Protokol for immunsuppressiv terapi i transplantologi. Hvad er immunsuppression

Immunsuppressive lægemidler, hos nogle medicinske opslagsværker kaldet immunsuppressive midler eller immunsuppressiva, er ordineret til at undertrykke kroppens immunrespons (kunstig immunsuppression). De vigtigste anvendelsesområder for lægemidler af dette farmakologisk gruppe– transplantation og behandling af autoimmune patologier.

Immunsuppressive lægemidler undertrykker kroppens immunrespons. I nogle tilfælde kan immunmekanismer, der spiller en stor rolle i at beskytte kroppen mod forskellige skadelige faktorer forårsage bivirkninger. Sådanne manifestationer observeres normalt ved afvisning af immunologisk inkompatible transplanterede organer og væv. I dette tilfælde opstår produktionen af ​​antistoffer mod celler af uforeneligt (fremmed) væv, og som et resultat opstår dets skade, død og afvisning.

Et andet eksempel på et uønsket immunrespons er autoimmun systemiske sygdomme: systemisk lupus erythematosus, leddegigt, colitis ulcerosa, periarteritis nodosa osv. Denne gruppe af sygdomme er karakteriseret ved autoimmune processer, der opstår som følge af frigivelsen af ​​specifikke antigener indeholdt i kroppen, som i normale forhold er i bundet tilstand og forårsager ikke immunopatologiske reaktioner. Som følge heraf opstår der en immunologisk reaktion på cellerne i ens egen krop.

Denne side præsenterer kort liste immunsuppressive lægemidler og deres beskrivelse.

Klassificering af immunsuppressiva i farmakologi

Ved klassificering af immunsuppressiva er lægemidler i denne gruppe opdelt i følgende grupper:

• Lægemidler, der undertrykker immunresponsen generelt (cytostatika osv.);
• Lægemidler, der har en specifik immunsuppressiv virkning (antilymphocytserum osv.);
• Lægemidler, der eliminerer reaktioner, der ledsager immunprocesser;
• Lægemidler, der har antiinflammatoriske og kun delvist immunsuppressive virkninger (glukokortikosteroider).

Den mest udtalte immunsuppressive effekt i cytostatika. De er antitumormidler, i moderne farmakologi er disse immunsuppressiva opdelt i: antimetabolitter (azathioprin, chlorambucil, cyclophosphamid, thiotepa osv.), alkylerende lægemidler (fluorouracil, mercaptopurin osv.) og nogle antibiotika (dactinomycin osv.).

Alle lægemidler fra gruppen af ​​immunsuppressiva, når de bruges, har et stort antal bivirkninger, ofte vanskelige at tolerere af patienter. De skal bruges strengt efter lægens ordination og under hans omhyggelige opsyn.

De immunsuppressive lægemidler Azathioprin og Cyclosporin

Azathioprin

Farmakologisk effekt: har en immunsuppressiv effekt, forstyrrer biosyntesen af ​​nukleotider og hæmmer vævsformering.

Indikationer: nyretransplantationsdød og afstødning, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, Crohns sygdom, hæmolytisk anæmi, colitis ulcerosa, myasthenia gravis, pemphigus, Reiters sygdom, strålingsdermatitis, psoriasis mv.

Kontraindikationer: overfølsomhed over for lægemidlet, hypoplastisk og aplastisk anæmi, leukopeni, lymfocytopeni, trombocytopeni, leversygdom med nedsat funktion. Dette immunsuppressive lægemiddel er ikke ordineret under graviditet, amning og også i barndommen.

Bivirkninger: fald i antallet af leukocytter og blodplader under det normale, sekundære infektioner (bakterielle, virale, svampe, protozoer), kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, leverdysfunktion (forhøjede blodniveauer af bilirubin, transaminaser), artralgi, panuveitis, feber, alopeci (skaldethed), allergiske reaktioner.

Anvendelsesmåde: med autoimmune sygdomme - 1,5-2 mg / kg oralt i 2-4 doser. Behandlingens varighed bestemmes af den behandlende læge individuelt.

Til behandling af reumatoid arthritis - 1-2,5 mg / kg oralt i 1-2 doser. Behandlingsforløbet er mindst 12 uger. Vedligeholdelsesdosis - 0,5 mg / kg oralt 1 gang om dagen. Ved psoriasis er dette lægemiddel fra listen over immunsuppressiva ordineret 0,05 g 3-4 gange om dagen. Behandlingsforløbet er 14-48 dage.

Udgivelsesformular: tabletter á 0,05 g

Cyclosporin.

Farmakologisk effekt: et potent immunsuppressivt middel, der har en selektiv effekt på T-lymfocytter.

Indikationer: i transplantologi til forebyggelse af transplantatafstødning ved transplantation af nyrer, hjerte, lever, lunger, knoglemarv; autoimmune sygdomme (psoriasis, membranøs glomerulonefritis, akut ikke-infektiøs uveitis, reumatoid arthritis). Også dette immunsuppressive lægemiddel er effektivt i svære former Atopisk dermatitis.

Kontraindikationer: individuel intolerance over for lægemidlet, ondartede neoplasmer, præcancerøse hudsygdomme, alvorlige infektionssygdomme, skoldkopper, herpes (der er risiko for generalisering af processen), alvorlige krænkelser af nyrer og lever, nyresvigt; hyperkaliæmi, ukontrolleret arteriel hypertension, graviditet, ammeperiode.

Bivirkninger: kvalme, opkastning, anoreksi, mavesmerter, diarré, leverdysfunktion, gingival hyperplasi, pancreatitis, alopeci, dermatitis, myopatier, kramper, encefalopati, hovedpine, tremor, søvnforstyrrelser, synsforstyrrelser, arteriel hypertension, koronar sygdom hjerte, reversibel dysmenoré og amenoré, trombocytopeni, leukopeni og mange andre.

Indtagelse af stoffet: doser og metode til påføring af dette immunsuppressivt middel ordineres af den behandlende læge individuelt.

Udgivelsesformular: kapsler på 25, 50 og 100 mg, oral opløsning på 100 mg i 1 ml, 5 % koncentrat til infusion på 1 og 5 ml, i hætteglas.

Betingelser for udlevering fra apotek: efter recept.

De immunsuppressive midler Chloroquine og Methotrexate

Klorokin.

Farmakologisk effekt: har immunsuppressiv, amebicid, antimalaria, antiarytmisk virkning.

Indikationer: til behandling af alle typer malaria, ekstraintestinal amøbiasis, systemiske kollagenoser (rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, fotodermatose osv.), ekstrasystoler. Dette immunsuppressive middel er også effektivt i paroxysmale former for atrieflimren.

Kontraindikationer: individuel intolerance over for lægemidlet, alvorlig myokardieskade, sygdomme nervesystem og blod, sygdomme i nethinden og øjets hornhinde, lidelser i leveren, nyrerne, graviditet, amning.

Bivirkninger: hovedpine, høretab, kvalme, opkastning, mavekramper, diarré, nedsat blodtryk, alopeci, grånende, forstyrrelser i nervesystemet og psyken, sløring visuel perception, uklarhed af hornhinden, reversibel keratopati og skleropati; store doser af lægemidlet kan forårsage leverskade; muligt i tilfælde af overdosering død som følge af respirationsdepression.

