FS.3.2.0003.15 Ľudský krvný koagulačný faktor VIII. Faktory zrážania plazmy

Úroveň faktora VIII zrážanlivosti krvi od 0 do 1% spôsobuje extrémne ťažká forma choroby, od 1 do 2 % - ťažké, od 2 do 5 % - stredne závažné, nad 5 % - ľahká forma, ale s nebezpečenstvom ťažkého až smrteľného krvácania z poranení a chirurgické zákroky Oh.

Medzi všetkými možné prejavy hemofília sú na prvom mieste krvácania do veľkých kĺbov končatín (bedrový, kolenný, členkový, ramenný a lakťový), hlboké podkožné, medzisvalové a intramuskulárne krvácania, hojné a predĺžené krvácanie so zraneniami, výskytom krvi v moči. Iné krvácanie je o niečo menej časté, vrátane takých závažných a nebezpečných, ako sú retroperitoneálne krvácania, krvácania do orgánov brušná dutina, gastrointestinálne krvácanie, intrakraniálne krvácanie (mŕtvica).

Pri hemofílii sa dá celkom jasne vysledovať progresia všetkých prejavov ochorenia, keď dieťa rastie a neskôr v dospelosti. Pri narodení viac či menej rozsiahle krvácania pod periostom kostí lebky, subkutánne a intradermálne krvácania, neskoré krvácanie z pupočnej šnúry. Niekedy sa ochorenie zistí pri prvej intramuskulárnej injekcii, čo môže spôsobiť veľký život ohrozujúci intramuskulárny hematóm. Prerezávanie zubov je často sprevádzané nie veľmi silné krvácanie. V prvých rokoch života sa často vyskytujú krvácania z ústnej sliznice spojené s traumatizáciou rôznych ostrých predmetov. Keď sa dieťa učí chodiť, pády a modriny sú často sprevádzané hojným krvácaním z nosa a hematómami na hlave. Krvácanie na očnici, ako aj postorbitálne hematómy môžu viesť k strate zraku. U dieťaťa, ktoré sa začalo plaziť, sú typické krvácania v zadočku. Vtedy prichádzajú na rad krvácania do veľkých kĺbov končatín. Objavujú sa tým skôr, čím je hemofília závažnejšia. Prvé krvácania predisponujú k opakovaným výronom krvi do tých istých kĺbov. Každý to má individuálna osoba, trpiaci hemofíliou, s osobitným pretrvávaním a frekvenciou krvácaní, sú postihnuté 1-3 kĺby. Najčastejšie postihnuté kolenných kĺbov, po ktorom nasleduje členok, lakeť a bok. Krvácania v malých kĺboch ​​rúk a nôh (menej ako 1 % všetkých lézií) a kĺboch ​​medzi stavcami sú pomerne zriedkavé. U každého človeka, v závislosti od veku a závažnosti ochorenia, je postihnutých od 1-2 do 8-12 kĺbov.

Je potrebné rozlišovať akútnu hemartrózu (primárnu a recidivujúcu), chronickú hemoragicko-deštruktívnu osteoartrózu (artropatiu), sekundárny imunitný reumatoidný syndróm ako komplikáciu základného procesu.

Akútna hemartróza sa prejavuje ako náhly vzhľad(často po menšom úraze) alebo prudký nárast bolesti kĺbov. Kĺb je často zväčšený, koža nad ním je červená, horúca na dotyk. Po prvej transfúzii krvných zložiek bolesť rýchlo (v priebehu niekoľkých hodín) ustúpi a pri súčasnom odstránení krvi z kĺbu zmizne takmer okamžite.

Rozlišujú sa IV štádia poškodenia kĺbov. V I alebo skorej fáze môže byť objem kĺbu zvýšený v dôsledku krvácania. V "studenom" období nie je narušená funkcia kĺbu, ale s röntgenové vyšetrenie určiť vlastnosti poraziť. V štádiu II sa zaznamenáva progresia procesu, ktorá sa odhalí podľa údajov röntgenových lúčov. V štádiu III sa kĺb prudko zväčšuje, deformuje sa, často je nerovný a hrboľatý na dotyk, určuje sa výrazná hypotrofia svalov postihnutej nohy. Pohyblivosť postihnutých kĺbov je viac-menej obmedzená, čo súvisí ako s poškodením samotného kĺbu, tak aj so zmenami na svaloch a šľachách. V tomto štádiu sa tvorí výrazná osteoporóza, ľahko vznikajú zlomeniny vo vnútri kĺbov. AT stehenná kosť Zaznamenáva sa kráterovitá alebo tunelovitá deštrukcia kostnej substancie, typická pre hemofíliu. Patella je čiastočne zničená. Vnútrokĺbové chrupavky sú zničené, mobilné fragmenty týchto chrupaviek sa nachádzajú v kĺbovej dutine. Sú možné rôzne druhy subluxácií a posunov kostí. V štádiu IV je funkcia kĺbu takmer úplne stratená. Možné sú zlomeniny kĺbov. S vekom závažnosť a prevalencia poškodenia kĺbového aparátu progreduje a stáva sa závažnejším, keď sa okolo patologicky zmenených kĺbov vyskytujú hematómy.

