Протоколи за имуносупресивна терапија во трансплантологијата. Што е имуносупресија

Имуносупресивни лекови, кај некои медицински референтни книгинаречени имуносупресиви или имуносупресиви, се препишуваат за да се потисне имунолошкиот одговор на телото (вештачка имуносупресија). Главните области на примена на лекови од ова фармаколошка група– трансплантација и третман на автоимуни патологии.

Имуносупресивните лекови го потиснуваат имунолошкиот одговор на телото. Во некои случаи, имунолошките механизми, кои играат огромна улога во заштитата на телото од различни штетни фактори, можат да предизвикаат несакани реакции. Ваквите манифестации обично се забележуваат при отфрлање на имунолошки некомпатибилни трансплантирани органи и ткива. Во овој случај, се јавува производство на антитела на клетките на некомпатибилно (туѓо) ткиво и, како резултат на тоа, се случува негово оштетување, смрт и отфрлање.

Друг пример за несакана имунолошка реакција е автоимуна системски заболувања: системски лупус еритематозус, ревматоиден артритис, улцеративен колитис, периартеритис нодоза итн. Оваа група на болести се карактеризира со автоимуни процеси кои се јавуваат како резултат на ослободување на специфични антигени содржани во телото, кои нормални условисе во врзана состојба и не предизвикуваат имунопатолошки реакции. Како резултат на тоа, се јавува имунолошка реакција против клетките на сопственото тело.

Оваа страница се одликува кратка листаимуносупресивни лекови и нивниот опис.

Класификација на имуносупресиви во фармакологијата

Кога се класифицираат имуносупресивите, лековите од оваа група се поделени во следниве групи:

• Лекови кои го потиснуваат имунолошкиот одговор воопшто (цитостатици, итн.);
• Лекови кои имаат специфичен имуносупресивен ефект (антилимфоцитен серум, итн.);
• Лекови кои ги елиминираат реакциите што ги придружуваат имунолошките процеси;
• Лекови кои имаат антиинфламаторни и само делумно имуносупресивни ефекти (глукокортикостероиди).

Имуносупресивното дејство на цитостатиците е најизразено. Тие се антитуморни агенси, во современата фармакологија овие имуносупресиви се поделени на: антиметаболити (азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, тиотепа и др.), алкилирачки лекови (флуороурацил, меркаптопурин итн.) и некои антибиотици (дактиномицин итн.).

Сите лекови од групата на имуносупресиви, кога се користат, имаат огромен број на несакани ефекти и честопати тешко се поднесуваат од пациентите. Тие треба да се користат строго како што е пропишано од лекар и под негов близок надзор.

Имуносупресивни лекови Азатиоприн и Циклоспорин

Азатиоприн.

Фармаколошки ефект: има имуносупресивно дејство, ја нарушува биосинтезата на нуклеотидите и ја потиснува ткивната пролиферација.

Индикации: смрт и отфрлање на трансплантација на бубрег, ревматоиден артритис, системски лупус еритематозус, Кронова болест, хемолитична анемија, неспецифичен улцеративен колитис, мијастенија гравис, пемфигус, Рајтеровата болест, зрачење дерматитис, псоријаза итн.

Контраиндикации: преосетливост на лекот, хипопластична и апластична анемија, леукопенија, лимфоцитопенија, тромбоцитопенија, заболувања на црниот дроб со оштетување на неговите функции. Овој имуносупресивен лек не се препишува за време на бременост, доење или детство.

Несакани ефекти: намалување на бројот на леукоцити и тромбоцити под нормалата, секундарни инфекции (бактериски, вирусни, габични, протозоални), гадење, повраќање, дијареа, абдоминална болка, дисфункција на црниот дроб (зголемена концентрација на билирубин, трансаминази во крвта), артралгија, панувеитис, треска, алопеција (ќелавост), алергиски реакции.

Начин на примена: за автоимуни заболувања - 1,5-2 mg/kg орално во 2-4 дози. Времетраењето на терапијата го одредува лекарот што посетува индивидуално.

За третман на ревматоиден артритис - 1-2,5 mg/kg орално во 1-2 дози. Текот на третманот е најмалку 12 недели. Доза на одржување - 0,5 mg/kg орално 1 пат на ден. За псоријаза, овој лек од листата на имуносупресиви се пропишува 0,05 g 3-4 пати на ден. Текот на третманот е 14-48 дена.

Формулар за ослободување: таблети 0,05 g.

Циклоспорин.

Фармаколошки ефект: моќен имуносупресив кој има селективен ефект врз Т-лимфоцитите.

Индикации: во трансплантологијата за спречување на отфрлање на графтот при трансплантација на бубрези, срце, црн дроб, бели дробови, коскена срж; автоимуни болести (псоријаза, мембранозен гломерулонефритис, акутен неинфективен увеитис, ревматоиден артритис). Овој имуносупресивен лек е ефикасен и кај тешки формиатопичен дерматитис.

Контраиндикации: индивидуална нетолеранција на лекот, малигни неоплазми, преканцерозни заболувања на кожата, тешки заразни болести, сипаници, херпес (постои ризик од генерализација на процесот), сериозно оштетување на функцијата на бубрезите и црниот дроб, бубрежна инсуфициенција; хиперкалемија, неконтролирана артериска хипертензија, бременост, период на доење.

Несакани ефекти: гадење, повраќање, анорексија, абдоминална болка, дијареа, дисфункција на црниот дроб, гингивална хиперплазија, панкреатитис, алопеција, дерматитис, миопатии, конвулзии, енцефалопатија, главоболки, тремор, нарушувања на спиењето, визуелни нарушувања, артериска хипертензија, коронарна болестсрцеви заболувања, реверзибилна дисменореја и аменореа, тромбоцитопенија, леукопенија и многу други.

Земање на лекот: дозата и начинот на употреба на овој имуносупресив ги пропишува лекарот што посетува поединечно.

Формулар за ослободување: капсули од 25, 50 и 100 mg, перорален раствор од 100 mg во 1 ml, 5% концентрат за инфузија од 1 и 5 ml, во шишиња.

Услови за издавање од аптеки: со лекарски рецепт.

Имуносупресивни лекови Хлорокин и Метотрексат

Хлорокин.

Фармаколошки ефект: има имуносупресивно, амебицидно, антималарично, антиаритмично дејство.

Индикации: за третман на сите видови маларија, екстраинтестинална амебијаза, системска колагеноза (ревматоиден артритис, системски лупус еритематозус, склеродермија, фотодерматози и др.), екстрасистоли. Овој имуносупресивен лек е ефикасен и кај пароксизмалните форми на атријална фибрилација.

Контраиндикации: индивидуална нетолеранција на лекот, сериозно оштетување на миокардот, болест нервен системи крв, болести на мрежницата и рожницата на окото, дисфункција на црниот дроб, бубрезите, бременост, доење.

Несакани ефекти: главоболки, губење на слухот, гадење, повраќање, стомачни грчеви, дијареа, намален крвен притисок, алопеција, сивило, нервен систем и ментални нарушувања, заматен вид визуелна перцепција, заматување на рожницата, реверзибилна кератопатија и склеропатија; големи дози на лекот може да предизвикаат оштетување на црниот дроб; можно во случај на предозирање смрткако резултат на респираторна депресија.