Anvendelsesmåde: inde (efter at have spist), intramuskulært, intravenøst ​​(dryp). Ved behandling af leddegigt ordineres 500 mg dagligt i 2 doser i 7 dage, og derefter som basisbehandling i 12 måneder, 250 mg dagligt. Hvordan antiarytmisk middel undertiden indgivet oralt med 250 mg 2-3 gange dagligt, gradvist at reducere dosis til 250 mg 1 gang dagligt. Intravenøst ​​administreret for at stoppe arytmier ved en dosis på 500 mg (med gentagen administration af 250 mg). I alle tilfælde er dosis og kur for dette immunsuppressive lægemiddel ordineret og kontrolleret af den behandlende læge.

Udgivelsesformular: tabletter á 0,25 g, pulver i granulat af 5 ml, 5% opløsning til injektion.

Betingelser for udlevering fra apotek: efter recept.

Methotrexat.

Farmakologisk effekt: har immunsuppressive, cytostatiske virkninger; hæmmer cellemitose, vævsproliferation (inklusive knoglemarv), hæmmer væksten af ​​maligne tumorer.

Indikationer: som en del af kombinationsterapi til behandling af leukæmi; bryst-, ovarie-, lungekræft; osteosarkom, Ewings tumorer og andre onkologiske sygdomme; i behandlingen af ​​reumatoid arthritis, psoriasis; Kaposis angioreticulose, mycosis fungoides og nogle andre dermatoser.

Kontraindikationer: individuel intolerance, graviditet, knoglemarvsskader, alvorlige patologier i lever og nyrer.

Bivirkninger: kvalme, stomatitis, diarré, alopeci, ulcerative læsioner mundslimhinde med blødning, anæmi, trombocytopeni, giftige læsioner lever og nyrer, udvikling af sekundær infektiøse processer etc.

Anvendelsesmåde: ved behandling af leukæmi og andre ondartede patologier er dosis af lægemidlet og behandlingsregimet ordineret af den behandlende læge. Omhyggelig overvågning af patientens tilstand og laboratoriedata observeres. Til behandling af reumatoid arthritis anvendes lægemidlet oralt (oralt) eller parenteralt i doser på 5,0-15,0 mg, administrationshyppigheden er 1 gang om ugen (eller denne dosis er opdelt i 3 injektioner med intervaller på 12-24 timer ). Behandlingens varighed er op til 18 måneder.

Ved behandling af psoriasis ordineres 2,5-5,0 mg oralt, indlæggelseshyppigheden er 2-3 gange om dagen, 1 gang om ugen; i nogle tilfælde ordineres det i en dosis på 2,5 mg 3-4 gange om dagen i forløb på (5-7 dage med 3-dages intervaller. Derudover bruges dette lægemiddel fra listen over immunsuppressiva i kompleks terapi psoriasis i kombination med pyrogenal.

Udgivelsesformular: tabletter på 0,0025 g; opløsning i ampuller (til injektion) ved 0,005; 0,05 og 0,1 g.

Betingelser for udlevering fra apotek: efter recept.

Mercaptopurin immunsuppressiv: indikationer og indgivelsesmåde

Farmakologisk effekt: har immunsuppressive, cytostatiske (antimetabolit) virkninger, krænker biosyntesen af ​​nukleotider. Også dette lægemiddel fra listen over immunsuppressorer hæmmer vævsspredning.

Indikationer: behandling af akut og subakut leukæmi, uterin chorionepitheliom, psoriasis, autoimmune sygdomme(kronisk hepatitis, reumatoid arthritis, nefritis med systemisk lupus erythematosus osv.).

Immunsuppressive lægemidler (immunhæmmende midler) er lægemidler af forskellige farmakologiske og kemiske grupper, der undertrykker kroppens immunologiske reaktioner. Det er ordineret til behandling af alvorlige autoimmune sygdomme og undertrykkelse af transplantatafstødning samt til svækkelse inflammatoriske processer uklar ætiologi. Nogle immunsuppressiva er inkluderet i arsenalet af kræftlægemidler.

Klassificering af immunsuppressive lægemidler:

1. Antimetabolitter: mercaptopurin, azathioprin, methotrexat, brekvinar, mycophenolatmofetil, allopurinol, etc.;

2. Alkyleringsforbindelser: cyclophosphamid, chlorbutin mv.

3. Antibiotika cyclosporin A, tacrolimus (FK 506), chloramphenicol, antitumor (actinomycin: dactinomycin), etc.;

4. Alkaloider: vincristin, vinblastin;

5. GCS: hydrocortison, prednisolon, dexamethason, etc.;

6. Antistoffer: antilymphocytglobulin (ALG), antithymocytglobulin (ATG), monoklonale antistoffer (OKT-3, Simulect, Zenapax), etc.;

7. Derivater forskellige grupper NSAID'er ( acetylsalicylsyre, paracetamol, natriumdiclofenac, naproxen, mefenaminsyre osv.), enzympræparater (asparaginase), 4-aminoquinolinderivater (delagil), heparin, aminocapronsyre, guldpræparater, penicillamin mv.

Blandt moderne metoder undertrykkelse af immunitet (ordination af specifikke antigener og antistoffer, anti-lymfocyt- og anti-monocytiske sera, røntgen eksponering, fjernelse af lymfoidt væv), præference gives til udnævnelsen af ​​immunsuppressive lægemidler både i form af mototerapi og i kombination med andre lægemidler.

Farmakodynamik. Virkningen af ​​immunsuppressiva på celler i det immunkompetente system er uspecifik. Deres indflydelse er rettet mod de grundlæggende mekanismer for celledeling og de vigtigste stadier af proteinbiosyntese i forskellige celler, herunder immunkompetente. På trods af de universelle cytostatiske egenskaber adskiller immunsuppressiva sig i virkningsretningen på visse stadier af immunogenese, hvilket er vigtigt at overveje, når man vælger et lægemiddel, der er passende til hver specifik situation (fig. 15.1). Farmakologi af enkelte grupper er givet i pkt. "Antineoplastiske midler".

Alle i øjeblikket kendte immunsuppressiva viser forskellig aktivitet. NSAID'er, heparin, guldpræparater, penicillamin, klorokin og nogle andre virker mildt immundæmpende, hvorfor de ofte kaldes "små" immundæmpende midler. En moderat immunsuppressiv effekt er vist ved gennemsnitlige doser af kortikosteroider. Der er kraftige cytostatika (lægemidler, der anvendes som antitumorlægemidler), især antimetabolitter og alkylerende forbindelser, antistoffer, antibiotika osv., som betragtes som rigtige immunsuppressiva eller "store" immunsuppressiva.

Ris. 15.1. Immunsuppressive påføringspunkter

Indikationer. For valg af immunsuppressiva kan en generel retningslinje være en klassificering, hvor der skelnes mellem 3 hovedgrupper:

jeg grupperer kombinerer forbindelser, der udviser den mest udtalte immunsuppressive effekt, når de administreres før antigen stimulering eller samtidig med det. Mulige punkter for deres indflydelse er mekanismerne for genkendelse, behandling af AG og transmission af information. Denne gruppe inkluderer nogle alkylerende forbindelser, GCS osv.

II gruppe lægemidler har en immunosuppressiv effekt, når de administreres 1-2 dage efter antigen stimulering, fordi på dette tidspunkt hæmmes den proliferative fase af immunresponset. Når de introduceres i kroppen i hypertension eller mere end en uge efter det, udvikles den immunsuppressive virkning ikke. Denne gruppe omfatter antimetabolitter, alkaloider, actinomycin og de fleste alkylerende forbindelser.

