المجموعة الدوائية - الجلوكوكورتيكوستيرويدات. الجلايكورتيكويدات هي سلاح ذو حدين، فالتأثيرات المضادة للحساسية للجلوكوكورتيكويدات ترجع إلى:

في كثير من الأحيان يجد الشخص الحل الأمثل لأي مشكلة داخل نفسه. أين، على سبيل المثال، يحصل الجسم على القوة اللازمة لمحاربة المرض؟

كما أظهرت الدراسات التي أجريت في منتصف القرن العشرين بحث علمي، دور مهم في هذا الأمر ينتمي إلى هرمونات الجلايكورتيكويد.

يتم إنتاجها بواسطة الغدد الكظرية لجميع الخلايا تقريبًا جسم الإنسانوهذه الهرمونات هي التي تساعد في محاربة العمليات الالتهابية المختلفة.

يتم الآن استخدام نظائرها المركبة من الهرمون بنجاح في الطب.

الجلوكورتيكوستيرويدات (GCS) - ما هو في الطب

الجلايكورتيكويد والجلوكوكورتيكوستيرويدات هما نفس الشيء، كلمات مترادفة تشير إلى الهرمونات التي تنتجها قشرة الغدة الكظرية، سواء الطبيعية أو الاصطناعية، وأحيانًا يتم استخدام الاختصار GCS للإيجاز.

جنبا إلى جنب مع القشرانيات المعدنية، تشكل GCS مجموعة كبيرة من الكورتيكوستيرويدات، ولكن GCS هي المطلوبة بشكل خاص كما الإمدادات الطبية. يمكنك أن تقرأ عن نوع هذه الأدوية - الكورتيكوستيرويدات.

إنها توفر للطبيب فرصًا كبيرة لعلاج الأمراض الخطيرة، و"إطفاء" بؤر الالتهاب، ويمكن أن تعزز عمل الأدوية الطبية الأخرى، وتخفف التورم، وتخفف الشعور بالألم.

من خلال زيادة كمية الكورتيزون بشكل مصطنع في جسم المريض، يحل الأطباء المشاكل التي بدت مستحيلة في السابق.

وقد حقق العلم الطبي ذلك أيضًا يمكن استخدام GKS اليوم "بشكل هادف"- التصرف حصريًا في منطقة المشكلة دون إزعاج المناطق الصحية الأخرى.

ونتيجة لهذا التطبيق المحلي، يتم تقليل خطر الآثار الجانبية.

نطاق تطبيق أدوية الجلايكورتيكويد واسع جدًا. وتستخدم هذه الأدوات:

وبالإضافة إلى ذلك، يستخدم GCS في علاج الإصابات ( فلها تأثير فعال مضاد للصدمات) وأيضا لاستعادة وظائف الجسم بعد العمليات المعقدة والعلاج الإشعاعي والكيميائي.

يأخذ نظام أخذ GCS بعين الاعتبار متلازمة محتملةانسحاب الجلايكورتيكويدات، أي خطر تدهور صحة المريض بعد التوقف عن تناول هذه الأدوية.

قد يصاب المريض بما يسمى بنقص الجلوكورتيكويد.

ولمنع حدوث ذلك، عادة ما يتم العلاج بالجلوكوكورتيكويدات بسلاسة‎، تقليل جرعة الدواء بعناية في نهاية الدورة العلاجية.

كل الأهم عمليات النظامتحدث تحت تأثير الـGCS على المستوى الخلوي، بما في ذلك المستوى الجيني.

هذا يعني انه يمكن للمتخصصين فقط العمل مع الأدوية الطبية من هذا النوع، العلاج الذاتي ممنوع منعا باتا، لأنه يمكن أن يسبب أنواعا مختلفة من المضاعفات.

آلية عمل الجلايكورتيكويدات على الجسم لم تتم دراستها بشكل كامل بعد. GCS، كما تمكن العلماء من اكتشاف ذلك، يتم تشكيلها وفقًا لـ "أمر" الغدة النخامية: فهي تطلق مادة تسمى "الكورتيكوتروبين" في الدم، والتي ترسل بالفعل إشارة خاصة بها - حول مقدار الـ GCS الذي يجب أن تطلقه الغدة النخامية. الغدد الكظرية.

أحد منتجاتها الرئيسية هو جلايكورتيكود نشط يسمى الكورتيزول، ويسمى أيضًا "هرمون التوتر".

يتم إنتاج هذه الهرمونات لأسباب مختلفة، ويساعد تحليلها الأطباء على تحديد الاضطرابات في نظام الغدد الصماء والأمراض الخطيرة واختيار الأدوية (بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات) وطرق العلاج التي ستكون أكثر فعالية في كل حالة محددة.

تؤثر الجلوكورتيكويدات على الجسم في عدة اتجاهات في وقت واحد. واحدة من أهمها هو تأثيرها المضاد للالتهابات.

GCS قادر على تقليل نشاط الإنزيمات التي تدمر أنسجة الجسم، وعزل المناطق المصابة عن المناطق السليمة.

تؤثر الـGCS على أغشية الخلايا، مما يجعلها أكثر خشونة، وبالتالي تعقيد عملية التمثيل الغذائي؛ ونتيجة لذلك، لا تُمنح العدوى فرصة للانتشار في جميع أنحاء الجسم، مما يضعها في "إطار جامد".

من بين الطرق الأخرى التي تؤثر بها GCS على جسم الإنسان:

• التأثير المناعي– في ظل ظروف مختلفة، تزيد المناعة قليلاً، أو على العكس من ذلك، يتم قمع المناعة (يستخدم الأطباء خاصية الـ GCS أثناء عمليات زرع الأنسجة من الجهات المانحة)؛
• مضاد الأرجية;
• مضاد للصدمات - فعال، على سبيل المثال، في حالة الصدمة التأقية، متى الدواءيجب أن توفر نتائج سريعة لإنقاذ المريض.

يمكن أن يؤثر GCS على إنتاج الأنسولين (وهذا يساعد المرضى الذين يعانون من نقص السكر في الدم)، وتسريع إنتاج مادة مثل الإريثروبويتين في الجسم (مع مشاركته في الدم، يزيد محتوى الهيموجلوبين)، ويمكن أن يزيد الضغط الشرياني‎تؤثر على استقلاب البروتين.

عند وصف الأدوية، يتعين على الأطباء أن يأخذوا في الاعتبار العديد من الفروق الدقيقة، بما في ذلك ما يسمى بالتأثير الامتصاصي، عندما يدخل الدواء بعد الامتصاص إلى مجرى الدم العام، ومن هناك إلى الأنسجة. تسمح العديد من أنواع GCS باستخدام الأدوية بشكل محلي أكثر.

للأسف، ليست كل "أنشطة" الجلايكورتيكويد مفيدة بنسبة 100٪ للإنسان.

فائض GCS نتيجة لذلك الاستخدام على المدى الطويليؤدي الدواء، على سبيل المثال، إلى تغييرات في الكيمياء الحيوية الداخلية - يتم غسل الكالسيوم، وتصبح العظام هشة، وتتطور هشاشة العظام.

يتم التمييز بين الجلوكوكورتيكويدات من خلال مدة عملها داخل الجسم.

المخدرات قليل الفعالية يبقى في دم المريض من ساعتين إلى نصف يوم (أمثلة - هيدروكورتيزون، سيكليسونيد، موميتازون). يمكنك قراءة التعليمات الخاصة باستخدام الهيدروكورتيزون.

جي سي إس متوسط ​​المفعول- ما يصل إلى يوم ونصف (بريدنيزولون، ميثيل بريدنيزولون)، طويل المفعول– 36-52 ساعة (ديكساميثازون، بيكلوميثازون).

يوجد تصنيف حسب طريقة إعطاء الدواء:

الجلايكورتيكويدات المفلورة لها تأثير قوي بشكل خاص على جسم المريض. هذه الصناديق لها أيضًا تصنيفها الخاص.

اعتمادًا على كمية الفلور التي تحتوي عليها، فهي أحادية الفلور، وثنائية، وثلاثية الفلور.

يتيح تنوع الأدوية التي تستخدم GCS للأطباء الفرصة لاختيار دواء بالشكل المطلوب (أقراص، كريم، جل، مرهم، جهاز استنشاق، رقعة، قطرات أنفية) و"المحتوى" المناسب من أجل الحصول على تلك التأثيرات الدوائية بالضبط ضروري، ولا يؤدي بأي حال من الأحوال إلى تفاقم حالة المريض عن طريق التسبب في أي آثار جانبية في الجسم.

علم الصيدلة هو مجال المتخصصين، الطبيب وحده هو الذي يفهم كل التعقيدات المتعلقة بالتأثير الذي يمكن أن يحدثه دواء معين على الجسم ومتى وبأي مخطط يتم استخدامه.

على سبيل المثال، إليك أسماء أدوية الجلايكورتيكويد:

طرق العلاج

تم تطوير أنواع مختلفة من طرق العلاج باستخدام GCS:

• الاستبدال - يستخدم إذا كانت الغدد الكظرية غير قادرة على الإنتاج بشكل مستقل ضروري للجسمكمية الهرمونات
• قمعي - للأطفال الذين يعانون من تشوهات خلقية في عمل قشرة الغدة الكظرية.
• الديناميكية الدوائية(يشمل علاجًا مكثفًا ومحدودًا وطويل الأمد) - في العلاج المضاد للحساسية والمضاد للالتهابات.

في كل حالة، يتم وصف جرعات معينة من الدواء الذي يتم تناوله وتكرار استخدامها.

وبالتالي، يتضمن العلاج المتناوب تناول الجلايكورتيكويدات مرة كل يومين، والعلاج بالنبض يعني الإدارة السريعة لما لا يقل عن 1 جرام من الدواء لتقديم المساعدة العاجلة للمريض.

ما مدى خطورة الجلايكورتيكويدات على الجسم؟ يغيرونه التوازن الهرمونيوأحيانا تسبب ردود فعل غير متوقعة، خاصة إذا حدثت جرعة زائدة من الدواء لسبب ما.

تشمل الأمراض التي تثيرها GCS، على سبيل المثال، فرط وظيفة قشرة الغدة الكظرية.

والحقيقة هي أن استخدام دواء يساعد الغدد الكظرية على أداء وظائفها المقصودة يمنحها الفرصة "للاسترخاء". إذا توقفت عن تناول الدواء فجأة، فلن تتمكن الغدد الكظرية من القيام بعملها بشكل كامل.

ما هي المشاكل الأخرى التي يمكن أن تنتظر بعد تناول الكورتيزون؟؟ هذا:

إذا تمت ملاحظة الخطر في الوقت المناسب، فيمكن حل جميع المشكلات التي تنشأ تقريبًا بأمان. الشيء الرئيسي هو عدم تفاقمهم بالتطبيب الذاتي، ولكن التصرف حصرا وفقا لتوصيات الطبيب.

موانع

تشير معايير العلاج بالجلوكوكورتيكويدات إلى موانع مطلقة واحدة فقط لاستخدام الكورتيزون مرة واحدة - وهذا هو التعصب الفردي للدواء من قبل المريض.

إذا كان العلاج طويل الأمد مطلوبا، فإن قائمة موانع الاستعمال تصبح أوسع.

هذه هي الأمراض والحالات مثل:

• حمل؛
• السكري؛
• أمراض الجهاز الهضمي والكلى والكبد.
• مرض الدرن؛
• مرض الزهري؛
• أمراض عقلية.

العلاج بالجلوكوكورتيكويد للأطفاليتم تقديمه فقط في حالات نادرة جدًا.

تعليمات الاستخدام:

الجلوكورتيكوستيرويد هو مادة ذات أصل طبيعي أو اصطناعي من فئة فرعية من هرمونات الغدة الكظرية.

تأثير الجلوكورتيكوستيرويدات على الجسم

بطريقتها الخاصة الطبيعة الكيميائيةهذه المواد هي الستيرويدات. في جسم الإنسان والحيوان، المكان الرئيسي لتشكيلها هو قشرة الغدة الكظرية. تعمل الجلوكورتيكوستيرويدات بشكل عام على زيادة مقاومة الجسم للإجهاد، وهذا هو بالضبط ما يحدث الأهمية البيولوجيةهذه المواد الهرمونية.

تؤثر الجلوكوكورتيكوستيرويدات على عملية التمثيل الغذائي في الجسم، وخاصة الكربوهيدرات والمعادن والبروتين والماء.

تعمل أدوية الجلوكورتيكوستيرويدات المصطنعة كعوامل مضادة للالتهابات ومزيلة للحساسية ومثبطة للمناعة ومضادة للسموم ومضادة للصدمات.

التأثيرات الرئيسية للجلوكوكورتيكوستيرويدات

تمارس الجلوكوكورتيكوستيرويدات تأثيرها عن طريق اختراق أغشية الخلايا بشكل منتشر إلى السيتوبلازم. هناك ترتبط بمستقبلات خاصة داخل الخلايا، والتي من خلالها تؤثر على تخليق البروتين. ومن المعروف أيضًا أن هذه الهرمونات لها تأثير مثبط على الفوسفوليباز A2 والهيالورونيداز، وهي إنزيمات التهابية.

تعمل مواد هذه المجموعة على تثبيت أغشية الخلايا، وبالتالي تمنع إطلاق المواد النشطة بيولوجيًا (الهستامين، الليكوترين، الثرومبوكسان) من الخلايا البدينة. إنها تبطئ تكوين السيتوكينات المؤيدة للالتهابات من حمض الأراكيدونيك.

يستخدم التأثير المثبط للمناعة لهرمونات الجلوكوكورتيكوستيرويد في الطب لقمع العدوان المفرط لجهاز المناعة الذي يستهدف جسم الفرد. وهذا مطلوب في عمليات زرع الأعضاء (على سبيل المثال، الكلى، نخاع العظام)، في حالة الأورام الخبيثة، أمراض المناعة الذاتية. يتم تحقيق التأثير الإيجابي للعلاج بالجلوكوكورتيكوستيرويدات عن طريق قمع هجرة الخلايا الجذعية والخلايا الليمفاوية، وكذلك تفاعل مجموعات مختلفة من الخلايا الليمفاوية مع بعضها البعض.

تتحقق قدرة الجلوكوكورتيكوستيرويدات على زيادة ضغط الدم عن طريق زيادة إفراز الأدرينالين واستعادة حساسية مستقبلات الأدرينالين له، وتضييق تجويف الأوعية الدموية وتقليل نفاذيتها. تتيح لهم هذه الخاصية مقاومة حالات الصدمة في المواقف الحرجة.

تعمل الجلوكورتيكوستيرويدات على زيادة تكوين الجلوكوز في الكبد وتكسير البروتينات، وبالتالي زيادة محتوى الأحماض الأمينية الحرة والجلوكوز في الدم. وفي الوقت نفسه، يتلقى الجسم كمية كافيةمواد عالية الطاقة.

العلاج بالجلوكوكورتيكوستيرويدات

في الطب، تنقسم مستحضرات الجلوكوكورتيكوستيرويد إلى 3 مجموعات بناءً على مدة تأثيرها: قصيرة المفعول، ومتوسطة المفعول، وطويلة المفعول.