Начин на примена: орално (по јадење), интрамускулно, интравенозно (капе). При лекување на ревматоиден артритис се препишуваат 500 mg на ден во 2 дози за 7 дена, а потоа 250 mg на ден како основна терапија во тек на 12 месеци. Како антиаритмички лекпонекогаш се препишува орално 250 mg 2-3 пати на ден, постепено намалувајќи ја дозата до 250 mg 1 пат на ден. Се администрира интравенски за ублажување на аритмија во доза од 500 mg (со повторена администрација од 250 mg). Во сите случаи, дозата и режимот на употреба на овој имуносупресивен лек ги пропишува и следи лекарот што посетува.

Формулар за ослободување: таблети 0,25 g, прашок во гранули 5 ml, 5% раствор за инјектирање.

Услови за издавање од аптеки: со лекарски рецепт.

Метотрексат.

Фармаколошки ефект: има имуносупресивни, цитостатски ефекти; ја потиснува клеточната митоза, пролиферацијата на ткивата (вклучувајќи ја и коскената срцевина) и го инхибира растот на малигните тумори.

Индикации: како дел од комбинирана терапија за третман на леукемија; рак на дојка, јајници, бели дробови; остеосарком, туморот на Јуинг и други онколошки заболувања; во третман на ревматоиден артритис, псоријаза; Капошиова ангиоретикулоза, микозис фунгоиди и некои други дерматози.

Контраиндикации: индивидуална нетолеранција, бременост, оштетување на коскената срцевина, тешки патологии на црниот дроб и бубрезите.

Несакани ефекти: гадење, стоматитис, дијареа, алопеција, улцеративни лезииорална мукоза со крварење, анемија, тромбоцитопенија, токсични лезиицрниот дроб и бубрезите, развој на средно инфективни процесиитн.

Начин на примена: во третманот на леукемија и други малигни патологии, дозата на лекот и режимот на третман ги пропишува лекарот што посетува. Се одржува внимателно следење на состојбата на пациентот и лабораториски податоци. За третман на ревматоиден артритис, лекот се користи орално (орално) или парентерално во дози од 5,0-15,0 mg, фреквенцијата на администрација е 1 пат неделно (или оваа доза се дистрибуира на 3 администрација во интервали од 12-24 часа ). Времетраењето на третманот е до 18 месеци.

При лекување на псоријаза, 2,5-5,0 mg се пропишува орално, фреквенцијата на администрација е 2-3 пати на ден, 1 пат неделно; во некои случаи, доза од 2,5 mg се пропишува 3-4 пати на ден во курсеви од 5-7 дена во интервали од 3 дена.Покрај тоа, овој лек од листата на имуносупресиви се користи во комплексна терапијапсоријаза во комбинација со пирогени.

Формулар за ослободување: таблети 0,0025 g; раствор во ампули (за инјектирање) 0,005; 0,05 и 0,1 g.

Услови за издавање од аптеки: со лекарски рецепт.

Имуносупресив Меркаптопурин: индикации и начин на администрација

Фармаколошки ефект: има имуносупресивни, цитостатски (антиметаболитни) ефекти, ја нарушува биосинтезата на нуклеотидите. Исто така, овој лек од листата на имуносупресиви ја потиснува пролиферацијата на ткивата.

Индикации: третман на акутна и субакутна леукемија, хорионепителиом на матката, псоријаза, автоимуни болести(хроничен хепатитис, ревматоиден артритис, нефритис со системски лупус еритематозус, итн.).

Имуносупресивни лекови (имуносупресиви) се лекови од различни фармаколошки и хемиски групи кои ги потиснуваат имунолошките реакции на телото. Пропишано за третман на тешки автоимуни болести и сузбивање на отфрлање на трансплантацијата, како и за слабеење воспалителни процесинепозната етиологија. Некои имуносупресиви се вклучени во арсеналот на антиканцерогени лекови.

Класификација на имуносупресивни лекови:

1. Антиметаболити: меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат, брекинар, микофенолат мофетил, алопуринол итн.;

2. Алкилирачки соединенија: циклофосфамид, хлоробутин итн.

3. Антибиотици циклоспорин А, такролимус (FK 506), хлорамфеникол, антитумор (актиномицин: дактиномицин) итн.;

4. Алкалоиди: винкристин, винбластин;

5. ГЦС: хидрокортизон, преднизолон, дексаметазон итн.;

6. Антитела: антилимфоцитен глобулин (ALG), антитимоцитен глобулин (ATG), моноклонални антитела (OCT-3, Simulect, Zenapax) итн.;

7. Деривати различни групиНСАИЛ ( ацетилсалицилна киселина, парацетамол, диклофенак натриум, напроксен, мефенаминска киселина итн.), ензимски препарати (аспарагиназа), деривати на 4-аминохинолин (делагил), хепарин, аминокапроична киселина, препарати од злато, пенициламин итн.

Меѓу современи методипотиснување на имунитетот (препишување на специфични антигени и антитела, антилимфоцитни и антимоноцитни серуми, рендгенско зрачење, отстранување на лимфоидното ткиво), предност се дава на препишување имуносупресиви и во форма на моторна терапија и во комбинација со други лекови.

Фармакодинамика. Ефектот на имуносупресивите врз клетките на имунокомпетентниот систем е неспецифичен. Нивното влијание е насочено кон основните механизми на клеточната делба и клучните фази на биосинтезата на протеините во различни клетки, вклучувајќи ги и имунокомпетентните. И покрај нивните универзални цитостатички својства, имуносупресивите се разликуваат во фокусот на нивното дејство на одредени фази на имуногенезата, што е важно да се земе предвид при изборот на лек кој е адекватен за секоја специфична ситуација (сл. 15.1). Фармакологијата на поединечни групи е дадена во делот. „Антитуморни агенси“.

Сите моментално познати имуносупресиви покажуваат различни активности. НСАИЛ, хепарин, златни препарати, пенициламин, хлорокин и некои други имаат благ имуносупресивен ефект и затоа тие често се нарекуваат „мали“ имуносупресиви. Средните дози на GCS покажуваат умерен имуносупресивен ефект. Постојат моќни цитостатици (лекови кои се користат како антитуморни лекови), особено антиметаболити и алкилирачки соединенија, антитела, антибиотици итн., кои се сметаат за вистински имуносупресиви или „големи“ имуносупресиви.

Ориз. 15.1. Точки на примена на имуносупресивни агенси

Индикации. За да изберете имуносупресиви, општо упатство може да биде класификација која разликува 3 главни групи:

Група I комбинира соединенија кои покажуваат најизразен имуносупресивен ефект кога се администрираат пред или истовремено со антигенска стимулација. Можни точки на нивното влијание се механизмите на препознавање, обработка на АГ и пренос на информации. Оваа група вклучува некои алкилирачки соединенија, GCS, итн.

Група II лековите имаат имуносупресивен ефект кога се администрираат 1-2 дена по антигенската стимулација, бидејќи во тоа време пролиферативната фаза на имунолошкиот одговор е инхибирана. Кога тие се воведуваат во телото за време на хипертензија или повеќе од една недела по неа, имуносупресивниот ефект не се развива. Оваа група вклучува антиметаболити, алкалоиди, актиномицин и повеќето алкилирачки соединенија.

III група содржи соединенија кои се ефикасни и пред и по антигенска експозиција. Тие обично се неколку точки на примена во синџирот на имунолошкиот одговор. Оваа група вклучува, на пример, ALG, ATG, циклофосфамид, аспарагиназа.