III gruppe indeholder forbindelser, der er effektive både før og efter antigen eksponering. De har tendens til at være flere anvendelsespunkter i immunresponskæden. Denne gruppe omfatter for eksempel ALG, ATG, cyclophosphamid, asparaginase.

Efter denne klassificering bør gruppe I-lægemidler ordineres til organtransplantation, når det er nødvendigt at opnå immuntolerance for at forhindre udvikling af graft-versus-host-sygdom. I autoimmune sygdomme, når det er nødvendigt at bremse proliferative processer, i tilfælde af langvarig sensibilisering af et antigen af ​​typen "kædereaktion", er det tilrådeligt at bruge lægemidler af II- eller IN-grupper.

Spektret af lægemidler, der skal anvendes, og doseringsregimer afhænger af de specifikke lidelser. Tabel 15.3 opsummerer nogle aspekter af den kliniske brug af immunsuppressive midler.

Tabel 15.3

Indikationer for udnævnelse af immunsuppressiva

Praktisk erfaring viser, at immunsuppressiva let undertrykker den primære immunreaktion, sværere - den sekundære. I denne henseende anbefales immunsuppressiva at blive ordineret i begyndelsen af ​​sygdommen. Da de fleste ægte immunsuppressive midler har begrænset indflydelse på effektormekanismerne for immunresponset, samtidig med dem, anvendes glukokortikosteroider eller NSAID'er, som reducerer intensiteten af ​​effektorreaktioner.

Det skal bemærkes, at selvom nogle lægemidler, der anvendes i cancerkemoterapi, også anvendes til immunsuppression, er behandlingen af ​​disse kategorier af patienter baseret på forskellige principper. Forskellen i arten og kinetikken af ​​proliferationen af ​​tumor- og immunceller giver mulighed for større selektivitet giftig virkning lægemiddel mod en uønsket immunklon ved autoimmune sygdomme end ved tumorbehandling. Til immunsuppression anvendes cytostatika dagligt i lave doser. De samme lægemidler til cancerkemoterapi ordineres intermitterende i store doser, hvilket forårsager genoprettelse af immunitet mellem "chok" kurser.

Ved ordination af immunsuppressiva skal man huske på, at en række lægemidler (f.eks. azathioprin, mercaptopurin, dactinomycin, cyclophosphamid osv.) i en dosis mindre end den terapeutiske dosis kan stimulere individuelle dele af immunsystemet og dermed i stedet for immunsuppressiv virkning, fremkalder en immunstimulerende virkning (effekt " pendul"). Derfor skal immunsuppressive midler ordineres i en dosis, der giver en udtalt hæmning af immunitet (proliferation). Behandlingen varer som regel fra flere uger til et år eller mere. du skal skifte til en vedligeholdelsesdosis, som er 2-3 gange lavere.

Selvom det er umuligt at påvirke isolerede cellegrupper og udføre selektiv immunterapi, er det derfor oftest den største terapeutisk effektårsager kombineret anvendelse immunsuppressive midler. Kombineret behandling giver dig mulighed for at reducere doserne af udvalgte lægemidler med 2-4 gange i forhold til de sædvanlige og ikke kun opnå bedste effekt men også bedre tolerabilitet af lægemidler.

Side effekt. Immunsuppressiva er meget giftige. Så hvis brugen af ​​immunsuppressiva i organtransplantation er afgørende, så bør spørgsmålet om tilrådeligheden af ​​at ordinere dem til behandling af autoimmune sygdomme afgøres individuelt hver gang. Udnævnelse af immunsuppressiva bør kun ske, når mulighederne for anden terapi er udtømt, og chancerne for succes opvejer risikoen for immunsuppression.

Komplikationer forårsaget af immunsuppressiva er ekstremt farlige og bør overvejes i enhver beslutning om tilrådeligheden af ​​immunsuppressiv terapi. Bivirkninger kan forekomme tidligt og sent efter udnævnelsen af ​​immunsuppressiv behandling.

I de tidlige stadier disse komplikationer er mere almindelige.

1. Dysfunktion af knoglemarven. Denne komplikation skyldes den lave selektivitet af immunsuppressiva, som påvirker alle celler med høj mitotisk aktivitet. Knoglemarven påvirkes hos næsten alle patienter med langtidsbehandling med udnævnelse af høje doser. Hæmatopoietiske lidelser er især almindelige under behandling med methotrexat og alkylerende forbindelser. Ved brug af mellemstore doser af azathioprin og actinomycin observeres de sjældent.

2. Dysfunktion mavetarmkanalen. Ved brug af immunsuppressive lægemidler observeres ofte kvalme, opkastning, diarré. Nogle gange forsvinder disse lidelser af sig selv, selv ved længere tids behandling. I nogle tilfælde er der gastrointestinal blødning, især for methotrexat. For at fjerne eller reducere disse bivirkninger anbefales at administrere lægemidler parenteralt.

3. Tendens til infektioner. Den største fare for forekomsten af ​​infektioner observeres ved kombination af immunsuppressiva med kortikosteroider. Det skal bemærkes, at nogle gange selv på denne baggrund, alvorligt flydende svampe og bakterielle sygdomme. Når man dirigerer forebyggende vaccinationer immunsuppressiv behandling aflyses.

4. allergiske reaktioner. Oftest forekommer de med introduktionen af ​​immunsuppressiva fra gruppen af ​​antistoffer og manifesterer sig i form hudlæsioner, stoffeber, eosinofili.

Krænkelser, der viser sig i de senere stadier, er endnu ikke undersøgt tilstrækkeligt. de skal skelnes både fra manifestationerne af selve sygdommen og fra lidelser, der opstår ved brugen af ​​immunsuppressive lægemidler:

1. Kræftfremkaldende effekt. Cytostatika kan have en onkogen effekt, da de fører til ændringer i DNA og samtidig i den genetiske kode. Samtidig kan immunologisk kontrol af induktion og vækst blokeres. tumorceller. Maligne tumorer (lymfosarkomer) hos patienter, der er udsat for immunsuppression for at undertrykke transplantatafstødningsreaktionen, forekommer 100 gange oftere end i resten af ​​befolkningen.

2. Indflydelse på reproduktiv funktion og teratogene effekt. Immunsuppressiv behandling kan forårsage infertilitet hos kvinder og mænd. Denne komplikation forekommer i 10 til 70% af tilfældene. Data om lægemidlers teratogene virkning er ikke entydige. Ved i det mindste, anbefales det at undgå graviditet i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingsforløbet.

3. Immunsuppressiva forårsager væksthæmning hos børn.

4. Andre komplikationer (lungefibrose, hyperpigmenteringssyndrom, hæmoragisk blærebetændelse, alopeci). Ved brug af antimetabolitter er der krænkelser af leveren. Vinca-alkaloider har en neurotoksisk virkning.

Rationel immunsuppressiv terapi er kun mulig under betingelse af immunologisk kontrol og konstant medicinsk overvågning.

Kontraindikationer. Da immunsygdomme meget ofte har en ugunstig prognose, er kontraindikationer for immunsuppressiv terapi relative. Du bør være særlig forsigtig i sådanne situationer: tilstedeværelse af infektion, utilstrækkelig knoglemarvsfunktion, nedsat nyrefunktion (fare på grund af kumulering), graviditet, nedsat lever- og nyrefunktion, organiske lidelser i immunsystem, Kræft. Det bør overvejes at udnævne immunsuppressiva til børn og unge.

