Kronisk myeloid leukæmi. Kronisk myeloid leukæmi - forventet levetid på forskellige stadier af sygdommen

• Forebyggelse af kronisk myeloid leukæmi
• Hvilke læger skal du kontakte, hvis du har kronisk myeloid leukæmi?

Hvad er kronisk myeloid leukæmi

Kronisk myeloid leukæmi (CML) ligger på tredjepladsen blandt alle leukæmier. Det tegner sig for omkring 20% ​​af tilfældene af blodkræft. I øjeblikket er mere end 3 tusinde patienter registreret i Rusland. Den yngste af dem er kun 3 år, den ældste er 90.

Forekomst af CML er 1-1,5 tilfælde pr. 100.000 indbyggere om året (15-20% af alle tilfælde af hæmoblastose hos voksne). For det meste er midaldrende mennesker ramt: den højeste forekomst forekommer i alderen 30-50 år, omkring 30% er patienter over 60 år. Hos børn er CML sjælden og tegner sig ikke for mere end 2-5% af alle leukæmier. Mænd bliver lidt oftere syge end kvinder (forhold 1:1,5).

Hvad forårsager kronisk myeloid leukæmi?

Ligesom langt de fleste andre leukæmier, kronisk myeloid leukæmi opstår som følge af erhvervet (dvs. ikke medfødt) skade på kromosomapparatet i en enkelt knoglemarvsstamcelle.

Den nøjagtige årsag til denne kromosomændring hos patienter med CML er stadig ukendt. Det er højst sandsynligt, at der sker en tilfældig udveksling af genetisk materiale mellem kromosomer, som på et bestemt tidspunkt af cellens liv er placeret i umiddelbar nærhed af hinanden.

Rester kontroversielt spørgsmål om indflydelsen på forekomsten af ​​CML af faktorer som lave doser af stråling, svag elektromagnetisk stråling, herbicider, insekticider osv. En stigning i forekomsten af ​​CML hos individer, der udsættes for ioniserende stråling, er pålideligt bevist. Blandt kemiske midler er der kun påvist en sammenhæng med forekomsten af ​​CML for benzen og sennepsgas.

Substrat for kronisk myeloid leukæmi består hovedsageligt af modne og modne celler af den granulocytiske serie (metamyelocytter, bånd og segmenterede granulocytter).

Patogenese (hvad sker der?) under Kronisk myeloid leukæmi

Det antages, at t(9;22)-translokationen, der fører til dannelsen af ​​det kimære BCR-ABL1-gen, spiller en nøglerolle i forekomsten af ​​kronisk myeloid leukæmi. I dette tilfælde erstattes 1. exon af ABL1-genet med et andet antal 5"-terminale exoner af BCR-genet. Kimære Bcr-Abl-proteiner (en af ​​dem er p210BCR-ABL1-proteinet) indeholder N-terminale Bcr-domæner og C-terminal Abl1 domæner.

Kimære proteiners evne til at forårsage tumortransformation af normale hæmatopoietiske stamceller er blevet påvist in vitro.

Onkogeniciteten af ​​p210BCR-ABL1-proteinet er også bevist af eksperimenter på mus, der modtog en dødelig dosis stråling. Da de blev transplanteret med knoglemarvsceller, der var inficeret med et retrovirus, der bar BCR-ABL1-genet, udviklede halvdelen af ​​musene myeloproliferativt syndrom, som lignede kronisk myeloid leukæmi.

Andre beviser for p210BCR-ABL1-proteinets rolle i udviklingen af ​​kronisk myeloid leukæmi følger af eksperimenter med antisense-oligonukleotider, der er komplementære til BCR-ABL1-gentranskriptet. Disse oligonukleotider har vist sig at undertrykke væksten af ​​tumorcellekolonier, mens normale granulocyt- og makrofagkolonier fortsætter med at vokse.

Fusionen af ​​BCR-genet med ABL1-genet resulterer i en stigning i tyrosinkinaseaktiviteten af ​​Abl1-proteinet, en svækkelse af dets evne til at binde til DNA og en stigning i binding til actin.

Samtidig er den detaljerede mekanisme for degenerationen af ​​normale knoglemarvsceller til tumorceller ukendt.

Mekanismen for overgangen af ​​sygdommen fra det fremskredne stadium til eksplosionskrisen er også uklar. Tumorklonen er karakteriseret ved skrøbelighed af kromosomer: Ud over t(9;22)-translokationen kan trisomi af kromosom 8 og deletion af 17p forekomme i tumorceller. Akkumuleringen af ​​mutationer fører til ændringer i tumorcellernes egenskaber. Ifølge nogle forskere afhænger udviklingshastigheden af ​​blastkrisen af ​​placeringen af ​​brudpunktet for BCR-genet. Andre forskere afviser disse data.

Hos en række patienter er udviklingen af ​​blastkrise ledsaget af forskellige mutationer af TP53-genet og RB1-genet. Mutationer af RAS-gener er sjældne. Der er isolerede rapporter om forekomsten af ​​p190BCR-ABL1-proteinet hos patienter med kronisk myeloid leukæmi (det findes ofte hos patienter med akut lymfatisk leukæmi og nogle gange hos patienter med akut myeloid leukæmi) samt mutationer af MYC-genet.

Før blast-krise kan DNA-methylering forekomme ved BCR-ABL1-genlocuset.

Der er også information om IL-1betas deltagelse i udviklingen af ​​kronisk myeloid leukæmi.

De præsenterede data indikerer, at tumorprogression er forårsaget af flere mekanismer, men den nøjagtige rolle for hver af dem er ukendt.

Symptomer på kronisk myeloid leukæmi

Forekomstens øjeblik kronisk myeloid leukæmi, som enhver anden leukæmi, har ingen symptomer og går altid ubemærket hen. Symptomer udvikles, når det samlede antal tumorceller begynder at overstige 1 kg. De fleste patienter klager over generel utilpashed. De bliver hurtigere trætte, og hvornår fysisk arbejde de kan opleve åndenød. Som følge af anæmi bliver huden bleg. Patienter kan opleve ubehag i venstre side bughulen forårsaget af en forstørret milt. Patienter taber sig ofte, bemærker øget svedtendens, vægttab og manglende evne til at tåle varme. På klinisk undersøgelse oftest den eneste patologisk tegn er en forstørret milt. En stigning i størrelsen af ​​leveren og lymfeknuderne i de tidlige stadier af CML forekommer praktisk talt ikke. Hos omkring en fjerdedel af patienterne opdages kronisk myeloid leukæmi helt tilfældigt under en rutinemæssig lægeundersøgelse. Nogle gange stilles diagnosen CML på et mere aggressivt stadium - acceleration eller blast krise.

Kronisk myeloid leukæmi (kronisk myelose) forekommer i to faser.

Den første fase er godartet, varer flere år og er karakteriseret ved en forstørret milt.

Anden fase er ondartet og varer 3-6 måneder. Milt, lever, Lymfeknuderne forstørret, leukæisk infiltration af huden, nervestammer fremkommer, meninges. Hæmoragisk syndrom udvikler sig.

Infektionssygdomme er hyppigt rapporteret. Typiske tegn på forgiftning er svaghed, svedtendens. Nogle gange er det første symptom let smerte, tyngde i venstre hypokondrium, som er forbundet med en forstørret milt, og efterfølgende er der miltinfarkter. Uden tilsyneladende grund temperaturen stiger, knoglesmerter vises.

Et typisk tilfælde er karakteriseret ved neutrofil leukocytose (forhøjet niveau af neutrofile leukocytter) med udseendet af unge former for neutrofiler, ledsaget af en stigning i antallet af blodplader og et fald i indholdet af lymfocytter. Efterhånden som sygdommen skrider frem, øges anæmi og trombocytopeni. Hos børn observeres oftere en juvenil form for kronisk myeloid leukæmi uden en stigning i antallet af blodplader, men med et øget indhold af monocytter. Antallet af basofiler stiger ofte, og der er et øget niveau af eosinofiler. Først godartet stadium knoglemarvsceller er normale i alle henseender. I anden fase opstår blastformer i knoglemarven og blodet, bemærkes det hurtig vækst antal leukocytter i blodet (op til flere millioner i 1 μl). Karakteristiske træk Den sidste fase er påvisning af fragmenter af megakaryocytkerner i blodet, hæmning af normal hæmatopoiesis.

Sygdommen er kronisk med perioder med eksacerbation og remission. Den gennemsnitlige levealder er 3-5 år, men der er isolerede tilfælde af langvarig kronisk myeloid leukæmi (op til 10-20 år). Det kliniske billede afhænger af sygdommens stadium.

Vejrudsigt er tvetydig og afhænger af sygdomsstadiet. I løbet af de første to år efter diagnosen dør 10% af patienterne hvert efterfølgende år - lidt mindre end 20%. Median overlevelse er cirka 4 år.