Следејќи ја оваа класификација, лековите од групата I треба да се препишат за трансплантација на органи, кога е неопходно да се постигне имунотолеранција за да се спречи развојот на болеста графт против домаќин. Кај автоимуните болести, кога е неопходно да се забават пролиферативните процеси, во случај на продолжена сензибилизација со антиген како „верижна реакција“, препорачливо е да се користат лекови од групата II или ИН.

Опсегот на лекови што треба да се користат и режимите на дозирање зависат од специфичните нарушувања. Табелата 15.3 резимира некои аспекти од клиничката употреба на имуносупресивните агенси.

Табела 15.3

Индикации за употреба на имуносупресиви

Практичното искуство покажува дека имуносупресивите лесно го потиснуваат примарниот имунолошки одговор, но потешко е да се потисне секундарниот. Во овој поглед, имуносупресивите се препорачуваат да се препишат на самиот почеток на болеста. Бидејќи повеќето вистински имуносупресори имаат ограничено влијаниена ефекторните механизми на имунолошкиот одговор, истовремено со нив се користат и глукокортикостероиди или НСАИЛ, кои го намалуваат интензитетот на ефекторните реакции.

Треба да се напомене дека иако некои лекови кои се користат во хемотерапијата за рак се користат и за имуносупресија, третманот на овие категории пациенти се заснова на различни принципи. Разликата во природата и кинетиката на пролиферацијата на туморските и имуните клетки овозможува поголема селективност токсичен ефектлек против несакан имунолошки клон кај автоимуни болести отколку при третман на тумор. За имуносупресија, цитостатиците се користат секојдневно во мали дози. Истите лекови за хемотерапија на рак се препишуваат наизменично во големи дози, што предизвикува обновување на имунитетот помеѓу курсевите „шок“.

Кога се препишуваат имуносупресиви, треба да се запомни дека голем број лекови (на пример, азатиоприн, меркаптопурин, дактиномицин, циклофосфамид итн.) со доза помала од терапевтската, можат да стимулираат одделни делови на имунолошкиот систем и, на тој начин, наместо за производство на имуносупресивен ефект, произведува имуностимулирачки ефект („ефект“ нишало“). Затоа, имуносупресивите мора да се препишат во доза која обезбедува изразена инхибиција на имунолошкиот систем (пролиферација). Третманот, по правило, трае од неколку недели до година или повеќе.Поради откажување на лекот, можни се релапси или влошување на болеста.Кога ќе се постигне терапевтски ефект треба да се префрлите на доза на одржување, која е 2-3 пати помала.

Сè уште не е можно да се влијае на изолираните клеточни групи и да се спроведе селективна имунотерапија, па најчесто најголема терапевтски ефектпричините комбинирана употребаимуносупресивни лекови. Комбиниран третманви овозможува да ја намалите дозата на избраните лекови за 2-4 пати во споредба со вообичаените и не само да постигнете подобар ефект, но и подобра толеранција на лекови.

Несакан ефект. Имуносупресивите се многу токсични. Значи, ако употребата на имуносупресивни лекови за време на трансплантација на органи е од витално значење, тогаш прашањето за препорачливоста за нивно препишување за третман на автоимуни болести мора да се решава поединечно секој пат. Препишувањето на имуносупресивни лекови треба да се прави само кога другите опции за терапија се исцрпени, а шансите за успех го надминуваат ризикот од имуносупресија.

Компликациите предизвикани од имуносупресивни лекови се исклучително опасни и мора да се земат предвид при секоја одлука во врска со препорачливоста на имуносупресивната терапија. Несаканите ефекти може да се појават рано и доцна по администрацијата на имуносупресивна терапија.

Во раните фази Ваквите компликации се почести.

1. Дисфункција на коскената срцевина. Оваа компликација се должи на ниската селективност на имуносупресивите, кои влијаат на сите клетки со висока митотична активност. Коскената срцевина е зафатена кај скоро сите пациенти при долготрајна терапија со високи дози. Нарушувањата на хематопоезата се јавуваат особено често за време на третман со метотрексат и алкилирачки соединенија. При користење на умерени дози на азатиоприн и актиномицин, тие ретко се забележуваат.

2. Функционално оштетување гастроинтестиналниот тракт. Кога се користат имуносупресивни лекови, често се забележуваат гадење, повраќање и дијареа. Понекогаш овие нарушувања исчезнуваат сами од себе дури и со долготраен третман. Во некои случаи има гастроинтестинално крварење, ова е особено точно за метотрексат. За да ги отстраните или намалите овие несакани ефектиСе препорачува да се администрираат лекови парентерално.

3. Склоност кон инфекции. Најголем ризик за инфекции се јавува кога имуносупресивите се комбинираат со кортикостероиди. Треба да се напомене дека понекогаш, дури и против оваа позадина, тешки габични и бактериски заболувања. При спроведувањето превентивни вакциниИмуносупресивната терапија се прекинува.

4. Алергиски реакции. Најчесто се јавуваат со давање на имуносупресиви од групата антитела и се манифестираат во форма кожни лезии, треска од лекови, еозинофилија.

Нарушувањата кои се појавуваат во подоцнежните фази сè уште не се доволно проучени. тие треба да се разликуваат и од манифестациите на самата болест и од нарушувањата што произлегуваат од земање имуносупресиви:

1. Канцероген ефект. Цитостатските лекови може да имаат онкоген ефект, бидејќи доведуваат до промени во ДНК и, во исто време, до генетскиот код. Во исто време, имунолошката контрола на индукцијата и растот може да биде блокирана. клетките на туморот. Малигните тумори (лимфосарком) кај пациенти кои се предмет на имуносупресија за да се потисне отфрлањето на трансплантацијата се појавуваат 100 пати почесто отколку кај останатата популација.

2. Ефект врз репродуктивната функција и тератоген ефект. Имуносупресивната терапија може да предизвика неплодност кај жените и кај мажите. Оваа компликација е забележана во 10-70% од случаите. Податоците за тератогените ефекти на лековите не се јасни. Од страна на барем, се препорачува да се избегне бременост најмалку 6 месеци по завршувањето на третманот.

3. Имуносупресивите предизвикуваат ретардација на растот кај децата.

4. Други компликации (пулмонална фиброза, синдром на хиперпигментација, хеморагичен циститис, алопеција). При употреба на антиметаболити, се забележува дисфункција на црниот дроб. Винка алкалоидите имаат невротоксични ефекти.

Рационалната имуносупресивна терапија е можна само под услов на имунолошка контрола и постојан медицински надзор.

Контраиндикации. Бидејќи имуните болести многу често имаат неповолна прогноза, контраиндикациите за имуносупресивна терапија се релативни. Треба да бидете особено внимателни во следниве ситуации: присуство на инфекција, недоволна функција на коскената срцевина, намалена функција на бубрезите (опасност од акумулација), бременост, нарушена функција на црниот дроб, функција на бубрезите, органски нарушувања во имунолошки систем, рак. Треба да се има внимателен пристап кога се препишуваат имуносупресиви на деца и адолесценти.

• Претходно се користеа термините „имуносупресија“ и „имуносупресиви“, но денес е општо прифатено правилно да се дефинира „имуносупресија“ како „имуносупресија“ („имуносупресиви“).
• Лековите наведени во овој дел не се независни клиничко значење, тие се препишуваат во комплексна имуносупресивна терапија во комбинација со други имуносупресиви кои припаѓаат на групите 1-5.