تشمل الستيروئيدات القشرية قصيرة المفعول الهيدروكورتيزون. هذا هو نظير للهيدروكورتيزون الموجود في الجسم، بالمقارنة مع الأدوية الأخرى، له تأثير ضئيل على استقلاب الماء والملح.

مستحضرات جلايكورتيكوستيرويد متوسطة المفعول - ميثيل بريدنيزولون وبريدنيزولون.

تشمل الستيرويدات القشرية طويلة المفعول البيتاميثازون والديكساميثازون.

عند العلاج بالجلوكوكورتيكوستيرويدات ، يتم استخدام أشكال الأدوية عن طريق الفم والاستنشاق والأنف والحقن.

يتم امتصاص الأدوية عن طريق الفم بشكل جيد من الجهاز الهضمي، وفي الدم ترتبط ببروتينات البلازما. يتم استخدامها لعلاج الخلل الخلقي في قشرة الغدة الكظرية، وقصور الغدة الكظرية الأولي والثانوي، والتهاب الغدة الدرقية تحت الحاد، ومرض كرون، وأمراض الرئة الخلالية ومرض الانسداد الرئوي المزمن في المرحلة الحادة.

الجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة الأكثر استخدامًا هي بوديزونيد، تريامسينولون أسيتونيد، بيكلوميثازون ديبروبيونات، موميتازون فوروات، وبروبيونات فلوتيكاسون. إنهم جيدون ل العلاج الأساسيالربو القصبي ومرض الانسداد الرئوي المزمن ، التهاب الأنف التحسسي.

توصف الجلوكوكورتيكوستيرويدات عن طريق الأنف لعلاج داء السلائل الأنفي والتهاب الأنف التحسسي ومجهول السبب. تشير خصوصية إدارتها إلى أن جزءًا من الدواء سينتهي على الغشاء المخاطي للأنف والجهاز التنفسي، وسيتم ابتلاع جزء منه ويدخل إلى الجهاز الهضمي.

موانع استخدام الجلوكورتيكوستيرويدات

يتم استخدامها بحذر في مرض إتسينكو كوشينغ، ومرض السكري، والجلطات الدموية، ومرض القرحة الهضمية، وارتفاع ضغط الدم، والحالات الشديدة الفشل الكلويوالهربس والفطريات الجهازية.

أيضًا ، موانع استخدام الجلوكورتيكوستيرويدات ستكون أشكالًا نشطة من مرض الزهري والسل ، والعمليات البثرية على الجلد ، وآفات العين الفيروسية ، وآفات القرنية مع العيوب الظهارية ، والزرق ، وفترة الرضاعة الطبيعية.

لا ينبغي إعطاء الجلوكورتيكوستيرويدات عن طريق الأنف في حالة نزيف الأنف المتكرر، أهبة النزفية، التعصب الفردي.

أثناء العلاج بالجلوكوكورتيكوستيرويدات، تكون الحصبة وجدري الماء أكثر خطورة.

الأدوية التي تحتوي على نشاط هرمونات الجلوكوكورتيكويد والهرمونات القشرية المعدنية، ومثبطات تخليق الهرمونات الستيرويدية.

يجب على الطبيب أن يسأل نفسه أولاً السؤال إلى أي مدى يكون المرض الذي من المفترض أن تستخدم له الكورتيكوستيرويدات أكثر خطورة على المريض من متلازمة كوشينغ التي تتطور أثناء علاجه

جي إم ليدل، 1961

الغدد الكظرية - مقترنة أجهزة الغدد الصماءوالتي تقع في القطب العلوي من الكلى. وتنقسم الغدد الكظرية إلى القشرة والنخاع. ينتج النخاع الأدرينالين والنورإبينفرين والأدرينوميدولين - وهي هرمونات تتحكم في مستويات ضغط الدم لدى البشر.

تنتج قشرة الغدة الكظرية هرمونات ذات بنية ستيرويدية. يمكن تقسيم الستيرويدات الهرمونية الكظرية إلى ثلاث مجموعات:

الهرمونات التي تتحكم في عملية التمثيل الغذائي الخلالي (هرمونات الجلوكوكورتيكوستيرويد) - وأهمها الكورتيزول والكورتيكوستيرون (الهيدروكورتيزون) ؛

الهرمونات التي تتحكم في استقلاب الصوديوم والبوتاسيوم (هرمونات القشرانيات المعدنية). الممثل الرئيسي لهذه المجموعة هو الألدوستيرون.

الهرمونات التي تتحكم وظيفة الإنجاب(المنشطات الجنسية) – البروجسترون والديهيدروإيبي أندروستيرون. المصدر الرئيسي لهذه المجموعة من الهرمونات ليس الغدد الكظرية، ولكن الغدد التناسلية. عند الرجال، يتم إنتاج الأندروجين الرئيسي في الخصيتين - هرمون التستوستيرون، وعند النساء - في المبيض - هرمون الاستروجين (إسترون، استراديول وإستريول) والجيستاجين (البروجستيرون).

أدوية الجلوكوكورتيكوستيرويد

تخليق وإفراز الهرمونات القشرية السكرية.يتم تصنيع الكورتيكوستيرويدات تحت سيطرة الغدة النخامية ومنطقة ما تحت المهاد. يقوم ما تحت المهاد بإفراز الكورتيكوليبرين بطريقة نابضة، ومحفزات الإفراز هي تناول الطعام وبداية ساعات النهار. تحت تأثير الكورتيكوليبرين، ينتج ما تحت المهاد ACTH، الذي ينشط المستقبلات على سطح خلايا قشرة الغدة الكظرية. تحت تأثير الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH)، يتم تنشيط ثلاثة بروتينات رئيسية تشارك في تخليق الجلوكورتيكوستيرويدات:

استريز الكولسترول هو إنزيم يطلق الكولسترول من الاسترات في المخازن داخل الخلايا.

بروتين StAR هو مكوك ينقل الكولسترول إلى الميتوكوندريا، حيث تحدث المرحلة الأولى من تخليق هرمون الستيرويد (تكوين البريغنينولون).

P 450 SCC هو إنزيم يشق السلسلة الجانبية للكوليسترول أثناء تخليق البريجنينولون.

بعد تكوين البريغنينولون، يتم تصنيع هرمونات الستيرويد عبر 3 مسارات مستقلة نسبيًا (انظر الشكل 1):

بمساعدة 17-β-hydroxylase، يتم تحويل pregnenolone إلى 17-hydroxypregnenolone، والذي تتشكل منه الجلوكورتيكوستيرويدات (الكورتيزول) تحت تأثير 21β- و11β-hydroxylases. هذا هو المسار الرئيسي لتخليق الجلوكورتيكوستيرويدات.

يتعرض جزء من 17-هيدروكسي بريغنينولون، الذي تم تشكيله في المرحلة السابقة، لعمل متكرر بواسطة 17--هيدروكسيلاز ويتم تحويله إلى الأندروجين الرئيسي للغدد الكظرية - ثنائي هيدروإيبيبياندروستيرون. هذا هو المسار الرئيسي لتخليق المنشطات الجنسية في الغدد الكظرية.في الغدد التناسلية، يتعرض ثنائي هيدروإيبي أندروستيرون لاحقًا إلى 17-كيتوريدوكتيز ويتشكل هرمون التستوستيرون. وفي خصيتي الرجال يتوقف التوليف في هذه المرحلة. عند النساء، بمساعدة إنزيم أروماتيز الموجود في المبيضين والأنسجة الدهنية وأنسجة الثدي، يتم تحويل هرمون التستوستيرون إلى هرمون الاستروجين.

تحت تأثير أيزوميراز 3-هيدروكسي  5  4، يتحول البريجنينولون إلى هرمون البروجسترون. والذي يتحول بعد ذلك إلى الألدوستيرون تحت تأثير 21- و11-هيدروكسيليز. هذا هو المسار الرئيسي لتخليق القشرانيات المعدنية.يمكن تحويل بعض الألدوستيرون إلى الكورتيكوستيرون القشري السكري الضعيف، لذلك يعد هذا أيضًا مسارًا إضافيًا لتخليق الجلايكورتيكويدات.

تستخدم الجلوكوكورتيكويدات، التي تطلقها الغدد الكظرية في الدم على شكل 8-10 قمم (مع حدوث قمتين كحد أقصى عند الساعة 5-8 صباحًا)، آلية ردود فعل سلبية لتقليل تخليق وإفراز الكورتيكوتروبين. -إفراز الهرمون و ACTH.

تصنيف الأدوية ذات نشاط هرمون الجلوكوكورتيكوستيرويد.

المنتجات ذات نشاط الهرمونات الطبيعية: الهيدروكورتيزون.

الجلايكورتيكويدات الاصطناعية: بريدنيزولون، ميثيل بريدنيزولون، ديكساميثازون، تريامسينولون.

الجلايكورتيكويدات الاصطناعية للاستخدام الموضعي: فلوميثازون، بيكلوميثازون، بوديزونيد.

الشكل 1. مخطط التخليق الحيوي لهرمون الستيرويد. في الغدد الكظرية، يحدث التخليق الحيوي عبر ثلاثة مسارات: 5  4 - مسار الأيزوميراز (توليف القشرانيات المعدنية)، 17 - مسار الهيدروكسيلاز (تخليق الجلايكورتيكويدات)، مزدوج 17 - مسار الهيدروكسيلاز (تخليق المنشطات الجنسية). في الخصيتين هناك مرحلة 17 كيتوريدوكتيز من تخليق هرمون التستوستيرون، وفي المبيضين هناك تحويل أروماتيز من الأندروجينات إلى هرمون الاستروجين.

آلية العمل.تدخل الجلوكورتيكوستيرويدات الخلايا المستهدفة وتخترق أغشيةها إلى السيتوبلازم، حيث ترتبط بمستقبلات محددة. في حالة الراحة، ترتبط مستقبلات الجلوكورتيكويد ببروتين الصدمة الحرارية (hsp90) في مركب غير نشط. تحت تأثير هرمون الجلايكورتيكويد، يتم تحرير المستقبل من البروتين، ويرتبط بالهرمون، وبعد ذلك يتم دمج مجمعات مستقبلات الهرمون في أزواج وتدخل الأزواج الناتجة إلى نواة الخلية، حيث ترتبط بتسلسلات نيوكليوتيدات المستقبلات على السطح من الحمض النووي. مثل هذا التسلسل المستقبلي هو متناظر GGTACAxxxTGTTCT. يؤدي تنشيط مستقبلات الحمض النووي إلى تغييرات في عمليات النسخ لعدد من الجينات.

التأثيرات الفسيولوجية لهرمونات الجلايكورتيكويد.تحدث هذه المجموعة من التأثيرات حتى مع التركيزات الفسيولوجية للهرمونات في الجسم.

التأثير على استقلاب الكربوهيدرات.تسبب الجلايكورتيكويدات زيادة في تركيزات الجلوكوز في الدم بعدة طرق:

تقليل امتصاص الجلوكوز بواسطة الأنسجة عن طريق تثبيط عمل ناقلات الجلوكوز GLUT-1 وGLUT-4؛

تحفيز عمليات تكوين السكر من الأحماض الأمينية والجلسرين (تعزيز تخليق الإنزيمات الرئيسية لتكوين السكر - فسفوينول بيروفيت كربوكسي كيناز ، الفركتوز -2،6-ثنائي الفوسفاتيز ، الجلوكوز -6-فوسفاتيز) ؛

تحفيز تخليق الجليكوجين بسبب تكوين جزيئات إنزيم الجليكوجين الإضافية.

التأثير على استقلاب الدهون.يؤدي ارتفاع السكر في الدم الناجم عن الجلايكورتيكويدويدات إلى زيادة إفراز الأنسولين وبالتالي تتأثر الأنسجة الدهنية في نفس الوقت بهرمونين - الجلايكورتيكويد والأنسولين. الأنسجة الدهنية في الأطراف أكثر حساسية للجلوكوكورتيكويدات، لذلك تمنع الكورتيكوستيرويدات هنا امتصاص الجلوكوز وتعزز تحلل الدهون (تكسير الدهون). ونتيجة لذلك، ينخفض ​​محتوى الدهون في الأطراف.

على الجذع، تكون الأنسجة الدهنية أكثر حساسية لعمل الأنسولين وبالتالي يزداد تكوين الدهون (تخليق الدهون) في خلاياها. نتيجة لذلك، تحت تأثير الجلوكوكورتيكوستيرويدات، تتم إعادة توزيع الدهون في الجسم: يتراكم الشخص الدهون على الصدر والبطن والأرداف، ويصبح الوجه مستديرًا، ويظهر "ذبول الثور" على الجزء الخلفي من الرقبة. في الوقت نفسه، تكون أطراف هؤلاء الأشخاص خالية عمليا من الدهون.

التأثير على استقلاب الأحماض الأمينية.تحفز الجلوكوكورتيكوستيرويدات تخليق الحمض النووي الريبوزي (RNA) والبروتين في الكبد، وتزيد من تحلل البروتينات في الأنسجة العضلية والجلد والأنسجة الضامة والدهنية واللمفاوية (العقد الليمفاوية، الغدة الزعترية، طحال). الذي - التي. تتميز الجلايكورتيكويدات بتأثير تقويضي.

نشاط القشرانيات المعدنية.هرمونات الجلوكورتيكوستيرويد قادرة على تنشيط مستقبلات القشرانيات المعدنية (وإن كان بدرجة أقل من هرمونات القشرانيات المعدنية). ونتيجة لذلك، يتم تنشيط جينات تخليق بروتين النفاذية في قنوات تجميع النيفرون، التي تشكل قنوات لإعادة امتصاص أيونات الصوديوم. ونتيجة لإعادة امتصاص الصوديوم، يتم الاحتفاظ بالسوائل في الجسم، ويزداد حجم الدورة الدموية ويزداد إفراز أيونات البوتاسيوم في البول.

التأثيرات الدوائية للجلوكوكورتيكويدات.تحدث هذه المجموعة من التأثيرات فقط عند التركيزات فوق الفيزيولوجية للهرمون في الجسم.

تأثير مضاد للالتهابات.تعمل الجلايكورتيكويدات على قمع جميع مراحل العمليات الالتهابية الحادة والمزمنة. لم يتم بعد تحديد الآلية الدقيقة للتأثير المضاد للالتهابات. ويعتقد أن عدة عمليات تلعب دورًا في تنفيذها:

الشكل 2. مخطط التخليق الحيوي للإيكوسانويدات من حمض الأراكيدونيك. كوكس- أنا, ثانيا- انزيمات الأكسدة الحلقيةأناوثانياالأنواع، 5-سجل– 5-ليبوكسيجيناز،ص- البروستاجلاندين،إل تي- الليكوترينات، 5 و 12-HPETE– أحماض 5 و 12 هيدروبيروكسي إيكوساتاترينويك، الكورتيزون – الجلايكورتيكويدويدات، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية – مضادات الالتهاب غير الستيرويدية. يوضح الشكل مستقبلات البروستاجلاندين:

إ.ب.– استرخاء العضلات الملساء، زيادة إفراز الماء في الأمعاء، تثبيط الإفرازحمض الهيدروكلوريك، بيلة الصوديوم، انخفاض إطلاق ADH، التكاثر.

د.– تراكم الصفائح الدموية.