Sekundárny reumatoidný syndróm (Barkaganov-Egorov syndróm) je bežnou formou poškodenia kĺbov u pacientov s hemofíliou. Prvýkrát bol tento syndróm opísaný v roku 1969. V mnohých prípadoch je vnímaný lekármi, pretože sa vyskytuje na pozadí už existujúcej hemartrózy a deštruktívnych procesov charakteristických pre hemofíliu v kĺboch. Sekundárny reumatoidný syndróm je sprevádzaný chronickým zápalovým procesom (často symetrickým) v malých kĺboch ​​rúk a nôh, ktoré predtým neboli postihnuté krvácaním. Následne, ako proces postupuje, tieto spoje podliehajú typickej deformácii. AT veľké kĺby periodicky sa objavuje silná bolesť, môžete si všimnúť výraznú rannú stuhnutosť kĺbov. Bez ohľadu na výskyt nových krvácaní, kĺbový proces neustále postupuje. V tejto chvíli krvný test odhalí vzhľad alebo prudký nárast existujúcich laboratórne príznaky zápalový proces, vrátane imunologických.

U väčšiny ľudí s hemofíliou sa syndróm objavuje vo veku nad 10-14 rokov. Vo veku 20 rokov jeho frekvencia dosahuje 5,9% a do 30 - až 13% všetkých prípadov ochorenia. S vekom prevalencia a závažnosť všetkých kĺbových lézií neustále postupuje, čo vedie k invalidite, čo si núti používať barle, invalidné vozíky a iné zariadenia. Progresia kĺbového poškodenia závisí od frekvencie akútnych krvácaní, včasnosti a užitočnosti ich liečby (veľmi dôležité je vykonať včasnú transfúziu krvi a jej zložiek), kvalite ortopedickej starostlivosti, správna aplikácia fyzikálna terapia, fyzioterapeutické a balneologické účinky, voľba povolania a množstvo ďalších okolností. Všetky tieto problémy sú v súčasnosti mimoriadne dôležité, pretože priemerná dĺžka života u hemofílie sa dramaticky zvýšila vďaka úspechu korekčnej liečby.

Rozsiahle a intenzívne subkutánne, intermuskulárne, subfasciálne a retroperitoneálne hematómy sú veľmi ťažké a nebezpečné. Postupne sa zvyšujú, môžu dosiahnuť obrovskú veľkosť, obsahovať od 0,5 do 3 litrov krvi alebo viac, viesť k rozvoju anémie, spôsobiť stlačenie a zničenie okolitých tkanív a ciev, ktoré ich kŕmia, nekrózu. Napríklad retroperitoneálne hematómy často úplne zničia veľké plochy panvové kosti(priemer deštrukčnej zóny môže dosiahnuť 15 cm alebo viac), hematómy na nohách a rukách ničia tubulárne kosti, calcaneus. Doom kostného tkaniva vedie k tvorbe hemorágií pod periostom. Proces takejto deštrukcie kostí na röntgenových snímkach sa často mylne považuje za nádorový proces. Často sa v hematómoch ukladajú vápenaté soli, čo niekedy vedie k tvorbe nových kostí, ktoré môžu uzavrieť kĺby a úplne ich znehybniť.

Mnohé hematómy, ktoré vyvíjajú tlak na nervové kmene alebo svaly, spôsobujú paralýzu, poruchy citlivosti a rýchlo progresívnu svalovú atrofiu. Zvlášť nebezpečné sú rozsiahle krvácania v mäkkých tkanivách submandibulárnej oblasti, krku, hltana a hltana. Tieto krvácania spôsobujú zúženie hornej časti dýchacieho traktu a udusenie.

vážny problém s hemofíliou vytvárajú hojné a pretrvávajúce obličkové krvácanie, pozorované u 14-30% ľudí s týmto ochorením krvi. Tieto krvácania sa môžu vyskytnúť ako spontánne, tak aj v súvislosti s poraneniami bedrovej oblasti spojenými s pyelonefritídou. Okrem toho môže dôjsť k krvácaniu z obličiek v dôsledku zvýšené vylučovanie vápnika v moči v dôsledku deštrukcie kostí pri hemofílii. Výskyt alebo zintenzívnenie takéhoto krvácania je možné uľahčiť užívaním analgetík (kyselina acetylsalicylová atď.), masívnymi transfúziami krvi a plazmy, čo vedie k ďalšiemu poškodeniu obličiek. Renálnemu krvácaniu často predchádza predĺžené vylučovanie krvných častíc močom, ktoré sa dá zistiť až vtedy laboratórny výskum.

Výskyt krvi v moči je často sprevádzaný závažnými poruchami močenia, ako aj zmenou množstva vylúčeného moču (môže dôjsť k zvýšeniu aj zníženiu jeho denného objemu), záchvatom renálnej koliky v dôsledku tvorby krvných zrazenín v močovom trakte. Tieto javy sú obzvlášť intenzívne a výrazné počas liečby, keď normálny stav krvi. Zastavenie vylučovania krvi močom často predchádza obličková kolika, a často dočasná absencia výstupu moču s výskytom príznakov intoxikácie tela toxickými metabolickými produktmi.

Obličkové krvácanie sa periodicky opakuje, čo môže v priebehu rokov viesť k závažným dystroficko-deštruktívnym zmenám v tomto orgáne, sekundárnej infekcii a smrti z vývinu zlyhanie obličiek.

Gastrointestinálne krvácanie pri hemofílii môžu byť spontánne, ale častejšie sú spôsobené odberom kyselina acetylsalicylová(aspirín), butadión a iné lieky. Druhým zdrojom krvácania sú zjavné alebo latentné žalúdočné vredy resp dvanástnik, ako aj erozívna gastritída rôzneho pôvodu. Avšak, difúzne kapilárne krvácanie bez akýchkoľvek deštruktívnych zmien na sliznici. Tieto krvácania sa nazývajú diapedetické. Keď sa objavia, črevná stena je na dlhú dobu nasýtená krvou, čo rýchlo vedie ku kóme v dôsledku ťažkej anémie, mdloby v dôsledku prudký pokles krvný tlak a smrť. Mechanizmus vývoja takéhoto krvácania zostáva dodnes nejasný.

