, toimii. Ylimääräinen X-kromosomi kaksinkertaistaa riskin saada jonkinlainen psykoosi iän myötä. Naisella, jolla on karyotyyppi XXX, ei yleensä ole poikkeavuuksia seksuaalisessa kehityksessä, tällaisilla yksilöillä on normaali hedelmällisyys, vaikka jälkeläisten kromosomipoikkeavuuksien ja spontaanien aborttien riski on lisääntynyt. Älyllinen kehitys on normaalia tai normaalin alarajalla. Harvoilla naisilla, joilla on trisomia X, on poikkeavuuksia lisääntymistoiminto(sekundaarinen amenorrea, dysmenorrea, varhainen vaihdevuodet jne.). Ulkoisten sukuelinten kehityksen poikkeavuudet (dysembryogeneesin merkit) havaitaan vain perusteellisella tutkimuksella, ne eivät ole kovin selkeitä, eivätkä siksi ole syynä naisille käydä lääkärissä.

Riski saada lapsi, jolla on trisomia X, on lisääntynyt vanhemmilla äideillä. Hedelmällisillä naisilla, joiden karyotyyppi on 47,XXX, riski saada lapsi, jolla on sama karyotyyppi, on pieni. Näyttää olevan suojamekanismi, joka estää aneuploidisten sukusolujen tai tsygoottien muodostumisen tai selviytymisen.

X-polysomian oireyhtymän muunnelmat ilman Y-kromosomia, joiden lukumäärä on suurempi kuin 3, ovat harvinaisia. Kun uusien X-kromosomien lukumäärä kasvaa, poikkeama normista kasvaa. Naisilla, joilla on tetrasomia ja pentasomia, kuvataan poikkeavuuksia henkisessä kehityksessä, kallon kasvojen dysmorfismeja, hampaiden, luuston ja sukuelinten poikkeavuuksia, mutta naisilla, joilla on tetrasomia X-kromosomissa, on jälkeläisiä.

Riisi. 16 Trisomia X -oireyhtymää sairastavan naisen karyotyyppi

LÖYDÖKSET

Esitetyssä työssä tarkasteltiin trisomiaoireyhtymiä: Downin oireyhtymä - trisomia 21, Edwardsin oireyhtymä - trisomia 18, Patau oireyhtymä - trisomia 13, Varkanin oireyhtymä - trisomia 8 ja trisomia X -oireyhtymä Niiden kliiniset ja geneettiset ilmenemismuodot, mahdolliset riskit on kuvattu.

· Vastasyntyneillä 21. kromosomin trisomia eli Downin syndrooma on yleisin (2n + 1 = 47). Tämä poikkeavuus, joka on nimetty sen vuonna 1866 ensimmäisen kerran kuvaaneen lääkärin mukaan, johtuu kromosomin 21 epäyhtenäisyydestä.

Trisomia 16 on yleinen ihmisillä (yli prosentti raskauksista). Tämän trisomian seurauksena on kuitenkin spontaani keskenmeno ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana.

· Downin oireyhtymä ja vastaavat kromosomipoikkeavuudet ovat yleisempiä vanhemmille naisille syntyneillä lapsilla. Tarkkaa syytä tähän ei tiedetä, mutta se näyttää liittyvän äidin munien ikään.

· Edwardsin oireyhtymä: säännöllinen trisomia havaitaan yleensä sytogeneettisessä tutkimuksessa18. Noin 10 % trisomiasta 18 johtuu mosaiikista tai epätasapainoisista uudelleenjärjestelyistä, useammin Robertsonin translokaatioista.

· Patau-oireyhtymä: Yksinkertainen täydellinen trisomia 13, joka johtuu kromosomien epäsuhtautumisesta meioosin aikana toisella vanhemmista.

Muut tapaukset johtuvat pääasiassa ylimääräisen kromosomin (tarkemmin sen pitkän käsivarren) siirtymisestä Robertsonin translokaatioissa.Myös muita sytogeneettisiä muunnelmia (mosaiikki, isokromosomi, ei-robertsonilaiset translokaatiot) on myös löydetty, mutta ne ovat erittäin harvinaisia.