FP– انقباض العضلات الملساء، زيادة إفراز الماء في الأمعاء، إطلاق هرمونات FSH، LH، البرولاكتين، الالتهاب.

الملكية الفكرية– استرخاء العضلات الملساء، انخفاض تراكم الصفائح الدموية، إدرار البول، انخفاض إفراز الرينين.

TP- انقباض العضلات الملساء وزيادة تراكم الصفائح الدموية.

في موقع الالتهاب، يزداد نشاط الفسفوليباز A 2 والنوع cyclooxygenase-II (COX-II)، اللذين يشاركان في تخليق وسطاء الالتهابات - البروستاجلاندين واللوكوترين. تمنع الكورتيكوستيرويدات الجينات المسؤولة عن تخليق COX-II. بالإضافة إلى ذلك، تحت تأثير الجلايكورتيكويدات، يتم تنشيط الجينات المسؤولة عن تخليق بروتين خاص، وهو الليبوكورتين. هذا البروتين قادر على ربط الفسفوليباز A2 في المجمعات غير النشطة. لذلك، مع إدخال الجلوكوكورتيكوستيرويدات، يتناقص نشاط الفسفوليباز A 2 والنوع الثاني من إنزيمات الأكسدة الحلقية، وينخفض ​​تخليق السيتوكينات المسببة للالتهابات (انظر الشكل 2).

في موقع الالتهاب، تتشكل جزيئات التصاق الخلايا بكميات كبيرة - بروتينات خاصة يتم تصنيعها بواسطة الخلايا البطانية وهي ضرورية لجذب الكريات البيض والبلاعم إلى موقع الالتهاب. تقلل الجلوكورتيكوستيرويدات من تخليق جزيئات التصاق الخلايا، وتتوقف هجرة الكريات البيض والبلاعم إلى موقع الالتهاب.

في موقع الالتهاب، يتم تشكيل العوامل الميتوجينية (TNF)، التي تحفز تكاثر الخلايا الليفية (الخلايا الرئيسية للنسيج الضام) وعمليات تندب الأنسجة الملتهبة. يمكن أن تكون هذه العملية خطيرة للغاية، لأن... أثناء عملية التندب، قد تموت الخلايا الطبيعية في الأنسجة (على سبيل المثال، في التهاب المفاصل الروماتيزمي، تؤدي عملية التندب إلى تدمير غضروف وعظم المفصل وتوقف الحركة في المفصل). تمنع الجلوكوكورتيكويدات جينات TNF وتقلل من عمليات التليف في موقع الالتهاب.

تأثير مثبط للمناعة.الجلوكورتيكوستيرويدات لها تأثير مثبط متعدد الأوجه على الجهاز المناعي المرتبط بقمع عدد من السيتوكينات:

التأثير على الجهاز المناعي	تسبب التأثير
تثبيط الجينات التوليفية:	لا يوجد تنشيط للخلايا التائية المساعدة لا ينقل المساعدون التائيون إشارة إلى الخلايا الليمفاوية العاملة لا تنضج الخلايا الليمفاوية البائية إلى خلايا بلازما لتخليق الأجسام المضادة لا يحدث نضوج الخلايا الليمفاوية التائية والخلايا القاتلة الطبيعية، ويضعف تأثير IL-2.
موت الخلايا المبرمج للخلايا اللمفاوية ب	قمع المناعة الخلطية (ضعف تخليق الأجسام المضادة)، وانخفاض المقاومة للعدوى البكتيرية.
موت الخلايا المبرمج للخلايا اللمفاوية التائية والبلاعم والخلايا القاتلة الطبيعية	القمع المناعة الخلوية: المناعة المضادة للفيروسات، تأخر ردود الفعل التحسسية، تفاعلات رفض الزرع.
قمع تخليق الانترفيرون	انتهاك الحصانة المضادة للفيروسات.
قمع إنتاج المستضد في الأنسجة التالفة	الحد من عمليات المناعة الذاتية.
تثبيط التوليف وزيادة انهيار مكونات نظام المجاملة	انتهاك عمليات تحلل الخلايا الأجنبية (لا يتم تشكيل مجمع هجوم الغشاء)

1. التأثير على نظام القلب والأوعية الدموية.تعمل الجلايكورتيكويدات على زيادة ضغط الدم وتثبيته عند هذا المستوى المرتفع. ويرتبط التأثير، من ناحية، بزيادة حجم الدم على خلفية احتباس السوائل بسبب نشاط القشرانيات المعدنية، ومن ناحية أخرى، مع زيادة حساسية عضلة القلب والأوعية الدموية للكاتيكولامينات.

   التأثير على تكون الدم.تمنع الجلوكوكورتيكويد تخليق العوامل المكونة للدم - IL-4 وعامل تحفيز مستعمرة البلاعم المحببة (GM-CSF)، والتي تعتبر ضرورية لعملية انقسام الخلايا الجذعية لنخاع العظم. لذلك، على خلفية إدارة الجلايكورتيكويدات، تنخفض مستويات الدم مستوى الخلايا الليمفاوية، وحيدات، الخلايا القاعدية، الحمضات. وفي الوقت نفسه، يزداد تكوين العدلات في نخاع العظم وتركيزها في الدم. بعد تناول جرعة واحدة من الجلايكورتيكويدات، يصل هذا التأثير إلى قيمته القصوى بحلول الساعة السادسة وينخفض ​​بحلول نهاية اليوم.

   التأثير على الجهاز التنفسي.في الشهر الأخير من الحمل لدى الجنين، تقوم الجلايكورتيكويدات بتنشيط الجينات المسؤولة عن تخليق الفاعل بالسطح، وهي مادة نشطة سطحيًا تغطي الحويصلات الهوائية في الرئتين وهي ضرورية لفتحها في وقت التنفس الأول وبعد ذلك. حماية أنسجة الرئة من الانهيار.

استخدام الجلايكورتيكويدات.هناك ثلاثة أنواع من العلاج بالجلوكوكورتيكويد.

العلاج التعويضي - يتم إجراؤه في حالة قصور الغدة الكظرية المزمن (مرض أديسون) وقصور الغدة الكظرية الحاد، على سبيل المثال في حالة الصدمة (متلازمة ووترهاوس-فريدريكسن). كقاعدة عامة، يوصى باستخدام الجلايكورتيكويدات مع نشاط القشرانيات المعدنية للعلاج البديل.

العلاج المثبط (القمعي). يستخدم في الحالات التالية:

لقمع إنتاج الاندروجين لدى الفتيات المصابات بمتلازمة الكظرية التناسلية. في متلازمة الكظرية التناسلية، هناك خلل خلقي في إنزيم 21-هيدروكسيلاز، الذي يوفر المراحل الأخيرة من تخليق الجلوكوكورتيكوستيرويدات. لذلك، في جسم الفتيات المصابات بهذه المتلازمة، يكون مستوى الجلايكورتيكويدات منخفضًا، ووفقًا لآلية ردود الفعل السلبية، فإن هذا النقص يحفز خلايا منطقة ما تحت المهاد والغدة النخامية ويزداد مستوى الكورتيكوليبرين والـ ACTH. إذا كان نشاط إنزيم 21-هيدروكسيلاز طبيعيًا، فإن هذا من شأنه أن يسبب زيادة في تخليق الجلايكورتيكويدات، ولكن في هذه الحالة تتوقف عملية التوليف في مرحلة مبكرة - عند مستوى البروجسترون و17-هيدروكسي بريجنينولون، اللذين يخضعان للتحويل إلى ثنائي هيدروإيبي أندروستيرون على طول المسار الأندروجيني (انظر الشكل 1). الذي - التي. تحدث زيادة في الأندروجينات في جسم الأطفال المصابين بمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية. عند الفتيات، يتجلى ذلك من خلال الترجيل (الشعرانية، طفرة الصوت الذكورية، اللياقة البدنية الذكورية، تضخم البظر وتخلف الرحم). يؤدي تناول جرعات صغيرة من الجلايكورتيكويدات في هؤلاء المرضى إلى حقيقة أنه من خلال آلية التغذية الراجعة، يتم قمع إطلاق هرمون ACTH وتوقف الإنتاج الزائد للأندروجينات بواسطة الغدد الكظرية.

لقمع رفض الكسب غير المشروع في المرضى الذين يعانون من زرع الأعضاء. تقوم الجلوكوكورتيكوستيرويدات بقمع التفاعلات المناعية الخلوية التي تسببها مستضدات عضو غريب.

يتم تضمين الكورتيكوستيرويدات في جميع أنظمة العلاج الكيميائي الحديثة تقريبًا لأورام الدم الخبيثة وسرطان الثدي. في هذه الحالة، استخدامها بمثابة الأساس لمزامنة العلاج. توجد خلايا الأنسجة السرطانية مراحل مختلفةالنضج والانقسام وبالتالي لديهم حساسية مختلفة للعلاج الكيميائي. يوقف استخدام الجلوكوكورتيكوستيرويدات تطور الخلية في اللحظة التي تمر فيها بمرحلة G 2 من دورة الحياة (ما قبل المرحلة الأولية). لذلك، عندما يتم وصف الجلايكورتيكويدات، تتم مزامنة جميع الخلايا تدريجيًا - فهي تتجمد في مرحلة G 2. بمجرد تحقيق التزامن، يتم إيقاف الجلوكورتيكوستيرويدات، وتدخل جميع الخلايا السرطانية في نفس الوقت في الانقسام الفتيلي وتصبح حساسة للغاية للعلاج الكيميائي.

العلاج الديناميكي الدوائي (المرضي). موجود في شكلين:

العلاج المكثف بالجلوكوكورتيكويد.تعطى الجلايكورتيكويدات بجرعات عالية (5 ملغم/كغم يومياً للبريدنيزولون)، عادة عن طريق الحقن العضلي أو الوريدي. إذا لم يكن هناك تأثير، يتم زيادة الجرعة بنسبة 25-50٪ كل 4 ساعات. بعد استقرار الحالة، يتم إيقاف العلاج مباشرة بعد 1-2 أيام. يستخدم هذا النوع من العلاج من أجل:

صدمة الحساسية (الستيرويدات تقاطع رد الفعل التحسسي وتثبت ضغط الدم) ؛

صدمة مؤلمة (الستيرويدات تعمل على استقرار ضغط الدم)؛

حالة الربو (حالة تتبع فيها نوبات الربو بعضها البعض دون فترات من التحسن)؛

سامة وذمة رئويةناجمة عن مواد خانقة (في هذه الحالة، يتم استخدام الستيرويدات عن طريق الاستنشاق - خلال 15 دقيقة يحتاج المريض إلى استنشاق 200-400 جرعة قياسية من الستيرويد، أي 1-2 علبة بخاخة).

الحد من العلاج (طويل الأمد). يستمر لعدة أشهر أو سنوات أو حتى مدى الحياة. في هذه الحالة، يتم اختيار جرعات الكورتستيرويدات بشكل فردي، ولكن كقاعدة عامة، لا تتجاوز 5-10 ملغم / كغم يومياً للبريدنيزولون. يهدف هذا العلاج إلى قمع العمليات الالتهابية المزمنة أو عمليات المناعة الذاتية. يتم استخدامه ل:

أمراض النسيج الضام (الذئبة الحمامية الجهازية، التهاب المفاصل الروماتويدي، تصلب الجلد الجهازي، التهاب الجلد والعضلات، التهاب حوائط الشريان العقدي، وما إلى ذلك)؛

أمراض الجهاز الهضمي (التهاب القولون التقرحي غير النوعي، مرض كرون، التهاب الكبد)؛

أمراض الجهاز التنفسي (الربو القصبي الحاد) ؛

أمراض الكلى (التهاب كبيبات الكلى المزمن، المتلازمة الكلوية)؛

أمراض الدم (فرفرية نقص الصفيحات أو مرض فيرلهوف) ؛

أمراض المناعة الذاتية في الغدة الدرقية ( التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي، التهاب الغدة الدرقية تحت الحاد)؛

أمراض الحساسية (الوذمة الوعائية، حمى القش، التهاب الجلد التأتبي، متلازمة ستيفن جونز، متلازمة ليل)، الصدفية، الأكزيما.

الأمراض الالتهابية للمشيمية (التهاب القزحية).

يستخدم تأثير الجلايكورتيكويدات على نظام المكونة للدم في بعض الأحيان في علاج ندرة المحببات، وهي حالة لا توجد فيها العدلات في الدم (في الوقت نفسه، تنخفض المناعة بشكل حاد، ويحدث التهاب اللوزتين الناخر، والتهاب القولون، والالتهاب الرئوي). عادة ما يحدث ندرة المحببات بسبب التعرض للإشعاع المؤين ( مرض الإشعاع) أو العوامل السامة (ندرة المحببات السامة).

في النساء اللاتي يعانين من الإجهاض، يتم استخدام إدارة الجلايكورتيكويدات للحث على تخليق الفاعل بالسطح في الجنين وإعداد رئتي الطفل الذي لم يولد بعد للتنفس المستقل. إذا حدثت الولادة قبل الأوان وكان الطفل قد ولد قبل موعده بأكثر من أسبوعين، فلا يوجد مادة خافضة للتوتر السطحي في رئتيه ولا يمكن لأنسجة الرئة أن تتوسع في لحظة النفس الأول (تحدث متلازمة الضائقة الوليدية). وفي وقت لاحق، في مثل هذا النوم أنسجة الرئةيحدث الالتهاب (التهاب رئوي لا انتقائي) وتموت الحويصلات الهوائية، وتحل محلها أغشية غضروفية (الداء الهياليني الرئوي). يتيح لك تناول الكورتيكوستيرويدات قبل الولادة بدء عملية تخليق الفاعل بالسطح في وقت مبكر وإعداد أنسجة رئة الجنين للتنفس المستقل.

نظام جرعات الجلوكوكورتيكوستيرويد.كقاعدة عامة، عند علاج مرض معين، يشار إلى جرعة المنشطات من حيث بريدنيزولون. إذا كان من الضروري وصف ستيرويد آخر، استخدم مقياس الجرعات المكافئة (انظر الجدول). حاليا، يتم استخدام ثلاثة مخططات أساسية لإدارة الجلوكورتيكوستيرويدات.

الحقن المستمر. يتم استخدام الجلايكورتيكويدات يوميًا، حيث يتم تناول الجرعة اليومية على جرعتين: ⅔ جرعة في الصباح عند الساعة 7-8 صباحًا و⅓ جرعة عند الساعة 14-15 ظهرًا. مع نظام الإدارة هذا، يتم محاكاة إيقاع الساعة البيولوجية الطبيعي لإفراز الجلوكورتيكويد، ومن غير المرجح أن تسبب ضمور قشرة الغدة الكظرية.

العلاج البديل. يتلقى المريض جرعة يومية مضاعفة من الجلايكورتيكويدات في الصباح كل يومين. يتم استخدام نظام العلاج هذا فقط بعد استقرار مسار المرض. نادرا ما يسبب هذا النوع من العلاج آثار غير مرغوب فيها، لأن بين جرعات الدواء، يتم الحفاظ على فترة راحة كافية لاستعادة الوظائف الضعيفة.