Krvácania v brušných orgánoch napodobňujú rôzne akútne chirurgické ochorenia - akútna apendicitída, črevná obštrukcia atď.

Krvácania do mozgu a miechy a ich membrán sú pri hemofílii takmer vždy spojené buď s úrazmi, alebo s užívaním liekov narúšajúcich funkciu krvných doštičiek, ktoré sa priamo podieľajú na zrážaní krvi. Medzi okamihom poranenia a rozvojom krvácania môže byť svetelný interval trvajúci 1-2 hodiny až deň.

charakteristický znak hemofília sú dlhotrvajúce krvácanie pri úrazoch a operáciách. tržné rany oveľa nebezpečnejšie ako lineárne zlomy. Krvácanie sa často nevyskytuje ihneď po poranení, ale po 1-5 hodinách.

Odstránenie krčných mandlí pri hemofílii je oveľa nebezpečnejšie ako operácia brucha.

Extrakciu zubov, najmä molárov, často sprevádza mnohodňové krvácanie nielen zo zubných jamiek, ale aj z hematómov vytvorených v mieste infiltrácie tkaniva novokaínom, čo vedie k rozvoju anémie. Tieto hematómy spôsobujú deštrukciu čeľuste. Pri hemofílii sa zuby odstraňujú na pozadí pôsobenia antihemofilných liekov pod celková anestézia. Extrakcia niekoľkých zubov je najlepšie vykonať naraz.

Časť komplikácií pri hemofílii je spôsobená stratou krvi, kompresiou a deštrukciou tkanív hematómami, infekciou hematómov. veľká skupina komplikácie sú tiež spojené s poruchy imunity. Najnebezpečnejší z nich je vzhľad v krvi v vo veľkom počte imunitné inhibítory ("blokátory") faktor VIII koagulácia krvi (alebo IX), premena hemofílie na takzvanú inhibičnú formu, pri ktorej hlavná metóda liečby - transfúzna terapia (transfúzia krvi alebo jej zložiek) - takmer úplne stráca účinnosť. Navyše opakované podávanie antihemofilných liekov často spôsobuje rýchle zvýšenie množstva inhibítora v krvi, v dôsledku čoho sa transfúzia krvi a jej zložiek, ktorá mala spočiatku nejaký účinok, čoskoro stáva zbytočnou. Frekvencia inhibičnej formy hemofílie, podľa rôznych autorov, sa pohybuje od 1 do 20 %, častejšie od 5 do 15 %. Pri inhibičných formách je citeľne narušená funkcia krvných doštičiek, častejšie sa vyskytujú krvácania v kĺboch ​​a vylučovanie krvi močom, poškodenie kĺbov je výrazne vyššie.

Hlavnou metódou liečby a prevencie krvácania a krvácania akejkoľvek lokalizácie a akéhokoľvek pôvodu pri hemofílii je intravenózne podanie dostatočných dávok krvných produktov obsahujúcich faktor VIII. Faktor VIII je variabilný a prakticky sa nekonzervuje v konzervovanej krvi, prírodnej a suchej plazme. Pre substitučná liečba vhodné sú len priame transfúzie krvi od darcu a krvné produkty so zachovaným koagulačným faktorom VIII. K priamej transfúzii krvi od darcu sa pristupuje len vtedy, keď lekár nemá iné antihemofilné lieky. Veľká chyba je transfúzia krvi od matky, keďže je prenášačkou ochorenia a hladina faktora VIII v jej krvi je prudko znížená. Vzhľadom na krátke obdobieživota faktora VIII v krvi príjemcu (asi 6-8 hodín), krvné transfúzie, ako aj transfúzie antihemofilnej plazmy sa majú opakovať aspoň 3x denne. Takéto transfúzie krvi a plazmy sú nevhodné na zastavenie masívneho krvácania a spoľahlivé krytie rôznych chirurgických zákrokov.

Rovnaký objem antihemofilnej plazmy je približne 3-4 krát účinnejší ako čerstvá krv. Denná dávka 30-50 ml / kg telesnej hmotnosti antihemofilnej plazmy umožňuje určitý čas udržať 10-15% hladinu faktora VIII. Hlavné nebezpečenstvo takáto liečba je preťažením obehového objemu, čo môže viesť k rozvoju pľúcneho edému. Použitie antihemofilnej plazmy v koncentrovanej forme nemení situáciu, pretože vysoká koncentrácia injikovaného proteínu spôsobuje intenzívny pohyb tekutiny z tkanív do krvi, v dôsledku čoho sa súčasne zvyšuje objem cirkulujúcej krvi. spôsobom, ako keď sa plazma podáva infúziou v normálnom riedení. Koncentrovaná suchá antihemofilná plazma má len tú výhodu, že obsahuje koncentrovanejší faktor VIII zrážania krvi a v malom objeme sa rýchlejšie dostáva do krvného obehu. Suchá antihemofilná plazma sa pred použitím zriedi destilovanou vodou. Liečba antihemofilnou plazmou je dostatočná na zastavenie väčšiny akútnych krvácaní v kĺboch ​​(okrem tých najzávažnejších), ako aj na prevenciu a liečbu menšieho krvácania.