For at bestemme sygdomsstadium og risiko fatalt udfald bruge prædiktive modeller. Oftest er der tale om modeller baseret på multivariat analyse af de vigtigste prognostiske træk. En af dem, Sokal-indekset, tager højde for procentdelen af ​​blastceller i blodet, størrelsen af ​​milten, antallet af blodplader, yderligere cytogenetiske lidelser og alder. Tour-modellen og den kombinerede Kantarjan-model tager højde for antallet af ugunstige prognostiske tegn. Disse karakteristika omfatter: alder 60 år eller ældre; signifikant splenomegali (den nedre pol af milten rager ud fra venstre hypokondrium med 10 cm eller mere); indholdet af blastceller i blodet eller knoglemarven lig med eller større end henholdsvis 3 % og 5 %; basofilindhold i blodet eller knoglemarven lig med eller større end henholdsvis 7 % og 3 %; blodpladeniveau lig med eller større end 700.000 1/μl, samt alle tegn på accelerationsstadiet. Hvis disse tegn er til stede, er prognosen yderst ugunstig; Risikoen for død i det første år af sygdommen er tre gange højere end normalt.

Diagnose af kronisk myeloid leukæmi

Blod- og knoglemarvsbillede I et typisk tilfælde er neutrofil leukocytose karakteriseret ved udseendet af unge former for neutrofiler, ledsaget af hypertrombocytose og lymfocytopeni. Efterhånden som sygdommen skrider frem, øges anæmi og trombocytopeni. Hos børn observeres den juvenile form af kronisk myeloid leukæmi uden hypertrombocytose, men med høj monocytose, oftere. Antallet af basofiler stiger ofte, og eosinofili opstår. I det første godartede stadium svarer knoglemarvsceller til det normale i alle henseender. I anden fase opstår blastformer i knoglemarven og blodet, og en hurtig stigning i antallet af leukocytter i blodet noteres (op til flere millioner i 1 μl). Karakteristiske tegn på det terminale stadium er påvisning af fragmenter af megakaryocytkerner i blodet og hæmning af normal hæmatopoiesis.

Diagnosen af ​​kronisk leukæmi er etableret på grundlag af klager, undersøgelse, blodprøver, biopsi og cytogenetisk analyse. Hjælpeundersøgelsesmetoder som PET-CT, CT og MR hjælper også med at stille en diagnose.

Diagnosen stilles ved et blodbillede. Knoglemarvspunktur er af afgørende betydning. Differentialdiagnose stilles med lymfogranulomatose og lymfosarcomatose.

Behandling af kronisk myeloid leukæmi

I det fremskredne stadium af sygdommen ordineres små doser myelosan, normalt i 20-40 dage. Når leukocytter falder til 15.000-20.000 i 1 μl (15-20 G/l), skifter de til vedligeholdelsesdoser. Parallelt med myelosan anvendes bestråling af milten. Ud over myelosan er det muligt at ordinere myelobromin, 6-mercaptopurin, hexaphosphamid og hydroxyurinstof. På stadiet af blast krise giver en kombination af lægemidler et godt resultat: vincristin-prednisolon, cytosar-rubomycin, cytosarthioguanin. Knoglemarvstransplantation anvendes.

Kronisk myeloid leukæmi (CML) er en neoplastisk klonal sygdom i en multipotent hæmatopoietisk stamcelle, der overvejende involverer den granulocytiske cellelinje.

Sygdommen blev først beskrevet af R. Virchow i midten af ​​det 19. århundrede under navnet "milt leukæmi." CML tegner sig for cirka 20 % af alle leukæmier i Europa.

Midaldrende og ældre mennesker er oftest ramt, med en medianalder på omkring 50 år, selvom CML kan udvikle sig i alle aldre.

Der er ingen afhængighed i forekomst af køn og etnicitet.

Ætiologien af ​​CML er ukendt. Blandt overlevende fra atombomben i Japan blev der observeret en stigning i forekomsten af ​​CML efter tre år latent periode når et højdepunkt efter 7 år. I en gruppe patienter i Storbritannien, der gennemgik strålebehandling med hensyn til ankyloserende spondylitis, blev en stigning i forekomsten af ​​kronisk myeloid leukæmi noteret efter en latent periode på 13 år.

Samlet påvirkning ioniserende stråling noteret i anamnesen hos mindre end 5 % af patienterne med CML. Kontakt med myelotoksiske stoffer blev påvist i isolerede tilfælde. Selvom en stigning i ekspressionshyppigheden af ​​HLA-Cw3 ​​og HLA-Cw4 antigener er blevet bemærket i CML, er der ingen rapporter om tilfælde af familiær CML. Forekomsten af ​​CML er 1,5 pr. 100.000 indbyggere.

I 1960 opdagede G. Nowell og D. Hungerford en forkortelse af den lange arm af et kromosom (Xp), som de mente var det 21. par, hos patienter med CML. De kaldte dette kromosom Philadelphia eller Ph-kromosomet.

Men i 1970, T. Caspersson et al. fundet, at der ved kronisk myeloid leukæmi er en deletion af en af ​​det 22. par Chr. I 1973 viste J. Rowley, at dannelsen af ​​Ph-kromosomet skyldes gensidig translokation (gensidig overførsel af en del af arvematerialet) mellem Xp9 og Xp22. Dette modificerede kromosom fra det 22. par med en forkortet lang arm betegnes som Ph-kromosomet.

I den indledende periode af cytogenetisk undersøgelse af CML blev to varianter beskrevet - Ph+ og Ph-. Det skal dog nu erkendes, at Ph-CML ikke eksisterer, og de beskrevne tilfælde var sandsynligvis myelodysplastiske tilstande. Ph-kromosom, t (9; 22) (q34; q11) findes hos 95-100 % af CML-patienterne.

I andre tilfælde kan følgende translokationsmuligheder være til stede:

Komplekse translokationer, der involverer Xp9, 22 og et hvilket som helst tredje kromosom,
- maskerede translokationer med de samme molekylære ændringer, men ikke bestemt ved konventionelle cytogenetiske metoder,
- tilstedeværelse af t (9; 22) uden overførsel af Xp22-regionen til Xp9.

I alle tilfælde af CML er der således ændringer i Xp9 og Xp22, med den samme gen-omlejring i en specifik region af Xp22 (2).

På den lange arm af Xp9 (q34) er der et proto-onkogen ABL (Abelson), som gennem syntese af specifikt mRNA koder for dannelsen af ​​proteinet p145, som tilhører familien tyrosinkinaser (TK)- enzymer, der katalyserer phosphoryleringen af ​​aminosyrer i cellecyklussen. M-BCR-regionen (Major breakpoint cluster region) er placeret på den lange arm af Xp22 (q 11).

Genet placeret i denne region betegnes BCR-genet. Det koder for dannelsen af ​​p160BCR-proteinet, som er involveret i reguleringen af ​​visse funktioner af neutrofiler. Som et resultat af translokation t(9;22)(q34;q11) overføres c-acr-proto-onkogenet til bcr-regionen af ​​Xp22.

Typisk sker et brud i BCR-genet mellem exonerne b2 og b3 eller exonerne b3 og b4, og exon 2 af ABL-genet smelter sammen med den resterende del af BCR-genet på Xp22 (med exon b2 eller b3). Som et resultat af dette dannes et kimært gen BCR-ABL, der koder for en unormal 8,5 kb ribonukleinsyre (mRNA), som producerer fusionsproteinet p210BCR-ABL, som har tyrosinkinaseaktivitet.

Nogle gange er brudpunktet for BCR-genet lokaliseret i m-BCR (minor breakpoint cluster region), og produktionen af ​​det kimære gen er 7,5 kb mRNA, der koder for p190BCR-ABL-proteinet. Denne type translokation er forbundet med involvering af celler fra den lymfoide linje i processen og forårsager ofte udviklingen af ​​Ph+ akut lymfatisk leukæmi (ALLE).

På grund af aktiveringen af ​​ABL-genet som følge af dets fusion med BCR-genet, har p210BCR-ABL-proteinet signifikant mere udtalt tyrosinkinaseaktivitet end dets normale prototype p145ABL. MC'er phosphorylerer tyrosin i proteiner, der regulerer vækst og differentiering af celler, herunder hæmatopoietiske.

Mutationer af tyrosinkinaser med en stigning i deres aktivitet fører til ureguleret tyrosinphosphorylering og følgelig forstyrrelse af cellevækst og -differentiering. Dette er dog ikke den eneste eller hovedmekanisme i patogenesen af ​​CML-symptomer.