• Tidligere blev udtrykkene "immunsuppression", "immunsuppressiva" brugt, men i dag er definitionen af ​​"immundepression" som "immunsuppression" ("immunsuppressiva") generelt accepteret.
• Lægemidler anført i dette afsnit har ikke uafhængige klinisk betydning, er de ordineret i kompleks immunsuppressiv terapi i kombination med andre immunsuppressive midler, der tilhører gruppe 1-5.

Immunsuppressiv terapi udføres for alle patienter før og efter transplantation. Undtagelsen er de tilfælde, hvor donor og modtager er enæggede tvillinger. Moderne tilgange til immunsuppressiv terapi omfatter samtidig brug adskillige immunsuppressive lægemidler og deres administration før og efter transplantation til forebyggelse og behandling af transplantatafstødning. I øjeblikket anvendes kortikosteroider, azathioprin, cyclosporin, mono- og polyklonale antistoffer som immunsuppressiva. Disse lægemidler forhindrer aktiveringen af ​​immunresponset eller blokerer immunitetens effektormekanismer.

EN. Cyclosporin- en af ​​de nye, men allerede fundet bred anvendelse immunsuppressive midler. Det er ordineret før, under og efter transplantation. Lægemidlet hæmmer syntesen af ​​interleukin-2 og undertrykker således spredningen af ​​cytotoksiske T-lymfocytter. I høje doser har cyclosporin en nefrotoksisk virkning, og med langvarig brug forårsager pneumosklerose. På trods af dette, sammenlignet med kombinationen af ​​prednison og azathioprin, reducerede cyclosporin afstødningen af ​​nyretransplantationer i løbet af det 1. år med 10-15 %. Graftafstødning i løbet af det 1. år ved brug af cyclosporin er 10-20%. Til transplantatafstødning i mere end sene datoer cyclosporin har ingen effekt.

B. Tacrolimus virkningsmekanismen ligner cyclosporin, men adskiller sig fra den i kemisk struktur. Tacrolimus hæmmer aktiveringen og proliferationen af ​​cytotoksiske T-lymfocytter ved at undertrykke produktionen af ​​interleukin-2 og interferon gamma. Lægemidlet er effektivt ved lavere doser end ciclosporin, men har også en nefrotoksisk effekt, så det er endnu ikke blevet udbredt. Stoffet er pt kliniske forsøg ved nyre-, lever- og hjertetransplantationer. Foreløbige resultater indikerer, at tacrolimus er yderst effektiv ved akut og kronisk afstødning efter levertransplantation. Tacrolimus, i højere grad end ciclosporin, forsinker transplantatafstødning og øger patientens overlevelse. Derudover giver udnævnelsen af ​​tacrolimus dig mulighed for at reducere dosis af kortikosteroider og nogle gange helt annullere dem.

I. Muromonab-CD3 er et præparat af muse monoklonale antistoffer mod CD3, som er tæt forbundet med den antigengenkendende receptor af humane T-lymfocytter. Efter binding til antistoffet forsvinder CD3 midlertidigt fra overfladen af ​​T-lymfocytter, hvilket gør deres aktivering umulig. Efter nogen tid dukker CD3 op igen på overfladen af ​​T-lymfocytter, men forbliver blokeret af muromonab-CD3. Lægemidlet bruges til transplantationsafstødning i tilfælde, hvor kortikosteroider er ineffektive. Det er vist, at det signifikant reducerer antallet af CD3-lymfocytter i blodet og undertrykker reaktionen af ​​transplantatafstødning. Muromonab-CD3 bruges til både forebyggelse og behandling af transplantatafstødning. Stoffet har alvorlige bivirkninger: det kan forårsage lungeødem og neurologiske lidelser. Hos nogle patienter optræder antistoffer mod muromonab-CD3 i serumet, hvilket inaktiverer det. For at vurdere effektiviteten af ​​behandlingen måles antallet af CD3-lymfocytter i blodet. Hvis transplantatet afstødes igen, genstartes muromonab-CD3 kun, hvis der ikke er tegn på immunisering, der kræver specialstudier.

G. Polyklonale antistoffer mod lymfocytter, såsom anti-lymfocyt-immunoglobulin og anti-thymocyt-immunoglobulin, opnås fra sera fra kaniner og andre dyr efter immunisering med humane lymfocytter eller thymusceller. Virkningsmekanismen for polyklonale antistoffer er at ødelægge lymfocytter og reducere deres antal i blodet. Disse lægemidler bruges til både profylaktiske og terapeutiske formål. Antiymfocyt- og antithymocytimmunoglobuliner øger risikoen for infektioner. Andre komplikationer er også mulige, såsom trombocytopeni, forbundet med tilstedeværelsen af ​​antistoffer af forskellig specificitet i præparaterne. Behandling med disse lægemidler kan forårsage falsk positivt resultat lymfocytotoksisk test. Da eksogene antistoffer gør det vanskeligt at påvise modtagerens egne antistoffer mod donorantigener, udføres denne undersøgelse ikke under behandling med antilymfocytimmunoglobulin. Aktiviteten af ​​anti-lymfocyt-immunoglobulin er, ligesom andre lægemidler af biologisk oprindelse, ustabil.

Det udføres for alle patienter før og efter transplantation. Undtagelsen er de tilfælde, hvor donor og modtager er enæggede tvillinger. Nuværende tilgange til immunsuppressiv terapi involverer samtidig anvendelse af flere immunsuppressive lægemidler og deres administration før og efter transplantation for at forebygge og behandle transplantatafstødning. I øjeblikket anvendes kortikosteroider, azathioprin, cyclosporin, mono- og polyklonale antistoffer som immunsuppressiva. Disse lægemidler forhindrer aktiveringen af ​​immunresponset eller blokerer immunitetens effektormekanismer.

EN. Cyclosporin er et af de nye, men allerede meget udbredte immunsuppressiva. Det er ordineret før, under og efter transplantation. Lægemidlet hæmmer syntesen af ​​interleukin-2 og undertrykker således spredningen af ​​cytotoksiske T-lymfocytter. I høje doser har cyclosporin en nefrotoksisk virkning, og med langvarig brug forårsager pneumosklerose. På trods af dette, sammenlignet med kombinationen af ​​prednison og azathioprin, reducerede cyclosporin afstødningen af ​​en transplanteret nyre i løbet af det første år med 10--15%. Afvisning af transplantater i løbet af 1. år ved brug af cyclosporin er 10--20%. Cyclosporin påvirker ikke transplantatafstødning på et senere tidspunkt.

B. Tacrolimus har samme virkningsmekanisme som cyclosporin, men adskiller sig fra den i kemisk struktur. Tacrolimus hæmmer aktiveringen og proliferationen af ​​cytotoksiske T-lymfocytter ved at undertrykke produktionen af ​​interleukin-2 og interferon gamma. Lægemidlet er effektivt ved lavere doser end ciclosporin, men har også en nefrotoksisk effekt, så det er endnu ikke blevet udbredt. I øjeblikket gennemgår lægemidlet kliniske forsøg inden for nyre-, lever- og hjertetransplantation. Foreløbige resultater indikerer, at tacrolimus er yderst effektiv ved akut og kronisk afstødning efter levertransplantation. Tacrolimus, i højere grad end ciclosporin, forsinker transplantatafstødning og øger patientens overlevelse. Derudover giver udnævnelsen af ​​tacrolimus dig mulighed for at reducere dosis af kortikosteroider og nogle gange helt annullere dem.