Najspoľahlivejšie a najúčinnejšie koncentráty hemofílie faktora VIII zrážania krvi. Najdostupnejší z nich je kryoprecipitát. Ide o proteínový koncentrát uvoľnený z plazmy chladením (kryoprecipitáciou), ktorý obsahuje dosť koagulačné faktory, ale málo bielkovín. Nízky obsah proteíny umožňuje vstúpiť lieku do krvného obehu vo veľmi veľké množstvá a zvýšiť koncentráciu faktora VIII na 100 % alebo viac bez strachu z preťaženia obehu a pľúcneho edému. Kryoprecipitát sa musí skladovať pri -20°C, čo sťažuje prepravu. Pri rozmrazení liek rýchlo stráca svoju aktivitu. Suchý kryoprecipitát a moderné koncentráty faktora VIII zrážania krvi sú zbavené týchto nedostatkov. Môžu byť uložené v bežnej chladničke. Nadmerné podávanie kryoprecipitátu je nežiaduce, pretože vytvára vysokú koncentráciu koagulačných faktorov v krvi, v dôsledku čoho je narušená mikrocirkulácia v orgánoch a existuje riziko vzniku krvných zrazenín a rozvoja DIC.

Všetky antihemofilné lieky sa podávajú intravenózne iba prúdom, v najkoncentrovanejšej forme a čo najskôr po ich opätovnom otvorení bez miešania s inými roztokmi na intravenózne podanie. Jeden z hlavných dôvodov zlyhania substitučná liečba spočíva v kvapkaní krvných produktov, ktoré nevedie k zvýšeniu hladiny koagulačného faktora VIII v plazme. Až do stabilného zastavenia krvácania nemôžete používať žiadne krvné náhrady a krvné produkty, ktoré neobsahujú antihemofilné faktory, pretože to vedie k zriedeniu faktora VIII a zníženiu jeho koncentrácie v sére.

Pri akútnych krvácaniach do kĺbov je nutná dočasná (najviac 3-5 dní) imobilizácia (znehybnenie) postihnutej končatiny vo fyziologickej polohe, zahrievanie postihnutého kĺbu (stláčanie), nie však ochladzovanie. skoré odstránenie krv naliata do kĺbu nielen okamžite eliminuje syndróm bolesti, zabraňuje ďalšiemu zrážaniu krvi v kĺbe, ale tiež znižuje riziko vzniku a rýchlej progresie artrózy. Na prevenciu a liečbu sekundárnych zápalových zmien po odstránení krvi sa do kĺbovej dutiny vstrekuje 40-60 mg hydrokortizónu. Podporná transfúzna terapia podávaná počas prvých 3-6 dní zabraňuje ďalšiemu krvácaniu a umožňuje včasné začatie pohybovej terapie, čo prispieva k rýchlejšiemu a úplné zotavenie funkcie postihnutej končatiny, zabraňuje svalovej atrofii. Je lepšie rozvíjať pohyby v postihnutom kĺbe po etapách. V prvých 5-7 dňoch po odstránení obväzu sa aktívne pohyby vykonávajú v postihnutom kĺbe aj v iných kĺboch ​​končatiny, pričom sa postupne zvyšuje frekvencia a trvanie cvičení. Od 6. – 9. dňa prechádzajú na „záťažové“ cvičenia, využívajú bicyklové ergometre, pedálové brány na ruky, elastickú trakciu. Od 11. do 13. dňa, aby sa odstránila zvyšková stuhnutosť a obmedzila sa maximálna flexia alebo extenzia, sa cvičenia s pasívnou záťažou vykonávajú opatrne. Súčasne s 5-7 dňom je predpísaná fyzioterapia - hydrokortizónová elektroforéza, anodická galvanizácia.

Pri krvácaní do mäkkých tkanív sa vykonáva intenzívnejšia liečba antihemofilnými liekmi ako pri krvácaní v kĺboch. S rozvojom anémie sa dodatočne predpisujú intravenózne infúzie hmoty erytrocytov. Ak existujú príznaky infekcie hematómu, okamžite sa predpisujú antibiotiká. široký rozsah akcie. Akékoľvek intramuskulárne injekcie na hemofíliu sú kontraindikované, pretože môžu spôsobiť rozsiahle hematómy a pseudotumory. Penicilín a jeho polosyntetické analógy sú tiež nežiaduce, pretože vo veľkých dávkach zvyšujú krvácanie.

Včasná a intenzívna liečba antihemofilnými liekmi prispieva k rýchlej regresii hematómov. Zapuzdrené hematómy sa odstránia, ak je to možné, chirurgicky spolu s kapsulou.

Vonkajšie krvácanie z poškodenej kože, krvácanie z nosa a krvácanie z vnútorných rán ústna dutina zastavujú sa jednak transfúznou terapiou, jednak lokálnymi vplyvmi – ošetrením miesta krvácania liekmi, ktoré podporujú zrážanlivosť krvi. Okrem toho sa tieto lieky môžu užívať perorálne. Na rany sa aplikujú tlakové obväzy alebo stehy. Podobne zastavte krvácanie po extrakcii zuba. Pri odstránení žuvacie zuby vykonáva sa o niečo intenzívnejšia transfúzna terapia a súčasné odstránenie niekoľkých zubov (3-5 alebo viac) si vyžaduje zavedenie antihemofilných liekov v prvých 3 dňoch.