Имуносупресивната терапија се спроведува кај сите пациенти пред и по трансплантацијата. Исклучок е кога донаторот и примателот се идентични близнаци. Модерни пристапиимуносупресивната терапија вклучува истовремена употребанеколку имуносупресиви и нивна администрација пред и по трансплантацијата за превенција и третман на отфрлање на графтот. Во моментов, кортикостероиди, азатиоприн, циклоспорин, моно- и поликлонални антитела се користат како имуносупресиви. Овие лекови го попречуваат активирањето на имунолошкиот одговор или ги блокираат механизмите на имунолошкиот ефектор.

А. Циклоспорин- еден од новите, но веќе пронајден широка применаимуносупресиви. Се пропишува пред, за време и по трансплантацијата. Лекот ја инхибира синтезата на интерлеукин-2, а со тоа ја потиснува пролиферацијата на цитотоксичните Т-лимфоцити. Во високи дози, циклоспорин има нефротоксичен ефект, а со продолжена употреба предизвикува пневмосклероза. И покрај тоа, во споредба со комбинацијата на преднизон и азатиоприн, циклоспорин го намалува отфрлањето на трансплантираниот бубрег во рок од 1 година за 10-15%. Отфрлањето на трансплантацијата во рок од 1 година кога се користи циклоспорин е 10-20%. За отфрлање на трансплантацијата во повеќе доцни датумициклоспорин нема ефект.

Б. ТакролимусМеханизмот на дејство е сличен на циклоспорин, но се разликува од него по хемиска структура. Такролимус ја инхибира активацијата и пролиферацијата на цитотоксичните Т-лимфоцити со потиснување на производството на интерлеукин-2 и интерферон гама. Лекот е ефикасен во помали дози од циклоспорин, но има и нефротоксичен ефект, па затоа сè уште не е широко користен. Лекот во моментов е на третман клинички испитувањаза трансплантација на бубрег, црн дроб и срце. Прелиминарните резултати сугерираат дека такролимусот е високо ефикасен при акутно и хронично отфрлање по трансплантација на црн дроб. Такролимус, во поголема мера од циклоспорин, го одложува отфрлањето на трансплантацијата и го зголемува преживувањето на пациентот. Покрај тоа, назначувањето на такролимус ви овозможува да ја намалите дозата на кортикостероиди, а понекогаш и целосно да ги елиминирате.

ВО. Муромонаб-ЦД3е препарат на глувчешки моноклонални антитела против ЦД3, кој е тесно поврзан со рецепторот за препознавање на хуманиот Т-лимфоцитен антиген. По врзувањето за антителото, ЦД3 привремено исчезнува од површината на Т-лимфоцитите, што го прави нивното активирање невозможно. По некое време, CD3 повторно се појавува на површината на Т-лимфоцитите, но останува блокиран од muromonab-CD3. Лекот се користи за отфрлање на трансплантацијата во случаи кога кортикостероидите се неефикасни. Се покажа дека значително го намалува бројот на ЦД3 лимфоцити во крвта и го потиснува отфрлањето на трансплантацијата. Muromonab-CD3 се користи и за превенција и за третман на отфрлање на трансплантацијата. Лекот има сериозни несакани ефекти: може да предизвика пулмонален едем и невролошки нарушувања. Кај некои пациенти, антителата на муромонаб-CD3 се појавуваат во серумот, што го инактивира. За да се процени ефективноста на третманот, се мери бројот на ЦД3 лимфоцити во крвта. Ако графтот повторно не успее, муромонаб-CD3 треба да се рестартира само ако нема знаци на имунизација кои бараат посебни студии.

Г.Поликлоналните антитела на лимфоцитите, како што се антилимфоцитниот имуноглобулин и антитимоцитниот имуноглобулин, се добиваат од серумот на зајаци и други животни по имунизација со човечки лимфоцити или клетки на тимусот. Механизмот на дејство на поликлоналните антитела е уништување на лимфоцитите и намалување на нивниот број во крвта. Овие лекови се користат и за превентивни и за терапевтски цели. Антилимфоцитните и антитимоцитните имуноглобулини го зголемуваат ризикот од инфекции. Можни се и други компликации, како што е тромбоцитопенија, поврзана со присуство на антитела со различни специфичности во лековите. Третманот со овие лекови може да предизвика лажно позитивен резултатлимфоцитотоксичен тест. Бидејќи егзогените антитела го отежнуваат откривањето на сопствените антитела на примателот кон антигените на донорот, оваа студија не се изведува за време на третманот со антилимфоцитен имуноглобулин. Активноста на антилимфоцитниот имуноглобулин, како и другите лекови од биолошко потекло, е нестабилна.

Се изведува на сите пациенти пред и по трансплантацијата. Исклучок е кога донаторот и примателот се идентични близнаци. Современите пристапи кон имуносупресивната терапија вклучуваат истовремена употреба на неколку имуносупресивни лекови и нивна администрација пред и по трансплантацијата за да се спречи и третира отфрлањето на графтот. Во моментов, кортикостероиди, азатиоприн, циклоспорин, моно- и поликлонални антитела се користат како имуносупресиви. Овие лекови го попречуваат активирањето на имунолошкиот одговор или ги блокираат механизмите на имунолошкиот ефектор.

А.Циклоспорин е еден од новите, но веќе широко користени имуносупресиви. Се пропишува пред, за време и по трансплантацијата. Лекот ја инхибира синтезата на интерлеукин-2, а со тоа ја потиснува пролиферацијата на цитотоксичните Т-лимфоцити. Во високи дози, циклоспорин има нефротоксичен ефект, а со продолжена употреба предизвикува пневмосклероза. И покрај тоа, во споредба со комбинацијата на преднизон и азатиоприн, циклоспорин го намалува отфрлањето на трансплантираниот бубрег во рок од 1 година за 10-15%. Отфрлањето на трансплантацијата во рок од 1 година кога се користи циклоспорин е 10-20%. Циклоспорин не влијае на отфрлањето на трансплантацијата на подоцнежен датум.

Б.Такролимус има механизам на дејство сличен на циклоспорин, но се разликува од него по хемиска структура. Такролимус ја инхибира активацијата и пролиферацијата на цитотоксичните Т-лимфоцити со потиснување на производството на интерлеукин-2 и интерферон гама. Лекот е ефикасен во помали дози од циклоспорин, но има и нефротоксичен ефект, па затоа сè уште не е широко користен. Лекот моментално е на клинички испитувања за трансплантација на бубрези, црн дроб и срце. Прелиминарните резултати сугерираат дека такролимусот е високо ефикасен при акутно и хронично отфрлање по трансплантација на црн дроб. Такролимус, во поголема мера од циклоспорин, го одложува отфрлањето на трансплантацијата и го зголемува преживувањето на пациентот. Покрај тоа, назначувањето на такролимус ви овозможува да ја намалите дозата на кортикостероиди, а понекогаш и целосно да ги елиминирате.