Den biologiske effekt af det kimære BCR-ABL-gen bunder i følgende hovedforstyrrelser i cellens liv:

Øget mitogen aktivitet på grund af øget spredningssignaltransmission gennem aktivering af hæmatopoietiske cellereceptorer på grund af øget phosphorylering. Dette øger ikke kun proliferation, uanset vækstfaktorers regulatoriske indflydelse, men forstyrrer også differentieringen af ​​progenitorceller;

Forringet celleadhæsion til stroma, hvilket fører til et fald i tidspunktet for stroma/hæmatopoietisk celleinteraktion. Konsekvensen af ​​dette er, at den normale proliferation/modningssekvens forstyrres, så progenitorceller tilbringer længere tid i den sene progenitor proliferative fase før differentiering. Dette fører til en stigning i proliferations- og cirkulationstiden for progenitorceller og fremkomsten af ​​foci af ekstramedullær hæmatopoiesis;

Hæmning af apoptose på grund af p210-proteinets beskyttende effekt og aktivering af MYC-genet, som er en hæmmer af apoptose, samt på grund af overekspression af BCL-2-genet. Som et resultat lever hvide blodlegemer i CML længere end normale celler. Et karakteristisk træk ved p210BCR-ABL-proteinet er evnen til at autophosphorylere, hvilket fører til autonom celleaktivitet og dets næsten fuldstændige uafhængighed af eksterne reguleringsmekanismer;

Fremkomsten af ​​et ustabilt cellegenom på grund af et fald i funktionen af ​​ABL-genet, da dets deletion reducerer dets rolle som en suppressor af tumorvækst. Som et resultat stopper celleproliferation ikke. Derudover aktiveres andre cellulære onkogener under proliferationsprocessen, hvilket fører til en yderligere stigning i celleproliferation.

Så øget proliferativ aktivitet, nedsat følsomhed over for apoptose, svækkede differentieringsprocesser, øget evne hos umodne hæmatopoietiske stamceller til at forlade knoglemarven ind i det perifere blod er de vigtigste karakteristika ved leukæmiceller i kronisk myeloid leukæmi.

Kronisk myeloid leukæmi: udviklingsfaser, kriterier for risikogrupper

Den kroniske fase (CP) af sygdommen er i de fleste tilfælde næsten eller fuldstændig asymptomatisk. Klager over øget træthed, svaghed og nogle gange tyngde i epigastriet. Ved undersøgelse kan der påvises en forstørrelse af milten og meget sjældent en forstørrelse af leveren.

Det kliniske og hæmatologiske billede kan være asymptomatisk, antallet af leukocytter og blodplader kan være normalt eller let øget; et moderat venstreskift kan observeres i leukocytformlen - enkelte metamyelocytter og myelocytter, nogle gange let stigning antallet af basofiler. På cytologisk undersøgelse Kun Ph-kromosomet detekteres uden yderligere ændringer fra andre kromosomers side.

I accelerationsfasen bemærker patienterne øget træthed, når de udfører sædvanligt arbejde, ubehag i venstre hypokondrium; vægttab, periodiske "umotiverede" stigninger i kropstemperaturen afspejler tilstedeværelsen af ​​hyperkatabolisme. Som regel opdages en forstørret milt og i 20-40% af tilfældene en forstørret lever.

Hovedtegnet på overgangen af ​​sygdommen til FA er ændringer i blodprøver: leukocytose ukontrolleret af cytostatika stiger med kvantitativ overvægt umodne former leukocytter, antallet af basofiler stiger, sjældnere stiger antallet af eosinofiler eller monocytter.

Trombocyttallet kan stige med udviklingen af ​​trombotiske komplikationer ved begyndelsen af ​​FA, efterfulgt af udviklingen af ​​trombocytopeni med manifestationer af hæmoragisk syndrom af typen petechial-spot. I knoglemarven afslører FA en let stigning i antallet af blastceller (normalt mindre end 20%) og en stigning i indholdet af promyelocytter og myelocytter. Cytogenetisk forskning i FA kan ud over tilstedeværelsen af ​​Ph-kromosomet afsløre yderligere ændringer i andre kromosomer, hvilket indikerer fremkomsten af ​​en mere ondartet celleklon.

I blast krisefasen opstår alvorlig generel svaghed, svær ossalgi på grund af subperiosteal infiltration af blastceller, periodisk feber, svedtendens og markant tab af kropsvægt. Hepatosplenomegali stiger. Som regel er der en udtalt hæmoragisk diatese. Hæmatologiske manifestationer er karakteriseret ved en stigning i antallet af blastceller i det perifere blod og/eller knoglemarv over 20 % med et variabelt antal leukocytter.

Den dominerende variant af CD er den myeloblastiske variant - ca. 50% af alle tilfælde; lymfoblastiske og udifferentierede varianter - omkring 25% af tilfældene hver. Lymfoblastisk CD er ekstremt ondartet af natur, hvilket er forbundet med ændringer i blastkloner og derfor resistens over for terapi.

Nogle gange er CD karakteriseret ved en kraftig stigning i antallet af basofiler af varierende grad af modenhed i det perifere blod og knoglemarv uden stor mængde blastceller. I nogle tilfælde giver basofili plads til monocytose.

Normalt er der normokrom anæmi og trombocytopeni af varierende sværhedsgrad, normoblastose og fragmenter af megakaryocytter i blodudstrygningen. Hos ca. 10-15 % af patienterne i CD-fasen opstår der ekstramedullære blastinfiltrater.

Mindre almindelige er læsioner af det centrale nervesystem med symptomer på neuroleukæmi eller perifer nerveskade. Nogle patienter med CD har kutane leukamider eller priapisme som følge af leukostase og leukæmi-infiltration af kavernøse kroppe. Det skal bemærkes, at billedet af perifert blod og knoglemarv i nogle tilfælde, ved tilstedeværelse af ekstramedullære foci af blastinfiltration, muligvis ikke viser tegn på overgang af CML til CD-fasen.

I henhold til WHO-klassifikationen (2002) er følgende kriterier identificeret for FA og CD.

Accelerationsfase ved tilstedeværelse af et eller flere tegn:

Blaster 10-19% i perifert blod eller knoglemarv,
- basofiler mindre end 20 % i perifert blod,
- vedvarende trombocytopeni (mindre end 100,0 x 10 9 /l) eller vedvarende trombocytose mere end 1000,0 x 10 9 /l, trods behandling,
- en stigning i størrelsen af ​​milten og en stigning i niveauet af leukocytter på trods af behandlingen,
- cytogenetisk evidens til fordel for klonal evolution (ud over cytogenetiske abnormiteter identificeret på tidspunktet for diagnosticering af CP CML)
- megakaryocytproliferation i form af klynger i kombination med signifikant retikulin- og kollagenfibrose og/eller svær granulocytisk dysplasi.

Strømkrisefasen ved tilstedeværelse af et eller flere tegn:

20 % eller flere eksplosioner i perifert blod eller knoglemarv,
- ekstramedullær blastproliferation,
- store ophobninger eller klynger af eksplosioner i knoglemarven under trephine biopsi.

Den kroniske fase af CML etableres i mangel af kriterier for PA og CD-fasen.

Splenomegali og hepatomegali af enhver størrelse er ikke tegn på FA og BCCML.

Det er vigtigt at bestemme ikke kun fasen af ​​CML, men også risikogruppen for sygdomsprogression ved sygdommens begyndelse under hensyntagen til dataene indledende undersøgelse patient. J.E. Sokal et al. i 1987 foreslog de en prognostisk model, der tog højde for fire tegn: patientens alder på diagnosetidspunktet, størrelsen af ​​milten, antallet af blodplader og antallet af eksplosioner i blodet. Denne model er den mest udbredte og bruges i de fleste undersøgelser.

Det prognostiske indeks beregnes ved hjælp af formlen:

Sokal-indeks = exp(0,0116(alder - 43,4) + 0,0345(miltstørrelse - 7,51) + 0,188[(antal blodplader: 700)2 - 0,563] + 0,0887(antal eksplosioner i blodet - 2,10)).

Exp (eksponent) -2,718 hæves til potensen af ​​det tal, der opnås i krøllede parenteser.

Hvis indekset er mindre end 0,8 - en lavrisikogruppe; med et indeks på 0,8-1,2 - medium risikogruppe; med et indeks på mere end 1,2 - en højrisikogruppe.

Metoder til diagnosticering af kronisk myeloid leukæmi

TIL obligatoriske metoder Undersøgelser af patienter for at etablere en diagnose af CML omfatter:

Morfologisk undersøgelse af perifert blod med beregning af leukocytformel og trombocyttal,
- morfologisk undersøgelse knoglemarv punkteret,

Da det eneste pålidelige kriterium for diagnosen af ​​kronisk myeloid leukæmi er tilstedeværelsen af ​​Ph-kromosomet, er en cytogenetisk undersøgelse af knoglemarven med analyse af mindst 20 metafaseplader nødvendig; hvis svaret er negativt - fravær af t (9; 22) (q34; q11) - med høj mulighed for at diagnosticere CML, er det nødvendigt at anvende molekylærgenetiske teknikker - FISH (fluorescens in situ hybridisering) eller polymerase kædereaktion (PCR),
- palpation og ultralydsbestemmelse af størrelsen af ​​milten, leveren, lymfeknuderne. Da splenomegali eller hepatomegali af enhver størrelse ikke er kriterier for FA eller CD-fasen, bør specifik skade på andre organer og væv betragtes som et tegn på transformation af sygdommen til CD,

HLA-tastning til potentielle kandidater på allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) indiceret til patienter med CML i FA og CD, som ikke har kontraindikationer for brugen af ​​denne behandlingsmetode,
- for patienter i CD-fasen af ​​CML er cytokemisk testning og immunfænotyping indiceret for at bestemme typen af ​​blaster.