V prípade krvácania z nosa sa treba vyhnúť tesnému zabaleniu, pretože po odstránení tampónov sa krvácanie často obnoví s ešte väčšou silou. Rýchle zastavenie krvácania z nosa zvyčajne zabezpečí antihemofilná plazma a antihemofilné lieky a súčasné výplachy nosovej sliznice roztokmi, ktoré podporujú zrážanlivosť krvi.

Vážne nebezpečenstvo predstavuje renálne krvácanie, pri ktorom sú intravenózne infúzie antihemofilnej plazmy a kryoprecipitátu neúčinné.

Gastrointestinálne krvácanie je kontrolované veľkými dávkami koncentrátov koagulačných faktorov. Malo by sa pamätať na to, že žalúdočné krvácanie je často vyvolané užívaním aspirínu, brufenu, indometacínu v súvislosti s bolesťami kĺbov, zubov alebo hlavy. U pacientov s hemofíliou môže spôsobiť aj jedna dávka aspirínu krvácanie do žalúdka.

Pri prevencii a liečbe chronickej artrózy a iných lézií pohybového aparátu je potrebné zabezpečiť rôznymi spôsobmi ochrana kĺbov a prevencia poranení končatín. K tomu sa do odevov okolo kolenných, členkových a lakťových kĺbov všívajú penové vypchávky a vyhýbajú sa tým športom, ktoré sú spojené so skokmi, pádmi a otlakmi (vrátane bicyklovania a jazdy na motorke). Dôležitosť podať čo najskôr a úplné ošetrenie akútne krvácania do kĺbov a svalov, intenzívne celoročne fyzioterapeutické cvičenia. Na tento účel existujú špeciálne komplexy atraumatických cvičení vo vode, na mäkkých podložkách a záťažových zariadeniach - bicyklové ergometre, manuálne brány. Vyučovanie by sa malo začať v predškolskom alebo juniorskom veku školského veku, teda skôr, ako sa rozvinuli ťažké poruchy pohybového aparátu. Komplexná terapia doplniť fyzioterapeutickými (prúdmi vysoká frekvencia, elektroforéza glukokortikosteroidov) a balneologické metódy liečby, predovšetkým bahenná terapia, soľanka a radónové kúpele. Pri častých a tvrdohlavo sa opakujúcich krvácaniach v tých istých kĺboch ​​sa vykonáva röntgenová terapia a chirurgický zákrok.

Pri prevencii krvácania je dôležité minimalizovať riziko poranenia a porezania od raného detstva. Z každodenného života sú vylúčené ľahko rozbitné hračky (vrátane kovových a plastových), ako aj nestabilné a ťažké predmety. Nábytok by mal mať zaoblené okraje, vyčnievajúce okraje sú obalené vatou alebo penovou gumou, podlaha je pokrytá vlasovým kobercom. Uprednostňuje sa komunikácia a hry pacientov s dievčatami, nie však s chlapcami. dôležité pre pacienta správna voľba profesií a pracovísk.

Prevencia hemofílie ešte nebola vyvinutá. Určenie pohlavia nenarodeného dieťaťa podľa genetický výskum bunky získané z plodovej vody, umožňuje včas ukončiť tehotenstvo, ale nepreukáže, či je plod nositeľom génu pre hemofíliu. Tehotenstvo je zachované, ak je plod mužského pohlavia, pretože všetci synovia chorých sa rodia zdraví. Prerušte tehotenstvo, ak je plod ženského pohlavia, pretože všetky dcéry pacientov s hemofíliou sú prenášačmi choroby.

U ženských vodičiek hemofílie, ktoré majú 50 % pravdepodobnosť, že porodia postihnuté dieťa (ak je plod mužského pohlavia), alebo ktoré sú prenášačmi hemofílie (ak je plod ženského pohlavia), narodenie iba dievčat prenáša riziko, že budú mať pacientov s hemofíliou v rodine od prvej generácie po druhú, súčasne pribúda celkový počet prenášačov chorôb.

Prvýkrát predstavený

AUTORIZÁCIA LIEKOV

Reálny monografia sa vzťahuje na prípravky ľudského koagulačného faktora VIII získané z ľudskej plazmy na frakcionáciu.

Ľudský krvný koagulačný faktor VIII je prípravok z bielkovinovej frakcie ľudskej krvi obsahujúci glykoproteínový komplex krvného koagulačného faktora VIII a v závislosti od spôsobu prípravy rôzne množstvá von Willebrandovho faktora.

Aktivita lieku po rekonštitúcii za podmienok uvedených na etikete musí byť aspoň 20 IU faktora VIII v 1 ml.

VÝROBA

Na výrobu prípravkov ľudského krvného koagulačného faktora VIII sa používa krvná plazma zdravých darcov, ktorá spĺňa požiadavky FS „Human Plasma for Fractionation“. Výrobná technológia zahŕňa etapy odstraňovania alebo inaktivácie infekčných agens. Ak sa pri výrobe používajú chemické zlúčeniny na inaktiváciu vírusov, ich koncentrácia by sa mala znížiť na úroveň, ktorá neovplyvňuje bezpečnosť lieku pre pacientov. Vo výrobnom procese sa nepoužívajú žiadne antimikrobiálne konzervačné látky. Liečivo môže obsahovať stabilizátory (albumín, polysorbát, chlorid sodný, citrát sodný, chlorid vápenatý, glycín, lyzín atď.). Roztok liečiva sa asepticky balí do primárneho obalu sterilizačnou filtráciou, lyofilizuje sa a utesňuje vo vákuu alebo v atmosfére inertného plynu.

TESTY

Popis

Biely alebo svetložltý prášok alebo nadýchaná tuhá látka. Stanovenie sa vykonáva vizuálne.