I. Muromonab-CD3 er et muse monoklonalt antistof mod CD3, som er tæt forbundet med antigengenkendelsesreceptoren på humane T-lymfocytter. Efter binding til antistoffet forsvinder CD3 midlertidigt fra overfladen af ​​T-lymfocytter, hvilket gør deres aktivering umulig. Efter nogen tid dukker CD3 op igen på overfladen af ​​T-lymfocytter, men forbliver blokeret af muromonab-CD3. Lægemidlet bruges til transplantationsafstødning i tilfælde, hvor kortikosteroider er ineffektive. Det er vist, at det signifikant reducerer antallet af CD3-lymfocytter i blodet og undertrykker reaktionen af ​​transplantatafstødning. Muromonab-CD3 bruges til både forebyggelse og behandling af transplantatafstødning. Lægemidlet har alvorlige bivirkninger: det kan forårsage lungeødem og neurologiske lidelser. Hos nogle patienter optræder antistoffer mod muromonab-CD3 i serumet, hvilket inaktiverer det. For at vurdere effektiviteten af ​​behandlingen måles antallet af CD3-lymfocytter i blodet. Hvis transplantatet afvises igen, genoptages brugen af ​​muromonab-CD3 kun i mangel af tegn på immunisering, hvortil der kræves særlige undersøgelser (se kapitel 17, IV.B).

G. Polyklonal antistoffer Til lymfocytter, såsom anti-lymfocyt-immunoglobulin og anti-thymocyt-immunoglobulin opnås fra sera fra kaniner og andre dyr efter immunisering med humane lymfocytter eller thymusceller. Virkningsmekanismen for polyklonale antistoffer er at ødelægge lymfocytter og reducere deres antal i blodet. Disse lægemidler bruges til både profylaktiske og terapeutiske formål. Antiymfocyt- og antithymocytimmunoglobuliner øger risikoen for infektioner. Andre komplikationer er også mulige, såsom trombocytopeni, forbundet med tilstedeværelsen af ​​antistoffer af forskellig specificitet i præparaterne. Behandling med disse lægemidler kan forårsage et falsk-positivt resultat af den lymfocytotoksiske test. Da eksogene antistoffer gør det vanskeligt at påvise modtagerens egne antistoffer mod donorantigener, udføres denne undersøgelse ikke under behandling med antilymfocytimmunoglobulin. Aktiviteten af ​​anti-lymfocyt-immunoglobulin er, ligesom andre lægemidler af biologisk oprindelse, ustabil.

IV. Immunologisk forskning efter transplantationer

EN. Diagnostik afvisning transplantation udføres regelmæssigt hos alle transplanterede patienter. pålidelige metoder immunologisk diagnostik ingen transplantationsafvisning. Studiet af indikatorer for aktivering af immunresponset, for eksempel bestemmelse af cytokiner, er således ikke meget informativt, da de ændrer sig i mange sygdomme, især infektioner. Ændringen i forholdet mellem CD4- og CD8-lymfocytter afspejler heller ikke aktiviteten af ​​immunresponset på transplantatet. En række undersøgelser har vist, at receptorer for interleukin-2 forekommer i modtagerens serum under transplantatafstødning, men sammenhængen mellem deres niveau og hastigheden af ​​transplantatafstødning er endnu ikke fastlagt. Den eneste pålidelige metode til diagnosticering af transplantatafstødning i dag er fortsat dens biopsi.

B. Definition absolut tal T-lymfocytter V blod -- Den bedste måde evaluering af effektiviteten af ​​muromonab-CD3, antithymocyt og antilymfocytiske immunoglobuliner. Antallet af T-lymfocytter i blodet bestemmes ved flowcytometri ved hjælp af mærkede antistoffer mod CD3. Da forskellige præparater af disse antistoffer er rettet mod forskellige regioner af CD3-molekylet, kan resultaterne af undersøgelser med præparater fra forskellige virksomheder variere. Ved at bestemme antallet af T-lymfocytter i blodet kan du vælge dosis og indstille varigheden af ​​brugen af ​​mono- og polyklonale antistoffer.

I. I serum fra modtagere, der får muromonab-CD3, kan der forekomme antistoffer, som inaktiverer det. Hvis antallet af CD3-lymfocytter ikke falder ved introduktion af høje doser af muromonab-CD3, bestemmes indholdet af antistoffer mod lægemidlet. Niveauet af antistoffer mod muromonab-CD3 måles ved anvendelse af flowcytometri ifølge følgende metode: 1) mikrosfærer coatet med muromonab-CD3 behandles med modtagerens serum; 2) tilføje antistoffer til humane immunglobuliner mærket med et fluorescerende mærke. For at udelukke forudgående immunisering med museantistoffer bestemmes niveauet af antistoffer i modtagerens serum før behandling. Om nødvendigt bestemmes niveauet af antistoffer mod muromonab-CD3 under det første behandlingsforløb og altid før genindgivelse af lægemidlet. Der er kommercielle kits til at bestemme niveauet af muromonab-CD3 og antistoffer mod det.

v. Styring bag indpodning transplantation knogle hjerne

EN. Knoglemarvstransplantation overvåges ved at detektere celler med donorens HLA-antigener i modtagerens blod. En sådan undersøgelse er kun mulig i det tilfælde, hvor donor og modtager er forskellige i HLA, hvilket er sjældent, da der normalt under knoglemarvstransplantation udvælges en donor, der er fuldstændig identisk med modtageren med hensyn til HLA-antigener. Forskelle i HLA-antigener observeres, når modtageren er et barn, og knoglemarvsdonoren er en af ​​forældrene. I dette tilfælde bærer både modtageren og donoren den samme HLA-haplotype. En sådan knoglemarvstransplantation er kun mulig ved alvorlig kombineret immundefekt, da immunreaktiviteten i denne sygdom er reduceret eller fraværende. Donorlymfocytter i modtagerens blod påvises ved hjælp af en lymfocytotoksisk test. Dette er muligt, hvis de udgør mindst 20 % af det samlede antal lymfocytter i modtagerens blod. Hvis donoren adskiller sig fra modtageren i HLA klasse II antigener, anvendes molekylærgenetiske metoder til at identificere dem (se kapitel 17, afsnit II.A.2). De er mere følsomme end den lymfocytotoksiske test. En analyse af restriktionsfragmentlængdepolymorfi afslører således donorlymfocytter, hvis deres indhold i modtagerens blod er 5%, og bestemmelse af specifikke oligonukleotidsekvenser - hvis deres indhold ikke er mere end 0,1%.

B. Ved transplantation af fuldt HLA-matchet knoglemarv kan donorceller skelnes fra modtagerceller ved ikke-HLA-gener. Oligonukleotidprober er blevet syntetiseret for gener, der ikke er inkluderet i HLA, såvel som for visse tandem-nukleotidsekvenser. genetisk typning donor og recipient for disse gener og tandemsekvenser udføres før transplantation. Ifølge de identificerede genetiske forskelle bestemmes donorceller efterfølgende i modtagerens blod.

I. Hvis modtageren og donoren er af forskelligt køn, kan transplantationen af ​​transplantatet overvåges ved at identificere kønskromosomerne. Mænds og kvindelige celler kan skelnes fra hinanden ved at indføre i isolerede cellekerner mærket med et fluorescerende mærke oligonukleotidprober komplementære til specifikke DNA-sekvenser af X- og Y-kromosomerne. Denne metode giver dig mulighed for at identificere donorceller i modtagerens blod, men ikke at bestemme deres antal. Flowcytometri bruges til at tælle celler, der indeholder X- og Y-kromosomer, såvel som andre menneskelige kromosomer.