ВО. Muromonab-CD3 е глувчешко моноклонално антитело против CD3, кое е тесно поврзано со рецепторот за препознавање на хуманиот Т-лимфоцитен антиген. По врзувањето за антителото, ЦД3 привремено исчезнува од површината на Т-лимфоцитите, што го прави нивното активирање невозможно. По некое време, CD3 повторно се појавува на површината на Т-лимфоцитите, но останува блокиран од muromonab-CD3. Лекот се користи за отфрлање на трансплантацијата во случаи кога кортикостероидите се неефикасни. Се покажа дека значително го намалува бројот на ЦД3 лимфоцити во крвта и го потиснува отфрлањето на трансплантацијата. Muromonab-CD3 се користи и за превенција и за третман на отфрлање на трансплантацијата. Лекот има сериозни несакани ефекти: може да предизвика пулмонален едем и невролошки нарушувања. Кај некои пациенти, антителата на муромонаб-CD3 се појавуваат во серумот, што го инактивира. За да се процени ефективноста на третманот, се мери бројот на ЦД3 лимфоцити во крвта. Доколку графтот е отфрлен повторно, употребата на муромонаб-CD3 се продолжува само во отсуство на знаци на имунизација, за да се идентификува кои посебни студии се потребни (види Поглавје 17, став IV.B).

Г. Поликлонални антитела До лимфоцити,како што се антилимфоцитниот имуноглобулин и антитимоцитниот имуноглобулин се добиваат од серумот на зајаци и други животни по имунизација со човечки лимфоцити или клетки на тимусот. Механизмот на дејство на поликлоналните антитела е уништување на лимфоцитите и намалување на нивниот број во крвта. Овие лекови се користат и за превентивни и за терапевтски цели. Антилимфоцитните и антитимоцитните имуноглобулини го зголемуваат ризикот од инфекции. Можни се и други компликации, како што е тромбоцитопенија, поврзана со присуство на антитела со различни специфичности во лековите. Третманот со овие лекови може да предизвика лажно позитивен резултат од тестот за лимфоцитотоксичност. Бидејќи егзогените антитела го отежнуваат откривањето на сопствените антитела на примателот кон антигените на донорот, оваа студија не се изведува за време на третманот со антилимфоцитен имуноглобулин. Активноста на антилимфоцитниот имуноглобулин, како и другите лекови од биолошко потекло, е нестабилна.

IV. Имунолошки истражување после трансплантација

А. Дијагностика одбивање трансплантацијасе спроведува редовно кај сите пациенти кои биле подложени на трансплантација. Сигурни методи имунолошка дијагностикаНема отфрлање на трансплантацијата. Така, проучувањето на индикаторите за активирање на имунолошкиот одговор, на пример, определувањето на цитокините, не е многу информативно, бидејќи тие се менуваат кај многу болести, особено за време на инфекции. Промените во односот на ЦД4 и ЦД8 лимфоцитите исто така не ја одразуваат активноста на имунолошкиот одговор на трансплантацијата. Голем број на студии покажаа дека за време на отфрлањето на трансплантацијата, рецепторите за интерлеукин-2 се појавуваат во серумот на примателот, но врската помеѓу нивното ниво и стапката на отфрлање на трансплантацијата сè уште не е воспоставена. Единствениот сигурен метод за дијагностицирање на отфрлање на трансплантацијата денес останува нејзината биопсија.

Б. Дефиниција апсолутна броеви Т-лимфоцити В крв -- Најдобриот начинпроценка на ефикасноста на муромонаб-CD3, антитимоцитни и антилимфоцитни имуноглобулини. Бројот на Т-лимфоцити во крвта се одредува со цитометрија на проток со користење на означени антитела на ЦД3. Бидејќи различни лекови од овие антитела се насочени кон различни делови на молекулата ЦД3, резултатите од студиите кои користат лекови од различни компании може да варираат. Одредувањето на бројот на Т-лимфоцити во крвта ви овозможува да ја изберете дозата и да го одредите времетраењето на употребата на моно- и поликлонални антитела.

ВО.Антителата кои го деактивираат може да се појават во серумот на примателите кои примаат муромонаб-CD3. Ако, со воведувањето на високи дози на муромонаб-ЦД3, бројот на ЦД3 лимфоцити не се намали, се одредува нивото на антитела на лекот. Нивото на антитела на муромонаб-ЦД3 се мери со помош на проточна цитометрија користејќи ја следната постапка: 1) микросферите обложени со муромонаб-ЦД3 се третираат со серум на примачот; 2) додадете антитела на човечки имуноглобулини, означена со флуоресцентна етикета. За да се исклучи претходна имунизација со антитела на глушец, нивото на антитела во серумот на примателот се одредува пред третманот. Доколку е потребно, нивото на антитела на муромонаб-CD3 се одредува во текот на првиот курс на лекување и секогаш пред повторното препишување на лекот. Достапни се комерцијални комплети за да се одреди нивото на муромонаб-CD3 и антителата кон него.

В. Контрола зад себе насадување трансплантација коска мозокот

А.Инграфтирањето на трансплантација на коскена срцевина се следи со идентификување на клетките со донаторски HLA антигени во крвта на примателот. Таква студија е можна само ако донаторот и примателот се разликуваат во HLA, што е ретко, бидејќи обично за време на трансплантација на коскена срцевина се избира донатор кој е целосно идентичен со примачот во HLA антигените. Разлики во HLA антигените се забележани во случаи кога примачот е дете, а донаторот на коскената срцевина е еден од родителите. Во овој случај, примателот и донаторот го носат истиот хаплотип на HLA. Таквата трансплантација на коскена срцевина е можна само во случаи на тешка комбинирана имунодефициенција, бидејќи кај оваа болест имунолошката реактивност е намалена или отсутна. Донаторските лимфоцити во крвта на примателот се откриваат со помош на лимфоцитотоксичен тест. Ова е можно ако тие сочинуваат најмалку 20% од вкупниот број на лимфоцити во крвта на примачот. Ако донаторот се разликува од примателот во HLA-класа II антигени, молекуларните генетски методи се користат за нивно идентификување (види Поглавје 17, став II.A.2). Тие се почувствителни од тестот за лимфоцитотоксичност. Така, анализата на полиморфизмот со должина на рестриктивниот фрагмент ги идентификува донорските лимфоцити ако нивната содржина во крвта на примателот е 5%, и определување на специфични олигонуклеотидни секвенци - ако нивната содржина не е поголема од 0,1%.

Б.При трансплантација на коскена срцевина целосно усогласена со HLA, донаторските клетки може да се разликуваат од клетките приматели со гените кои не се ХЛА. Олигонуклеотидните сонди се синтетизирани за не-HLA гени, како и за одредени тандем нуклеотидни секвенци. Генетско типизирањедонаторот и примателот се тестираат за овие гени и тандем секвенци пред трансплантацијата. Врз основа на идентификуваните генетски разлики, клетките на донаторот во крвта на примателот последователно се одредуваат.

ВО.Ако примателот и донаторот се од различен пол, трансплантацијата може да се следи со идентификување на полови хромозоми. Машки и женски клеткиможе да се разликуваат едни од други со воведување на флуоресцентно означени олигонуклеотидни сонди комплементарни на специфичните ДНК секвенци на X- и Y-хромозомите во изолираните клеточни јадра. Овој метод ви овозможува да ги идентификувате клетките на донаторот во крвта на примателот, но не и да го одредите нивниот број. Проточна цитометрија се користи за броење на клетки кои содржат X и Y хромозоми, како и други човечки хромозоми.