Valgfri eksamensmetoder omfatter:

Trefinbiopsi for at vurdere tilstedeværelsen og omfanget af fibrose i knoglemarven,
- instrumentelle metoder eksamener - ultralyd(ultralyd), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), lændepunktur for at bestemme tilstedeværelsen af ​​ekstramedullære foci af hæmatopoiesis,
- før behandlingen påbegyndes tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) Det er tilrådeligt at udføre PCR for at bestemme det initiale ekspressionsniveau af BCR-ABL-genet.

Terapi for kronisk myeloid leukæmi

Standard allo-HSCT forårsagede langsigtet molekylær remission eller helbredelse hos 50 % af patienterne, med signifikante forskelle, når der tages højde for risikogrupper. I lande, hvor TKI-terapi er tilgængelig og allo-HSCT udføres, udelukker de to strategier ikke hinanden, selvom der har været et markant fald i det årlige antal allo-HSCT'er i de sidste 7 år siden introduktionen af ​​TKI'er i klinisk praksis .

Effektiviteten af ​​terapien bestemmes i henhold til følgende kriterier:

1. Tilstedeværelse af hæmatologisk remission: blodprøvedata:

- komplet klinisk hæmatologisk remission (CHR):
- blodplader under 450,0x10 %,
- leukocytter under 10,0x10%,
- i leukogrammet er der mindre end 5 % blaster, der er ingen umodne granulocytter.

2. Tilstedeværelse af cytogenetisk remission: tilstedeværelse af Ph-kromosom:

Fuld - 0 %,
- delvist - 1-35 %,
- lille - 36-65%,
- minimum - 66-95%.

3. Tilstedeværelse af molekylær remission: tilstedeværelse af BCR-ABL-transkript:

Fuld - udskriften er ikke fundet,
- stor - 0,1%.

Komplet cytogenetisk (CCyR) Og partiel cytogenetisk remission (PCyR) i kombination kan betragtes som større cytogenetisk remission (MCyR). Større molekylær remission (MMolR) svarer til en 1000 gange reduktion fra basis niveau på 100%.

Fuldstændig molekylær remission (CMolR) angivet, hvis BCR-ABL-transkriptet ikke påvises ved RQ-PCR-metoden (real-time quantitative polymerase chain reaction).

Behandlingsmuligheder for kronisk myeloid leukæmi

For at opnå cytoreduktion,
- under graviditet for at opretholde hæmatologisk respons,
- i tilfælde af resistens og/eller intolerance over for interferon- eller TKI-lægemidler,
- hvis det er umuligt at udføre allo-HSCT,
- hvis det er umuligt at give CML-patienter et tilstrækkeligt antal TKI'er.

Typisk består HU-terapi i at administrere dette lægemiddel i en dosis på 2-3,0 gram om dagen i kombination med at tage allopurinol i en daglig dosis på 600-800 mg med tilstrækkelig hydrering. Dosis justeres afhængigt af graden af ​​fald i niveauet af leukocytter; når de falder til under 10,0x10 9 /l, skifter de til at tage en vedligeholdelsesdosis - 0,5 g / dag med eller uden at tage allopurinol. Det er tilrådeligt at opretholde antallet af leukocytter på et niveau, der ikke er højere end 6-8,0x10 9 /l.

Hvis antallet af leukocytter falder til under 3,0x10 9 /l, bør lægemidlet midlertidigt stoppes. Lægemidlet tolereres godt, men langvarig brug kan føre til dannelse af mavesår.

Introduktionen af ​​rINF-lægemidler i praksis gjorde det muligt at opnå ikke kun langsigtede kliniske og hæmatologiske, men også cytogenetiske remissioner hos nogle patienter med CML, selvom frekvensen komplet cytogenetisk respons (CCyR) var lav - 1015%. Kombinationen af ​​rINF+LDAC-lægemidler øgede frekvensen af ​​CCyR lidt (25-30%), men før eller siden udviklede sygdommen sig hos næsten alle patienter i denne gruppe.

Metode til behandling med rINF-lægemidler

1. uge: 3 millioner enheder/m2 subkutant dagligt,
- 2. og 3. uge: 5 millioner enheder/m subkutant dagligt,
- i fremtiden ordineres lægemidlet i en dosis på 5 millioner enheder/m subkutant dagligt eller 3 gange om ugen.

Lægemidlet kan forårsage allergiske reaktioner, øget kropstemperatur, kløende hud, muskelsmerter (normalt i begyndelsen af ​​brugen). Behandlingen fortsætter normalt i 2 år, hvorefter lægemidlet går ud af kontrol.

Med kombinationen af ​​rINF+LDAC (cytosar i en dosis på 20 g/m2 subkutant 2 gange dagligt i 10 dage om måneden) var den cytogenetiske respons højere end ved rINF-behandling alene, men der var ingen forskel i den samlede overlevelse.

En sammenligning af resultaterne af at bruge rINF i en dosis på 3 millioner U/m 3 gange om ugen og i en dosis på 5 millioner U/m dagligt viste, at lave doser er lige så effektive som høje doser, men tolereres bedre. Imidlertid blev alle patienter, der gennemgår en sådan terapi, bestemt til at have minimal resterende sygdom, hvilket tyder på, at tilbagefald er uundgåeligt.

I rutinemæssig klinisk praksis anbefales sekventiel eller kombineret brug af IM'er eller nye TKI'er med rINF-lægemidler endnu ikke, da resultaterne af igangværende kliniske forsøg er ukendte. I øjeblikket kan brugen af ​​rINF anbefales i de samme tilfælde, hvor hydroxyurinstofbehandling anbefales.

At udføre allo-HSCT som førstelinjebehandling i nærværelse af en HLA-matchet donor og patientens alder under 50-55 år er blevet en standardanbefaling for patienter med initialt diagnosticeret CML siden begyndelsen af ​​90'erne af det 20. århundrede. Allo-HSCT anses for at være den eneste metode, der er i stand til fuldstændigt at eliminere leukæmicelleklonen fra kroppen.

Der er dog flere problemer, der begrænser dens udbredte anvendelse hos CML-patienter:

Overvægten i populationen af ​​patienter med CML i aldersgruppen 50-60 år,
- de fleste patienters manglende evne til at finde en HLA-matchet slægtning eller ej relateret donor,
- dødelighed op til 20 % i den tidlige post-transplantationsperiode af komplikationer polykemoterapi (PCT) eller graft versus host sygdom (GVHD).

I FA bør beslutningen om at udføre allo-HSCT tages under hensyntagen til følgende data:

Vurdering af risikoen for progression af kronisk myeloid leukæmi (ifølge Sokal-indekset),
- bestemmelse af effektiviteten af ​​TKI under hensyntagen til cytogenetik og PCR-data
- vurdering af risikoen for transplantations- og po
- tilgængelighed af en tilgængelig donor.

Ifølge EBMT-anbefalingerne er allo-HSCT i CP, FA eller sen CP i tilfælde af CML indiceret fra en relateret eller ikke-relateret kompatibel donor, men er ikke indiceret fra en ikke-relateret inkompatibel donor; problemet med at udføre auto-HSCT er under udvikling. I CD-fasen er allo- eller auto-HSCT ikke angivet.

Hvis der træffes beslutning om at udføre allo-HSCT, opstår spørgsmålet om, hvilket konditioneringsregime man skal tilbyde patienten: myeloablativ eller ikke-myeloablativ. Et af de myeloablative regimer, når man udfører allo-HSCT hos patienter med CML, er BuCy: busulfan i en dosis på 4 mg/kg legemsvægt pr. dag og cyclophosphamid 30 mg/kg legemsvægt pr. dag i 4 dage før allo-HSCT.

Den ikke-myeloablative (reducerede) Bu-Flu-ATG-kur består af en enkelt injektion af en kombination af busulfan i en dosis på 8 mg/kg legemsvægt, fludarabin 150 mg/m2 og kanin-antithymocytglobulin i en dosis på 40 mg. Men på grund af manglen på randomiserede forsøg anbefales denne mulighed ikke som en standardbehandling.

Rollebevidsthed tyrosinkinaseaktivitet (TKA) af BCR-ABL-proteinet under myeloproliferation førte til syntesen af ​​en ny serie lægemidler rettet mod proteinerne kodet af BCR-ABL. TKA-hæmning resulterer i afbrydelse af de signaler, der styrer den leukæiske fænotype. Den første af TKA-hæmmere, imatinibmesylat (IM), har høj og relativt specifik biokemisk aktivitet i CML, hvilket førte til dets hurtige introduktion i klinisk praksis.

Med fremkomsten af ​​TKI'er har indikationerne for allo-HSCT ændret sig dramatisk. Ved tidlig CP CML er allo-HSCT indiceret i tilfælde af udvikling af resistens eller intolerance over for TKI'er, derfor anbefales det ikke på nuværende tidspunkt at implementere det hos voksne patienter som førstelinjebehandling.

Der er dog to undtagelser fra denne regel:

I pædiatrisk praksis er det at foretrække at bruge allo-HSCT som primær terapi i nærværelse af en HLA-matchet relateret donor,
- hvis omkostningerne ved den foreslåede TKI-behandling væsentligt overstiger omkostningerne ved allo-HSCT.

Generelt anbefales de fleste patienter med CML i CP at gennemgå indledende behandling med IM, hvis det er muligt.