Autenticita

druhová špecifickosť

Potvrďte prítomnosťou iba proteínov ľudského séra. Test sa vykonáva gélovou imunoelektroforézou s použitím séra proti proteínom ľudského, hovädzieho, konského a prasačieho séra v súlade s. Je prípustné vykonať gélový imunodifúzny test v súlade s. Ako výsledok testu by sa mali detegovať precipitačné línie len so sérom proti ľudským sérovým proteínom.

FaktorVIII

Potvrďte prítomnosťou aktivity faktora VIII. Test sa vykonáva chromogénnou alebo koagulometrickou metódou. Stanovenie sa vykonáva v súlade s.

Čas na podanie rekonštituovaného lieku

Nie viac ako 10 minút (ak normatívnu dokumentáciužiadne ďalšie pokyny). Uvádza sa opis postupu s uvedením použitého rozpúšťadla, jeho objemu a podmienok rozpúšťania (teplota rozpúšťadla, potreba miešania atď.).

Voda

Nie viac ako 2 %. Stanovenie sa vykonáva metódou K. Fishera v súlade s (ak v regulačnej dokumentácii nie sú iné pokyny). Metóda stanovenia a množstvo vzorky potrebné na testovanie sú uvedené v regulačnej dokumentácii.

Mechanické inklúzie

Viditeľné mechanické inklúzie by nemali chýbať. Stanovenie sa vykonáva v súlade s. Regulačná dokumentácia uvádza názov rozpúšťadla, opisuje spôsob regenerácie a (ak je to potrebné) prípravu prípravku.

pH

Od 6.5 do 7.5. Stanovenie sa vykonáva potenciometrickou metódou v súlade s.

Osmolalita

Nie menej ako 240 mOsm/kg. Stanovenie sa vykonáva v súlade s.

Proteín

Kvantitatívny obsah bielkovín na injekčnú liekovku alebo ml rekonštituovaného roztoku je uvedený v regulačnej dokumentácii. Stanovenie sa vykonáva v súlade s.

aktivita koagulačného faktoraVIII

Aktivita krvného koagulačného faktora VIII na injekčnú liekovku alebo ml rekonštituovaného roztoku je uvedená v regulačnej dokumentácii. Stanovenie sa vykonáva koagulometrickou metódou v súlade s.

Willebrandov faktor

Aktivita von Willebrandovho koagulačného faktora na injekčnú liekovku alebo ml rekonštituovaného roztoku je uvedená v regulačnej dokumentácii. Stanovenie sa uskutočňuje metódou aglutinácie resp enzýmový imunotest v súlade s .

Stabilizátory

Kvantitatívne stanovenie stabilizátora (stabilizátorov) zavedeného do prípravku sa vykonáva v súlade s a/alebo, ak v regulačnej dokumentácii nie sú žiadne iné údaje.

Prípustný limit obsahu stabilizátora (stabilizátorov) musí byť špecifikovaný v regulačnej dokumentácii.

Činidlá deaktivujúce vírusy

Vykonajte kvantitatívne stanovenie zvyškového obsahu činidla (činidiel) inaktivujúceho vírus v prípravku v súlade s a/alebo, ak v regulačnej dokumentácii nie sú žiadne iné údaje. Prípustný limit pre obsah činidla (činidiel) inaktivujúcich vírus by sa mal špecifikovať v regulačnej dokumentácii.

Sterilita

Liek musí byť sterilný. Skúška sa vykonáva v súlade s.

Pyrogenicita alebo bakteriálne endotoxíny

Musí byť bez pyrogénov alebo obsahovať bakteriálne endotoxíny v množstve nepresahujúcom 0,03 EU na 1 IU aktivity krvného koagulačného faktora VIII.

Test sa vykonáva v súlade s (testovacia dávka - nie menej ako 50 IU faktora zrážania krvi VIII na 1 kg hmotnosti zvieraťa) alebo v súlade s metódou uvedenou v regulačnej dokumentácii.

Vírusová bezpečnosť

Povrchový antigén hepatitídy B (HBsAg)

Liek by nemal obsahovať povrchový antigén vírusu hepatitídy B. Stanovenie sa vykonáva enzýmovou imunoanalýzou s použitím testovacích systémov schválených na použitie v ruskej zdravotníckej praxi s citlivosťou najmenej 0,1 IU/ml v súlade s pokynmi pre použitie.

Protilátky proti vírusu hepatitídy C

Protilátky proti vírusu hepatitídy C by nemali chýbať. Stanovenie sa vykonáva pomocou enzýmového imunotestu s použitím testovacích systémov schválených na použitie v ruskej zdravotníckej praxi, ktoré majú 100% citlivosť a špecifickosť v súlade s návodom na použitie.

Protilátky proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2)a HIV-1 p24 antigén

Liek by nemal obsahovať protilátky proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2) a antigén HIV-1 p24. Stanovenie sa vykonáva pomocou enzýmového imunotestu s použitím testovacích systémov schválených na použitie v ruskej zdravotníckej praxi, ktoré majú 100% citlivosť a špecifickosť v súlade s návodom na použitie.

Balíčeka označovanie

X rana

Skladujte na mieste chránenom pred svetlom pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ nie je v regulačnej dokumentácii uvedené inak.