А.С. Никоненко, дописен член на Националната академија на науките на Украина,
Доктор по медицина, професор, Национален институт за хирургија и трансплантологија
нив. А. А. Шалимова НАМС од Украина“, Киев

Трансплантацијата на органи стана водечка опција за третман за многу луѓе ширум светот. хронични заболувања. Секоја година низ светот се вршат десетици илјади трансплантации. разни органи. Максималниот животен век по трансплантацијата е повеќе од 25 години. По трансплантацијата на органи, пациентот е целосно рехабилитиран, што се потврдува не само со обновувањето на неговите професионални активности, туку и со учеството на луѓе со трансплантирани органи на Олимписките игри. Секоја година, десетици илјади пациенти кои добиле донаторски органи учествуваат во овие спортски настани.

Современата трансплантација може да се смета истовремено како показател за нивото на здравствена заштита во одредена земја и како показател за цивилизацијата на општеството. Имајќи го предвид фактот дека трансплантологијата не е само една од највисокотехнолошките, туку и една од најскапите области, која носи и сложени етички, социјални и други објективни проблеми, за нејзин успешен развој потребно е да се почитува број на услови. Пред сè, потребна е ефективна законодавна рамка, соодветно владино финансирање и целосно разбирање на општеството. Оваа ситуација денес е забележана во многу развиени земји, во кои трансплантацијата стана стандарден клинички третман за многу болести. Многу факти за трансплантацијата укажуваат на висока ефикасност и целосна рехабилитација на примателите (сл. 1).

Во развиените земји, трансплантацијата на органи е стандарден третман за многу болести на бубрезите, срцето, црниот дроб, белите дробови и цревата.

Имаше значителни промени во употребата на имуносупресивни агенси во текот на изминатите 10 години. Особено, заедно со употребата на циклоспорин, такролимус почна да се користи пошироко, а азатиопринот почна постепено да се заменува од практиката со микофенолат мофетил (ММФ). Сè повеќе, протоколите за имуносупресија вклучуваат индукциона терапија со даклизумаб или базиликсимаб, антитимоцитен глобулин. Главната насока во развојот на современите протоколи за имуносупресија е да се зголеми долгорочното преживување на графтот.

Имуносупресивната терапија е задолжителен дел од клиничката трансплантација, со кој е поврзан напредокот на оваа гранка од медицината. Трансплантацијата на органи во рамките на еден вид стимулира имунолошки одговор кој е инициран со препознавање на антиген од Т-лимфоцитите, чиј краен резултат е отфрлање на органот. Долгорочното функционирање на графтот е можно само во услови на доживотна имуносупресивна терапија.

Трансплантацијата на бубрег е најпопуларна и економски оправдана. Пред имплементација во клиничка праксаметоди заместителна терапија(дијализа и трансплантација), ренална инсуфициенција доведе до смрт на пациентите во 100% од случаите. Од првата успешна трансплантација на бубрег во 1954 година, акумулирано е значително искуство во врска со подобрувањата во хируршките техники, зачувувањето на органите, подобрувањето и оптимизирањето на протоколите за имуносупресија и постоперативното управување со пациентите. Трансплантацијата на бубрег е метод на избор во третманот на хроничната крајна фаза бубрежна инсуфициенција(CRF). Ризикот од смрт кај пациенти со трансплантација на бубрег е 2 пати помал од ризикот од смрт кај пациенти на дијализа.

Сепак, дури и по успешна трансплантација на органи, не може да се исклучи ризикот од отфрлање на графтот во различни периоди по операцијата. За таа цел, развиени се протоколи за имуносупресивна терапија. При спроведување на имуносупресија, главното внимание треба да се посвети на навремена дијагноза на реакцијата на отфрлање, превенција и корекција на несаканите ефекти. Треба да се запомни дека предозирањето со имуносупресивни лекови може да доведе до инфективни компликации и да го зголеми ризикот од развој малигни тумории циклоспорин има тешка нефротоксичност.

Денес не постои идеален и особено стандарден режимимуносупресија по трансплантација на бубрег. Ова се потврдува со употребата на многу комбинации на веќе познати и нови имуносупресиви во различни центри за трансплантација. Сепак, треба да се стремиме да се придржуваме до протокол врз основа на резултатите од големите клинички испитувањаи постоечките препораки. Во исто време, секогаш постои можност да се отстапи од протоколот и да се избере нестандарден пристап за лекување за да се минимизираат несаканите несакани ефекти кај одреден пациент. Употреба индивидуален пристапна поединечни категориипримателите треба да се засноваат на општо прифатените меѓународни препораки и сопствено искуствоцентар за трансплантација.

Сите приматели се разликуваат според ризикот од развој на отфрлање или губење на графтот, а дозите на имуносупресивни лекови треба да се индивидуализираат. Децата и адолесцентите кои се приматели на истовремена трансплантација на бубрези и панкреас или кои имаат високи нивоа на веќе постоечки антитела (како и оние кои имале неуспешни претходни трансплантации) бараат поинтензивна имуносупресија, а примателите на трансплантации од добро усогласени кадаверични или живи донатори поврзани донатори- при значително помалку агресивна имуносупресија.

Главната цел на имуносупресијата е да се спречи акутно отфрлање. Последново природно се јавува во текот на првата година и се смета дека се случила епизода на отфрлање кога тоа е морфолошки потврдено. Тежината на акутното отфрлање се проценува со помош на модифицираните Banff критериуми. Субклиничкото отфрлање откриено со протоколарна биопсија достигнува 9% за 6 месеци. по трансплантацијата.

Еден од објективните показатели за адекватноста на имуносупресија е концентрацијата на инхибитори на калцинеурин (CNIs) во крвта. Ниска концентрацијае придружено со зголемување на фреквенцијата на акутно отфрлање, високо - неизбежно доведува до развој на нефротоксичност, е честа причинадисфункција на бубрежна трансплантација во доцните фази, има јасни морфолошки знаци (сл. 5).

Поради фактот што имунолошкиот одговор е максимално изразен за време на непосредниот пост-трансплантациски период, а потоа обично слабее, целиот период по трансплантацијата на кој било орган може да се подели на фази на имуносупресија, секоја фаза одговара на посебен сет на имуносупресиви (Табела 1). Примери на режими за имуносупресија се претставени во Табела 2.

Индукциската терапија (пред и за време на трансплантацијата) е дизајнирана да го намали или модулира одговорот на Т-клетките за време на презентација на антиген. За индукциска терапија користете:

• Биолошки агенси - антитела на рецепторите на интерлеукин-2 (IL-2) - даклизумаб или базиликсимаб, кои го врзуваат антигенот CD25 на површината на активираните Т-лимфоцити и со тоа ја инхибираат активацијата на лимфоцитите, што е одлучувачка фаза на клеточниот имунолошки одговор на отфрлање на трансплантацијата.
• Исцрпувачката индукција на антитела (антитимоцитен глобулин) е апсолутно индицирана кај пациенти со висок имунолошки ризик или кај пациенти со веројатност да имаат одложена функција на графтот (донатори со продолжени критериуми, неоптимални донатори), но треба да се земе предвид дека, во споредба со даклизумаб или базиликсимаб, постои е ризик од инфекции со антитимоцитен глобулин и малигни неоплазмиповисоко.