العلاج بالنبض. في هذا النظام، يتم إعطاء المريض 1000 ملغ من ميثيل بريدنيزولون عن طريق الوريد مرة واحدة في الأسبوع لمدة 30-60 دقيقة. في الأيام التالية، إما أن المريض لا يتلقى المنشطات على الإطلاق أو يوصف له جرعات قليلة. يتم استخدام هذا الوضع من الإدارة مع الثقيلة مسار المرض، حران للعلاج التقليدي.

الآثار غير المرغوب فيها للعلاج بالستيرويد.مع الاستخدام قصير المدى (أقل من أسبوع واحد) حتى بجرعات كبيرة إلى حد ما، لا تتطور عادةً آثار جانبية خطيرة. يترافق العلاج طويل الأمد بالجلوكوكورتيكويدات مع حدوث تأثيرات غير مرغوب فيها لدى 50-80٪ من المرضى. يمكن دمج جميع التأثيرات غير المرغوب فيها للعلاج بالستيرويد في عدة مجموعات:

اضطرابات الغدد الصماء والتمثيل الغذائي:

متلازمة إتسينكو كوشينغ الخارجية (فرط الكورتيزول). يتميز بزيادة في وزن الجسم، ومظهر خاص (وجه على شكل قمر، "ذبل الثور"، الشعرانية، حب الشباب، علامات تمدد الجلد ذات اللون الأحمر الأرجواني) ارتفاع ضغط الدم الشرياني، في دم هؤلاء المرضى هناك العدلات، وينخفض ​​​​مستوى الحمضات والخلايا الليمفاوية بشكل حاد.

ضمور قشرة الغدة الكظرية وتثبيط نظام الغدة النخامية الكظرية. عند تناول المنشطات بجرعات فسيولوجية (2.5-5.0 ملغ/يوم للبريدنيزولون)، يكون خطر الإصابة بضمور الغدة الكظرية ضئيلًا، ولكن إذا تم استخدام جرعات أعلى، فسيتم ملاحظة قمع قشرة الغدة الكظرية بعد 1-2 أسابيع. علاوة على ذلك، يجب أن نتذكر أنه إذا استمرت الدورة 2-3 أسابيع، فستستغرق استعادة وظيفة القشرة بالكامل من 6 إلى 12 شهرًا.

تتميز متلازمة الانسحاب بتدهور حاد في مسار المرض عند التوقف المفاجئ عن استخدام الستيرويد، وعلامات قصور الغدة الكظرية: الضعف، والتعب، وفقدان الشهية، وآلام العضلات والمفاصل، والحمى. في الحالات الشديدة، من الممكن حدوث أزمة الغدة الكظرية - القيء والتشنجات والانهيار.

"مرض السكري الستيرويدي" - يتميز بصورة نموذجية السكرى، ناجم عن زيادة نسبة السكر في الدم، وهو التأثير المضاد للانعزالية للستيرويدات.

فرط شحميات الدم، تطور آفات الأوعية الدموية تصلب الشرايين.

التغيرات في الجهاز العضلي الهيكلي: هشاشة العظام وكسور العظام المرضية - يرتبط هذا التأثير بتثبيط تخليق الكالسيتونين وزيادة إنتاج هرمون الغدة الدرقية، وتسريع استقلاب الكالسيوم في المرضى الذين يتناولون الجلايكورتيكويد.

تغيرات في الجلد: يلاحظ ترقق وضمور الجلد. يحدث هذا التأثير غالبًا عندما يتم حقن الهرمونات في العضل في الكتف.

الجهاز الهضمي: ظهور "الخرس" أي. قرحة بدون أعراض في الاثني عشر والمعدة. تعود طبيعة القرحة بدون أعراض إلى تأثير الستيرويدات التي تثبط العملية الالتهابية والألم الذي يحدث عند تشكل القرحة.

نظام القلب والأوعية الدموية: وذمة ونقص بوتاسيوم الدم، والتي تنتج عن مكون القشرانيات المعدنية لعمل المنشطات. في الحالات الشديدة، قد يحدث ارتفاع ضغط الدم الشرياني.

الجهاز العصبي المركزي: هياج عام، تفاعلات ذهانية (أوهام، هلاوس) عند تناوله بجرعات كبيرة. من الممكن زيادة الضغط داخل الجمجمة مع الغثيان والصداع (متلازمة الورم الكاذب في الدماغ).

الأعضاء البصرية: الجلوكوما، إعتام عدسة العين المحفظي الخلفي.

المناعة والتجديد: تناول الجلايكورتيكويد يؤدي إلى الخلل شفاء الجروح، إضعاف المناعة المضادة للبكتيريا والفيروسات: يصاب المريض بالعدوى البكتيرية والفيروسية المنتشرة، والتي تمحى الصورة السريرية لها، لأن الستيرويدات تقضي على الالتهابات النموذجية والألم وارتفاع ضغط الدم. في كثير من الأحيان، يؤدي تناول المنشطات ونقص المناعة الناتج إلى تطور داء المبيضات في الأغشية المخاطية والجلد، وحدوث مرض السل.

تأثير ماسخ.

وينبغي أن نتذكر ذلك جميع الجلايكورتيكويدات لا تختلف في الفعاليةلكن الاختلافات تكمن في نشاط الأدوية ومدة مفعولها وخصائص حركيتها الدوائية وتواتر التأثيرات غير المرغوب فيها (انظر أيضًا الجدول 1).

الجلايكورتيكويدات للاستخدام الجهازي.

هيدروكورتيزون (الهيدروكورتيزون). هرمون الجلايكورتيكويد الطبيعي. في نشاط الجلايكورتيكويد فهو أقل شأنا من البريدنيزولون، ولكن في نشاط القشرانيات المعدنية فهو أعلى بثلاث مرات.

F K: متوفر على شكل استراتين: 1) هيدروكورتيزون سكسينات - مسحوق قابل للذوبان بسهولة ويمكن استخدامه للإعطاء العضلي والوريدي. 2) أسيتات الهيدروكورتيزون – معلق بلوري ناعم، يمكن إعطاؤه فقط في العضل أو في تجويف المفصل.

في الدم، يرتبط الهيدروكورتيزون ببروتينات الدم بنسبة 90% (80% بالترانسكورتين و10% بالألبومين). 10% فقط من جزء الهيدروكورتيزون الحر يكون نشطًا بيولوجيًا. يمكن أن يخترق الهيدروكورتيزون جيدًا جميع الأعضاء والأنسجة، بما في ذلك. ومن خلال المشيمة. ومع ذلك، تحتوي المشيمة على إنزيم 11-ديهيدروجينيز، الذي يحول أكثر من 67% من الهيدروكورتيزون إلى 11-كيتو-هيدروكورتيزون غير النشط. ولذلك، يمكن استخدام هذا الدواء لأسباب صحية لدى النساء الحوامل، لأنه سيتم تقليل تأثيره على الجنين.

نظام التطبيق والجرعة. حاليًا، يتم استخدام الهيدروكورتيزون نادرًا جدًا، وذلك بشكل أساسي للعلاج البديل لقصور الغدة الكظرية الحاد (عن طريق الوريد بجرعة 100-500 ملغ / يوم، عادة لا تزيد عن 48-72 ساعة)، وأيضًا محليًا:

• شريط خلفي في الأمراض الالتهابيةالعيون 5-20 ملغ مرة واحدة في الأسبوع؛

  جلديًا على شكل مراهم وكريمات ومستحضرات لأمراض حساسية الجلد والصدفية والأكزيما 2-3 مرات يوميًا، تطبق على المناطق المصابة دون فركها، ومدة العلاج لا تزيد عن 2-3 أسابيع؛

  عن طريق المستقيم في شكل حقنة شرجية دقيقة لالتهاب القولون التقرحي غير النوعي، ومرض كرون، 5-50 ملغ لكل حقنة شرجية يومياً أو كل يومين؛

  داخل المفصل لالتهاب المفاصل الروماتويدي والكولاجينوز الجهازي الآخر، 5-25 ملغ في تجويف المفصل "الجاف" (أي في حالة عدم وجود الإفرازات في تجويف المفصل) مرة واحدة كل 1-3 أسابيع لدورة إجمالية تصل إلى 6 الحقن.

FV: 0.5 1 و 2.5٪ مرهم للعين، 2.5 و 3.0 جم؛ 0.1% كريم 15.0 جم و0.1 لوشن 20 مل؛

تعليق خلات الهيدروكورتيزون 2.5٪ في أمبولات 1 و 2 مل؛

مسحوق هيدروكورتيزون سكسينات 500 ملغ في زجاجات.

بريدنيزولون (بريدنيزولون). جلايكورتيكود اصطناعي، والذي يعتبر عامل مرجعي في هذه المجموعة. يجمع بين نشاط الجلايكورتيكويد العالي ونشاط القشرانيات المعدنية المعتدل.

F K: استرات الفوسفات والهيموسكسينات من البريدنيزولون هي أملاح قابلة للذوبان بسهولة ويمكن إعطاؤها إما في العضل أو في الوريد. إستر بريدنيزولون أسيتات هو عبارة عن معلق بلوري دقيق، لذلك لا يمكن إعطاؤه إلا عن طريق العضل.

بعد تناوله، يرتبط البريدنيزولون ببروتينات الدم بنسبة 90% (أقل من 50% مع الترانسكورتين و40% مع الألبومين). يتغلغل بشكل جيد في جميع الأعضاء والأنسجة، مثل الهيدروكورتيزون، يتم تدمير 51٪ من البريدنيزولون بواسطة 11-نازعة هيدروجين المشيمة إلى 11-كيتو-بريدنيزولون. ولذلك فهو آمن نسبيًا للجنين ويمكن استخدامه لأسباب صحية عند النساء الحوامل.

نظام التطبيق والجرعة. يستخدم بريدنيزولون لجميع أنواع العلاج بالجلوكوكورتيكويد. عند تناوله عن طريق الفم، تكون الجرعات 15-100 مجم/يوم (في حالة علاج داء الأرومة الدموية - 40-60 مجم/م2 من سطح الجسم يوميًا). عند إدخاله في تجويف المفصل، يتم وصفه بجرعات تتراوح من 5 إلى 50 ملغ مرة واحدة في الأسبوع. يستخدم الإعطاء عن طريق الوريد في حالات الحساسية الجهازية الشديدة أو حالة الربو، ويمكن أن تصل الجرعة إلى 400-1200 مجم (يُعتقد حاليًا أنه بالنسبة لحالة الربو لا توجد جرعة قصوى من البريدنيزولون، والمعيار الوحيد للجرعة هو تخفيف الحالة ). يتم تنفيذ التطبيقات المحلية للبريدنيزولون لأمراض الجلد والعين 2-3 مرات في اليوم (يتم تطبيق الدواء على الآفة دون فركها).

FV: أقراص 5، 10 و 20 ملغ؛ مرهم 0.5٪ -10.0؛ محلول فوسفات بريدنيزولون 30 ميلي غرام لكل ميلي لتر (3%) أمبولات سعة 1 ميلي لتر؛ بريدنيزولون هيميسوكسينات مسحوق في أمبولات 10 و 25 و 50 و 250 ملغ. تعليق خلات بريدنيزولون في أمبولات 10 و 20 و 25 و 50 ملغ. قطرات في زجاجات 0.5٪ -10 مل.

م إيثيل بريدنيزولون(ميثيل بريدنيزولون، ميدرول).بالمقارنة مع بريدنيزولون، فهو يحتوي على تأثير جلايكورتيكود أكبر بنسبة 20٪ ويخلو عمليا من نشاط القشرانيات المعدنية. على عكس البريدنيزولون والكورتيكوستيرويدات الأخرى، فإنه نادرًا ما يسبب تأثيرات غير مرغوب فيها على الجهاز القلبي الوعائي والجهاز الهضمي والجهاز العصبي المركزي، لذلك يوصى باستخدام ميثيل بريدنيزولون في العلاج بجرعة عالية من الجلايكورتيكويد والعلاج بالنبض.

نظام التطبيق والجرعة. يستخدم ميثيل بريدنيزولون عن طريق الفم بجرعة 4-96 ملغ/يوم، ويمكن إعطاء النموذج المستودع في العضل بجرعة 40-120 ملغ مرة واحدة في الأسبوع (1-4 حقن لكل دورة). عند إجراء العلاج بالنبض، يتم إذابة 1000 ملغ من ميثيل بريدنيزولون في 100 مل من المحلول الملحي ويتم تناوله لمدة 30-60 دقيقة مرة واحدة في الأسبوع.

يستخدم ميثيل بريدنيزولون أحيانًا لمنع القيء أثناء العلاج بالأدوية السامة للخلايا لدى مرضى السرطان. في هذه الحالة، يوصف ميثيل بريدنيزولون بجرعة 250 ملغ قبل 20 دقيقة من تناول عقار العلاج الكيميائي ومرة ​​أخرى بنفس الجرعة بعد 6 ساعات من تناوله.

FV: أقراص 4 و 16 ملغ؛ مسحوق في زجاجات 250، 500، 1000 و 2000 ملغ؛ معلق خلات ميثيل بريدنيزولون، زجاجات 40 ملغ.

ديكساميثازون(ديكساميثازون، ديكساسون).الجلوكورتيكوستيرويدات الاصطناعية المفلورة. أحد أقوى مركبات الجلايكورتيكويد - أقوى 7 ​​مرات من البريدنيزولون في نشاط الجلايكورتيكويد، ويفتقر إلى نشاط القشرانيات المعدنية.

في يسبب اكتئابًا قويًا وطويل الأمد في نظام الغدة النخامية والكظرية ، الانتهاكات الواضحةالكربوهيدرات و التمثيل الغذائي للدهون، وغالبًا ما يكون قادرًا على التسبب في ردود فعل ذهانية. للديكساميثازون تأثير تجفيف قوي على الأنسجة، وخاصة أنسجة المخ. وفي هذا الصدد، يوصى بإدراجه في أنظمة علاج الوذمة الدماغية.

FC: على عكس الجلايكورتيكويدات غير المفلورة، بعد الامتصاص يرتبط بنسبة 60٪ فقط ببروتينات الدم (أساسًا الألبومين، وليس الترانسكورتين). تبلغ نسبة الكسر الحر النشط بيولوجيًا حوالي 40٪.

ديكساميثازون (مثل الستيرويدات المفلورة الأخرى) مقاوم لعمل 11-ديهيدروجينيز في المشيمة و2% فقط من المادة التي تدخل المشيمة تتحول إلى 11-كيتو-ديكساميثازون غير نشط، وبالتالي فإن ديكساميثازون يخترق جيدًا أنسجة الجنين ويحفز بشكل فعال. عمليات تخليق الفاعل بالسطح ونضج الرئة.

نظام التطبيق والجرعة. عن طريق الفم، يوصف 2-15 ملغ/يوم في جرعة واحدة أو جرعتين، 4-20 ملغ/يوم عن طريق الوريد أو العضل، 2-8 ملغ في تجويف المفصل كل 3 أيام إلى 3 أسابيع.

في حالة الوذمة الدماغية، يتم إعطاء ديكساميثازون عن طريق الوريد بجرعة 10 ملغ، ثم يتكرر الإعطاء كل 6 ساعات بجرعة 4 ملغ في العضل حتى تختفي الأعراض. يستمر العلاج لمدة 2-4 أيام على الأقل بعد استقرار الحالة، يليه التوقف التدريجي للديكساميثازون على مدى 5-7 أيام.