A. S. Nikonenko, korresponderende medlem af Ukraines Nationale Videnskabsakademi,
Doctor of Medical Sciences, Professor, National Institute of Surgery and Transplantology
dem. A. A. Shalimova NAMS fra Ukraine, Kiev

Organtransplantation er blevet verdens førende behandling for mange kroniske sygdomme. Titusindvis af transplantationer udføres over hele verden hvert år forskellige organer. Den maksimale forventede levetid efter transplantation er over 25 år. Efter organtransplantation blev patienten fuldt rehabiliteret, hvilket bekræftes ikke kun af genoprettelse af hans professionelle aktiviteter, men også af deltagelse af transplanterede personer i De Olympiske Lege. Hvert år deltager titusindvis af patienter, der har modtaget donororganer, i disse sportsbegivenheder.

Moderne transplantologi kan betragtes både som en indikator for niveauet af sundhedspleje i et bestemt land og som en indikator for det civiliserede samfund. I betragtning af, at transplantation ikke kun er et af de mest højteknologiske, men også et af de dyreste områder, som også rummer komplekse etiske, sociale og andre objektive problemer, skal en række betingelser være opfyldt for en vellykket udvikling. . Først og fremmest er der brug for en effektiv lovgivningsmæssig og retlig ramme, tilstrækkelig statsfinansiering og en fuldstændig forståelse af samfundet. Denne situation observeres i dag i mange udviklede lande, hvor transplantation er blevet en standard klinisk behandling for mange sygdomme. Mange fakta om transplantation vidner om den høje effektivitet og fulde rehabilitering af modtagere (fig. 1).

I udviklede lande er organtransplantation standardbehandlingen for mange sygdomme i nyrer, hjerte, lever, lunger og tarme.

I løbet af de sidste 10 år har der været betydelige ændringer i brugen af ​​immunsuppressive midler. Især sammen med brugen af ​​cyclosporin begyndte tacrolimus at blive mere udbredt, azathioprin begyndte gradvist at blive erstattet fra praksis af mycophenolatmofetil (MMF). Immunsuppressionsprotokoller omfatter i stigende grad induktionsterapi med daclizumab eller basiliximab, et antithymocytglobulin. Hovedretningen i udviklingen af ​​moderne immunsuppressionsprotokoller er at øge den langsigtede overlevelse af transplantater.

Immunsuppressiv terapi er en obligatorisk del af klinisk transplantation, som er forbundet med udviklingen af ​​denne del af medicinen. Organtransplantation inden for samme art stimulerer en immunreaktion, der initieres af antigengenkendelse af T-lymfocytter, hvis slutresultat er organafstødning. Langsigtet funktion af transplantatet er kun mulig under forhold med livslang immunsuppressiv terapi.

Nyretransplantation er den mest efterspurgte og økonomisk berettigede. Før implementering i klinisk praksis metoder erstatningsterapi(dialyse og transplantation) førte nyresvigt til patienters død i 100 % af tilfældene. Siden den første vellykkede nyretransplantation i 1954 er der oparbejdet betydelig erfaring med forbedring af kirurgisk teknik, organkonservering, forbedring og optimering af immunsuppressionsprotokoller og postoperativ behandling af patienter. Nyretransplantation er den foretrukne behandling i behandlingen af ​​kroniske slutstadier nyresvigt(CHP). Risikoen for død for patienter med en nyretransplantation er 2 gange mindre end risikoen for død for patienter i dialyse.

Men selv efter vellykket organtransplantation er risikoen for transplantatafstødning på forskellige tidspunkter efter operationen ikke udelukket. Til dette formål er immunsuppressive terapiprotokoller blevet udviklet. Ved udførelse af immunsuppression skal hovedopmærksomheden lægges på rettidig diagnose af afvisningsreaktioner, forebyggelse og korrektion af bivirkninger. Det skal huskes, at en overdosis af immunsuppressive lægemidler kan føre til infektiøse komplikationer, øger risikoen for at udvikle ondartede tumorer, og cyclosporin har en udtalt nefrotoksicitet.

Til dato er der intet ideal, meget mindre standardtilstand immunsuppression efter nyretransplantation. Dette bekræftes af brugen af ​​mange kombinationer af allerede kendte og nye immunsuppressiva i forskellige transplantationscentre. Men overholdelse af en protokol baseret på resultaterne af major klinisk forskning og eksisterende retningslinjer. Samtidig er der altid mulighed for at afvige fra protokollen og vælge en ikke-standard behandlingstilgang for at minimere uønskede bivirkninger hos en bestemt patient. Brug individuel tilgang på visse kategorier modtagere bør være baseret på generelt accepterede internationale anbefalinger og egen erfaring transplantationscenter.

Alle modtagere er forskellige i deres risiko for transplantatafstødning eller tab, så doseringen af ​​immunsuppressive lægemidler bør individualiseres. Børn og unge, modtagere af samtidig nyre- og bugspytkirteltransplantation eller dem med høje niveauer af allerede eksisterende antistoffer (såvel som dem, der tidligere har gennemgået mislykkede transplantationer) har brug for mere intensiv immunsuppression, og transplantationsmodtagere fra velmatchede kadaveriske eller levende donorer relaterede donorer- ved væsentligt mindre aggressiv immunsuppression.

Hovedformålet med immunsuppression er forebyggelse af akut afstødning. Sidstnævnte opstår naturligt i løbet af det første år, og afstødningsepisoden anses for at have fundet sted med sin morfologiske bekræftelse. Sværhedsgraden af ​​akut afvisning vurderes ved modificerede Banff-kriterier. Subklinisk afstødning påvist under protokolbiopsier når 9 % efter 6 måneder. efter transplantation.

En af de objektive indikatorer for tilstrækkeligheden af ​​immunsuppression er koncentrationen af ​​calcineurinhæmmere (CNI'er) i blodet. lav koncentration ledsaget af en stigning i hyppigheden af ​​akut afstødning, høj - fører uundgåeligt til udvikling af nefrotoksicitet, er almindelig årsag nyretransplantat dysfunktion i de senere stadier, har klare morfologiske træk (fig. 5).

På grund af det faktum, at det immunologiske respons er maksimalt udtrykt i løbet af den næste post-transplantationsperiode og derefter sædvanligvis svækkes, kan hele perioden efter transplantation af ethvert organ opdeles i stadier af immunsuppression, hver fase svarer til et særligt sæt immunsuppressiva (tabel) 1). Eksempler på immunsuppressionsregimer er vist i tabel 2.

Induktionsterapi (før og under transplantation) er designet til at reducere eller modulere T-celleresponset under antigenpræsentation. Anvend til induktionsterapi:

• Biologiske midler - antistoffer mod interleukin-2 (IL-2) receptorer - daclizumab eller basiliximab, som binder CD25-antigenet på overfladen af ​​aktiverede T-lymfocytter og derved hæmmer aktiveringen af ​​lymfocytter, som er en afgørende fase af den cellulære immunreaktion af transplantationsafstødning.
• Induktion med udtømmende antistoffer (antithymocytglobulin) er absolut indiceret hos patienter med høj immunologisk risiko eller hos patienter, som sandsynligvis har forsinket graftfunktion (udvidede kriterier for donorer, suboptimale donorer), men vær opmærksom på, at sammenlignet med daclizumab eller basiliximab, når du bruger antithymocyt globulin, risikoen for infektioner Og ondartede neoplasmer højere.