Високи имунолошки фактори на ризик вклучуваат:

• HLA-DR некомпатибилност;
• млада возраст на примачот;
• присуство на донаторски специфични антитела;
• одложена функција на графтот;
• време на ладна исхемија > 24 часа.

Почетна основна терапијаги опфаќа првите 3 месеци. по трансплантацијата, кои се карактеризираат со нестабилна функција на графтот и голема веројатност за кризи на отфрлање. Целта на имуносупресијата во оваа фаза е да се спречи и третира акутно отфрлање. Во исто време, тактиката на имуносупресивната терапија треба да вклучува и намалување на ризикот несакани компликации, првенствено заразни.

Изборот на иницијалниот протокол за имуносупресивна терапија се заснова на проценка на имунолошкиот статус на примателот и карактеристиките на бубрежната трансплантација. Терапевтските стратегии за почетна имуносупресија вклучуваат комбинација на имуносупресивни лекови од неколку групи: ЦНИ, антипролиферативни агенси, кортикостероиди.

Треба да се започне со CNI (такролимус или циклоспорин А) пред или за време на трансплантацијата. Во почетниот период, пожелно е брзо да се постигне потребната концентрација на имуносупресивни лекови во крвта на примателот. Колку побрзо е можно да се постигнат терапевтски нивоа на CNI во крвта, толку поефективно ќе биде во спречувањето на акутно отфрлање. Препорачливо е да се користи такролимус како CNI од прва линија. Во споредба со циклоспорин, такролимусот го намалува ризикот од акутно отфрлање во поголема мера и го зголемува времетраењето на функцијата на графтот.

Кортикостероидите традиционално се сметаат за основна терапија за одржување имуносупресивна терапија. Сепак, несаканите ефекти на кортикостероидите поттикнаа потрага по опции за одржување имуносупресивна терапија кои ја елиминираат или минимизираат нивната употреба.

Минимизирање на дозата на кортикостероиди или целосно прекинување на истите се препорачува само кога следните услови: целосна индукција со антитимоцитен глобулин, низок имунолошки ризик, добра функција на графтот, употреба на такролимус како основен имуносупресив и отсуство на рани епизоди на отфрлање во текот на првите 3 месеци. по трансплантацијата.

Еден од важни чекориво имуносупресивната терапија е воведувањето во практиката на клиничка трансплантација на ММФ - морфолино-етил естер на микофенолна киселина (МПА), кој е ензимски производ на габата Penicillium. Мултифункционалниот комплекс беше отворен во 1960-тите. и првично беше проучуван како антибактериски, антинеопластичен и антипсоријатички лек, подоцна почна да се користи во трансплантологијата како имуносупресив.

ММФ селективно и реверзибилно ја инхибира инозин монофосфат дехидрогеназата (IMPDG), главниот ензим во синтезата на нуклеотидите кои ја содржат пуринската база гванин, со што го блокира размножувањето на Т и Б-лимфоцитите, производството на антитела и генерирањето на цитотоксични Т-клетки. Така, ММФ има ефект врз клеточните и хуморалниот имунитет. Други типови на клетки, на пример, неутрофилите, можат да синтетизираат пурини на алтернативен начин, така што нивната пролиферација е нарушена од MMF во помала мера, што ја одредува високата селективност на дејството и помалата цитотоксичност на MMF.

По орална администрација, MMF целосно се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт и дополнително се метаболизира во текот на првиот премин низ црниот дроб за да го формира својот активен метаболит MPA. Резултатите од многу студии ја покажаа високата ефикасност на ММФ во комбинација со циклоспорин или такролимус и кортикостероиди за спречување на акутно отфрлање.

Одржување на имуносупресија

Одржувачката имуносупресија треба да обезбеди максимален животен век за примателот со функционална трансплантација, што се одредува со соодветноста на супресија на имунолошкиот одговор од една страна и минимизирање на ризикот од несакани ефекти на имуносупресивите од друга страна.

Одржувачката имуносупресија може да се подели на два периода. Првиот (до 1 година) е период на рана терапија за одржување, кога дозите на имуносупресивите постепено се намалуваат според планираното. Вториот, кој продолжува во текот на целиот животен век на трансплантираниот бубрег, е периодот на одржување на имуносупресија, кога нивото на имуносупресија е релативно стабилно и доволно за да се спречи отфрлање додека се минимизира ризикот од компликации.

Речиси сите современи протоколи за имуносупресивна терапија користат микофенолати. Во споредба со азатиоприн, микофенолатите го намалуваат ризикот од акутно отфрлање и го зголемуваат долгорочното преживување на графтот. Постојат две форми оригинални лекови MFC: микофенолат мофетил и ентерично обложен микофенолат натриум, и двата обезбедуваат соодветни нивоа на имуносупресија и имаат слични стапки на несакани ефекти.

Така, во една студија на G. Ciancio et al. Немаше разлики во инциденцата на првата епизода на акутно отфрлање на графтот, како и во нивото на преживување на пациентот и преживување на графтот во првите 4 години по трансплантацијата, во зависност од формата на MFC. Дополнително, не беше пронајдена разлика во инциденцата на несакани ефекти од гастроинтестиналниот тракт на 4 години по трансплантацијата.

Гастроинтестиналните несакани ефекти со употреба на MMF и ентерично обложен микофенолат натриум се поврзани и со системски и со локални ефекти на МПА и неговите метаболити. Хистолошките промени кај МФЦ колитисот се слични за двата лека. ВО клинички упатстваВо многу земји, како и во заедничките меѓународни и европски препораки за трансплантација на бубрег, не постои индикација за претпочитање за употреба на некој од МПА лековите. Фактори на ризик за развој на дијареа кај примателите на трансплантација на бубрег вклучуваат женски пол, дијабетес, долготрајна замена бубрежна терапијаметод на хемодијализа, генетска предиспозиција, скриена целијачна болест.

Индивидуалниот избор на имуносупресивни лекови врз основа на профилот на ризик на индивидуалниот пациент (ризик од акутно отфрлање, несакани ефекти) се смета за стандардна практика. Откажување или замена на поединечни лекови е стандарден раствор, ако придобивките (намалување на симптомите) може да ги надминат штетите (акутно отфрлање). Случаите на пост-трансплантиран дијабетес може да бидат предизвикани или влошени од кортикостероиди, такролимус и, во помала мера, циклоспорин. Кај пациенти со нарушена толеранција на гликоза или во случаи на дијабетес по трансплантација, се препорачува намалување на дозата или прекин на стероидите. Ако ова не е доволно, треба да се размисли за преминување од такролимус на микроемулзија на циклоспорин А.

Дислипидемијата може да биде предизвикана од кортикостероиди и циклоспорин. Во овој поглед, контролата на дислипидемијата е задолжителна, како и земањето статини. Артериската хипертензија може да биде предизвикана од кортикостероиди, циклоспорин и, во помала мера, такролимус. За пациенти со хипертензија и покрај адекватна антихипертензивна терапија, се препорачува намалување или прекин на стероидите или CNI. Миелосупресија може да се појави со ММФ, азатиоприн, а намалувањето на дозата на ММФ или азатиоприн е првиот предложен чекор доколку се појави анемија или леукопенија. Ниту еден од употребените режими за имуносупресија не го исклучува развојот на отфрлање, чија веројатност е најголема во првите 3 месеци. по трансплантацијата.