لمنع القيء لدى المرضى الذين يتلقون العلاج المثبط للخلايا، يتم إعطاء ديكساميثازون 10 ملغ قبل 20 دقيقة من تناول المثبط للخلايا وبعد 6 ساعات من تناوله.

لتحفيز تخليق الفاعل بالسطح في الجنين أثناء الإجهاض، يوصف ديكساميثازون للمرأة الحامل بجرعة 5 ملغ 3 مرات في اليوم (الدورة المثلى هي 5 أيام).

FV: أقراص 0.5 و 1.5 ملغ. محلول فوسفات ديكساميثازون 0.4٪ في أمبولات 1 و 2 مل.

تريامسينولون(تريامسينيلون، بولكورتولون).وهو عبارة عن جلايكورتيكود اصطناعي مفلور. نشاطه مشابه لميثيل بريدنيزولون. عند استخدامه، غالبًا ما تحدث تأثيرات غير مرغوب فيها على الجلد (السطور، والنزيف، والشعرانية) والعضلات (اعتلال عضلي "تريامسينولون").

ص تشبه المعلمات الحركية الدوائية للديكساميثازون، ومع ذلك، فهو يرتبط بشكل ضعيف للغاية ببروتين البلازما: 40٪ من الدواء يرتبط بألبومين البلازما، و 60٪ عبارة عن جزء حر نشط بيولوجيًا. أثناء استقلاب تريامسينولون، يتم تشكيل 3 مستقلبات، 2 منها لها نشاط دوائي.

نظام الجرعات: يؤخذ عن طريق الفم بجرعة 4-48 ملغم/يوم مقسمة على جرعتين، 40-80 ملغم تعطى في العضل وفي تجويف المفصل مرة واحدة في الشهر (على شكل مستحضر مستودع كينالوغ)، يطبق موضعياً في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي. شكل مرهم يتم تطبيقه على المنطقة المصابة 2-3 مرات في اليوم.

VWF: أقراص 2 و4 و8 ملغ، ومعلق ترياسينولون سيتونيد 10 و40 ملغ/مل (1 و4%) في أمبولات سعة 1 مل ( كينالوغ) مرهم 0.1٪ -15.0.

الجدول 1. الخصائص المقارنة للعوامل ذات نشاط الجلوكورتيكويد.

ملاحظة : * - متى التطبيق المحليمقارنة بالهيدروكورتيزون.

الجلوكوكورتيكويدات للاستخدام المحلي.

بيكلوميثازون(بيكلوميتازون، بيكوتيد).يستخدم في استخدام الاستنشاقفي علاج أمراض الحساسية في الجهاز التنفسي: حمى القش والربو القصبي. في الوقت الحالي، يعتبر استخدام الكورتيكوستيرويدات المستنشقة أحد أكثر الطرق فعالية للوقاية من النوبات في علاج الربو القصبي، والذي يتمتع بعدد من المزايا مقارنة بتناوله عن طريق الفم (انظر الجدول 2).

F K: بعد إدخال الستيرويد إلى الجهاز التنفسي، يصل التركيز الأقصى للبيكلوميثازون في منطقة المستقبل خلال 5 دقائق. عند تناوله عن طريق الاستنشاق، يصل فقط 10-20% من الدواء إلى الجهاز التنفسي السفلي، و80-90% من الجرعة المأخوذة تترسب في تجويف الفم ثم يتم بلعها. لذلك، لتقليل احتمالية دخول الكورتيكوستيرويدات إلى الجهاز الهضمي، يوصى بشطف الفم بعد الاستنشاق.

نظام الجرعات. يؤخذ بيكلوميثازون 200-1600 ميكروجرام/اليوم مقسمة على 2-3 جرعات. يجب استخدام الجرعات التي تزيد عن 1000 ميكروغرام / يوم تحت إشراف طبي صارم.

NE: عند إعطاء الكورتيكوستيرويدات المستنشقة بجرعة أقل من 1000 ميكروجرام/يوم، لا تحدث تأثيرات جهازية غير مرغوب فيها. بالنسبة للاستنشاق، فإن التأثيرات المحلية غير المرغوب فيها المرتبطة بتأثيرات الكورتيكوستيرويدات على الأغشية المخاطية في الجهاز التنفسي وتجويف الفم والبلعوم والمريء هي الأكثر شيوعًا:

داء المبيضات في تجويف الفم والمريء والجهاز التنفسي.

جفاف الفم وتدمير مينا الأسنان.

FV: جهاز استنشاق الهباء الجوي 200 جرعة (جرعة واحدة = 50 ميكروغرام)، إيسيهالر 200 جرعة (جرعة واحدة = 200 ميكروغرام)، ديسكهالر (جرعة واحدة = 100 و200 ميكروغرام)؛ بخاخ للأنف 200 جرعة (جرعة واحدة = 50 ميكروجرام).

الجدول 2. الخصائص المقارنة للاستنشاق والفم

طرق إعطاء الكورتيكوستيرويدات.

بوديسونايد (بوديسونايد, بلميكورت). لديه تقارب متزايد لمستقبلات الجلايكورتيكويد (15 مرة أكبر من البريدنيزولون) وبالتالي يكون له تأثير واضح حتى في الجرعات الدنيا.

F K: بعد الاستنشاق، يتم الوصول إلى الحد الأقصى للتركيز في منطقة المستقبل بعد 0.5-1.0 ساعة، يتمتع بوديزونيد بتوافر حيوي جهازي منخفض - ذلك الجزء من جرعته الذي يدخل الجهاز الهضمي يتم استقلابه بسرعة عن طريق الكبد بنسبة 90٪ تقريبًا وله تأثير. التأثير الجهازي هو 1-2% فقط من الجرعة المعطاة.

يستخدم الاستنشاق في علاج أمراض حساسية الجهاز التنفسي وموضعياً لالتهاب الجلد التأتبي والصدفية والأكزيما والذئبة القرصية.

NE: يشبه تأثيرات البيكلوميثازون، ولكنه يحدث بشكل أقل بكثير.

FV: الهباء الجوي 100 و200 جرعة (جرعة واحدة = 100 و200 ميكروجرام)، جهاز الاستنشاق 200 جرعة (جرعة واحدة = 50 ميكروجرام) ميتيو 200 ميكروغرام موطن); مرهم وكريم 0.025% -15.0.

الجدول 3. تصنيف الكورتيكوستيرويدات للاستخدام الخارجي.

فلوميثازون(فلوميتازون، لوريندن).الستيرويد للاستخدام الخارجي. له تأثير قوي مضاد للالتهابات ومضاد للحساسية. لا يتم امتصاصه عمليا من سطح الجلد، وبالتالي ليس له تأثير نظامي.

ص نظام التطبيق والجرعة. يستخدم فلوميثازون في علاج أمراض الجلد التحسسية والأكزيما والتهاب الجلد العصبي والذئبة القرصية والصدفية. يتم تطبيق الكريم والمرهم طبقة رقيقةعلى المناطق المصابة 3-5 مرات يوميا دون فرك الجلد. يوصى بتنفيذ الإجراء بالقفازات. بعد أن تستقر العملية، يمكن تطبيق المرهم 1-2 مرات في اليوم.

NE: عادة هذا هو المظاهر الجلديةفي شكل ضمور الجلد، علامات التمدد، حب الشباب، التهاب الجلد حول الفم (في كثير من الأحيان يصيب النساء)، الشعرانية والثعلبة الأمامية. في الحالات الشديدة، من الممكن تطوير أشكال ممحاة من الالتهابات الجلدية العقدية والفطرية.

FV: غسول ومرهم 0.02٪ -15 مل.

توجد مستقبلات الستيرويدات في سيتوبلازم الخلايا. ومع ذلك، فإن كثافتها في الخلايا المختلفة ليست هي نفسها: من 10 إلى 100 مستقبلات حساسة للستيرويد، مما قد يسبب اختلافات. حساسيةالأنسجة إلى GCS. وبالإضافة إلى ذلك، قد يكون GCS مختلفة انتحاءإلى جي كيه آر. كميةيمكن أن تختلف مستقبلات الجلوكوكورتيكوستيرويد (GCR) بشكل كبير وتتغير أثناء العلاج بالكورتيكوستيرويدات.

بحث السنوات الأخيرةأظهر أن تأثير هرمونات الجلوكوكورتيكوستيرويد على التخليق الحيوي للرسول RNA (mRNA) هو الخطوة الرئيسية في تنفيذ التأثيرات البيولوجية لـ GCS في خلايا الأعضاء المستهدفة.

يمكن أن يكون لـ GCS تأثير محفز محدد وتأثير مثبط على تخليق RNAs المختلفة. يمكن أن تظهر التأثيرات متعددة الاتجاهات في نفس العضو، وربما تعتمد الاستجابة النهائية للخلية للإشارة الهرمونية على نسبتها. يؤثر GCS أيضًا على نشاط بوليميريز الحمض النووي الريبي (RNA).

التأثيرات الدوائية للجلوكوكورتيكوستيرويدات

1. يتجلى التأثير المضاد للالتهابات لـ GCS في شكل مضاد للنضح و استقرار الخلوية والفرعية أغشية الخلايا(الميتوكوندريا والجسيمات الحالة)؛

انخفاض نفاذية جدار الأوعية الدموية، وخاصة الشعيرات الدموية.

تضيق الأوعية في موقع الالتهاب.

الحد من إطلاق الأمينات النشطة بيولوجيًا (الهيستامين والسيروتونين والكينين والبروستاجلاندين) من الخلايا البدينة؛

انخفاض في كثافة عمليات تكوين الطاقة في بؤرة الالتهاب.

تثبيط هجرة العدلات والبلاعم إلى موقع الالتهاب، وتعطيل نشاطها الوظيفي (الكيميائي والبلعمي)، وزيادة عدد الكريات البيضاء المحيطية.

قمع هجرة الوحيدات، وإبطاء إطلاق الوحيدات الناضجة من نخاع العظام وتقليل نشاطها الوظيفي؛

تحفيز تخليق الليبومودولين، الذي يمنع الفسفوليباز A من أغشية الخلايا، ويعطل إطلاق حمض الأراكيدونيك المرتبط بالفوسفوليبيد وتكوين البروستاجلاندينات المؤيدة للالتهابات، واللوكوترينات، والثرومبوكسان A2؛

تثبيط تكوين الليكوترين (الليوكوترين B4 يقلل من التسمم الكيميائي للكريات البيض، والليوكوترين C4 وD4 (مادة تتفاعل ببطء) تقلل من القدرة الانقباضية للعضلات الملساء ونفاذية الأوعية الدموية وإفراز المخاط في الشعب الهوائية)؛

قمع تخليق بعض السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وحصار تخليق بروتينات مستقبلات السيتوكين في الأنسجة.

آثار مضادة للتكاثر. قمع تخليق الحمض النووي.

ضعف تمايز الخلايا الليفية من الخلايا الليفية.

انخفاض في النشاط الوظيفي للخلايا الليفية

2. التأثير المثبط للمناعة: انخفاض في عدد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي (قلة اللمفاويات)، بسبب انتقال الخلايا الليمفاوية المنتشرة (الخلايا التائية بشكل رئيسي) إلى الأنسجة اللمفاوية، وربما تراكمها في نخاع العظم.

زيادة موت الخلايا المبرمج للخلايا اللمفاوية التائية والبائية غير الناضجة أو المنشطة.

قمع تكاثر الخلايا التائية.

انخفاض وظيفة مساعدات T، ومثبطات T، والخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا؛

تثبيط نشاط النظام التكميلي.

تثبيط تكوين المجمعات المناعية الثابتة.

انخفاض في مستوى الغلوبولين المناعي (جرعات عالية من الجلايكورتيكويدات) ؛

تثبيط تفاعلات فرط الحساسية المتأخرة (تفاعلات الحساسية من النوع الرابع)، وخاصة اختبار السلين؛

انتهاك التعاون بين الخلايا الليمفاوية T و B.

تعطيل تخليق الغلوبولين المناعي والأجسام المضادة، بما في ذلك الأجسام المضادة الذاتية.

انخفاض في عدد حيدات في السرير الوعائي.

الصيدلة السريرية للجلوكوكورتيكوستيرويدات.

دكتوراه. إل. دياتشينا

حتى الآن، تم تجميع مبلغ ضخم؛ خبرة في استخدام الجلوكوكورتيكوستيرويدات (GCS). إن التأثير السريري المذهل والتأثير القوي المضاد للالتهابات والنشاط المناعي الواضح لـ GCS يسمح باستخدامها في العديد من الأمراض. التعرض للجلوكوكورتيكوستيرويدات. على الأعضاء والأنظمة ضروري للعمل الطبيعي للكائن الحي بأكمله.

تنظيم إطلاق الجلوكورتيكوستيرويدات

الـ GCS الداخلي الرئيسي هو الكورتيزول، الذي يتم تصنيعه وإفرازه بواسطة قشرة الغدة الكظرية استجابة للتأثير المحفز للهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH). عادة، يتم إفراز حوالي 15-30 ملغ من الكورتيزول يوميًا. يتم إطلاق الهرمون على شكل نبضات - 8-10 نبضات في اليوم. لا يظل مستوى إفراز الكورتيزول ثابتًا طوال اليوم (يتم الوصول إلى الحد الأقصى للتركيز في الدم عند الساعة 7-8 صباحًا، والحد الأدنى عند منتصف الليل). تحت الضغط (العدوى، الجراحة، نقص السكر في الدم)، يزيد تخليق وإفراز الكورتيزون حوالي 10 مرات (ما يصل إلى 250 ملغ / يوم).

يتم التحكم في تنظيم إطلاق GCS من خلال آلية الغدة النخامية. عندما ينخفض ​​تركيز الكورتيزول الحر، يطلق منطقة ما تحت المهاد الكورتيكوتروبين، وهو عامل إطلاق يحفز إطلاق هرمون قشر الكظر (الموجه الكورتيكوتروبين) في الغدة النخامية الأمامية. يؤدي الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) بدوره إلى إطلاق الـ GCS من قشرة الغدة الكظرية.

آلية عمل الجلوكورتيكوستيرويدات

ويتجلى تأثير هرمونات الجلوكوكورتيكوستيرويد على الخلية من خلال تأثيرها على الجهاز الوراثي للخلية. الرابط الأساسي في عمل الجلوكورتيكوستيرويدات على الخلية هو تفاعلها مع مستقبلات محددة للأعضاء المستهدفة.
GCS هي مواد دهنية (مشتقات الكوليسترول) ويمكن أن تذوب في أغشية الخلايا. من الممكن اختراق الهرمون في الخلية ليس فقط في شكل مرتبط (بمساعدة بروتين حامل)، ولكن أيضًا بشكل سلبي. توجد مستقبلات الستيرويدات في سيتوبلازم الخلايا. ومع ذلك، فإن كثافتها في الخلايا المختلفة ليست هي نفسها: من 10 إلى 100 مستقبلات حساسة للستيرويد، مما قد يسبب حساسية أنسجة مختلفة لـ GCS. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون لـ GCS مدارية مختلفة لـ GCR. وبالتالي، فإن الكورتيزول الجلايكورتيكوستيرويدي الداخلي يرتبط بشكل تفضيلي بـ GCR للغشاء السيتوبلازمي، في حين يرتبط GCS الاصطناعي، ديكساميثازون، إلى حد أكبر بـ GCR الخلوي. يمكن أن يختلف عدد مستقبلات الجلوكوكورتيكوستيرويد (GCR) بشكل كبير ويتغير أثناء العلاج بالكورتيكوستيرويدات.
والخطوة التالية هي حركة مجمع مستقبلات الهرمون (HRC) إلى نواة الخلية. يمكن اختراق GRKs داخل النواة بعد إعادة هيكلة بنيتها (التنشيط)، مما يؤدي إلى قدرتها على الارتباط بمكونات النواة.
يرتبط GRK المنشط بمنطقة معينة من الحمض النووي في النواة. يساعد مجمع GRK-DNA على زيادة تخليق الحمض النووي الريبي (RNA). أظهرت الدراسات الحديثة أن تأثير هرمونات الجلوكوكورتيكوستيرويد على التخليق الحيوي لـ messenger RNA (mRNA) هو الخطوة الرئيسية في تنفيذ التأثيرات البيولوجية لـ GCS في خلايا الأعضاء المستهدفة.