Varkanin oireyhtymä: Trisomia 8 -oireyhtymän kliinisen kuvan eri kirjoittajat kuvasivat ensimmäisen kerran vuosina 1962 ja 1963. lapsilla, joilla on kehitysvamma, polvilumpion puuttuminen ja muut synnynnäiset epämuodostumat. Mosaiikki kromosomissa 8 todettiin sytogeneettisesti.

· Trisomia XXX -oireyhtymä naisella, jolla ei ole fenotyyppisiä piirteitä, 75 %:lla on eriasteista kehitysvammaisuutta, alalia.

LUETTELO KÄYTETTYÄ KIRJALLISTA

1. Bokov N. P. Kliininen genetiikka: Oppikirja. - 2. painos tarkistettu ja ylimääräistä - M .: GEOTAR-MED, 2002 - 448 .: ill. – (XXI vuosisata)

2. Ginter E.K. Lääketieteellinen genetiikka: Oppikirja. - M .: Lääketiede, 2003 - 448 s.: ill. (Oppikirjallisuus lääketieteellisten korkeakoulujen opiskelijoille)

Z. Genetics. Oppikirja yliopistoille / Toim. Venäjän lääketieteen akatemian akateemikko V.I. Ivanov. - M .: ICC "Akademkniga", 2006. - 638 s.: ill.

4. Vogel F., Motulski A. Ihmisgenetiikka: 3 osassa: Per. englannista. - M .: Mir, 1989., ill.

5. Limarenko M.P. Perinnölliset sairaudet ja synnynnäiset sydänvauriot lapsilla // Vracheb. harjoitella. - 2005. - nro 5. - s. 4-7.

6. Shevchenko V.A. Ihmisgenetiikka: oppikirja yliopistoille / V.A. Shevchenko, N.A. Topornina, N.S. Stvolinskaya. – M.: Vlados, 2002.

7. Shchipkov V.P., Krivosheina G.N. Yleinen ja lääketieteellinen genetiikka. M.: Academy, 2003. 256c.

8. M.P. Limarenko, N.G. Logvinenko, T.V. Artyukh Donetskin kansallinen lääketieteellinen yliopisto. M. Gorky "Atrioventrikulaarinen viestintä yleisimpänä synnynnäisenä sydänsairautena Downin syndroomaa sairastavilla lapsilla". Käyttötila: http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/385

9. N.A. Skrjabin, T.D. Pavlova, A.V. Alekseeva, A.N. Nogovitsyna, A.L. Sukhomyasova "Tietoa potilaista, joilla on sukupuolikromosomien patologiaan liittyviä oireyhtymiä" 2007-2(18)-s.48-52. Käyttötila: http://mednauka.com/index.php?option=com_content&task=view&id=35&Itemid=47

10. Tiganov A.S. - Henkisen kehityksen patologia. Kromosomipoikkeavuuksista johtuvat oireyhtymät. Käyttötila: http://www.psychiatry.ru/book_show.php?booknumber=36&article_id=11

11. Sklyarenko E. O. "Geneettiset sairaudet: Downin oireyhtymä". Käyttötila: http://uaua.info/content/articles/4522.html

12. Suuri terveyshakukirja. Edwardsin oireyhtymä. Käyttötapa: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/e1/edvardsa_sindrom/

13. Suuri terveyshakukirja. Pataun oireyhtymä. Käyttötila: http://spravzdrav.ru/spravochnik-boleznej/hereditary-diseases/p/patau_sindrom/

14. Syndrooma (sairaus) Down (SD). Verkkosivusto "Human Biology". Käyttötila: http://humbio.ru/Humbio/01122001/medgen/0005114e.htm

15. Trisomia 8. Trisomian kliininen kuva 8. Trisomian tärkeimmät merkit 8. Pääsytila: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/505/4354/