Imatinibmesylat (IM)- Gleevec, en tyrosinkinasehæmmer, blev brugt klinisk i 1995. IM (2-phenylaminopyrimidin) blokerer effektivt kinaseaktiviteten af ​​BCR-ABL-proteinet og kan blokere andre proteiner med proteinkinaseaktivitet, der er nødvendig for normal celleoverlevelse.

Undersøgelser har vist, at IM selektivt hæmmer celleproliferation ved kronisk myeloid leukæmi. Lægemidlet elimineres overvejende af leveren med et fald på 50 % i plasmakoncentrationen inden for omkring 18 timer. Den anbefalede startdosis af lægemidlet er 400 mg/dag, hvilket giver dig mulighed for at opnå Pkomplet klinisk og hæmatologisk remission (CHR) i 95 % og CCyR i 76 % af tilfældene. I gruppen af ​​patienter med CCyR større molekylær remission (MMolR) blev kun bestemt i 57 % af tilfældene.

Anvendelsen af ​​IM i "sen" CP i samme dosis gør det muligt at opnå en CCyR på 41-64% med progressionsfri overlevelse hos 69% af patienterne. Ved anvendelse af MI i PA i en dosis på 600 mg/dag blev CHR opnået i 37 %, CCyR i 19 % af tilfældene og treårig PFS hos 40 % af patienterne. Ved anvendelse af IM i samme dosis ved CD CML blev CHR opnået hos 25 %, PFS var mindre end 10 måneder, og den samlede overlevelse over 3 år var i 7 % af tilfældene.

Fordi forekomsten af ​​CCyR er meget høj hos patienter behandlet for MI, er måling af BCR-ABL transkriptniveauer nødvendig for at bestemme tilstedeværelsen af minimal restsygdom (MRD). Hyppigheden af ​​fravær af dette transkript betragtes som CMolR, er meget variabel og varierer fra 4-34%.Det er blevet vist, at Ph+ stamceller er mindre følsomme over for MI end sene Ph+ progenitorer.

I tilfælde af en suboptimal effekt af brugen af ​​IM i CP i en dosis på 400 mg/dag, foreslås det at eskalere lægemiddeldosis til 600-800 mg/dag, forudsat at resistens mod IM ikke er forbundet med yderligere BCR -ABL mutationer. At tage IM i en dosis på 600 mg om dagen er betydeligt mere effektivt ved PA og CD. Hos HF-patienter med hæmatologisk og cytogenetisk resistens over for IM ved en dosis på 400 mg/dag resulterede en stigning i IM-dosis til 800 mg per dag i CHR hos 65 % og CCyR hos 18 % af patienterne.

Når du bruger IM, kan der opstå nogle komplikationer:

Anæmi og/eller pancytopeni,
- infraorbitalt ødem, sjældent - generaliseret ødem,
- smerter i knogler og led,

- nedsatte niveauer af calcium og fosfor i blodet,
- kløe i huden.

Til dato er der to TKI-lægemidler, der er registreret til brug som 2nd line-terapi for CML i tilfælde af IM-resistens: dasatinib og nilotinib.

Dasatinib (Sprycel) er en hæmmer af ABL-kinaser (hæmmer ca. 50 kinaser i alt) og adskiller sig fra IM ved, at det kan binde både aktive og inaktive (åbne og lukkede) konformationer af ABL-kinasedomænet og hæmmer også Src-familien af kinaser, herunder Srk og Lyn.

Det kan betragtes som en dobbelt hæmmer. Dasatinib er 300 gange mere aktivt end IM og er også aktivt mod de fleste IM-resistente mutante subkloner, med undtagelse af T315I-klonen og sandsynligvis F317L-mutantklonen. Lægemidlet bruges til at behandle patienter med CML, som er resistente eller intolerante over for IM. Remission blev observeret i samme omfang hos patienter med og uden kinasemutationer, bortset fra T315I-mutationerne.

Lægemidlet kan forårsage komplikationer såsom neutropeni, trombocytopeni, opkastning, diarré, gastrointestinal blødning, generaliseret ødem, hududslæt, hypertension, KOL. Hos isolerede patienter kan der observeres pleural og perikardiel effusion. For at rette op på komplikationer bør du tage en pause fra at tage lægemidlet, ordinere diuretika, kortikosteroider og om nødvendigt thoracentese.

En dosis på 100 mg én gang dagligt er sammenlignelig i effektivitet med en dosis på 70 mg to gange daglig, men tolereres bedre.

Nilotinib (Tasigna) er et aminopyrimidinderivat, dvs. modificerede derivater af IM, hvilket forklarer deres lignende spektrum af hæmning (hæmmer fire TC'er). Lægemidlet har en øget evne til at binde ATP-regionen af ​​BCR-ABL-onkoproteinet. Det er 20-50 gange mere effektivt sammenlignet med IM mod IM-følsomme leukæmiceller og er også aktivt mod alle IM-resistente cellelinjer med mutationer i ABL-kinasedomænet, med undtagelse af T315I-mutationen og sandsynligvis Y253H-mutantklonen.

I gruppen af ​​patienter med CP CML resistente over for IM blev CHR opnået hos 71 % og CCyR hos 48 % af patienterne. Den samlede 2-års overlevelsesrate i denne gruppe var 95%. Der var ingen forskel i antallet af remissioner hos patienter med eller uden ABL-kinasedomænemutationen. Ved brug af lægemidlet i FA, en måned efter behandlingsstart, blev CHR registreret i 55 % af tilfældene, den samlede overlevelse efter 12 måneder var 82 %. I CD-fasen, når behandlingen blev udført i 12 måneder, var den samlede overlevelsesrate 47%.

Hud kløe
- forstoppelse,
- niveau op leverenzymer,
- øget niveau af indirekte bilirubin,
- hududslæt.

For dasatinib er et 50 % fald i plasmaniveauer 3-5 timer, for nilotinib og IM - 15-18 timer. For dasatinib eliminerer langtidshæmning af BCR-ABL-proteinet ikke nødvendigvis leukæmiceller ved kronisk myeloid leukæmi. Derfor gælder postulatet om prævalensen af ​​effektiviteten af ​​langvarig kinasehæmning i behandlingen af ​​CML ikke for dasatinib.

Generelt har dasatinib og nilotinib omtrent samme aktivitet hos patienter, som har mislykket MI-behandling. Ingen af ​​dem anbefales dog til brug hos patienter med N315I-mutantklonen.

I gang kliniske forsøg Der findes et lægemiddel kaldet bosutinib, som hæmmer ABL- og Srk-kinaser og derfor er en dobbeltkinasehæmmer. Det er aktivt mod cellelinjer, der bærer mutationer i tre af de fire kinasedomæner. Man skal dog huske på, at brugen af ​​ovennævnte lægemidler ikke giver en fuldstændig helbredelse.

Efter brug af imatinib bør patienter i tilfælde af udvikling af lægemiddelresistens, intolerance eller betydelige komplikationer tilbydes 2. linje TKI-behandling;
- valget af lægemiddel bør bestemmes af graden af ​​dets toksicitet.

Allo-HSCT tilbydes til:

Tilstedeværelsen af ​​T315I-mutationer og andre mutationer,
- manglende effekt i behandlingen af ​​TKI'er i FA og CD,
- manglende effekt i behandling med TKI'er af 2. behandlingslinje.

Kronisk myeloid leukæmi er en proces med mutation af pluripotente celler og yderligere ukontrolleret spredning af granulocytter. Ifølge statistikker tegner myeloid leukæmi sig for 16% af alle hæmoblastoser i middelaldergruppen af ​​mennesker, såvel som 8% for alle andre aldersgrupper. Sygdommen viser sig normalt efter 31 års alderen, og maksimal aktivitet opstår ved 45 års alderen. Børn under 12 år bliver sjældent syge.

Kronisk myeloid leukæmi påvirker mænd og kvinder lige meget. Det er svært at genkende sygdomsforløbet, pga processen er i starten asymptomatisk. Myeloid leukæmi opdages ofte på senere stadier, og overlevelsesraten reduceres derefter.

Ifølge ICD-10 er sygdommen klassificeret: C 92.1 – Kronisk myelocytisk leukæmi.

Årsager til kronisk myeloid leukæmi

Patogenesen af ​​myeloid leukæmi stammer fra myelose. Som et resultat af visse faktorer fremkommer en tumorproducerende klon af cellen, som er i stand til at differentiere til hvide blodlegemer, som er ansvarlige for at opretholde immunitet. Denne klon reproducerer aktivt i knoglemarven, med undtagelse af nyttige hæmatopoietiske bakterier. Blodet er mættet med neutrofiler i lige store mængder med røde blodlegemer. Det er her navnet kommer fra - leukæmi.

Den menneskelige milt skal fungere som et filter for disse kloner, men på grund af deres store antal kan organet ikke klare sig. Milten er patologisk forstørret. Processen med metastasedannelse og spredning til nabovæv og organer begynder. Kommer til syne akut leukæmi. Skader opstår på levervæv, hjerte, nyrer og lunger. Anæmi forværres, og kroppens tilstand fører til døden.