Nízky hemoglobín. Cholelitiáza. Žiadne záchvaty Žiadna kompetentne predpísaná liečba Prosím o pomoc. Mám ochorenie žlčových kameňov. Malé kamienky a nie veľa. Povrchová gastritída. Neuzavretie kardia a reflux žlče. Predtým tam bol aj Helicobacter ++. Vyliečil ho. Bojím sa odstrániť žlčník, pretože problémy s odlievaním zostanú, všetko rozleptá pažerák. AT nedávne časy stal sa letargickým. Dýchavičnosť a tachykardia. Krvný tlak 100/60 a pulz 95. lámavé vlasy a nechty. Urobil krvný test. hemoglobínu a sérové ​​železo a niektoré ďalšie ukazovatele železa pod normou. Beriem omez. Konzultáciu s hematológom sme ešte nemali. Rekord je obrovský. Naozaj chcem pochopiť, čo robiť a ako sa s tým správne zaobchádzať. Pomôž mi prosím. Nie je žiadna sila byť v takomto stave. Teraz neviem aké vyšetrenia a liečbu podstúpiť, jedno môže druhému uškodiť. Podľa ultrazvuku brušnej dutiny všetky normy okrem žlče. Ukazovatele asat a alat sa zdajú byť normálne, aj keď sú zvýšené. Ako môžem od niečoho utiecť.

Faktor VIII zrážania krvi, alebo, ako sa tiež nazýva antihemofilný globulín A, nebolo možné dlho izolovať v čistej forme pre jeho nízku koncentráciu v krvi a jeho náchylnosť k hydrolytickým reakciám.

Faktor VIII sa syntetizuje v pečeni, obličkách, slezine a v skvamóznych bunkách, ktoré vystielajú vnútro cievy- endotel. Je dokázané, že na tvorbe faktora VIII sa podieľajú aj leukocyty. Faktor VIII sa v konzervovanej krvi extrémne zle uchováva. Na rozdiel od mnohých iných koagulačných faktorov nereaguje s hydroxidom hlinitým alebo síranom bárnatým a neusádza sa na ich povrchu. Toto možno použiť na oddelenie faktora VIII od iných faktorov zrážanlivosti.

Antihemofilný globulín A pozostáva z troch nezávislých častíVIIIk VIII-AG a VIII-vB, pohybujúce sa krvou ako podjednotky.

ťažký dedičné ochorenie- hemofília, presnejšie jedna z jej odrôd (hemofília A), je presne spojená s nedostatkom faktora VIII v tele. Tento faktor môže v krvi pacienta buď úplne chýbať, alebo sa tam môže nachádzať v podradnej zmutovanej forme, čo vedie k nedostatočnému zrážaniu krvi.

Norma faktora VIII v krvi. Interpretácia výsledkov (tabuľka)

Norma faktora VIII v krvi Obyčajní ľudia a tehotné ženy:


Ak je faktor VIII zvýšený, čo to znamená?

Žiadne dáta.

Ak je faktor VIII nízky, čo to znamená?

Nedostatok faktora VIII je závažný dedičná patológia a vyskytuje sa u 1 z 10 000 novorodencov mužského pohlavia. U žien sa hemofília takmer nikdy neobjaví, hoci gén pre hemofíliu sa prenáša cez X chromozóm. Nedostatok tohto faktora vedie k rozvoju vážneho ochorenia – hemofílie A. Hlavnými príznakmi sú rozsiahle krvácania do tkanív, kĺbov a svalov.

Hemofília môže mať tri stupne závažnosti. Mierna forma sa považuje za ochorenie, pri ktorom je aktivita faktora VIII znížená na 40 – 5 %.

  • O mierna forma choroba sa prakticky nemôže prejaviť žiadnym spôsobom, porušenia zrážanlivosti krvi sú viditeľné iba v prípade poranenia alebo chirurgická intervencia.
  • Priemernou formou hemofílie A je zníženie aktivity faktora VIII na 5-1%.
  • A ťažká forma - keď je aktivita faktora VIII 1% alebo menej.

Krvácanie sa často vyskytuje spontánne, bez akýchkoľvek provokujúcich faktorov. Krvácanie do kĺbov spôsobuje zápal kĺbového vaku, deštrukciu kĺbovej chrupavky, jej výmenu spojivové tkanivočo vedie k úplnej nehybnosti kĺbu.

Ale najnebezpečnejšie sú krvácania, ktoré sa vyskytujú v miecha, peritoneum, hltan alebo v mozgu.

U žien môže dôjsť ku krvácaniu len vtedy, ak sa množstvo faktora VIII v krvi zníži na 5 % alebo menej.

Intramuskulárne injekcie s hemofíliou sú neprijateľné.

Približne 20 – 30 % pacientov s hemofíliou A si vytvorí protilátky proti zrážaciemu faktoru 8

Vegetariánske kapsuly zabraňujú komplikáciám pri liečbe hemofílie u myší. 4. september 2014 Americkí vedci vyvinuli stratégiu, ako zabrániť jednej z najzávažnejších komplikácií liečby hemofílie. Prístup, ktorý využíva rastlinné kapsuly na trénovanie imunitného systému tak, aby toleroval namiesto toho, aby útočil na proteín faktora zrážanlivosti 8. Je to povzbudzujúci výskum na prevenciu jednej z najzávažnejších komplikácií liečby hemofílie.

Faktor zrážania krvi – cieľ liečby hemofílie

Zdraví ľudia majú v krvi bielkoviny – faktory zrážanlivosti, ktoré pomáhajú rýchlo zastaviť krvácanie. U pacientov s hemofíliou tieto bielkoviny nestačia, preto je ťažké zastaviť aj malé krvácanie. Hlavnou možnosťou liečby pre ľudí s ťažkou hemofíliou je dostávať nepretržité injekcie faktora zrážania krvi. Avšak u 20 až 30 % ľudí, ktorí dostávajú tieto injekcie, sa vyvinú protilátky, ktoré sú inhibítormi faktora zrážania krvi. Keď sa tieto inhibítory u pacientov vytvoria, je veľmi ťažké liečiť alebo predchádzať budúcim epizódam krvácania.