يمكن أن يكون لـ GCS تأثير محفز محدد وتأثير مثبط على تخليق RNAs المختلفة. يمكن أن تظهر التأثيرات متعددة الاتجاهات في نفس العضو، وربما تعتمد الاستجابة النهائية للخلية للإشارة الهرمونية على نسبتها. يؤثر GCS أيضًا على نشاط بوليميريز الحمض النووي الريبي (RNA). تم وصف إمكانية تفاعل المنشطات مع بروتينات الكروماتين غير الهيستونية، مما يؤدي إلى تغيير في بنيتها. يتم التوسط في التأثير المضاد للالتهابات للستيرويدات من خلال GCRs محددة، والتغيرات في نشاط GRC وتوليف الحمض النووي الريبي (RNA) والبروتينات (المسار النووي).

التأثيرات الديناميكية الدوائية للجلوكوكورتيكوستيرويدات

1. يتجلى التأثير المضاد للالتهابات لـ GCS في شكل تأثيرات مضادة للتكاثر ومضادة للتكاثر.
2. تأثير مثبط للمناعة
3. تأثير مضاد الأرجية
4. التأثير على العمليات الأيضية

التأثير المضاد للنضح لـ GCS o6 مشروط (الجدول رقم 1):

• تأثير تثبيت الغشاء، ونتيجة لذلك، انخفاض في نفاذية الأغشية الخلوية وتحت الخلوية (الميتوكوندريا والجسيمات الحالة)؛
• انخفاض نفاذية جدار الأوعية الدموية، وخاصة الشعيرات الدموية، وتضيق الأوعية في موقع الالتهاب. تضيق الأوعية هو تأثير محدد لـ GCS على قاع الأوعية الدموية في موقع الالتهاب. وفي الوقت نفسه، فإن تأثيرها على السفن الأخرى يمكن، على العكس من ذلك، أن يسبب توسع الأوعية. آلية عمل الـ GCS ليست مفهومة تمامًا، فهي مرتبطة بقمع إطلاق وسطاء الدهون ومنشطات نظام الكينين، وانخفاض نشاط الهيالورونيداز.
• قمع تخليق بعض السيتوكينات المشاركة في التفاعلات الالتهابية، فضلا عن الحصار المفروض على تخليق بروتينات مستقبلات السيتوكين.
• انخفاض إنتاج الإنترلوكينات (IL): IL-1، IL-3، IL-4، IL-5، IL-b و IL-8، عامل نخر الورم - ألفا (TNF - α)، محفز مستعمرة الخلايا البلعمية المحببة العامل (GM-CSF)، من خلال قمع أو نسخ أو تقليل نصف عمر الرسول RNA؛
• تثبيط هجرة الخلايا البدينة والحمضات إلى موقع الالتهاب. من المعروف أن الجلوكورتيكوستيرويدات تقلل عدد الحمضات عن طريق تثبيط إنتاج GM-CSF وIL-5؛
• قمع تحلل الخلايا البدينة وإطلاق الأمينات النشطة بيولوجيا (الهستامين والسيروتونين والكينين والبروستاجلاندين) من الخلايا البدينة.
• تقليل كثافة عمليات توليد الطاقة في موقع الالتهاب؛
• تثبيط هجرة العدلات إلى موقع الالتهاب، وتعطيل نشاطها الوظيفي (الكيميائي والبلعمي). تسبب GCS زيادة عدد الكريات البيضاء المحيطية بعد جرعة واحدة (لمدة 4-6 ساعات) ومع علاج طويل الأمد (في اليوم الرابع عشر) مع انخفاض لاحق في مستوى كريات الدم البيضاء.
• قمع هجرة الوحيدات عن طريق إبطاء إطلاق الوحيدات الناضجة من نخاع العظم وتقليل نشاطها الوظيفي.

التأثير المضاد للالتهابات للجلوكوكورتيكوستيرويدات

حاليًا، هناك فرضية مفادها أنه في آلية العمل المضاد للالتهابات لـ GCS، فإن قدرتها على تحفيز تخليق بعض البروتينات (الدهونية) وقمع تخليق البروتينات الأخرى (الكولاجين) في الخلايا أمر مهم. من المرجح أن يكون وسيط التأثير المضاد للالتهابات لـ GCS هو الليبومودولين (ماكروكورتين ، ليبوكورتين) ، والذي يحدث تخليقه تحت تأثير تركيزات صغيرة من هذه الهرمونات في أنواع مختلفة من الخلايا. يحجب الليبومودولين الفسفوليباز A2 من أغشية الخلايا وبالتالي يعطل إطلاق حمض الأراكيدونيك المرتبط بالفوسفوليبيد، والذي يتحول بعد ذلك إلى البروستاجلاندين واللوكوترين والثرومبوكسان. هذا الأخير يلعب دورا نشطا في عمليات الالتهاب. يؤدي تثبيط الليكوترين B4 إلى تقليل الانجذاب الكيميائي للكريات البيضاء، كما يقلل الليكوترين C4 وD4 (مادة تتفاعل ببطء) من قدرة العضلات الملساء على الانقباض ونفاذية الأوعية الدموية وإفراز المخاط في الشعب الهوائية.

إن الانخفاض في إنتاج السيتوكينات، وخاصة IL-1، الناجم عن GCS، يثبط أيضًا نشاط الفسفوليباز A2، وإلى حد كبير، إنزيمات الأكسدة الحلقية -2 (COX-2).
حاليا، باعتباره البادئ الأكثر أهمية رد فعل التهابييعتبر أول أكسيد النيتروجين (NO) أيضًا. تقلل الجلوكوكورتيكوستيرويدات من إنتاج أكسيد النيتريك عن طريق تثبيط نشاط إنزيم NO Synthetase (NOS)، كما هو موضح في تجربة أجريت على الوحيدات.
تعد الزيادة في التعبير عن الإندوببتيداز المحايد أمرًا مهمًا في تنفيذ التأثير المضاد للالتهابات للجلوكوكورتيكوستيرويدات في الالتهاب العصبي. يلعب الإندوببتيداز المحايد دورًا في تحلل التاكيكينين، حيث يتم إطلاق الأخير من النهايات العصبية الحسية. إن الإندوببتيداز، كما أظهرت الدراسات، مسؤول أيضًا عن تحلل الببتيدات القابضة للقصبات مثل البراديكينين والتاكيكينين والإندوثيلين-1.
يرتبط التأثير المضاد للتكاثر لـ GCS بما يلي:

• مع قمعها لتخليق الحمض النووي.
• ضعف تمايز الخلايا الليفية من الخلايا الليفية.
• انخفاض في نشاطها الوظيفي، مما يؤدي إلى تثبيط عمليات التصلب في موقع الالتهاب.

تأثير الجلوكورتيكوستيرويدات على الاستجابة المناعية

يتم التوسط في تأثير الجلايكورتيكويدويدات على الجهاز المناعي من خلال وجود مستقبلات الجلايكورتيكويد المحددة على الخلايا اللمفاوية. تحت تأثير المنشطات، ينخفض ​​عدد الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي. ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى إعادة توزيع الخلايا الليمفاوية من الدم إلى الأنسجة، وخاصة إلى نخاع العظام والطحال. في هذه الحالة، يسبب GCS موت الخلايا المبرمج للخلايا اللمفاوية التائية والبائية غير الناضجة أو المنشطة. هناك وجهة نظر مفادها أن التأثير المثبط للمناعة للجلوكوكورتيكوستيرويدات يتحقق من خلال التحكم في العدد المطلق للخلايا اللمفاوية ومجموعاتها الفرعية.
دور مهمفي ردود الفعل المناعية ينتمي إلى السيتوكينات. السيتوكين الرئيسي هو IL-2، الذي يشارك في تحفيز الاستجابات المناعية التي تحدث بعد تفاعل الخلية التائية مع الخلية المقدمة للمستضد. يقلل GCS بشكل كبير من إنتاج IL-2، مما يؤدي إلى انخفاض في الفسفرة المعتمدة على IL-2 للبروتينات المختلفة. وهذا يؤدي إلى قمع تكاثر الخلايا التائية. بالإضافة إلى ذلك، تعمل الجلوكوكورتيكوستيرويدات على قمع تنشيط الخلايا التائية عن طريق تثبيط إنتاج IL-3، IL-4، IL-6 وغيرها من السيتوكينات. نظرًا لأن الجلوكورتيكوستيرويدات تثبط السيتوكينات التي تفرزها الخلايا الأخرى، فإن وظيفة مساعدات T، ومثبطات T، والخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا، وبشكل عام، تتناقص التفاعلات المناعية. في الوقت نفسه، تكون مساعدات T أكثر حساسية للجلوكوكورتيكوستيرويدات من مثبطات T.
التأثير المثبط لـ GCS على الخلايا البائية ضعيف. الجرعات المتوسطة والمنخفضة من الكورتيكوستيرويدات لا تسبب أي تغيرات ملحوظة في مستوى الغلوبولين المناعي في الدم. يتم تقليل محتوى الغلوبولين المناعي عن طريق وصف جرعات عالية وعالية جدًا من الجلوكوكورتيكوستيرويدات (العلاج بالنبض). تمنع الستيرويدات نشاط النظام التكميلي وتكوين المجمعات المناعية الثابتة.
GCS لها تأثير واضح على نشاط البلاعم وحيدات. بالنظر إلى أن الخلايا الوحيدة والبلاعم تلعب دورًا مهمًا في تطور العملية الالتهابية ومشاركة أنواع أخرى من الخلايا فيها، فمن الواضح أن تأثير الـGCS على هجرتها وإفرازها ونشاطها الوظيفي يمكن أن يكون حاسمًا في التفاعل الالتهابي. بحد ذاتها.
ترتبط التأثيرات الأخرى لـ GCS بتثبيط البلعمة ، وإطلاق المواد البيروجينية ، وانخفاض نشاط مبيد الجراثيم للخلايا ، وتثبيط إفراز منشطات الكولاجيناز والإيلاستاز والبلازمينوجين ، وضعف إطلاق عوامل البلاعم التي تسبب تكوين المخاط.
تنعكس التأثيرات المثبطة للمناعة الرئيسية لـ GCS في الجدول رقم 2.

التأثير المثبط للمناعة للجلوكوكورتيكوستيرويدات

في عملية الالتهاب المناعي، وكذلك في تطوير الاستجابة للضغط النفسي، دور مهميلعب نظام القشرة تحت المهاد والغدة النخامية والكظرية دورًا. تحفز العديد من السيتوكينات النظام الوظيفيمنطقة ما تحت المهاد - الغدة النخامية - الغدد الكظرية.

تأثير الجلوكورتيكوستيرويدات على استقلاب الأنسجة

تأثير GCS على استقلاب الكربوهيدرات هو تحفيز عمليات تكوين السكر، أي. تخليق الجليكوجين من منتجات استقلاب البروتين والنيتروجين. وفي الوقت نفسه، يتم تعطيل معدل استخدام الجلوكوز بواسطة الأنسجة عن طريق تقليل تغلغله في الخلية. ونتيجة لذلك، قد يعاني بعض المرضى من ارتفاع السكر في الدم بشكل عابر وبيلة ​​سكرية. يؤدي ارتفاع السكر في الدم لفترة طويلة إلى استنفاد الجهاز المعزول البنكرياسي وتطور داء السكري "الستيرويدي".
يتجلى تأثير GCS على استقلاب البروتين من خلال زيادة انهيار البروتين في معظم الأعضاء والأنسجة، وقبل كل شيء، في الأنسجة العضلية. والنتيجة هي زيادة في محتوى الأحماض الأمينية الحرة ومنتجات استقلاب النيتروجين في بلازما الدم. بعد ذلك، يتم استخدام منتجات استقلاب البروتين والنيتروجين في عمليات تكوين الجلوكوز.
يؤدي انهيار بروتينات الأنسجة العضلية إلى فقدان الوزن وضمور العضلات وضعف العضلات وضعف نمو الغضاريف و أنسجة العظام. يؤدي تثبيط تخليق البروتين في المصفوفة العظمية للفقرات إلى تأخير تكوين الهيكل العظمي عند الأطفال. تكون العمليات التصنعية التي تحدث في الأنسجة الأخرى مصحوبة بتطور قرح "الستيرويد" وضمور عضلة القلب وضمور الجلد (السطور).
لوحظت زيادة في عمليات تقويض البروتين عند استخدام جرعات علاجية متوسطة من الكورتيزون. على العكس من ذلك، فإن استخدام جرعات صغيرة من الكورتيزون يحفز تخليق الألبومين في الكبد من الأحماض الأمينية الحرة في بلازما الدم. وهذا مهم بشكل خاص في المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد الاصطناعية للبروتين.
يتجلى تأثير الـ GCS على استقلاب الدهون في شكل تأثيرها المتحلل للدهون وفي نفس الوقت تأثيرها على تكوين الدهون. لوحظ تأثير التحلل الدهني في الدهون تحت الجلد في الذراعين والساقين، ويتجلى تأثير التحلل الدهني من خلال الترسب السائد للدهون في جدار البطن الأمامي، المنطقة بين الكتفين، على الوجه والرقبة. تكون هذه العملية أكثر وضوحًا مع الاستخدام طويل الأمد للكورتيكوستيرويدات وتؤدي إلى تغيرات في مظهرالمرضى ويوصف في الأدبيات باسم Cushingoid (وجه على شكل قمر، سمنة من نوع الغدة النخامية، ضعف تحمل الجلوكوز، وما إلى ذلك). يتجلى تأثير GCS في زيادة محتوى الكوليسترول والبروتينات الدهنية في مصل الدم. يعمل GCS على تسريع عملية تحويل الكربوهيدرات إلى دهون، مما يساهم أيضًا في الإصابة بالسمنة.
ويرتبط تأثير GCS على استقلاب المياه المعدنية، من ناحية، مع قمع إفراز الهرمون المضاد لإدرار البول، والذي يصاحبه زيادة في معدل الترشيح الكبيبي، وإطلاق الصوديوم والماء من الجسم. في الوقت نفسه، في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الحاد، يمكن لـ GCS تحفيز تخليق الألدوستيرون، مما يؤدي إلى احتباس الصوديوم والسوائل وزيادة متلازمة الوذمة. ويصاحب انهيار البروتين في الأنسجة زيادة في البوتاسيوم والكالسيوم في بلازما الدم. يساهم التطور التدريجي لنقص سكر الدم في تكثيف العمليات التنكسية في الأنسجة، وقبل كل شيء، في عضلة القلب، والتي يمكن أن تسبب عدم انتظام ضربات القلب، وألم القلب وتؤدي إلى زيادة شدة قصور القلب. تمنع GCS امتصاص الكالسيوم في الأمعاء وتزيد من إفرازه في البول. ونتيجة لذلك، يزداد إطلاق الكالسيوم من أنسجة العظام، مما يساهم في تكوين هشاشة العظام "الستيرويدية". يؤدي فرط كالسيوم البول، وفي الوقت نفسه، زيادة محتوى اليوريا وحمض البوليك في البول إلى تطور أهبة حمض البوليك وتفاقم النقرس لدى عدد من المرضى الذين يتناولون الكورتيكوستيرويدات لفترة طويلة. قد يساهم نقص الكالسيوم في العظام في الكسور المرضيةالعظام عند الأطفال وكبار السن.
يتم عرض تأثير GCS على عمليات التمثيل الغذائي للأنسجة في الجدول رقم 3.