Eksperter har fundet ud af, at CML dannes under indflydelse af følgende faktorer:

• Udsættelse for stråling.
• Virus.
• Elektromagnetiske felter.
• Kemiske stoffer.
• Arvelighed.
• Tager cytostatika.

Stadier af patologisk udvikling

Det er sædvanligt at skelne mellem tre hovedstadier af sygdommen:

1. Initial – på grund af en let vækst af milten, samt en stigning i leukocytter i blodet. På dette stadium overvåges patienterne uden at ordinere specifik behandling.
2. Udvidet – dominer Kliniske tegn. Patienten er ordineret specialiseret medicin. Myeloidvæv, der ligger i myelosen og milten, øges. Sjældent påvirker læsionen Lymfesystem. Overvækst forekommer bindevæv i knoglemarven. Alvorlig infiltration af leveren. Milten bliver tættere. Ved palpering opstår der intens smerte. Efter et miltinfarkt høres friktionslyde fra bughinden mod det berørte område. Mulig temperaturstigning. Høj sandsynlighed for skade på naboorganer: mavesår, lungehindebetændelse, øjenblødning eller lungebetændelse. Stort beløb urinsyre, dannet under nedbrydningen af ​​neutrofiler, bidrager til dannelsen af ​​sten i urinkanalerne.
3. Terminal - blodpladeniveauer falder og anæmi udvikler sig. Komplikationer opstår i form af infektioner og blødninger. Leukemoid infiltration forårsager skader på hjerte, nyrer og lunger. Milten optager det meste af bughulen. Tætte, smertefrie, hævede områder vises på huden. lyserøde pletter. Sådan ser et tumorinfiltrat ud. Lymfeknuder forstørres på grund af dannelsen af ​​sarkom-type tumorer i dem. Sarcoid-type tumorer kan forekomme og udvikle sig i ethvert menneskeligt organ eller endda knogle. Tegn på subkutan blødning vises. Et højt indhold af leukocytter fremkalder udviklingen af ​​hyperleukocytose syndrom, hvor centralnervesystemet er beskadiget. Også observeret psykiske lidelser og sløret syn på grund af hævelse af synsnerven.

En blast krise er en akut forværring af myeloid leukæmi. Patienternes tilstand er alvorlig. Mest tilbringe tid i sengen, ude af stand til at vende sig. Patienter er alvorligt underernærede og kan lide af alvorlige knoglesmerter. Huden får en blålig farvetone. Lymfeknuder er stenede og forstørrede. Maveorganerne, lever og milt, når deres maksimale størrelse. Alvorlig infiltration påvirker alle organer, forårsager svigt, hvilket fører til døden.

Symptomer på sygdommen

Den kroniske periode varer i gennemsnit op til 3 år, i enkeltstående tilfælde - 10 år. I løbet af denne tid har patienten muligvis ikke mistanke om tilstedeværelsen af ​​sygdommen. Sjældent lægger de vægt på diskrete symptomer, såsom træthed, nedsat arbejdsevne og en følelse af mæt mave. Ved undersøgelse afsløres en stigning i størrelsen af ​​milten og et øget niveau af granulocytter.

I de tidlige stadier af CML kan der observeres et fald i hæmoglobin i blodet. Normokromisk anæmi opstår. Ved kronisk myeloid leukæmi forstørres leveren, ligesom milten. Forstørrelse af røde blodlegemer forekommer. Ved fravær lægetilsyn sygdommen fremskynder sin udvikling. Overgangen til en forringelsesfase kan indikeres enten ved test eller ved patientens almene tilstand. Patienterne bliver hurtigt trætte og lider af hyppig svimmelhed, blødning bliver hyppigere og er svær at stoppe.

Behandling i senere stadier reducerer ikke niveauet af leukocytter. Udseendet af blastceller observeres, og deres funktioner ændres (et karakteristisk fænomen for en ondartet tumor). Hos patienter med CML er appetitten nedsat eller helt fraværende.

Diagnostiske foranstaltninger

Speciallægen foretager en grundig undersøgelse af patienten og registrerer anamnese i sygehistorien. Dernæst ordinerer lægen kliniske tests og andre blodprøver. Den første indikator er en stigning i granulocytter. For mere præcis diagnose En lille mængde knoglemarv opsamles og histologiske undersøgelser udføres.

Det sidste punkt i diagnosen bestemmes af en revers transkriptionspolymerase-kædereaktionstest for tilstedeværelsen af ​​Philadelphia-kromosomet.

Kronisk myeloid leukæmi kan forveksles med diffus myelosklerose. For en nøjagtig bestemmelse udføres en røntgenundersøgelse for at bestemme tilstedeværelsen eller fraværet af områder med sklerose på flade knogler.

Hvordan behandles myeloid leukæmi?

Behandling af kronisk myeloid leukæmi udføres på følgende måder:

• Knoglemarvstransplantation.
• Bestråling.
• Kemoterapi.
• Resektion af milten.
• Fjernelse af leukocytter fra blodet.

Kemoterapi udføres med sådanne lægemidler som: Sprycel, Myelosana, Gleevec osv. De mest effektiv metode betragtes som en knoglemarvstransplantation. Efter transplantationsproceduren skal patienten forblive på hospitalet under opsyn af læger, fordi En sådan operation ødelægger hele det menneskelige immunsystem. Efter nogen tid sker fuldstændig genopretning.

Kemoterapi suppleres ofte med stråling, hvis det ikke har den ønskede effekt. Gammastråling påvirker det område, hvor den syge milt er placeret. Disse stråler forhindrer væksten af ​​unormalt udviklende celler.

Hvis det er umuligt at genoprette miltens funktion, resekeres den under blastkrisen. Efter operation generel udvikling patologi bremser, og lægemiddelbehandling øger effektiviteten.

Leukafereseproceduren udføres ved det højest mulige niveau af leukocytter. Proceduren ligner plasmaferese. Ved hjælp af en speciel enhed fjernes alle leukocytter fra blodet.

Forventet levetid med kronisk myeloid leukæmi

Størstedelen af ​​patienterne dør i anden eller tredje fase af sygdommen. Cirka 8-12 % dør efter diagnosen kronisk myeloid leukæmi det første år. Efter den sidste fase er overlevelsen 5-7 måneder. I tilfælde af et positivt resultat efter terminalstadiet kan patienten overleve i omkring et år.

Ifølge statistikker er den gennemsnitlige forventede levetid for patienter med CML i mangel af den nødvendige behandling 2-4 år. Brug af cytostatika i behandlingen forlænger levetiden til 4-6 år. Knoglemarvstransplantation forlænger livet meget mere end andre behandlinger.

– en malign myeloproliferativ sygdom karakteriseret ved overvejende beskadigelse af den granulocytiske afstamning. Det kan forblive asymptomatisk i lang tid. Det viser sig som en tendens til lav feber, en følelse af mæthed i underlivet, hyppige infektioner og en forstørret milt. Anæmi og ændringer i blodpladeniveauer observeres, ledsaget af svaghed, bleghed og øget blødning. I slutstadiet feber, lymfadenopati og udslæt. Diagnosen stilles under hensyntagen til anamnesen, klinisk billede og data laboratorieforskning. Behandling – kemoterapi, strålebehandling, knoglemarvstransplantation.

Generel information

Kronisk myeloid leukæmi - Kræft, som følge af en kromosomal mutation med beskadigelse af pluripotente stamceller og efterfølgende ukontrolleret proliferation af modne granulocytter. Står for 15 % af det samlede antal hæmoblastoser hos voksne og 9 % af samlet antal leukæmi i alle aldersgrupper. Udvikler sig sædvanligvis efter 30 år, den højeste forekomst af kronisk myeloid leukæmi forekommer i alderen 45-55 år. Børn under 10 år er yderst sjældent ramt.

Kronisk myeloid leukæmi er lige almindelig hos kvinder og mænd. På grund af dets asymptomatiske eller lavsymptomatiske forløb kan det blive et utilsigtet fund ved en blodprøve taget i forbindelse med en anden sygdom eller ved en rutineundersøgelse. Hos nogle patienter opdages kronisk myeloid leukæmi i de sidste stadier, hvilket begrænser behandlingsmulighederne og forværrer overlevelsesraten. Behandlingen udføres af specialister inden for onkologi og hæmatologi.

Ætiologi og patogenese af kronisk myeloid leukæmi

Kronisk myeloid leukæmi betragtes som den første sygdom, hvor en sammenhæng mellem udviklingen af ​​patologi og en bestemt genetisk lidelse er blevet pålideligt etableret. I 95% af tilfældene er den bekræftede årsag til kronisk myeloid leukæmi en kromosomal translokation kendt som "Philadelphia-kromosomet." Essensen af ​​translokationen er den gensidige udskiftning af sektioner af kromosom 9 og 22. Som et resultat af denne udskiftning dannes en stabil åben læseramme. Rammedannelse får celledeling til at accelerere og hæmmer DNA-reparationsmekanismen, hvilket øger sandsynligheden for andre genetiske abnormiteter.