Høje immunologiske risikofaktorer omfatter:

• HLA-DR-inkompatibilitet;
• ung alder af modtageren;
• tilstedeværelsen af ​​donorspecifikke antistoffer;
• forsinket graftfunktion;
• kold iskæmi tid >24 timer.

Initial grundlæggende terapi dækker de første 3 måneder. efter transplantation, som er karakteriseret ved ustabil graftfunktion og høj sandsynlighed for afstødningskriser. Målet med immunsuppression på dette stadium er at forebygge og behandle akut afstødning. Samtidig bør taktikken for immunsuppressiv terapi omfatte en reduktion af risikoen bivirkninger primært smitsom.

Valget af protokol for initial immunsuppressiv terapi er baseret på en vurdering af modtagerens immunologiske status og nyretransplantationens karakteristika. Terapeutiske strategier for initial immunsuppression omfatter en kombination af immunsuppressive lægemidler fra flere grupper: CNI, antiproliferativt middel, kortikosteroider.

CNI'er (tacrolimus eller cyclosporin A) bør startes før eller på tidspunktet for transplantationen. I den indledende periode er det ønskeligt hurtigt at opnå den nødvendige koncentration af immunsuppressive lægemidler i modtagerens blod. Jo hurtigere det terapeutiske niveau af CNI i blodet kan nås, desto mere effektiv vil forebyggelsen af ​​akut afstødning være. Det foretrækkes at bruge tacrolimus som det primære CNI. Sammenlignet med cyclosporin reducerer tacrolimus i højere grad risikoen for akut afstødning og øger varigheden af ​​transplantatets funktion.

Kortikosteroider er traditionelt blevet betragtet som grundpillen i immunsuppressiv terapi. Bivirkningerne af kortikosteroider har imidlertid ført til søgningen efter vedligeholdelses-immunsuppressive behandlingsmuligheder, der udelukker eller minimerer deres brug.

Minimering af dosis af kortikosteroider eller deres fuldstændige afskaffelse anbefales kun når følgende forhold: fuldstændig induktion med antithymocytglobulin, lav immunologisk risiko, god graftfunktion, brug af tacrolimus som et grundlæggende immunsuppressivt middel og fravær af tidlige episoder med afstødning i løbet af de første 3 måneder. efter transplantation.

En af vigtige skridt i immunosuppressiv terapi er introduktionen til praksis af klinisk transplantation af MMF - morpholino-ethylester af mycophenolsyre (MPA), som er et enzymatisk produkt af svampen Penicillium. IFC blev åbnet i 1960'erne. og blev oprindeligt undersøgt som et antibakterielt, antineoplastisk og antipsoriatisk lægemiddel, senere blev det brugt til transplantation som et immunsuppressivt middel.

MMF hæmmer selektivt og reversibelt inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) - hovedenzymet i syntesen af ​​nukleotider indeholdende purinbasen guanin og blokerer derved proliferationen af ​​T- og B-lymfocytter, produktionen af ​​antistoffer og dannelsen af ​​cytotoksiske T-celler . Således har MMF en effekt på cellulære og humoral immunitet. Celler af andre typer, for eksempel neutrofiler, kan syntetisere puriner på en alternativ måde, så deres proliferation påvirkes mindre af MMF, hvilket bestemmer den høje selektivitet af virkning og lavere cytotoksicitet af MMF.

Efter oral administration absorberes MMF fuldstændigt fra mave-tarmkanalen og metaboliseres yderligere under den første passage gennem leveren for at danne dens aktive metabolit MPA. Resultaterne af mange undersøgelser har vist den høje effektivitet af MMF i kombination med cyclosporin eller tacrolimus og kortikosteroider til forebyggelse af akut afstødning.

Vedligeholdelse af immunsuppression

Vedligeholdelsesimmunsuppression skal sikre den maksimale forventede levetid for en modtager med et fungerende transplantat, som på den ene side er bestemt af tilstrækkeligheden af ​​suppression af immunresponset og på den anden side minimering af risikoen for bivirkninger ved immunsuppressiva.

Vedligeholdelsesimmunsuppression kan opdeles i to perioder. Den første (op til 1 år) er perioden med tidlig vedligeholdelsesbehandling, hvor doserne af immunsuppressiva gradvist reduceres som planlagt. Den anden, som varer gennem hele den transplanterede nyres levetid, er perioden med, hvor niveauet af immunsuppression er relativt stabilt og tilstrækkeligt til at forhindre afstødning og samtidig minimere risikoen for komplikationer.

Stort set alle moderne protokoller til immunsuppressiv terapi bruger mycophenolater. Sammenlignet med azathioprin reducerer mycophenolater risikoen for akut afstødning og øger langsigtet transplantatoverlevelse. Der er to former originale lægemidler MFC: mycophenolatmofetil og enterisk coated natriummycophenolat, begge lægemidler giver tilstrækkelige niveauer af immunsuppression og har en lignende forekomst af bivirkninger.

Så i undersøgelsen af ​​G. Ciancio et al. Der blev ikke fundet forskelle i forekomsten af ​​den første episode af akut transplantatafstødning, samt i niveauet af patientoverlevelse og transplantatoverlevelse i de første 4 år efter transplantation, afhængig af MFC-formen. Derudover blev der ikke fundet forskel i hyppigheden af ​​gastrointestinale bivirkninger indenfor 4 år efter transplantation.

Gastrointestinale bivirkninger forbundet med brugen af ​​MMF og enterisk coatet mycophenolatnatrium er forbundet med både systemiske og lokale virkninger af MPA og dets metabolitter. Histologiske ændringer i MFC-colitis er ens for begge lægemidler. I kliniske retningslinjer mange lande, såvel som i de kombinerede internationale og europæiske anbefalinger for nyretransplantation, er der ingen indikation af præference for brug af nogen af ​​IFC-præparaterne. Risikofaktorer for diarré hos nyretransplanterede modtagere omfatter kvindeligt køn, diabetes, langvarig udskiftning nyreterapi hæmodialyse metode, genetisk disposition, latent cøliaki.

Individuel udvælgelse af immunsuppressive lægemidler, baseret på risikoprofilen for en bestemt patient (risiko for akut afstødning, bivirkninger), betragtes som standardpraksis. Annullering eller substitution af individuelle lægemidler er standard løsning hvis fordelene (reduktion af symptomer) kan opveje skaderne (akut afstødning). Tilfælde af post-transplantation diabetes kan være forårsaget eller forværret af kortikosteroider, tacrolimus og i mindre grad cyclosporin. Hos patienter med nedsat glukosetolerance eller i tilfælde af post-transplantation diabetes, er det tilrådeligt at reducere dosis eller stoppe med at tage steroider. Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, bør det overvejes at skifte fra tacrolimus til cyclosporin A mikroemulsion.

Dyslipidæmi kan være forårsaget af kortikosteroider, cyclosporin. I denne henseende er kontrollen af ​​dyslipidæmi obligatorisk, såvel som brugen af ​​statiner. Arteriel hypertension kan være forårsaget af kortikosteroider, ciclosporin og i mindre grad tacrolimus. For hypertensive patienter på trods af tilstrækkelig antihypertensiv behandling er reduktion eller seponering af steroider eller CNI'er rimelig. Myelosuppression kan forekomme med MMF, azathioprin, hvor dosisreduktion af MMF eller azathioprin er den første handlingslinje, der foreslås i tilfælde af anæmi eller leukopeni. Ingen af ​​de anvendte immunsuppressionsregimer udelukker udviklingen af ​​afstødning, hvis sandsynlighed er højest i de første 3 måneder. efter transplantation.