تأثير الجلوكورتيكوستيرويدات على عمليات استقلاب الأنسجة

ينبغي أن يقال عن تأثير GCS على وظائف الأجهزة والأنظمة الأخرى غير المسؤولة عن تكوين الاستجابة الدوائية الرئيسية.

• إدارة GCS تؤدي إلى زيادة الإنتاج من حمض الهيدروكلوريكوالبيبسين في المعدة.
• يتجلى تأثير الـ GCS على أعضاء الغدد الصماء في تثبيط إفراز هرمون ACTH وموجهة الغدد التناسلية في الفص الأمامي للغدة النخامية، وانخفاض وظيفة الغدد التناسلية مع تطور انقطاع الطمث الثانوي والعقم، وقمع نشاط الغدد التناسلية. إفراز هرمونات الغدة الدرقية.
• يمكن لـ GCS في الجهاز العصبي المركزي أن يزيد من استثارة الهياكل القشرية للدماغ ويقلل من عتبة النوبة. لديهم تأثير البهيجة في عدد من المرضى، وفي ظل ظروف معينة تسبب تطور الاكتئاب.
• GCS لها تأثير على الدم المحيطي (الجدول رقم 4).

تأثير الجلوكورتيكوستيرويدات على الدم المحيطي

الحركية الدوائية للجلوكوكورتيكوستيرويدات

عند تناوله عن طريق الفم، يتم امتصاص الكورتيزون بشكل أساسي في الأمعاء الدقيقة. يحدث الامتصاص في الأجزاء القريبة (75%) والبعيدة (25%) من الأمعاء الدقيقة.
تنتج قشرة الغدة الكظرية لدى البالغين الأصحاء، تحت تأثير الكورتيكوتروبين، 15-60 ملجم من الكورتيزول و1-4 ملجم من الكورتيكوستيرون يوميًا. يشكل أكثر من 95% من الكورتيزول البلازمي مجمعات تحتوي على بروتينات البلازما، خاصة مع جلوبيولين ألفا المرتبط بالكورتيكوستيرويد (ترانسكورتين). إن ألفة الهرمون للترانسكورتين عالية جدًا، ومع ذلك، فإن قدرة الارتباط للترانسكورتين منخفضة وعندما يزيد تركيز الكورتيزول في البلازما عن 20 ميكروغرام / 100 مل، يتم استنفاده تمامًا. في هذه الحالة، يتم نقل الدواء عن طريق ألبومينات البلازما (من 40 إلى 90٪ من الـGCS في بلازما الدم تكون في حالة مرتبطة بالألبومين). في الوقت نفسه، فقط الجزء غير المنضم (المجاني) من GCS نشط من الناحية الفسيولوجية، والذي يمارس نشاطه التأثير الدوائيلاستهداف الخلايا. آثار جانبيةفي المرضى الذين يتلقون الكورتيكوستيرويدات، يتم تحديدها من خلال كمية الجزء الحر من الكورتيزون. ومع ذلك، لا يوجد أي ارتباط بين نصف العمر ومدة العمل الفسيولوجي لدواء معين من الكورتيزون.
يتم تصنيف GCS إلى أدوية قصيرة ومتوسطة وطويلة المفعول اعتمادًا على مدة تثبيط ACTH بعد جرعة واحدة. في الوقت نفسه، يكون عمر النصف لـ GCS أقصر بكثير: من 30 دقيقة للكورتيزون و 60 دقيقة للبريدنيزولون إلى 300 دقيقة للديكساميثازون.
ومن المثير للاهتمام أن الحد الأقصى للنشاط الدوائي لـ GCS يحدث في وقت تكون فيه تركيزات الذروة في الدم خلفها بالفعل. وبالتالي، وفقًا لدراسات الحرائك الدوائية، يتم الوصول إلى ذروة تركيز البريدنيزولون في البلازما بعد 1-3 ساعات، ونصف العمر هو 2-3.5 ساعة، ويتطور التأثير البيولوجي الأقصى خلال 6 ساعات تقريبًا. يشير هذا إلى أن تأثيرات الـGCS تعتمد إلى حد كبير على تحريض النشاط الأنزيمي داخل الخلية أكثر من اعتمادها على عملها المباشر. فترة النشاط المضاد للالتهابات لـ GCS تساوي تقريبًا مدة قمعها لمحور الغدة النخامية والغدة الكظرية - HPA (من 4 إلى 8 أيام).
عادة، تبدأ مستويات الكورتيزول في الارتفاع عند الساعة 2 صباحًا وتصل إلى ذروتها عند الساعة 8 صباحًا وتعود إلى مستواها الطبيعي. المستوى الأساسيبحلول الساعة 12 ظهرا. عادة ما تنخفض أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي (التصلب والنشاط الالتهابي) بعد ساعات قليلة من الاستيقاظ في ذروة تخليق الكورتيزول. حتى وقت قريب، كان يعتقد أن تناول الكورتيزون في الصباح يمنع تخليق ACTH والكورتيزول بدرجة أقل منه في الليل وفي المساء. في الآونة الأخيرة، ظهرت أدلة على أن الزيادة اليومية في مستويات IL-6 قد تترافق أيضًا مع زيادة في نشاط التهاب المفاصل الروماتويدي في الصباح. يتم ملاحظة التقلبات اليومية في IL-6 بشكل طبيعي وفي المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي. عادة، يصل تركيز IL-6 إلى ذروته قبل قليل من ACTH والكورتيزول بين الساعة 1 و4 صباحًا. ومع ذلك، في التهاب المفاصل الروماتويدي، تتأخر ذروة IL-6 وتحدث بين الساعة 2 و7 صباحًا ويكون تركيز IL-6 أعلى بكثير من الطبيعي. لذلك، فإن تناول الـ GCS (5-7.5 ملغ) في الليل (حوالي الساعة 2 صباحًا) هو الأفضل من وجهة نظر قمع إفراز IL-6 ويرتبط بانخفاض أكثر وضوحًا في مدة الصباح. تصلب، آلام المفاصل، مؤشر لانسبري، مؤشر ريتشي.
في المرضى غير المعالجين النموذج النشطفي التهاب المفاصل الروماتويدي، هناك أيضًا ضعف في تخليق الكورتيزول القاعدي والمحفز بالكورتيكوتروبين. علاوة على ذلك، فإن حوالي 10% من مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي تظهر عليهم علامات قصور الغدة الكظرية. ومن الواضح أنه في هؤلاء المرضى يمكننا أن نتوقع المزيد كفاءة عاليةجرعات أقل من GCS مقارنة بالمرضى الذين ليس لديهم خلل في محور HPA.
نشاطات متنوعةيتم تحديد GCS أيضًا بدرجات متفاوتة من الارتباط ببروتينات البلازما. وبالتالي، يرتبط معظم الكورتيزول الطبيعي، في حين أن 3٪ فقط من ميثيل بريدنيزولون وأقل من 0.1٪ من ديكساميثازون يرتبطون بالجلوبيولين المرتبط بالكورتيكوستيرويد.
تقوم إنزيمات الكبد الميكروسومية باستقلاب الـGCS إلى مركبات غير نشطة، والتي تفرز بعد ذلك عن طريق الكلى. تفرز المستقلبات في البول على شكل جلوكورونيدات وكبريتات ومركبات غير مقترنة. تحدث تفاعلات الاقتران في المقام الأول في الكبد، وبدرجة أقل في الكلى. يزداد التمثيل الغذائي في الكبد مع فرط نشاط الغدة الدرقية ويحدث بواسطة الفينوباربيتال والإيفيدرين.يؤدي قصور الغدة الدرقية وتليف الكبد والعلاج المصاحب بالإريثرومايسين إلى انخفاض في التصفية الكبدية لـ GCS. في المرضى الذين يعانون من فشل الخلايا الكبدية و مستوى منخفضألبومين المصل في البلازما، يزيد تركيز الجزء الحر من البريدنيزولون، مما يساهم في التطور السريع للآثار الجانبية. أما أثناء الحمل، على العكس من ذلك، فإن نسبة الكسر الحر تتناقص.

تصنيف الجلوكورتيكوستيرويدات

اعتمادًا على مدة تثبيط الـ ACTH بعد جرعة واحدة، تنقسم الـGCS إلى: أ) الـGCS قصير المفعول - يثبط نشاط الـ ACTH لمدة تصل إلى 24-36 ساعة، ب) الـGCS متوسط ​​المدة - حتى 48 ساعة، ج) طويل -تمثيل GCS - أكثر من 48 ساعة.
أنا طبيعي– الكورتيزول، الكورتيزون (هيدروكورتيزون)، أسيتات الكورتيزون – يثبط نشاط الـ ACTH لمدة تصل إلى 24-36 ساعة.
ثانيا. شبه الاصطناعية

1. الأدوية قصيرة المفعول - بريدنيزولون، بريدنيزون، ميثيل بريدنيزولون (أوربازون، ميتيبريد) - تمنع نشاط AGTG لمدة تصل إلى 24-36 ساعة.
2. الأدوية متوسطة المفعول - تريامسينولون (بولكورتولون) - تمنع الـ ACTH لمدة تصل إلى 48 ساعة.
3. الأدوية طويلة المفعول - بيتاميثازون، ديكساميثازون - تمنع الـ ACTH لأكثر من 48 ساعة.

تطبيق الجلوكورتيكوستيرويدات

المجال الكلاسيكي للاستخدام العلاجي لـ GCS هو العمليات المرضية العامة مثل الالتهاب والحساسية والتصلب وانحطاط مشتقات النسيج الضام.
يتم استخدام الكورتيزون كمضاد للالتهابات ومضاد للحساسية ومثبط للمناعة، وكذلك كعلاج بديل لقصور الغدة الكظرية.
تتميز الخيارات التالية لعلاج GC:

1. نظام:
   • متوسط ​​الجرعات العلاجية
   • العلاج بالتناوب
   • العلاج بالنبض
   • العلاج "بالنبض المصغر".
   • مجتمعة (في المقام الأول مع المواد السامة للخلايا)
2. محلي (داخل المفصل، استنشاق، إدارة المستقيم، وما إلى ذلك)؛
3. محلي (مراهم، قطرات، الهباء الجوي).

يعد العلاج الجهازي باستخدام GCS أحد أكثر الطرق فعالية لعلاج عدد من الأمراض. يمكن أن يؤدي استخدام المنشطات إلى تحسين التشخيص بشكل كبير وزيادة متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى.
في علاج GCS، يتم تمييز المراحل التالية بشكل تقليدي:

• الحث: استخدم الكورتيكوستيرويدات قصيرة المفعول (بريدنيزولون أو ميثيل بريدنيزولون) بجرعة تعادل تقريبًا 1 ملغم / كغم من وزن الجسم يوميًا على فترات كل 8 ساعات.
• التوحيد: يتضمن الانتقال إلى جرعة واحدةالجرعة الكاملة من GCS في الصباح.
• النقصان: معدل انخفاض الكورتيزون يعتمد على الجرعة. من الممكن التحول إلى العلاج البديل.
• علاج الصيانة: استخدام الحد الأدنى من الجرعة الفعالة من الأدوية.
• الوقاية من مضاعفات العلاج بـ GCS: تبدأ بالمرحلة التحريضية.

عند إجراء العلاج الجهازي باستخدام GCS، من الضروري مراعاة العديد من المبادئ العامة للعلاج الدوائي، والتي يمكن أن يؤدي الالتزام بها إلى زيادة فعالية العلاج وسلامته، وكذلك تقليل تكرار الآثار الجانبية غير المرغوب فيها.
يجب أن يبدأ علاج GK فقط في حالة وجود مؤشرات صارمة وفي أقرب وقت ممكن، دون محاولة استخدام طرق العلاج "الأكثر ليونة" أولاً. حيث العلاج بالهرموناتيجب استخدامه مع العلاج التقليدي، ولا يوصف بدلاً منه. العلاج العقلانييتضمن استخدام الكورتيكوستيرويدات قصيرة المفعول بالجرعة المثالية، وإذا أمكن، للفترة اللازمة للتحكم في نشاط العملية.
يجب وصف الـ GCS فقط تحت إشراف طبي لاستخدامها لغرض الكشف المبكرالآثار الجانبية وتصحيحها. عند وصف العلاج الهرموني، ليس فقط الطبيب، ولكن أيضًا المريض يجب أن يكون على علم بالتفصيل حول إمكانيات ومضاعفات طريقة العلاج هذه.