Blandt de mulige faktorer, der bidrager til udseendet af Philadelphia-kromosomet hos patienter med kronisk myeloid leukæmi, er ioniserende stråling og kontakt med visse kemiske forbindelser. Resultatet af mutationen er øget spredning af pluripotente stamceller. Ved kronisk myeloid leukæmi prolifererer overvejende modne granulocytter, men den unormale klon omfatter også andre blodceller: erytrocytter, monocytter, megakaryocytter og mindre almindeligt B- og T-lymfocytter. Almindelige hæmatopoietiske celler forsvinder ikke og kan efter suppression af den unormale klon tjene som grundlag for normal spredning blodceller.

Kronisk myeloid leukæmi er karakteriseret ved et trinvis forløb. I den første, kroniske (inaktive) fase sker der en gradvis forværring af patologiske forandringer, mens en tilfredsstillende almentilstand opretholdes. I anden fase af kronisk myeloid leukæmi - accelerationsfasen, bliver ændringer tydelige, progressiv anæmi og trombocytopeni udvikler sig. Den sidste fase af kronisk myeloid leukæmi er blast krise, ledsaget af hurtig ekstramedullær proliferation af blastceller. Kilden til blaster er lymfeknuder, knogler, hud, centralnervesystem osv. I blastkrisefasen forværres og udvikles tilstanden hos en patient med kronisk myeloid leukæmi kraftigt. alvorlige komplikationer ender med patientens død. Hos nogle patienter er accelerationsfasen fraværende; den kroniske fase erstattes straks af en eksplosionskrise.

Symptomer på kronisk myeloid leukæmi

Det kliniske billede bestemmes af sygdomsstadiet. Den kroniske fase varer i gennemsnit 2-3 år, i nogle tilfælde op til 10 år. Denne fase af kronisk myeloid leukæmi er karakteriseret ved et asymptomatisk forløb eller den gradvise fremkomst af "milde" symptomer: svaghed, en vis utilpashed, nedsat evne til at arbejde og en følelse af mæthed i maven. En objektiv undersøgelse af en patient med kronisk myeloid leukæmi kan afsløre en forstørret milt. Blodprøver afslører en stigning i antallet af granulocytter til 50-200 tusinde/μl med et asymptomatisk sygdomsforløb og op til 200-1000 tusinde/μl med "milde" tegn.

På indledende faser Kronisk myeloid leukæmi kan have et let fald i hæmoglobinniveauet. Efterfølgende udvikles normokrom normocytisk anæmi. Ved undersøgelse af en blodudstrygning af patienter med kronisk myeloid leukæmi bemærkes en overvægt af unge former for granulocytter: myelocytter, promyelocytter, myeloblaster. Der er afvigelser fra det normale granularitetsniveau i den ene eller anden retning (rigelige eller meget sparsomme). Cellernes cytoplasma er umodent, basofilt. Anisocytose påvises. I mangel af behandling går den kroniske fase over i accelerationsfasen.

Begyndelsen af ​​accelerationsfasen af ​​kronisk myeloid leukæmi kan indikeres af både ændringer i laboratorieparametre og forværring af patientens tilstand. Der kan være tiltagende svaghed, forstørrelse af leveren og progressiv forstørrelse af milten. Hos patienter med kronisk myeloid leukæmi påvises kliniske tegn på anæmi og trombocytopeni eller trobocytose: bleghed, træthed, svimmelhed, petekkier, blødninger, øget blødning. På trods af behandlingen stiger antallet af leukocytter i blodet hos patienter med kronisk myeloid leukæmi gradvist. I dette tilfælde er der en stigning i niveauet af metamyelocytter og myelocytter, og udseendet af enkelte blastceller er muligt.

Sprængningskrisen er ledsaget kraftig forringelse tilstand hos en patient med kronisk myeloid leukæmi. Nye dukker op kromosomafvigelser, transformeres en monoklonal neoplasma til en polyklonal. Der er en stigning i cellulær atypi med hæmning af normale hæmatopoietiske bakterier. Alvorlig anæmi og trombocytopeni observeres. Det samlede antal blaster og promyelocytter i det perifere blod er mere end 30%, i knoglemarven - mere end 50%. Patienter med kronisk myeloid leukæmi taber sig og taber appetit. Ekstramedullære foci af umodne celler (chloromer) vises. Blødning og alvorlige infektiøse komplikationer udvikler sig.

Diagnose af kronisk myeloid leukæmi

Diagnosen stilles ud fra det kliniske billede og laboratorieresultater. Den første mistanke om kronisk myeloid leukæmi opstår ofte, når niveauet af granulocytter i en generel blodprøve, ordineret som en forebyggende undersøgelse eller undersøgelse i forbindelse med en anden sygdom, stiger. Data kan bruges til at afklare diagnosen histologisk undersøgelse materiale opnået ved sternal punktering af knoglemarven, men den endelige diagnose af "kronisk myeloid leukæmi" stilles ved at identificere Philadelphia-kromosomet ved hjælp af PCR, fluorescerende hybridisering eller cytogenetisk forskning.

Spørgsmålet om muligheden for at stille en diagnose af kronisk myeloid leukæmi i fravær af Philadelphia-kromosomet er fortsat kontroversielt. Mange forskere mener, at sådanne tilfælde kan forklares med komplekse kromosomforstyrrelser, på grund af hvilket identifikationen af ​​denne translokation bliver vanskelig. I nogle tilfælde kan Philadelphia-kromosomet påvises ved hjælp af revers transkriptions-PCR. På negative resultater undersøgelser og det atypiske sygdomsforløb taler normalt ikke om kronisk myeloid leukæmi, men om udifferentieret myeloproliferativ/myelodysplastisk lidelse.

Behandling af kronisk myeloid leukæmi

Behandlingstaktik bestemmes afhængigt af sygdommens fase og sværhedsgrad kliniske manifestationer. I den kroniske fase, med et asymptomatisk forløb og milde laboratorieændringer, er generelle styrkende tiltag begrænset. Patienter med kronisk myeloid leukæmi rådes til at følge en arbejdshvileplan, spise fødevarer rige på vitaminer osv. Når niveauet af leukocytter stiger, bruges busulfan. Efter normalisering af laboratorieparametre og reduktion af milten ordineres patienter med kronisk myeloid leukæmi vedligeholdelsesbehandling eller et behandlingsforløb med busulfan. Strålebehandling bruges normalt til leukocytose i kombination med splenomegali. Når niveauet af leukocytter falder, skal du tage en pause i mindst en måned og derefter skifte til vedligeholdelsesbehandling med busulfan.

I den progressive fase af kronisk myeloid leukæmi er det muligt at bruge ét kemoterapilægemiddel eller polykemoterapi. Mitobronitol, hexaphosphamid eller chlorethylaminouracil anvendes. Som i den kroniske fase udføres intensiv terapi, indtil laboratorieparametre stabiliseres, og derefter skifter de til vedligeholdelsesdoser. Kurser af polykemoterapi for kronisk myeloid leukæmi gentages 3-4 gange om året. Ved eksplosionskriser udføres behandlingen med hydroxycarbamid. Hvis behandlingen er ineffektiv, anvendes leukocytaferese. I tilfælde af svær trombocytopeni og anæmi udføres transfusioner af blodpladekoncentrat og røde blodlegemer. For chloromer er strålebehandling ordineret.

Knoglemarvstransplantation udføres i den første fase af kronisk myeloid leukæmi. Langvarig remission kan opnås hos 70 % af patienterne. Hvis indiceret, udføres splenektomi. Nødsplenektomi er indiceret for ruptur eller trussel om brud på milten, planlagt - for hæmolytiske kriser, "vandrende" milt, tilbagevendende perisplenitis og udtalt splenomegali, ledsaget af dysfunktion af abdominale organer.

Prognose for kronisk myeloid leukæmi

Prognosen for kronisk myeloid leukæmi afhænger af mange faktorer, hvoraf den afgørende er tidspunktet for påbegyndelse af behandlingen (i den kroniske fase, aktiveringsfasen eller under blastkrisen). Betydelig forstørrelse af lever og milt (leveren stikker ud under kanten af ​​kystbuen med 6 cm eller mere, milten med 15 cm eller mere), leukocytose over 100x10 9 /l, trombocytopeni mindre end 150x10 9 /l anses for som ugunstige prognostiske tegn på kronisk myeloid leukæmi, trombocytose mere end 500x10 9 /l, en stigning i niveauet af blastceller i det perifere blod til 1 % eller mere, en stigning i det totale niveau af promyelocytter og blastceller i det perifere blod til 30 % eller mere.

Sandsynligheden for et ugunstigt resultat ved kronisk myeloid leukæmi stiger, efterhånden som antallet af symptomer stiger. Dødsårsagen er infektiøse komplikationer eller alvorlige blødninger. Den gennemsnitlige forventede levetid for patienter med kronisk myeloid leukæmi er 2,5 år, men med rettidig indledning af terapi og et gunstigt sygdomsforløb kan dette tal stige til flere årtier.

Kronisk myeloid leukæmi er en blodsygdom med tumorætiologi. Under dets udvikling observeres ukontrolleret vækst og reproduktion af alle kimblodceller. Patologiske ændringer i et af kromosomerne forårsager dannelsen af ​​et muteret gen, som forårsager en krænkelse af hæmatopoiesis i den røde knoglemarv og som en konsekvens, - øget vækst celler.