Hovedårsagen til tab af allograft på lang sigt efter transplantation er progressiv kronisk graftdysfunktion (CDT). Kronisk transplantatnefropati/interstitiel fibrose og tubulær atrofi (Kronisk allotransplantatnephropati/Interstitiel fibrose og tubulær atrofi - CAN/IF) manifesteres klinisk ved stigende proteinuri, et fald i transplantatfunktionen med udfald i terminalstadiet af kronisk nyresvigt. For rettidig diagnose og verifikation af årsagerne til nyretransplantatdysfunktion er morfologisk overvågning nødvendig, da kun specielle morfologiske metoder giver fuldstændig information om allotransplantatets tilstand (fig. 2-5). Vurderingen af ​​graden af ​​transplantatskade er baseret på Banff-klassifikationen-2005.

Nyretransplantationsbiopsi udføres til specifikke kliniske indikationer eller som en del af et opfølgningsprogram (protokolbiopsi planlagt med forudbestemte intervaller efter transplantation, uanset nyrefunktion). En række undersøgelser har vist, at protokolbiopsi kan påvise klinisk ikke-oplagte (subkliniske) akut afstødning, CNI-toksicitet og kronisk transplantatskade (fig. 2-5).

Behandling af akut transplantatafstødning

Akut afstødning er resultatet af modtagerens immunrespons på donorens antigener. denne tilstand bør mistænkes kraftig stigning kreatininniveauer (med 20-25 % af baseline) i kombination med et fald i vandladning, induration og ømhed af transplantatet, samt feber.

Repræsenteret kliniske symptomer har lav sensitivitet og specificitet og var karakteristiske for tidligere anvendte immunsuppressionsregimer. Af denne grund skal andre årsager til nyretransplantatdysfunktion (vaskulær, urologisk) udelukkes i første fase, og en biopsi er obligatorisk for at bekræfte akut afstødning. Det skal bemærkes, at biopsi ideelt set altid bør gå forud for behandlingen, da man herved undgår overdiagnosticering af akut afstødning.

Behandling af den første episode af afstødning

Den første episode af akut afstødning har i de fleste tilfælde karakter af en akut cellulær afstødning, der er følsom over for glukokortikoider. De fleste protokoller foreslår pulserende glukokortikoidbehandling som den første behandlingslinje for akut afstødning.

Pulsbehandling med glukokortikoider intravenøst ​​giver i de fleste tilfælde mulighed for at stoppe afstødningskrisen. Til dette anvendes methylprednisolon i en dosis på 500-1000 mg i form intravenøs infusion inden for 30-60 min. (Tre dage). Vedligeholdelsesdosis af glukokortikoider kan opretholdes på samme niveau efter afslutning af pulsbehandling. Effektiviteten af ​​pulsterapi vurderes på den 2-3. behandlingsdag i henhold til dynamikken i genopretning af kreatininniveauer. Det antages, at kreatininindekset på den 5. dag efter behandlingens start skal vende tilbage til det oprindelige niveau eller endda blive lavere end det, der blev registreret på tidspunktet for begyndelsen af ​​episoden med akut afstødning. Samtidig med igangværende terapi er det nødvendigt at sikre, at koncentrationen af ​​CNI er inden for det terapeutiske område. Dosis af mycophenolater bør ikke være lavere end anbefalet. Med udviklingen af ​​en episode med akut afstødning på baggrund af en passende koncentration af cyclosporin, kan konvertering til tacrolimus overvejes.

Behandling af tilbagevendende og steroid-resistent afstødning

Gentagen pulsbehandling med glukokortikoider kan være effektiv til behandling af akutte afstødninger, men der bør ikke gives mere end to kure med pulsbehandling før antistofadministration. En tilbagevendende episode med akut afstødning er sædvanligvis en alvorlig steroid-resistent akut cellulær afstødning, der kræver administration af polyklonale antistofpræparater.

Det anbefales at starte antistofbehandling med det samme, hvis der ikke er nogen øjeblikkelig respons på pulsbehandling, andre protokoller foreslår at vente i flere dage. Hvis graftfunktionen forværres hurtigt på trods af pulsbehandling, bør behandling med antithymocytimmunoglobulin påbegyndes straks.

De doser, hvor antithymocytglobulin anvendes til behandling af afstødning, kan være højere end induktionsdoser, og behandlingens varighed bør være mindst 5-7 dage. I løbet af kurset er det nødvendigt at kontrollere hæmatologiske parametre og profylaktisk brug af ganciclovir i 2-3 uger.

Behandling af humoral (antistof-medieret) afstødning

Udtrykket "refraktær afstødning" bruges til at definere afstødning, der fortsætter på trods af behandling med glukokortikoider og antistoffer. Oftest har det en humoristisk karakter.

Gentagne behandlingsforløb med udtømmende antistoffer kan bevare transplantatets funktion hos 40-50 % af modtagerne. Når der træffes en beslutning om at påbegynde en anden kur med antistofterapi, bør sværhedsgraden og den potentielle reversibilitet af biopsiafstødning nøje overvejes, da risikoen for udvikling af infektiøse komplikationer øges betydeligt ved massiv anti-krisebehandling, især hvis to kure er ordineret med et kort interval.

Følgende alternativer (med eller uden kortikosteroider) bruges også til at behandle antistofmedieret akut afstødning:

• plasmaferese;
• intravenøs administration af immunoglobuliner;
• antistoffer mod CD20 - B-lymfocytter (rituximab);
• lymfocyt-ødelæggende antistoffer.

Til patienter, som har afstødningsepisoder, bør mycophenolat tilføjes, hvis patienten ikke får det.

Behandling af kronisk transplantatskade

Nyretransplanterede modtagere med progressivt faldende funktion forbundet med interstitiel fibrose og tubulær atrofi er klassificeret som havende kronisk allotransplantatafstødning eller kronisk allotransplantatnefropati. CDT kan dog opstå som følge af antigen-uafhængige årsager, som f.eks diabetes, hyperlipidæmi, arteriel hypertension, infektioner, CNI-toksicitet osv.

Hos alle patienter med nedsat nyrefunktion af ukendt ætiologi tilrådes det at udføre en biopsi af det renale allograft for at identificere potentielt reversible årsager. I tilfælde af udvikling af HDT og histologiske træk CNI-toksicitet bør reduceres, seponeres eller erstattes med disse lægemidler. sikker mulighed terapi er erstatning af CNI'er med MPA-præparater, især i behandlingen af ​​patienter i de første 3 år efter transplantation. Ved tilstedeværelse af proteinuri kan udnævnelsen af ​​en angiotensin-konverterende enzymhæmmer eller en angiotensin II-receptorblokker hjælpe med at bremse udviklingen af ​​nyresvigt. Andre nødvendige (støttende) foranstaltninger omfatter korrektion blodtryk, lipidæmi, glykæmi, anæmi, acidose og behandling af sygdomme i skeletsystemet.

Gode ​​langsigtede resultater efter nyretransplantation kan således kun opnås med rationel brug. moderne muligheder immunsuppressiv terapi, kompleks lægemiddelbehandling, rettidig diagnoseårsager til allograft dysfunktion og patogenetisk underbygget behandling. Nyretransplantation er den foretrukne behandling til behandling af nyresygdom i slutstadiet, da det er forbundet med lavere økonomiske omkostninger, bedre behandlingsresultater og en højere livskvalitet for patienter sammenlignet med dialyse.

Referencelisten findes i redaktionen
"Health of Ukraine", temanummer "Urology", juni 2015