Главната причина за губење на алографтот на долг рок по трансплантацијата е прогресивната хронична дисфункција на графтот (CPGD). Хроничната алографтна нефропатија/Интерстицијална фиброза и тубуларна атрофија - CAN/IF) клинички се манифестира со зголемена протеинурија, намалена функција на графтот, што резултира со хронична бубрежна инсуфициенција во краен стадиум. За навремена дијагноза и верификација на причините за дисфункција на бубрежниот графт, неопходно е морфолошки мониторинг, бидејќи само специјалните морфолошки техники обезбедуваат целосни информации за состојбата на алографтот (сл. 2-5). Проценката на штетата на графтот се заснова на класификацијата Банф од 2005 година.

Биопсиите за трансплантација на бубрег се изведуваат за специфични клинички индикации или како дел од програма за надзор (протоколни биопсии закажани во однапред одредени интервали по трансплантацијата, без оглед на бубрежната функција). Голем број студии покажаа дека протоколарната биопсија може да открие клинички неочигледно (субклиничко) акутно отфрлање, токсичност на CNI и хронично оштетување на графтот (сл. 2-5).

Третман на акутно отфрлање на трансплантацијата

Акутното отфрлање е резултат на имунолошкиот одговор на примателот на донаторски антигени. Оваа состојбатреба да се посомнева кога нагло зголемувањениво на креатинин (20-25% од почетното ниво) во комбинација со намалено мокрење, стврднување и осетливост на графтот, како и треска.

Поднесено клинички симптомиимаат ниска чувствителност и специфичност и биле карактеристични за претходно користените имуносупресивни режими. Поради оваа причина, во првата фаза, мора да се исклучат други причини за дисфункција на бубрежна трансплантација (васкуларни, уролошки) и потребна е биопсија за да се потврди акутно отфрлање. Треба да се забележи дека идеално, биопсијата секогаш треба да му претходи на третманот за да се избегне прекумерна дијагноза на акутно отфрлање.

Третман на првата епизода на отфрлање

Првата епизода на акутно отфрлање во повеќето случаи е од природата на акутно клеточно отфрлање, чувствителна на глукокортикоиди. Повеќето протоколи сугерираат глукокортикоидна пулсна терапија како третман од прва линија за акутно отфрлање.

Пулсната терапија со интравенски глукокортикоиди овозможува во повеќето случаи да се запре кризата со отфрлање. За таа цел, метилпреднизолон се користи во доза од 500-1000 mg во форма интравенска инфузијаза 30-60 минути. (3 дена). Дозата на одржување на глукокортикоидите може да се одржува на исто ниво по завршувањето на пулсната терапија. Ефективноста на пулсната терапија се проценува на 2-3 дена од третманот врз основа на динамиката на обновувањето на нивото на креатинин. Се верува дека на 5-тиот ден по почетокот на третманот, нивото на креатинин треба да се врати на првобитното ниво или дури да стане пониско од она што е забележано на почетокот на епизодата на акутно отфрлање. Истовремено со терапијата, неопходно е да се осигура дека концентрацијата на CNI е во рамките на терапевтскиот опсег. Дозата на микофенолати не треба да биде помала од препорачаната. Доколку се развие епизода на акутно отфрлање во присуство на адекватни концентрации на циклоспорин, може да се размисли за конверзија во такролимус.

Третман на рекурентно и отфрлање отпорно на стероиди

Повторената пулсна терапија со глукокортикоиди може да биде ефикасна во третманот на акутно отфрлање, но повеќе од два курса на пулсна терапија не треба да се даваат пред да се применат антитела. Рекурентна епизода на акутно отфрлање е обично тешко акутно клеточно отфрлање отпорно на стероиди кое бара употреба на лекови за поликлонални антитела.

Се препорачува веднаш да се започне со третман со антитела доколку нема моментален одговор на пулсната терапија; други протоколи сугерираат да се чека неколку дена. Ако функцијата на графтот брзо се влошува и покрај пулсната терапија, треба веднаш да се започне со третман со антитимоцитен имуноглобулин.

Дозите во кои се користи антитимоцитен глобулин за третман на отфрлање може да бидат повисоки од индукцијата, а времетраењето на третманот треба да биде најмалку 5-7 дена. За време на курсот, неопходно е следење на хематолошките параметри и профилактичка употреба на ганцикловир во тек на 2-3 недели.

Третман на хуморално (посредувано од антитела) отфрлање

Терминот „огноотпорно отфрлање“ се користи за да се дефинира отфрлањето кое продолжува и покрај третманот со глукокортикоиди и антитела. Најчесто тоа е од хуморална природа.

Повторените курсеви на третман со осиромашени антитела ја зачувуваат функцијата на графтот кај 40-50% од примателите. Кога ќе се донесе одлука да се започне втор курс на терапија со антитела, сериозноста и потенцијалната реверзибилност на отфрлањето врз основа на податоците од биопсијата треба внимателно да се проценат, бидејќи ризиците од развој на инфективни компликации значително се зголемуваат како резултат на масовната антикризна терапија, особено доколку се препишат два курса со краток интервал.

Следниве алтернативи (со или без кортикостероиди) исто така се користат за лекување на акутно отфрлање со посредство на антитела:

• плазмафереза;
• интравенска администрација на имуноглобулини;
• антитела против ЦД20 - Б-лимфоцити (ритуксимаб);
• антитела кои ги уништуваат лимфоцитите.

За пациенти кои имаат епизоди на отфрлање, треба да се додаде микофенолат ако пациентот не го прима.

Третман на хронично оштетување на графтот

Примателите на бубрежна трансплантација со прогресивно опаѓање на функцијата поврзана со интерстицијална фиброза и тубуларна атрофија се класифицирани како со хронично отфрлање или хронична алографтна нефропатија. Сепак, HDT може да се појави како резултат на причини независни од антиген, како на пр дијабетес, хиперлипидемија, артериска хипертензија, инфекции, токсичност на ЦНИ итн.

Кај сите пациенти со намалена бубрежна функција од непозната етиологија, препорачливо е да се изврши биопсија на бубрежна алографт за да се идентификуваат потенцијално реверзибилните причини. Во случај на развој на HDT и хистолошки карактеристикитоксичност на CNI, неопходно е да се намалат, откажат или заменат овие лекови. Сигурна опцијатерапијата е замена на CNI со MPA лекови, особено кога се третираат пациенти во текот на првите 3 години по трансплантацијата. Во присуство на протеинурија, администрацијата на инхибитор на ангиотензин-конвертирачкиот ензим или блокатор на рецепторот на ангиотензин II може да помогне да се забави прогресијата на бубрежната инсуфициенција. Други неопходни (придружни) мерки вклучуваат корекција крвен притисок, липидемија, гликемија, анемија, ацидоза и третман на болести на коскениот систем.

Така, добри долгорочни резултати по трансплантација на бубрег може да се добијат само со рационална употреба. модерни можностиимуносупресивна терапија, комплексна терапија со лекови, навремена дијагнозапричините за дисфункција на алографтот и патогенетски базиран третман. Трансплантацијата на бубрег е третман на избор за третман на краен стадиум на хронична бубрежна инсуфициенција, бидејќи е поврзана со пониски економски трошоци, подобри резултати од третманот и повисок квалитет на живот на пациентите во споредба со дијализата.

Списокот на референци е во редакцијата
„Здравје на Украина“, тематски број „Урологија“, јуни 2015 година.