International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD 10) tildeler sygdomskoden C92. Det kan forekomme i 3 former, afhængigt af stadiet. Under hensyntagen til, hvordan rettidig kronisk myeloid leukæmi blev diagnosticeret, bestemmes den maksimale forventede levetid for patienten.

Årsager til udvikling

Væksten og funktionen af ​​sunde celler i kroppen sker baseret på informationen i kromosomerne. Når en bestemt celle deler sig, danner den en ny kopi af DNA i kromosomerne. Hvis denne delingsproces forstyrres, kan der dannes muterende gener, som påvirker udviklingen af ​​onkologiske patologier.

Den menneskelige krop indeholder gener, der stimulerer processen med celleudvikling - onkogener. De indeholder også gener, der bremser deres vækst, hvilket er nødvendigt for celledød på det rigtige tidspunkt – suppressorer. Når aktiviteten af ​​sådanne gener afbrydes, degenererer raske celler til kræftceller, og suppressorer slukkes fra denne proces.

Moderne medicin har ikke nok specifik information om, hvorfor kronisk myeloid leukæmi, herunder akut, udvikler sig. Dette spørgsmål er under undersøgelse. Der er forslag om, at udviklingen af ​​sygdommen er påvirket af nogle disponerende faktorer:

1. Påvirkning af radioaktiv stråling på kroppen. Bevis for dette kan ses i sagerne Nagasaki og Hiroshima. Japanernes sygehistorie (ICD 10 - C92) i ulykkesområdet fortæller, at de fleste af dem var modtagelige for udvikling af kronisk myeloid leukæmi.
2. Viral skade på kroppen, såvel som elektromagnetiske stråler og kemikalier, der påvirker kroppen. En sådan faktor som en potentiel årsag til udviklingen af ​​sygdommen overvejes stadig af forskere i dag.
3. Arvelig disposition. Mennesker, der lider af medfødte kromosomale patologier, er i zonen øget risiko forekomst af myeloid leukæmi. I de fleste tilfælde er disse personer diagnosticeret med Down eller Klinefelter syndrom.
4. Behandling af tumorlignende neoplasmer visse lægemidler såsom cytostatika i kombination med stråling.

Alle sådanne prædisponerende faktorer forårsager strukturel forstyrrelse af cellulære kromosomer i den røde knoglemarv og dannelsen af ​​nyt DNA med en unormal struktur. Samtidig begynder antallet af sidstnævnte at stige så meget, at de fortrænger sunde celler. På dette tidspunkt er der en ukontrolleret vækst af unormale celler, svarende til kræftceller.

Stadier af sygdomsudvikling

De fleste mennesker (ca. 80%) går på hospitalet allerede, når sygdommen skrider frem til kronisk forløb. På dette tidspunkt observeres mildt udtalte symptomer på myeloid leukæmi, som ofte forveksles med almindelig træthed: generel utilpashed, nedsat evne til at arbejde, øget svedtendens.

Den kroniske form af sygdommen kan være asymptomatisk i 2-3 måneder, og nogle gange meget længere - op til flere år. I nogle tilfælde diagnosticeres myeloid leukæmi helt ved et uheld, ved hjælp af en blodprøve for at opdage en anden patologi i kroppen.

Kronisk myeloid leukæmi kan være ledsaget af komplikationer i form af en stigning i generel temperatur til Høj ydeevne, smerter i venstre hypokondrium osv. I nærvær af komplikationer udvikler denne form for sygdommen sig over 4 år eller mere.

Hvis behandling af en kronisk stadiumsygdom ikke startes rettidigt, går den ind i fase 2 - acceleration. Umodne leukocytter produceres intensivt og når et volumen på 10-19%. Denne fase varer cirka et år. På dette udviklingstrin tilføjes andre symptomer, som forværrer patientens generelle tilstand: anæmi udvikler sig, milten forstørres og medicin, brugt i behandling, bringer ikke den samme effektivitet som i den indledende fase af udviklingen af ​​sygdommen.

Hvis behandlingen ikke påbegyndes på accelerationsstadiet, går sygdommen ind i terminalstadiet, hvis patogenes er karakteriseret ved en stigning i antallet af maligne celler i knoglemarven og fuldstændig fravær den indeholder sunde celler. I dette tilfælde er resultatet det mindst gunstige, og behandlingen ordineret af lægen viser sig ofte at være ineffektiv.

Symptomer

Kronisk myelocytisk leukæmi (CML) kan have forskellige symptomer, afhængigt af det stadium, hvor sygdommen udvikler sig. Symptomer, der er fælles for alle stadier, omfatter:

• alvorlig generel utilpashed;
• vægttab;
• nedsat eller fuldstændigt tab af appetit (afhængigt af sygdommens stadium);
• milten og leveren forstørres ved kronisk myeloid leukæmi;
• bleghed af huden;
• smerter i knoglerne;
• øget svedtendens.

Hvis vi overvejer det kliniske billede af sygdommen under hensyntagen til dens stadium, ser det sådan ud:

1. Kronisk: hurtig mæthed under måltider, smerter i venstre hypokondrium, åndenød og en følelse af mangel på luft, når fysisk aktivitet, hovedpine, lidelse visuel funktion. Mænd kan opleve langvarige, smertefulde erektioner.
2. Accelerationstrin. På dette stadium udvikler progressiv anæmi, generelt patologiske symptomer stigning i intensitet, patologiske leukocytceller er på et øget niveau i blodet.
3. Terminal. Patientens generelle tilstand forværres til kritiske niveauer. Et febrilt syndrom opstår, den generelle temperatur stiger til sit maksimum. Udviklingen af ​​terminal myelose er også karakteriseret ved blødning gennem slimhinderne, hud, tarme. På grund af udvidelsen af ​​milten og leverlapperne opstår der smerter i venstre hypokondrium og en følelse af tyngde.

Diagnostik

På forskellige stadier Udviklingen af ​​sygdommen kræver specifik diagnostik. I den indledende fase af kurset er følgende foreskrevet:

1. Udførelse af en generel blodprøve. Undersøgelsen hjælper med at identificere et lille fald i blodkomponenter: hæmoglobin og røde blodlegemer. Ofte forbliver deres niveauer normale på dette stadium af sygdommen. Tilstedeværelsen af ​​moderat trombocytose, basofili og eosinofili kan påvises. Blodbilledet ved kronisk myeloid leukæmi viser leukocytose med niveauer på 15-30*109/l.
2. Udføre biokemisk analyse . Diagnostik viser en stigning i mængden af ​​urinsyre i kroppen.
3. Udførelse af sternal punktering af knoglesubstansen. Megakaryocytter overskrides i deres indholdsniveau, såvel som granulocytiske celler af unge former.

På accelerationsstadiet er følgende diagnostiske foranstaltninger nødvendige:

På terminalstadiet kan patologi identificeres ved:

1. Generel blodprøve, som hjælper med at opdage et kritisk fald i volumen af ​​røde blodlegemer, blodplader og hæmoglobin, en stigning i volumen af ​​basofiler op til 20%. Leukocytose når 500-1000*109/l.
2. Sternal punktering, som er med til at identificere en kritisk stigning i indholdet af maligne celler i medulla, samt basofiler og eosinofiler.
3. Cytogenetisk analyse, som hjælper med at identificere tilstedeværelsen af ​​Philadelphia-kromosomet i kroppen.

Hvordan man behandler sygdommen

Myeloid blodsygdom kræver specifik behandling, hvis type bestemmes under hensyntagen til stadiet af dets progression. I tilfælde af at det kliniske billede af sygdommen ikke er meget udtalt eller er helt fraværende, overholdelse af ordentlig kost mad, reception vitaminpræparater, gennemførelse af generelle styrkelsesprocedurer. I dette tilfælde kræves systematisk observation af den behandlende læge.

Hvis der opstår tydelige symptomer, ordineres cytostatika, der blokerer væksten af ​​patologiske celler. På trods af stoffernes høje effektivitet kan de forårsage bivirkninger: kvalme, generel utilpashed, hårtab hårgrænse, betændelse i maven eller tarmene.

I svære tilfælde udføres knoglemarvstransplantationer og blodtransfusioner. Nogle gange hjælper en sådan behandling med permanent at befri en person for sygdommen. Den eneste betingelse er fuldstændig kompatibilitet af donorstoffet med patientens knoglemarv.

Folkemidler til behandling af kronisk leukæmi vil ikke være effektive. Disse bruges kun til at styrke det menneskelige immunsystem og øge kroppens forsvar. Fremragende medicin I behandlingen af ​​sygdommen overvejes Gleevec, ved hjælp af hvilken det er muligt at inducere hæmatologisk remission af patologien. Stofferne, der indgår i stoffet, blokerer og ødelægger Philadelphia-kromosomet.

I ekstremt alvorlige tilfælde er fuldstændig resektion (fjernelse) af milten nødvendig, hvilket kan forbedre patientens generelle tilstand og øge effektiviteten af ​​terapien.