• يعتبر البريدنيزولون هو المعيار بين GCS ويتم تقييم فعالية الأدوية الأخرى في هذه المجموعة فيما يتعلق به. متوسط ​​الجرعات العلاجية من GCS لكل بريدنيزولون هي 0.5-1 ملغ لكل كيلوغرام من وزن الجسم.
• عند وصف الكورتيزون يجب مراعاة مبدأ الجرعات المكافئة من أجل الحصول على نفس التأثير المضاد للالتهابات. الجرعات المكافئة: بريدنيزولون – 5 ملغ: تريامسينولون – 4 ملغ: ميثيل بريدنيزولون – 4 ملغ: ديكساميثازون – 0.5 ملغ: بيتاميثازون – 0.75 ملغ: هيدروكورتيزون – 25 ملغ. في هذه الحالة، الحساب يذهب دائما إلى بريدنيزولون. عند نقل المرضى من إعطاء الـ GCS بالحقن إلى تناوله عن طريق الفم، من الضروري تقليل الجرعة اليومية بمقدار 5-6 مرات.
• في الحالات التي يُتوقع فيها استخدام الكورتيزون على المدى الطويل، يجب نقل المرضى في أسرع وقت ممكن إلى جرعة واحدة من الجرعة الكاملة في الصباح، ثم إلى نظام بديل للعلاج بالكورتيكوستيرويد. في بداية العلاج، يتم تقسيم الجرعة اليومية من الدواء عادة إلى 3 جرعات (مرحلة التحريض)، ثم تتحول إلى جرعة واحدة من الدواء في الصباح (مرحلة الدمج).
• اختيار الجرعة الأولية من GCS، وتحديد مدة العلاج ومعدل تخفيض الجرعة لا ينبغي أن يتم تجريبيا، ولكن مع الأخذ في الاعتبار المؤشرات السريرية والمختبرية الموحدة لنشاط العملية وطبيعة المرض. عند وصف علاج GCS، يجب الانتباه إلى ما يلي:
  • ضروري جرعة يوميةينبغي اختيارها بشكل فردي، بدءاً بالحد الأدنى من متوسط ​​الجرعات العلاجية الموصى بها عادة لهذا المرض؛
  • بالنسبة للأمراض المزمنة، لا ينبغي وصف الـ GCS بجرعات كبيرة ولفترة طويلة، وعندما يحدث مغفرة، يجب إيقاف استخدام الـ GCS؛
  • في حالة الظروف التي تهدد الحياة، ينبغي وصف جرعات كبيرة من الكورتيكوستيرويدات على الفور.
• أثناء العلاج الهرموني في الدم المحيطي، هناك انخفاض في عدد الحمضات والخلايا الليمفاوية وخلايا الدم الحمراء، وانخفاض مستوى الهيموغلوبين، في حين يزداد محتوى الكريات البيض بسبب العدلات (ما يصل إلى 12000). يمكن تفسير مثل هذا الرسم البياني عن طريق الخطأ على أنه استمرار لتفاقم العملية. وفي الوقت نفسه، ينبغي اعتبار هذه التغييرات مواتية وتشير إلى جرعة كافية من الكورتيزون.
• معدل تخفيض جرعة GCS. بعد تحقيق التأثير السريري، يجب تقليل جرعة الكورتيزون إلى جرعة صيانة. للقيام بذلك، يتم تقليل الجرعة الأولية من الكورتيزون تدريجيا إلى الحد الأدنى الذي يتم فيه الحفاظ على التأثير الإيجابي الناتج. إذا كانت الجرعة اليومية من دورة العلاج في حدود 15-40 ملغم/يوم من حيث البريدنيزولون، فيجب إجراء الانسحاب بمعدل 2.5-5 ملغم كل 5-7 أيام حتى الوصول إلى الجرعة الفسيولوجية. . عندما يتم وصف الكورتيزون بجرعات 40 ملغ أو أكثر، يمكن أن يحدث تخفيض الجرعة بسرعة أكبر (5 ملغ وحتى في بعض الحالات 10 ملغ في الأسبوع) إلى مستوى 40 ملغ، ثم كما هو موضح أعلاه. في هذه الحالات، يتم تحديد معدل التخفيض في جرعة الكورتيزون حسب مدة استخدامها. كلما كانت مدة العلاج أقصر، كلما كان انسحاب الـ GCS أسرع. ومع ذلك، كلما انخفضت جرعة الكورتيزون، كلما طالت الفترات الفاصلة بين التخفيضات المتعاقبة لجرعة الدواء. يتيح لك هذا التكتيك تهيئة الظروف للتعافي وظائفنظام الغدة النخامية والكظرية بالفعل أثناء انسحاب الدواء.
• في حالة انتكاسة المرض، يتم استئناف العلاج الهرموني. يتم زيادة جرعة GCS إلى الجرعة التي شهد فيها المريض استقرار العملية. في المستقبل، ينبغي أن يتم الانسحاب بعناية أكبر وتدريجيا. تحديد مدة العلاج ومعدل تخفيض الجرعة لا ينبغي أن يتم تجريبيا، ولكن مع الأخذ بعين الاعتبار المؤشرات السريرية والمخبرية الموحدة لنشاط العملية وطبيعة المرض. هناك العديد من المعايير المخبرية لتحديد فعالية العلاج بالكورتيكوستيرويدات: تثبيت ESR لمدة 7 أيام، وانخفاض مستوى البروتين التفاعلي C، والفيبرينوجين، وما إلى ذلك.
• إلغاء الجلوكورتيكوستيرويدات. تنشأ المشاكل المرتبطة بسحب الجلوكوكورتيكوستيرويدات بعد دورة طويلة من العلاج. في هذه الحالة، الانسحاب المفاجئ للأدوية يهدد بتطور نوعين من المضاعفات. أولاً، هذه هي مظاهر قصور الغدة الكظرية المرتبطة بقمع نظام الغدة النخامية الكظرية. ثانيا، هذا انتكاسة للعملية الالتهابية الكامنة وراء المرض نفسه.
  • يعتمد تثبيط وظيفة الغدة الكظرية على جرعة الهرمونات المأخوذة، وبدرجة أكبر، على مدة العلاج بالجلوكوكورتيكويد، وكذلك على خصائص الدواء المستخدم والمرض الأساسي.
  • جرعة بريدنيزولون في حدود 10-15 ملغ تعطي كاملاً تأثير الاستبدالويعتبر فسيولوجيا. في هذا الصدد، يمكن سحب الدواء إلى الجرعة الفسيولوجية بسرعة كبيرة. يجب أن يحدث المزيد من التخفيض في جرعة الـ GCS بوتيرة أبطأ بكثير.
  • أثناء العلاج، يجب أن نتذكر أن تثبيط محور الغدة النخامية والكظرية يستمر عند المرضى الذين يتلقون حتى جرعات صغيرة من الكورتيكوستيرويدات (أكثر من 10 ملغ / يوم لمدة ثلاثة أسابيع أو أكثر) منذ وقت طويل(حتى سنة واحدة) بعد التوقف عن تناول الدواء.
  • نادرا ما يتم الإيقاف السريع للدواء (خلال 1-2 أيام) إلا في حالة الذهان الستيرويدي الحاد، أو في حالة تعميم عدوى فيروس الهربس.
  • في الحالات التي لا يكون فيها من الممكن تجنب العلاج بالجلوكوكورتيكوستيرويدات تمامًا، يجب نقل المرضى إلى جرعات هرمونية مداومة، فردية لكل مريض وتتوافق، كقاعدة عامة، مع جرعات بديلة تتراوح من 5 إلى 15 ملغ من البريدنيزولون يوميًا. يجب أن تؤخذ الهرمونات في الصباح (من 6 إلى 9 صباحا)، مع مراعاة الإيقاع الحيوي الطبيعي لإطلاقها.
  • هناك أدلة على عدم وجود تثبيط كبير لمحور الغدة النخامية والكظرية إذا كانت جرعة البريدنيزولون لا تتجاوز 10 ملغ في اليوم. أثناء العلاج مع GCS، حدوث ردود الفعل السلبيةأكثر شيوعا بشكل ملحوظ في المرضى الذين يتلقون أكثر من 10 ملغ من بريدنيزولون يوميا. يكون خطر الآثار الجانبية أقل عند تقليل الجرعة الإجمالية للبريدنيزولون وتناول الدواء في وقت معين. في الوقت نفسه، العلاج بجرعات منخفضة من الكورتيزون يمكن أن يقلل من المخاطر المحتملة لهشاشة العظام بسبب تثبيط تخليق IL-6.
  • من أجل تقليل جرعة الكورتيزون، يوصى بدمجها مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والعلاج الأساسي. ومع ذلك، فإن هذا يزيد من احتمالية الإصابة بآفات تقرحية في الجهاز الهضمي. لتحفيز إنتاج الهرمونات الخاصة بك، في بعض الحالات من الممكن وصف ACTH (الكورتيكوتروبين) على خلفية الانسحاب التدريجي من الكورتيزون.
  • عند استخدام الكورتيزون كعلاج بديل لقصور الغدة الكظرية الأولي (مرض أديسون)، يشار إلى الإدارة المتزامنة للجلوكوكورتيكوستيرويد والكورتيكوستيرويد المعدني. يوصى باستخدام أسيتات الكورتيزون أو الهيدروكورتيزون بالاشتراك مع أسيتات الديوكسي كورتيكوستيرون أو الفلودروكورتيزون ككورتيكوستيرويدات.

في حالة قصور الغدة الكظرية الثانوي، بسبب الإفراز الأساسي المحفوظ للألدوستيرون، في معظم الحالات من الممكن استخدام GCS واحد. في حالة المتلازمة الكظرية التناسلية، يجب أن يتلقى المرضى جرعات صيانة من الكورتيزون طوال حياتهم. يجب بالضرورة على المرضى المعتمدين على الهرمونات والذين يعانون من أمراض مزمنة حادة أو يحتاجون إلى تدخلات جراحية أن يتلقوا العلاج البديل بـ GCS بجرعات أعلى من تلك التي يتناولها المرضى باستمرار بمقدار 5-10 ملغ.

المؤشرات الرئيسية لوصف الجلوكورتيكوستيرويدات

1. الأمراض الروماتيزمية:
   • الروماتيزم 2-3 درجات. نشاط العملية في وجود التهاب القلب الروماتيزمي، وخاصة في تركيبة مع التهاب المفاصل والتهاب المصليات - متوسط ​​الجرعات العلاجية من الكورتيزون.
   • الذئبة الحمامية الجهازية أثناء التفاقم (العلاج بالنبض). أشكال مزمنة– متوسط ​​الجرعات العلاجية من الكورتيزون أو كعلاج صيانة.
   • التهاب الجلد والعضلات الجهازي أثناء التفاقم - العلاج النبضي باستخدام GCS أو كعلاج صيانة ؛
   • التهاب حوائط الشريان العقدي أثناء التفاقم - العلاج بالنبض باستخدام GCS أو كعلاج صيانة ؛
   • التهاب المفاصل الروماتويدي بالاشتراك مع التهاب الأحشاء (متلازمة الحمى، التهاب القلب، التهاب الكلية، التهاب المصلية)؛ مع أشكال مفصلية تقدمية سريعة التهاب المفصل الروماتويديوارتفاع عيار عامل الروماتويد - العلاج بالنبض، ثم، في كثير من الأحيان، العلاج الصيانة؛ عدم فعالية العلاج السابق بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والعلاج الأساسي - متوسط ​​الجرعات العلاجية من الكورتيزون، في التهاب المفاصل الأحادي - إعطاء الكورتيزون داخل المفصل؛
   • التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي.

المؤشرات الرئيسية لوصف الكورتيزون للأمراض الروماتيزمية موضحة في الجدول رقم 5.

1. التهاب الأوعية الدموية الجهازية - العلاج الجهازي مع GCS.
2. التهاب القلب (التهاب عضلة القلب التحسسي المعدي، التهاب عضلة القلب أبراموف فيدلر، تحت الحاد التهاب الشغاف الإنتاني- المرحلة المناعية) - العلاج الجهازي مع الكورتيزون.
3. أمراض الجهاز العضلي الهيكلي:
   • هشاشة العظام بعد الصدمة – للاستخدام على المدى القصير الفترة الحادةأو للإدارة داخل المفصل من GCS.
   • التهاب الفقار اللاصق (التهاب الفقار اللاصق) ؛
   • التهاب المفاصل النقرسي تحت الحاد - للاستخدام على المدى القصير في الفترة الحادة أو لإدارة GCS داخل المفصل.
   • التهاب كيسي حاد وتحت الحاد.
   • التهاب غمد الوتر غير النوعي الحاد.
   • التهاب المفاصل الصدفية.
4. أمراض الكلى (التهاب الكلية المزمن مع المتلازمة الكلوية - الاستخدام الأكثر شيوعًا لـ GCS للمتغيرات الغشائية والتكاثرية الغشائية ؛ لالتهاب الكلية الذئبي) - العلاج الجهازي باستخدام GCS.
5. الأمراض الجهاز الهضمي(التهاب القولون التقرحي غير النوعي، مرض كرون، SPRU) - العلاج الجهازي باستخدام الكورتيزون.
6. أمراض الكبد (التهاب الكبد المناعي الذاتي) - العلاج الجهازي باستخدام GCS.
7. أمراض الجهاز القصبي الرئوي ( التهاب الشعب الهوائية الانسداديوالربو القصبي التحسسي والساركويد - العلاج الجهازي والكورتيكوستيرويدات المستنشقة).
8. أمراض الدم: المكتسبة (المناعة الذاتية) فقر الدم الانحلاليفرفرية نقص الصفيحات - العلاج الجهازي مع GCS.
9. حالات الحساسية. السيطرة على حالات الحساسية عندما تكون العلاجات التقليدية غير فعالة: التهاب الأنف التحسسي الموسمي أو المزمن، الزوائد اللحمية الأنفية، الربو القصبي (بما في ذلك حالة الربو)، التهاب الجلد التماسي، التهاب الجلد التأتبي (التهاب الجلد العصبي)، فرط الحساسيةل الأدويةومرض المصل ( صدمة الحساسية، وذمة كوينك، متلازمة ليل، متلازمة ستيفن جونسون، ندرة المحببات الدوائية أو الغذائية، نقص الصفيحات، الشرى العملاق).
10. أمراض العيون: الحادة والمزمنة الشديدة ردود الفعل التحسسيةو العمليات الالتهابيةفي العيون والهياكل المجاورة مثل التهاب الملتحمة التحسسي، التهاب القرنية، قرحة القرنية الهامشية التحسسية، هربس القرنية، التهاب القزحية والتهاب القزحية والجسم الهدبي، التهاب المشيمية والشبكية، التهاب الجزء الأمامي، التهاب القزحية الخلفي المنتشر والتهاب المشيمية، التهاب العصب خلف المقلة، الرمد الودي.
11. الأمراض الجلدية: الأكزيما ( التهاب الجلد المزمن)، في علاج الجدرة والالتهاب الارتشاح الضخامي الموضعي (حقن الكورتيزون في المنطقة المصابة)، اللون الأحمر الحزاز المسطح، الصدفية، الورم الحبيبي الحلقي، الحزاز البسيط المزمن (التهاب الجلد العصبي)، الذئبة الحمامية القرصية، داء السكري الدهني النخري، داء الثعلبة، الصدفية، حمامي عقديوغيرها - العلاج المحلي مع GCS.
12. أمراض الأورام: العلاج الملطف لسرطان الدم وسرطان الغدد الليمفاوية لدى البالغين، وسرطان الدم الحاد لدى الأطفال.
13. اضطرابات الغدد الصماء: قصور الغدة الكظرية الأولي أو الثانوي، الفشل الحادالغدد الكظرية، استئصال الغدة الكظرية الثنائية، تضخم الغدة الكظرية الخلقي، التهاب الغدة الدرقية الحاد وأزمة الغدة الدرقية، فرط كالسيوم الدم المرتبط بالسرطان.
14. حالات الصدمة: الدورة الدموية، الصدمة، السمية الداخلية، قلبية المنشأ (احتشاء).
15. الوذمة الدماغية (زيادة الضغط داخل الجمجمة) - هناك حاجة إلى GKS كما يساعدلتقليل شدة أو منع الوذمة الدماغية المرتبطة بالصدمات الدماغية أو غيرها من الصدمات الدماغية أو السكتات الدماغية أو الأولية أو النقيلية الأورام الخبيثةمخ لا ينبغي اعتبار استخدام الجلوكوكورتيكوستيرويدات بديلاً للعلاج الجراحي العصبي.
16. الوقاية من رفض الطعم الكلوي. يتم استخدام الدواء بالاشتراك مع مثبطات المناعة شائعة الاستخدام.