V novej štúdii sa vedci pokúsili vyvinúť stratégiu, ako zabrániť tvorbe týchto protilátok. Ich prístup využíva rastlinné bunky naučiť imunitný systém skôr tolerovať ako útočiť na proteín faktora zrážanlivosti. Táto štúdia ponúka nádej na prevenciu jednej z najzávažnejších komplikácií liečby hemofílie.

Jediný moderné metódy liečba na vytvorenie inhibítora stojí 1 milión dolárov a je pre pacientov riziková. Nová technológia používa kapsuly na rastlinnej báze a má potenciál byť nákladovo efektívny a bezpečná alternatíva. To by mohol byť potenciálne spôsob, ako zabrániť tvorbe protilátok.

Hemofília A – nedostatočná zrážanlivosť krvi 8

Štúdia vedcov bola zameraná na to, u ktorých je nedostatok krvného koagulačného faktora 8, čo má za následok poruchu procesu zrážanlivosti. Na celom svete sa s týmto ochorením rodí približne jeden zo 7 500 mužov. Po podaní injekcie faktora 8 si niektorí pacienti proti nemu vytvoria protilátky. Imunitný systém reaguje na tento cudzí proteín ako votrelca a napadne ho.

Tieto protilátky sú známe ako inhibítory hemofílie. V dôsledku tvorby protilátok je štandardná liečba u niektorých pacientov neúčinná. Aby sa zabránilo útoku imunitný systém koagulačných faktorov sa vedci zamerali na predchádzajúce štúdie, ktoré ukázali, že vystavením imunitného systému jednotlivým zložkám proteínu koagulačného faktora možno vyvolať toleranciu na celý proteín. faktor zrážanlivosti 8 pozostáva z ťažkého reťazca a ľahkého reťazca, pričom každý obsahuje tri oblasti. Vedci použili celý ťažký reťazec a doménu C2 ľahkého reťazca.

Upravený rastlinný materiál zabraňuje tvorbe inhibítorov

Vedci vyvinuli platformu na podávanie liekov a biologických látok terapeutické činidlo založené na genetickej modifikácii rastlín. Rovnakú metódu potom aplikovali na zložky molekuly krvného koagulačného faktora 8. Vedci najskôr spojili ťažké vlákno DNA s kódujúcou podjednotkou DNA toxínu cholery (bielkovina, ktorá môže prejsť cez črevnú stenu a dostať sa do krvného obehu). a potom urobil to isté s C2 DNA. Zaviedli fúzne gény do chloroplastov tabaku tak, že niektoré rastliny exprimovali proteíny ťažkého reťazca a toxínu cholery, zatiaľ čo iné exprimovali proteíny toxínu C2 a cholery. Potom rozdrvili listy rastliny a suspendovali ich v roztoku zmiešanom s ťažkým reťazcom a C2 doménou ľahkého reťazca.

Výskumníci kŕmili zmiešaným prípravkom myši s hemofíliou A dvakrát týždenne počas dvoch mesiacov a porovnávali ich s myšami kŕmenými neupraveným rastlinným materiálom. Potom myšiam vpichli injekciu faktora zrážania krvi 8, ktorý dostávajú ľudia s hemofíliou. Ako sa očakávalo, v kontrolnej skupine myší, vysoký stupeň inhibítory. Naproti tomu myši, ktoré dostali experimentálny rastlinný materiál, sa vyvinuli oveľa viac nízke úrovne inhibítory – v priemere 7-krát menej!

Aký mechanizmus?

Vedci študovali určité typy signálne molekuly – cytokíny, ktoré posielajú správy T-bunkám imunitného systému. Zistili, že myši kŕmené experimentálnou rastlinou mali niekoľko cytokínov spojených s potlačením alebo reguláciou imunitných reakcií. Zároveň myši v kontrolnej skupine vykazovali viac cytokínov spojených so spustením imunitnej odpovede. Prenesením podmnožín regulačných T buniek odobratých z myší kŕmených experimentálnou rastlinou na normálne myši boli vedci schopní potlačiť produkciu inhibítorov. Predpokladá sa, že T bunky sú schopné poskytnúť toleranciu v novej populácii zvierat.

Nakoniec sa vedci pokúsili zvrátiť tvorbu inhibítora. Experimentálnym rastlinným materiálom kŕmili myši, ktoré už mali vyvinuté inhibítory. V porovnaní s kontrolnou skupinou myší sa zrážací faktor 8 tvoril pomalšie v skupine myší, ktoré boli kŕmené rastlinným materiálom. Za dva až tri mesiace kŕmenia sa hladiny inhibítorov znížili tri až sedemkrát.

Táto nová liečebná stratégia je prísľubom na prevenciu a dokonca zvrátenie tvorby inhibítorov u pacientov s hemofíliou A, ktorí dostávajú injekcie faktora 8. Vedci však poznamenávajú, že hladiny inhibítora faktora 8 sa môžu znovu vytvoriť (po určitom čase, ak prestanú podávať rastlinný materiál zvieratám). S finančnou podporou svetových farmaceutických spoločností plánujú vedci študovať účinnosť kapsúl obsahujúcich tento rastlinný materiál v klinických podmienkach.