16. Sakaki, Y. et ai. Ihmisen kromosomin 21 täydellinen sekvenssi ja geeniluettelo. Nature 405, 921-923 (2000). Käyttötila: www.nature.com/genomics

17. SchaumannB, AlterM: Dermatoglyphics in Medical Disorders. Springer-Verlag, New York, 1976

LIITE

Dermatoglyfit ja oireyhtymät

Riisi. 1 Dermatoglyfit Downin oireyhtymässä

1. Kyynärluun silmukoiden hallitsevuus sormissa, usein 10 silmukkaa, korkeat silmukat L-kirjaimen muodossa;

2. säteittäiset silmukat 4-5 sormella;

3. suuret kyynärluun silmukat hypotenaarialueella yhdessä kohdan (4) kanssa;

4. korkeat aksiaaliset kolmisäteet;

5. lisääntynyt taajuuden sittenar kuviot;

7. kuvioiden vähentynyt taajuus (esiintyminen) 4. interdigitaalisessa tyynyssä;

8. kämmenten päälinjojen poikittaissuuntaus;

9. kämmenen päälinjan "D" pää kentässä 11 tai kämmenen säteittäisessä reunassa;

10. Kämmenpääviiva "C" muodostaa silmukan 3. interdigitaaliseen tyynyyn;

11. usein pääkämmenlinjan "C" tai sen abortoivan muunnelman (X) puuttuminen;

12. yksi kämmenen taivutuspoimu;

13. Sydneyn taivutuslaskos;

14. Pikkusormen ainoa taivutusrypistys;

15. Fibulaarinen silmukka jalassa;

16. sääriluukaaren muoto isovarpaan pallossa; (erittäin harvinainen merkki normissa);

17. distaalinen silmukka matalalla pistemäärällä (kapea silmukka) yhden sormen pallossa;

18. jalkaa (yleensä tällä silmukalla on suuri harjanteen määrä);

19. distaalinen silmukka jalan 4. interdigitaalisessa tyynyssä;

20. kampasimpukoiden hajoaminen.

Riisi. 2 Dermatoglyfiä Patau-oireyhtymässä (trisomia 13)

1. Lisääntynyt valokaarien taajuus;

2. säteittäisten silmukoiden lisääntynyt taajuus;

3. kuvion lisääntynyt taajuus 3. interdigitaalisessa tyynyssä;

4. kuvioiden vähentynyt taajuus 4. interdigitaalisella alustalla;

5. kämmenen korkea aksiaalinen kolmisäde;

6. toistuvia kuvioita sitten alueella;

7. kolmisäteen "a" säteittäinen siirtymä, joka liittyy kohtaan (8);

8. lisääntynyt kampapistemäärä "a-b";

9. kämmenten päälinjojen säteittäinen pääte;

10. kämmenten ainoa taitepoimu on hyvin yleinen;

11. toistuvia kuvioita, kuten fibulaarinen kaari ja S-muotoinen fibulaarinen kaari jalassa;

12 harjanteiden dissosiaatio.

Riisi. 3 dermatoglyfiä "trisomia 8 -mosaiikkisyndroomassa"

1. lisääntynyt kaaritaajuus;

2. kiharat ovat harvinaisempia, mutta niitä esiintyy usein samanaikaisesti sormien kaarikuvioiden kanssa;

3. lisäsi sitten kuvioiden taajuutta;

4. hypotenaarissa olevien kuvioiden vähentynyt esiintymistiheys;

5. lisääntynyt kuvioiden taajuus 2. interdigitaalisessa alustassa;

6. kuvioiden lisääntynyt taajuus 3. interdigitaalisella alustalla;

7. lisääntynyt kuvioiden taajuus 4. interdigitaalisella alustalla;

8. kämmenen ainoa taitepoimu;

9. kaarien lisääntyminen 1 varpaassa;

10. lisääntynyt kiharoiden taajuus 1 varpaan pallolla;

11. jalkakuvioiden lisääntynyt monimutkaisuus;

12 syvää jalan pituussuuntaista taivutusta.